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安进的TCE双抗这次完胜肺癌之王——小细胞肺癌了。虽说都是肺癌，但是小细胞肺癌（SCLC）比非小细胞肺癌（NSCLC）恶性程度高太多。而安进首款针对实体瘤的双抗——Tarlatamab继去年读出二期临床的惊艳疗效提前获批后，如今在三期临床试验也达到了理想的OS终点，不折不扣地证明了自己的治疗价值。不仅如此，SCLC正在从治疗困境的泥沼之中不断被拉出。ADC、双抗/三抗皆在该适应症上不断发力，这个适应症虽然不算大，但正在不断被诸多管线定点狙击。1Tarlatamab的可靠疗效这里我们先对Tarlatamab的疗效和研发历程做一个较为详实的梳理。先从机制和结构开始，与传统的双抗结构不同，在我们所熟悉的抗体结构里面，应该是一个Y型的四肽链，包含Fab段（抗体与抗原结合的片段）与Fc段（抗体与效应分子或者细胞相互作用的部位）。而我们一般熟悉的双抗来说，也应该是如下图所示的对此结构，其中一端结合CD3，另一端结合抗原。图片来源：Emerging therapies targeting the delta-like ligand 3(DLL3)in small cell lung cancer但安进的Tarlatamab没有这么设计，它把双抗设计成了一个不对称的结构，上端是与DLL3结合的部分，下端是与CD3结合的部分，这么设计的目的，以笔者的主观猜测来看，是为了通过增大CD3-targeting部分与TCR结合的空间位阻，来减弱CD3-targeting与正常T细胞结合所产生的各种副作用，最典型的就是CRS（细胞因子释放综合征）。这种设计在后来的三抗设计中更加常见。此外，Fc两条链之间的二硫键是必须要加的，为了最基本的稳定性。加上Fc段还起着增大分子量、延长血清半衰期的作用，不然就变成一个小型的融合蛋白了。图片来源：Emerging therapies targeting the delta-like ligand 3(DLL3)in small cell lung cancerTCE双抗的机制已经有非常多地叙述了，这里不多加赘述。主要论述CD3双抗用于实体瘤的优势：实体瘤会通过下调MHC-I表面表达来逃避免疫监视，而TCE双抗中的抗targeting-CD3片段可以直接激活T细胞受体（TCR）信号，从而达到绕过TCR-MHCI的通路目的，不受MHC-1下调的影响。再梳理它的临床试验数据。2023年在ASCO上公布了它的临床I期数据，总共107名患者接受了试验，超过70%的患者接受过两线治疗，25%的患者对铂类药物无效，50%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。对于SCLC患者而言，基线上其实非常后线了。此外，93%的患者发生了转移。图片来源：Tarlatamab,a First-in-Class DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager,in Recurrent Small-Cell Lung Cancer:An Open-Label,Phase I Study最终疗效方面，确认的ORR达到了23.4%，包含了2名CR和25名PR，这对于SCLC而言已经非常不容易了，DCR为51.4%。具体如下图所示，我们可以看到在1mg时开始产生多名PR，随着剂量递增，患者反应率也变高。最终mPFS数据为3.7个月，mOS数据为13.2个月。当然，对于临床I期试验而言，剂量之间差距太大，mPFS和OS不应该是我们太关心的。只是说在临床I期试验中，对于它的疗效有了部分的确认，然后就是定后面临床试验的剂量了。图片来源：Tarlatamab,a First-in-Class DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager,in Recurrent Small-Cell Lung Cancer:An Open-Label,Phase I Study安进的Tarlatamab是基于II期DeLLphi-301试验获得加速批准的。该次试验剂量分为两组，10mg和100mg，10mg组的ORR达到了40%，100mg组的ORR达到了32%，在68名达到客观缓解的患者中，40名患者（59%）的缓解持续时间至少为6个月，20名患者（29%）的缓解持续时间至少为9个月。PFS和OS曲线和数据如图所示，可以看到10mg组目前来看是最佳的疗效：mPFS达到了4.9个月，OS达到了14.3个月。图片来源：Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer无论如何，根据该次临床试验数据，Tarlatamab得到了FDA的加速批准。在后线治疗SCLC适应症上达到40%的ORR，它配得上。上述是DeLLphi-301的情况，而本次公告所公布的是另一项三期临床III期DeLLphi-304的情况，本次三期临床与此前的II期单臂临床并不相同，它设置了化疗的对照组，安进目前的公告可以说是对临床数据信心十足，接下来等它具体的详细数据公布。广泛期非小细胞肺癌（ES-SCLC）能够从化疗到双抗治疗，这个突破是真正意义上从零到一的，并且三期临床也突破了此前使用ORR作为主要临床指标的桎梏，我们可以真切看到它与化疗对照，能够增加多少总生存期（OS）。