作者: Li, Taotao ; Wang, Feng ; Gennert, David ; Chen, Shan ; Xu, Jianyu ; Pulous, Fadi E ; Wang, Ling ; Lin, Xiaoxia ; Yin, Yushu ; Ding, Xiaoyu ; Kamya, Petrina ; Aliper, Alex ; Xu, Chenxi ; Pun, Frank W ; Zhavoronkov, Alex ; Zhang, Man ; Ren, Feng ; Feng, Chunlei ; Ding, Xiao ; Fan, Yaya ; Fu, Yanyun ; Liang, Xing ; Yan, Ziqi

Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase (PHD) inhibitors have been approved for treating renal anemia yet have failed clinical testing for inflammatory bowel disease because of a lack of efficacy. Here we used a multimodel multimodal generative artificial intelligence platform to design an orally gut-restricted selective PHD1 and PHD2 inhibitor that exhibits favorable safety and pharmacokinetic profiles in preclinical studies. ISM012-042 restores intestinal barrier function and alleviates gut inflammation in multiple experimental colitis models.

2023-11-01·European journal of medicinal chemistry

Corrigendum to “Tetrahydropyridin-4-ylpicolinoylglycines as novel and orally active prolyl hydroxylase 2 (PHD2) inhibitors for the treatment of renal anemia” [Eur. J. Med. Chem. 238 (2022) 114479]

作者: Sun, Zhuoli ; Zhang, Xiaojin ; Mao, Mingxuan ; Fang, Shaocong ; Su, Kaijun ; Zhang, Linjian ; Li, Zhihong

2023-07-13·Journal of medicinal chemistry1区 · 医学

Preferred Conformation-Guided Discovery of Potent and Orally Active HIF Prolyl Hydroxylase 2 Inhibitors for the Treatment of Anemia

1区 · 医学

Article

作者: Li, Xiang ; Yang, Le ; Su, Kaijun ; Qiu, Xusheng ; Dong, Ying ; Zhang, Xiaojin ; Zhang, Linjian ; Chen, Yafen ; Wu, Yue ; Sun, Zhuoli ; Du, Zhongqiu ; Yang, Fulai

In this work, we discovered a novel series of prolyl hydroxylase 2 (PHD2) inhibitors with improved metabolic properties based on a preferred conformation-guided drug design strategy. Piperidinyl-containing linkers with preferred metabolic stability were designed to match the dihedral angle of the desired docking conformation in the PHD2 binding site with the lowest energy conformation. Based on the piperidinyl-containing linkers, a series of PHD2 inhibitors with high PHD2 affinity and favorable druggability were obtained. Remarkably, compound 22, with an IC₅₀ of 22.53 nM toward PHD2, significantly stabilized hypoxia-inducible factor α (HIF-α) and upregulated the expression of erythropoietin (EPO). Furthermore, oral administration of 22 dose-dependently stimulated erythropoiesis in vivo. Preliminary preclinical studies showed that 22 has good pharmacokinetic properties and an excellent safety profile, even at 10 times the efficacious dose (200 mg/kg). Taken together, these results indicate that 22 is a promising candidate for anemia treatment.

