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摘要  肺癌目前仍是全球癌症相关死亡的首要原因。小细胞肺癌（SCLC）在肺癌病例中占比不高，但由于其恶性程度高、侵袭性强，始终是癌症总体死亡负担的重要诱因。多年以来，直至近期，SCLC的治疗领域始终未有重大突破。局限期小细胞肺癌的标准治疗方案一直是以铂类双药同步放化疗为主，而广泛期患者则仅以化疗作为主要治疗手段。 多数患者初期对上述治疗应答尚可，但肿瘤进展几乎难以避免，且缺乏其他有效的治疗方案，最终大部分SCLC患者都会因本病离世。所幸近十年间，针对SCLC治疗领域大量未被满足的临床需求，相关研究取得多项重大进展，也为肺癌诊疗领域重新带来希望。 从免疫检查点抑制剂、新型化疗药物鲁比卡丁获批上市，到靶向DLL3-CD3的双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）药物塔拉妥单抗等新型免疫疗法，以及其他多款极具潜力的在研药物，SCLC的治疗药物阵容正不断壮大。本文将综述SCLC全身治疗与放射治疗的现状，重点梳理近十年领域内的重大进展、现行标准治疗方案，以及有望彻底改变这类高侵袭性肿瘤治疗格局的新型疗法。 引言  肺癌依旧是美国癌症相关死亡的首要原因，预计2026年将有124990人死于该病。SCLC仅占肺癌总病例的10%~15%，在美国的发病率为每10万人4.7例，但多年来它一直是肺癌致死的主要原因，绝大多数患者最终会因本病离世。过去十年，受吸烟率下降影响，SCLC的发病率也同步走低。发病率的下降，再加上近年来治疗手段取得的重大进展，为肺癌诊疗领域重新点燃了希望。 SCLC传统上根据肿瘤负荷范围分为局限期（LS）与广泛期（ES）：若病灶局限于单侧胸腔，无论是否伴同侧肺门淋巴结受累，且可被单个放射野完整覆盖，即为局限期。值得一提的是，非小细胞肺癌（NSCLC）通用的美国癌症联合委员会TNM分期系统，同样适用于SCLC。将TNM分期与SCLC传统分期体系相结合，可进一步细化预后分层、评估患者生存情况，并为治疗方案的选择提供指导。 临床前研究依托小鼠模型，划分出SCLC的多种分子亚型。该分类依据四种转录调控因子的表达差异界定，分别为achaete-scute同源蛋白1（ASCL1/ASH1）、神经分化因子1（NEUROD1）、yes associated蛋白1（YAP1）以及POU2类同源盒蛋白3（POU2F3）；后续研究又在此基础上新增了炎症型亚型。但目前，如何将这套分型体系转化为切实有效的个体化治疗方案，尚无明确结论。这与NSCLC形成鲜明对比：依托生物标志物指导的靶向治疗与精准肿瘤学进展，已彻底改变NSCLC的临床诊疗模式。 尽管目前仍缺乏基于生物标志物的靶向治疗，但近十年来SCLC的治疗格局已发生显著变化。本文综述SCLC的现行诊疗方案，涵盖目前标准治疗手段，以及全身治疗与放射治疗领域的最新进展。 实际应用 局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的治疗取得重大突破：同步放化疗后采用度伐利尤单抗进行巩固治疗，现已成为新的标准治疗方案。对于同步放化疗有效的部分LS-SCLC者，预防性全脑放疗仍为标准治疗方案。 广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线采用化疗联合免疫治疗，后续序贯免疫维持治疗（鲁比卡丁方案），虽疗效提升幅度有限，但仍改善了患者预后，目前已是主流标准治疗方案。 DLL3-CD3 BiTE塔拉妥单抗，已革新ES-SCLC疾病进展后的治疗方案，且有望在一线治疗中发挥重要作用。 未来十年，新型双特异性抗体、三特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）、放射性药物及其他创新疗法，有望进一步丰富SCLC患者的治疗选择。 全身治疗 LS-SCLC 初诊SCLC患者中，约三分之一确诊时为局限期。同步放化疗仍是LS-SCLC的核心治疗手段。对于肿瘤分期为T1~T2、无淋巴结转移的高度筛选人群，可选择手术切除联合辅助化疗，但支持手术治疗的现有证据大多来自回顾性研究。 近期，LS-SCLC的治疗取得突破性进展：在同步放化疗后加用免疫巩固治疗。具有里程碑意义、改变临床实践的ADRIATIC研究，评估了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗，用于放化疗后未出现疾病进展的LS-SCLC患者的巩固治疗效果。 该Ⅲ期临床试验将受试者随机分为三组，在放化疗结束后，分别接受度伐利尤单抗单药、度伐利尤单抗联合曲美木单抗或安慰剂治疗，最长用药时长为2年。研究达到总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）两项主要终点：相较于安慰剂组，度伐利尤单抗可显著延长患者OS（中位生存期55.9个月vs33.4个月，风险比0.73，P=0.01）及PFS（中位生存期16.6个月vs9.2个月，风险比0.76，P=0.02）。研究未发现新的安全风险。凭借该项亮眼结果，同步放化疗后序贯度伐利尤单抗巩固治疗，正式成为LS-SCLC的标准治疗方案。