2后续多抗迎头赶上安进的Tarlatamab开了一个好头，之后诸多多抗管线均在后线治疗SCLC上进行尝试，最火热的是DLL3靶点，它可以说是专门为了SCLC为代表的神经内分泌瘤而生的。从后续的发展方向来看，在TCE双抗之上再继续加靶点，可以说是方向之一，这方面比较典型的企业是罗氏和乐普。罗氏（中外制药）方面，开发了DLL3/CD3/4-1BB三抗RO7616789，为此专门发了一篇论文论证三抗在刺激T细胞功效上要显著优于双抗。根据文献，一是肿瘤模型体积杀伤，DLL3三抗和DLL3双抗相比表明，DLL三抗具有更好的抗肿瘤活性。在最显著的肿瘤体积缩小上，前者比后者的作用显著很多。二是对T细胞的激活作用。从DLL3三抗处理的肿瘤中分离出的T细胞中，显示其产生的IFN-γ细胞因子相对于双抗组显著增加，这表明其诱导的T细胞活性更高且更持久。国内的同靶点三抗为乐普生物的CMT012。这是其中的一条路径，另外的较为典型的三抗路径是DLL3双表位，典型是泽璟制药的ZG-006，CD3加两个DLL3表位，增加结合效果。此外，默沙东的三抗MK-6070（HPN328）的路径也有差异，它靶向的位点是CD3/HAS/DLL3，HAS目的是延长药物半衰期。此外，它通过特有的TriTAC®平台进行研发：可以让T细胞到达肿瘤前保持“静默”，提高安全性，延长半衰期。然后就是TCE之外的双抗了。目前进展较快的是勃林格殷格翰的BI-764532，靶向B7H3/DLL3，从临床I期的数据来看，以70kg估算患者体重，剂量大于6.3mg下，SCLC患者ORR为26%，这个ORR算是中规中矩，可以再观察之后的II期数据。除此之外，康方的明星药物AK112也在SCLC上进行了布局，目前已经进入了临床II期阶段。虽然这个市场对于AK112来说不算大，但产生的挤压效应可能会改变DLL3相关靶点药物的格局，对这些只做SCLC类型神经内分泌瘤的药物市场进行挤压。3ADC——从失败到成功ADC治疗SCLC的发展历程方面，绕不开一个药物——Rova-T，一款在靶向DLL3的倒在上市前的ADC。Rova-T的问题在于用上一个过于早期的时代用PBD来做payload，毒素的治疗窗口实在是不好掌握，剂量低无法产生疗效，剂量高人体受不了，也和它当时激进的临床进度有关——直接从临床I期跳到了临床III期。之后就是多项临床三期的失败了，令人叹息的同时也算是给同行的一个警示。直到现在，在TOP1i载荷发展得非常成熟的今天，第一三共这种沉淀深厚的ADC龙头才开始逐步研究PBD毒素，公开了一些专利。然后就是去年的明星管线——再鼎生物的ZL-1310，在临床I期试验中大放异彩。它用的是宜联生物的平台做的，疗效好的同时毒性较高，对安全性窗口的把握需要非常有分寸。不过最后疗效确实非常好，此前至少接受过一次治疗的患者基线上，ORR能够达到74%。并且一位患者，此前接受了DLL3双抗疗法的患者出现病情进展后，在接受ZL-1310治疗后达到了PR，这为之后双抗和ADC联用提供了一次不错的可能性基础。大概率基于此次临床数据，恒瑞和信达近几个月皆在DLL3 ADC上达成了重大BD。然后就是DLL3 ADC的竞争对手——B7-H3 ADC了。代表企业是翰森，目前已经进入了三期临床，获得了突破性疗法认证，并且将海外权益高价BD给了GSK。此外，非常值得注意的是宜联生物的YL-201，在接受≥2.0 mg/kg治疗且疗效可评估的患者中，SCLC的缓解率达到了73.7%，并且样本数据不算小，可评估疗效的患者达到了57人。宜联生物作为一家ADC企业，它的价值值得被重视。结语：此次安进在SCLC上的成功，除了值得在SCLC治疗上乐观之外，更重要的是考虑之后的问题，关于双抗和ADC之间的联用。ADC在SCLC上表现出了不俗的ORR，但还没得到PFS方面的进一步验证，现在正是抢先布局联用性临床的不错时机。参考来源：1.Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer2.Tarlatamab,a First-in-Class DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager,in Recurrent Small-Cell Lung Cancer:An Open-Label,Phase I Study3.Emerging therapies targeting the delta-like ligand 3(DLL3)in small cell lung cancer4.安进公司公告5.YL201,a novel B7H3-targeting antibody-drug conjugate(ADC),in patients(pts)with advanced solid tumors:Results from a first-in-human phase I study6.再鼎医药官网PPT权威榜单定义行业标杆，赋能企业品牌价值！识别二维码，解锁年度惊喜！声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