项与 ISM012-042 相关的新闻（医药）

2025-05-28

·生物世界

英矽智能再发Nature子刊：利用生成式AI设计口服抗癌药，已获批临床试验

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文在癌症治疗领域，以 PD-1/PD-L1 为代表的免疫检查点阻断疗法，颠覆了癌症治疗格局，然而，大多数癌症患者因抑制性的肿瘤微环境（免疫细胞浸润不足的冷肿瘤）而难以获益。科学家们曾将希望寄托于直接激活 STING 通路来解决这一难题，但传统 STING 激动剂因全身毒性、注射给药限制和杀伤免疫细胞等问题屡屡折戟。而近日，一项发表于 Nature Communications 的研究带来了破局利器——全球首个由生成式 AI 设计的口服 ENPP1 抑制剂——ISM5939，作为实体瘤的下一代 STING 调节剂，且规避了传统的 STING 激动剂的致命缺陷。该研究利用英矽智能的 AI 驱动的靶点发现平台 PandaOmics 和生成式 AI 药物设计平台 Chemstry42，成功设计出了一种新型 ENPP1 小分子抑制剂——ISM5939，在临床前模型中能够更高效、更安全地调控 STING 通路，展现了作为创新免疫治疗策略的广阔前景。新型 ENPP1 抑制剂 ISM5939 的研发时间线据悉，这是 2025 年以来英矽智能在 Nature 子刊发表的第 3 篇以 AI 驱动药物研发实践为主题的研究论文，也是基于英矽智能 AI 驱动新药发现管线发表的第 4 篇 Nature 子刊研究论文。AI 锁定“免疫刹车”——ENPP1研究团队首先利用英矽智能的 AI 靶点发现平台 PandaOmics，在分析数万份患者肿瘤多组学数据后发现：ENPP1 蛋白是实体瘤的“免疫破坏者”：它通过降解肿瘤细胞释放的关键免疫信使cGAMP，阻止树突状细胞激活杀伤性 T 细胞，同时产生抑制性代谢物。跨癌种验证：在三阴性乳腺癌、肝细胞癌、急性髓系白血病、卵巢癌、结直肠癌等 8 种实体瘤中，ENPP1 高表达与 STING 通路活性降低、患者生存期缩短显著相关。单细胞测序显示，ENPP1 富集区域与免疫细胞“荒漠化”高度重叠。生成式 AI “智造”候选药物传统药物设计往往耗时数年，而研究团队借助英矽智能的生成式 AI 药物设计平台 Chemistry42，以已知的 ENPP1 抑制剂为起点，从头生成创新化合物，仅花费 3 个月时间，便完成从靶点到苗头化合物的飞跃：1、AI 模拟药物-靶点结合：基于已知 ENPP1 抑制剂的晶体结构，AI 生成数千个候选分子，通过虚拟筛选锁定核心骨架。2、多目标优化：AI 同步优化药物活性（IC50达0.63 nM）、选择性（对 ENPP2/3 抑制弱于1/15000）、口服生物利用度（动物实验 F>30%）和安全性（规避 hERG 心脏毒性）。3、突破性结构：经过多轮优化和迭代，最终化合物 ISM5939 采用全新的[7-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶] 核心，与 ENPP1 活性位点形成高强度氢键网络，展现了对 ENPP1 的高特异性抑制效果。生成式 AI 辅助发现 ENPP1 抑制剂动物实验惊艳数据：双效协同，安全性更高在乳腺癌、结直肠癌等多类小鼠模型中，ISM5939 展现出“去刹车+踩油门”的双重效应，在大鼠和狗的毒理实验中，ISM5939 显示了更高的安全性：单药显效：口服后小鼠肿瘤内 cGAMP 水平大幅提高，细胞毒性 T 淋巴细胞浸润显著增加，且不引发全身细胞因子风暴。协同增效：联合 PD-1 抑制剂，协同增强 T 细胞活性并提升抗肿瘤免疫力，显著促进肿瘤消退；联合化疗，显著增加了肿瘤内 cGAMP 积累，从而激活抗原呈递细胞中的 STING 通路，改善化疗效果。联合 PARP 抑制剂，进一步强化了 STING 通路的激活，驱动更强的抗肿瘤免疫反应。安全性更高：对比传统的 STING 激动剂，ISM5939 安全性更佳，未显著诱发外周血中的促炎症细胞因子产生，也未触发肿瘤微环境内效应 T 细胞死亡。据悉，英矽智能已于 2024 年 11 月获得美国 FDA 的临床试验许可，将 ISM5939 用作靶向 ENPP1 的免疫治疗候选研发药物。ISM5939 增强抗肿瘤免疫反应的机制ISM5939 的诞生表明了，生成式 AI 正在重塑药物研发的底层逻辑，我们可以通过 AI 赋能的精准靶向，在唤醒沉睡的免疫大军的同时，又避免“杀敌一千自损八百”的副作用，为肿瘤免疫治疗提供全新的可能性。英矽智能 AI 驱动药物研发的近期成果仅 2024 年以来，英矽智能就在 Nature 子刊发表了多项以 AI 驱动药物研发实践为主题研究成果。2024 年 3 月 8 日，英矽智能在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models 的研究论文【2】。该研究利用预测性 AI 方法，确定了 TNIK 是一个抗纤维化靶点，并通过 AI 驱动的方法生成了一种靶向 TNIK 的小分子抑制剂——INS018-055，其具有理想的药物特性，并且通过口服、吸入或局部给药在体内不同器官中表现出抗纤维化活性。INS018-055 除了具有抗纤维化特性外，还具有抗炎作用，这一点已在多项体内研究中得到验证。其安全性和耐受性以及药代动力学已在一项随机、双盲、安慰剂对照的 1 期临床试验（NCT05154240）中得到验证，该试验涉及 78 名健康参与者。在中国进行的另一项 1 期试验（CTR20221542）也证明了其具有相当的安全性和药代动力学特征。值得一提的是，从靶点发现到临床前候选药物提名，这项工作大约在 18 个月内就得以完成，展示了英矽智能生成式人工智能驱动的药物发现流程的高效能力。2024 年 12 月 11 日，英矽智能在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Intestinal mucosal barrier repair and immune regulation with an AI-developed gut-restricted PHD inhibitor 的研究论文【3】。该研究利用 Chemstry42 及其下属模块设计了一款肠道限制性的 PHD 特异性抑制剂——ISM012-042，用于治疗炎症性肠病（IBD），并在临床前显示出了对肠黏膜屏障的修复和免疫调节作用。临床前研究显示，该抑制剂在多种结肠炎小鼠模型中通过恢复肠道屏障功能和减肠道炎症减轻结肠炎。与之前治疗 IBD 的 PHD 抑制剂不同，ISM012-042 在不依赖细胞外铁水平的情况下抑制 PHD，并且以显著低于 IBD 标准疗法美沙拉嗪的剂量发挥抗结肠炎活性，因此降低了长期服用美沙拉嗪的风险。目前，ISM012-042 已在中国和澳大利亚完成两项治疗 IBD 的 1 期临床试验。2025 年 1 月 22 日，英矽智能与多伦多大学的研究人员合作，在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Quantum-computing-enhanced algorithm unveils potential KRAS inhibitors 的研究论文【4】。该研究首次展示量子计算和人工智能在变革药物发现流程方面的潜力。研究团队将量子计算模型与经典计算模型和生成式人工智能相结合，通过对庞大数据集的训练、生成和筛选，探索更广泛的化学可能性，发现了靶向“不可成药”的癌症驱动蛋白 KRAS 的新颖分子——ISM061-018-2 和 ISM061-022。其中，ISM061-018-2 表现出了优于其他分子的与靶蛋白结合的效力，同时该分子即使在高浓度下也未表现出显著的非特异性细胞毒性。除了野生型 KRAS 以外，ISM061-018-2 同时对另外五种常见突变型 KRAS 以及野生型 HRAS、NRAS 展示出了剂量依赖的抑制活性，这一结果展示了其作为具有全新结构的泛 RAS 抑制剂的潜力。论文中还展示了另一个具有泛 Ras 抑制剂潜力的化合物——ISM061-022，该化合物相对于 ISM061-018-2，展示出对特定突变型KRAS（G12R和Q61H）增强的抑制活性。2025 年 5 月 15 日，英矽智能与广州医科大学赵金存团队合作，在 Nature Communications 期刊发表了题为：A novel, covalent broad-spectrum inhibitor targeting human coronavirus Mpro 的研究论文【5】。该研究利用 Chemistry42 平台进行从头分子设计，生成了一种靶向新冠病毒主蛋白酶（SARS-CoV-2 Mpro）的广谱抑制剂——ISM3312，其具有低脱靶风险，并对多种人类冠状病毒表现出出色的广谱抗病毒活性。此外，ISM3312 对 Nirmatrelvir 耐药的 Mpro 突变体显示出显著的抑制作用，这表明 ISM3312 可能有助于减少病毒逃逸。2025 年 5 月 23 日，英矽智能在 Nature Communications 期刊发表了题为：Oral ENPP1 inhibitor designed using generative AI as next generation STING modulator for solid tumors 的研究论文【1】。该研究利用英矽智能的 AI 驱动的靶点发现平台 PandaOmics 和生成式 AI 药物设计平台 Chemstry42，成功设计出了一种新型 ENPP1 小分子抑制剂——ISM5939，在临床前动物模型中能够更高效、更安全地调控 STING 通路，展现了作为创新免疫治疗策略的广阔前景。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-59874-0https://www.nature.com/articles/s41587-024-02143-0https://www.nature.com/articles/s41587-024-02503-whttps://www.nature.com/articles/s41587-024-02526-3https://www.nature.com/articles/s41467-025-59870-4设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群微信加群为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