本来是想回顾过去这一年TCE在实体瘤里面的交易，从中学习和总结。但才开头，就被MSD/Harpoon的交易sidetrack，抽丝剥茧，见微知著，感觉颇有意思，干脆单独写一篇。去年TCE在实体瘤领域里，最引人注目、金额最大的，必然是MSD以6.8亿美元并购Harpoon Therapeutics, 主要标的是已公开ph1中期数据的DLL3 TCE, HPN328. 这笔交易的成功，其实离不开竞争对手 Amgen Tarlatamab 在SCLC获得了让人振奋的临床结果，当然HPN328自己也足够争气，跟BI764532抢第二，且效果跟Amgen相当，比BI略好。现在回过头来看，这个交易金额，我觉得Harpoon是卖便宜了，MSD是赚到了。2023年10月，也就是交易公开前2个月，MSD公布了和第一三共的ADC合作，包括3个分子，其中MSD最看好的是B7-H3，比起另外两个ADC, Her3和Claudin 6，首付款15亿一步到位，不考虑opt out。当时第一三共和豪森的B7-H3 ADC分别都在SCLC读出了很好的结果，可见MSD确实是对SCLC很感兴趣，而且跟Harpoon的洽谈极有可能是跟第一三共的合作同时进行的。所以，当第一三共的合作先敲定，手上已握一个ADC，且B7-H3 ADC的ORR比DLL3 TCE高，PFS/DOR看着也很有竞争力，是否必须再添一个DLL3 TCE，又是否必须是Harpoon的DLL3，在与Harpoon的谈判上，MSD显然是具备“爱谈不谈”的资格。另一边，Harpoon 在2022年底现金流只剩5000多万，开启重组，2023年市值一度跌到了3000多万，跟Abbvie HPN217，BCMA TCE的合作在9月也遭终止，好不容易在10月通过PIPE融了1亿美元+5000万认股权证，可见公司的治理有点乱，资金压力比较大。可以推测，当时跟MSD并购和PIPE融资也是齐头并进，但是既然已经PIPE融到了1.5亿，理论上公司也不是非卖不可，我想是不是董事会已经对管理团队不满意，急于脱手了。对比后来MSD在PD1/VEGF的出手，对于这个才进入临床的单一资产，仅首付就花了5.88亿美元，总金额高达27亿。无论说PD1/VEGF peak sales会比DLL3高多少，Harpoon这整个公司才6.8亿，且资产已有ph1中期数据，还是便宜太多太多。实际上Harpoon当时如果选择不卖，坚持运营，经过2024一年的TCE在自免、mask技术的浪潮，说不定价值和并购对象都有更多选择。Harpoon除了DLL3 TCE，还有好几个项目和技术平台。其中，最有机会帮助公司咸鱼翻身的，当属ProTriTAC. 这个平台类似于Janux的mask 技术，而且也是long-lived prodrug, short-lived active drug, masked CD3, 可以说底层策略和Janux是一样的。Janux第一次公布JANX007的数据是在2023年7月，只有8个病人，虽有阳性信号，说明不了太多。让业界真正耳目一新，另眼相看的数据，是在2024年公布的，先是2月，再是12月，中途还有Vir的相关新闻。这时，整个mask/prodrug TCE领域，可谓是风头正盛。如果Harpoon还没卖，无论是开新项目，还是BD平台合作，都充满机会，价值必定水涨船高。再说老相好Abbvie，当年虽然终止了HPN217的项目，但ProTriTAC的research collaboration还在继续，说明平台还是有伯乐有亮点的。不知道就在今年2月官宣的Abbvie与Xilio合作，是不是也因MSD/Harpoon的并购，导致Abbvie需要另觅合作方。此外HPN217是靶向BCMA，也属于2024年这波B Cell depletion的浪潮，就不知道项目质量如何，是否也有潜力转战自免。虽然Abbvie因为Stemcentrix 不再相信DLL3这个伤心地，但是随着自免热潮和mask技术的异军突起，我相信“2024的Harpoon”潜在买家中肯定会多一个Abbvie。反观MSD，就现在最火的mask TCE技术，除了已有的跟Janux的合作，还顺道白捡了个fully own的Harpoon ProTriTAC平台，可谓是大赢家。而跟Janux的合作，包括2个靶点，每个靶点总价5个亿，在2020年也许也算不上太便宜，但在今天，平台已经获得临床验证的Janux，肯定是无暇接待这种小合作了。回顾过去，虽然有很多事件都存在偶然因素，但有一点是不变的，BATNA就是议价能力的基石。作为卖家，尽可能创造机会提高BATNA；而作为买家，则是尽可能降低BATNA。考虑到实际情况基本上买方市场，卖方的BATNA就尤为重要，是否在一个value inflection point, 是否在最佳的BATNA时机。Harpoon在2023年底和MSD谈并购，MSD刚完成跟第一三共的合作，跟Harpoon的交易可做可不做，BATNA可以低为0；2023年TCE的市场还没火起来，只是DLL3 TCE靠着Tarlatamab一枝独秀，Harpoon的BATNA大概率不高，却又着急出手，可谓让MSD捡了个便宜。而到2024年，随着TCE在自免的泼天富贵，以及Janux的天降奇兵，整个双抗、TCE市场热度空前，相信如果Harpoon能守到这时候再卖，且自身的技术确实抗打，价格一定今非昔比。当然，这些我们在过去那个时刻都无从得知，唯一知道的可能就是手上项目的数据是否真实且solid（而这也只是相对的），并据此决定是否进一步投入。Biotech行业充满不确定性，瞬息万变，可能这也是这个行业吸引着这么多优秀人才的原因。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？