免疫疗法

2024-12-11

·生物世界

登上Nature Biotech：英矽智能利用生成式AI平台设计出治疗炎症性肠病的PHD特异性抑制剂

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文炎症性肠病（IBD）是一类以胃肠道炎症和上皮损伤为特征的进行性慢性疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），40%的中度至重度IBD患者缺乏适当的药物或疗法，因此开发IBD的干预措施仍是一项迫切的临床需求。组织学黏膜缓解与IBD的长期临床结局和患者报告结局的改善密切相关，但目前的标准疗法抗炎治疗并不能直接促进黏膜愈合。促进上皮修复和减轻肠道炎症的靶向疗法可能是一种有效、实用的替代治疗方案。英矽智能（Insilico Medicine）开发的PandaOmics是一个商业可用的人工智能（AI）平台，该平台从组学数据和已发表文献中的靶点信息中确定了PHD1/PHD2-HIF1α信号轴可作为IBD的治疗靶点。然而，现有的PHD抑制剂在IBD的临床试验中均告失败。这可能是因为全身性的PHD抑制与安全性风险相关（例如心血管和肿瘤副作用），而现有的PHD抑制剂（例如2-酮戊二酸类似物或二价铁离子螯合剂）缺乏特异性，因此增加了脱靶不良反应的风险。 2024年12月11日，英矽智能（Insilico Medicine）的研究人员在 Nature 子刊 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Intestinal mucosal barrier repair and immune regulation with an AI-developed gut-restricted PHD inhibitor 的研究论文。该研究描述了英矽智能的生成式人工智能药物设计平台Chemstry42及其下属模块设计的一款肠道限制性的PHD特异性抑制剂，用于治疗炎症性肠病（IBD），并在临床前显示出了对肠黏膜屏障的修复和免疫调节作用。缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶（PHD）抑制剂已被批准用于治疗肾性贫血，但其在炎症性肠病（IBD）的临床试验中由于缺乏疗效而失败。在这项最新研究中，英矽智能首先利用生物研究引擎PandaOmics展开疾病相关的靶点筛选和优先排序，最终确认以HIF-PHD作为开发治疗IBD药物的潜在靶点。然后，利用Chemistry42下属Generative Chemistry模块，基于已报道的PHD复合物结构，预先搭建优先片段、指定六个关键药理点，进而启动化合物生成。同时，通过Chemistry42内置的新颖性、合成可行性等多维度筛选器，获得具有创新分子骨架的苗头化合物系列。在后续优化过程中，Chemistry42旗下Alchemistry被用于PHD2-配体复合物的结合自由能估计，进而辅助候选药物药效评估。同属于Chemistry42的ADMET profiling则纳入溶解度、渗透性等成药性质助力以肠道限制性强效PHD抑制剂为目标的结构-活性关系（SAR）优化，最终获得候选化合物ISM012-042。 ISM012-042在临床前研究中表现出良好的安全性和药代动力学特性，在多种实验性结肠炎小鼠模型中恢复了肠屏障功能，减轻了肠道炎症，从而减轻结肠炎。特异性、肠道限制性强效PHD抑制剂ISM012-042的开发 ISM012-042可缓解结肠炎，恢复肠屏障功能，重编程结肠免疫环境总的来说，该研究报告了英矽智能（Insilico Medicine）基于其商业化Pharma.AI平台中生物研究引擎PandaOmics和生成式人工智能的药物设计平台Chemstry42设计的治疗IBD的PHD特异性抑制剂ISM012-042的鉴定、开发和临床前评估。该抑制剂在多种结肠炎小鼠模型中通过恢复肠道屏障功能和减肠道炎症减轻结肠炎。与之前的治疗IBD的PHD抑制剂不同，ISM012-042在不依赖细胞外铁水平的情况下抑制PHD，并且以显著低于IBD标准疗法美沙拉嗪的剂量发挥抗结肠炎活性，因此降低了长期服用美沙拉嗪的风险。论文通讯作者，英矽智能创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示，从2019年发表于 Nature Biotechnology 的论文算起，我们已经在人工智能的帮助下提名了21个候选化合物，其中10款药物获得了临床试验批件，进展最快的项目已经完成了临床IIa期的安全性和有效性研究，该研究同样也发表在了 Nature Biotechnology 上。再次将PHD抑制剂的研究发表在 Nature Biotechnology，证明了英矽智能人工智能平台Pharma.AI的交付能力，就像SpaceX交付太空探索项目一样——我们也可以在人工智能的赋能下持续地将项目推进到临床阶段。在这项研究中，我们仅用不到12个月的时间就提名了临床前候选药物，论文详细展示了这项研究过程、高标准的实验设计、和在临床前模型中取得的成果。更令人兴奋的是，就在论文审稿期间，我们已经完成了临床1期的研究，期待尽快与业界分享更多的数据和结果。截至论文发表，ISM012-042用于治疗IBD的两项1期临床试验正在澳大利亚（NCT06012578）和中国同步进行，旨在评估口服ISM5411剂量递增在健康受试者种的安全性、耐受性、药代动力学和食物影响，最后一例受试者均已完成试验出组，英矽智能计划于2025年早期公布这两项临床试验的顶线数据。论文链接： https://doi.org/10.1038/s41587-024-02503-w 设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群微信加群为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

临床研究

100 项与 ISM012-042 相关的药物交易

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