尽管ADRIATIC研究证实，度伐利尤单抗巩固治疗是LS-SCLC治疗领域的重要进展，但值得注意的是，部分专家对中位生存期之后的OS获益幅度提出了质疑，该问题目前仍存在争议。 ES-SCLC  免疫治疗  将免疫治疗纳入一线方案，彻底改变了ES-SCLC的治疗模式，目前已成为全新标准疗法，也是数十年来该领域首个具有实质意义的治疗突破。全球多中心随机临床试验IMpower-133，评估了卡铂联合依托泊苷化疗方案基础上加用阿替利珠单抗的疗效。结果显示，联合阿替利珠单抗可显著延长患者OS（中位生存期12.3个月vs10.3个月，风险比0.70，P=0.007），且不良反应可控。后续更新分析进一步证实了获益，其延伸研究IMBrella A数据显示，患者3年、4年、5年总生存率分别为16%、13%、12%。Ⅲ期CASPIAN研究也得出相似结论，该试验探究度伐利尤单抗联合铂类+依托泊苷方案的疗效，受试人群为ES-SCLC患者：联合组中位总生存13.0个月，对照组为10.3个月（风险比0.73，P=0.047），3年总生存率达18%。 目前已有多款其他免疫药物开展相关临床研究，包括替雷利珠单抗（RATIONALE-312研究）、斯鲁利单抗（ASTRUM-005研究）、阿得贝利单抗（CAPSTONE-1研究）的Ⅲ期临床试验。这类药物均展现出一定的临床获益，并已在美国以外的部分地区获批上市。 尽管进展颇多，但相较于非小细胞肺癌，免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌中的整体获益仍较为有限。这一现象的原因，大概率是SCLC普遍存在PD-L1低表达、Ⅰ类主要组织相容性复合体抗原呈递能力下降，同时肿瘤自身还具备多种免疫逃逸机制。 全新维持治疗方案：鲁比卡丁 近年来，研究人员愈发致力于在一线治疗中应用新型药物，以期降低这类高侵袭性肿瘤的早期复发风险、延缓疾病进展。鲁比卡丁是一种烷化剂，凭借一项Ⅱ期篮式试验的亮眼疗效，率先获批用于ES-SCLC的二线治疗。研究发现，该药与免疫治疗联用或可产生协同作用。基于这一结论，学界提出新的治疗思路：将鲁比卡丁联合免疫治疗，作为ES-SCLC患者的维持治疗方案，相关设想已在Ⅲ期IMForte临床试验中开展验证。 该里程碑研究纳入晚期、无脑转移的患者，所有受试者经铂类双药联合免疫诱导治疗达到初始缓解后，被随机分为两组：一组采用鲁比卡丁联合免疫治疗进行维持治疗，另一组仅使用免疫治疗维持。研究达成两项主要终点：相较单纯免疫维持组，鲁比卡丁联合免疫治疗组的PFS与OS均显著延长。其中PFS中位值为5.4个月对比2.1个月（风险比0.54，P＜0.001），OS中位值为13.2个月对比10.6个月（风险比0.73，P=0.017）。但联合治疗组3级及以上不良反应发生率更高，两组数据分别为38%和22%。加之本研究排除了脑转移患者，鲁比卡丁用于维持治疗的普适性也因此受到质疑。临床应用中必须充分权衡获益与风险，严格筛选适用人群、推行医患共同决策，同时完善支持治疗与不良反应管理。 DLL3是Notch信号通路的抑制因子，在SCLC肿瘤细胞中呈高表达，已成为极具潜力的治疗靶点。靶向DLL3的ADC罗伐妥珠单抗-特斯林早期临床研究曾展现出应用前景，但该药在Ⅲ期试验中未能改善患者预后，令业界最初的期待有所降温。尽管如此，针对DLL3靶点的探索并未止步，后续研发的塔拉妥单抗最终取得突破。该药属于BiTE，可通过结合CD3分子，将细胞毒性T淋巴细胞定向募集至表达DLL3的肿瘤细胞处发挥杀伤作用。 塔拉妥单抗首先在Ⅰ期DeLLphi-300试验中开展研究，随后进入Ⅱ期DeLLphi-301试验。该试验纳入既往接受铂类化疗期间或治疗后出现疾病进展的ES-SCLC患者，评估这款BiTE的疗效。研究显示，药物客观缓解率达40%。基于该结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2024年5月加速批准塔拉妥单抗用于二线治疗。DeLLphi-300试验的长期疗效数据显示，患者中位OS为17.5个月（95%置信区间：11.4个月至未达到），中位PFS为3.5个月（95%置信区间：2.7~3.8个月）。DeLLphi-301试验的长期随访结果与之相近：中位OS 15.2个月（95%置信区间：10.8个月至未达到），中位PFS 4.3个月（95%置信区间：3.0~5.6个月）。 早期试验中塔拉妥单抗展现的应用前景，在Ⅲ期跨国临床试验DeLLphi-304中得到进一步证实，该研究也将改变临床诊疗模式。本试验纳入一线铂类化疗后疾病进展的ES-SCLC患者，将受试者随机分至塔拉妥单抗组，或由研究者选择化疗方案组（可选药物为鲁比卡丁、拓扑替康、氨柔比星）。值得一提的是，本试验纳入了无症状脑转移患者，而这类人群通常被排除在临床试验之外。研究主要终点为OS，关键次要终点包括PFS与患者报告结局。该试验成功达成主要及次要终点：相较于化疗方案，塔拉妥单抗可显著延长患者OS（中位13.6个月vs8.3个月，风险比0.60，P＜0.001）与PFS（中位4.2个月vs3.7个月，风险比0.70，P＜0.001）。此外，塔拉妥单抗还可改善患者报告结局，尤以呼吸困难、咳嗽症状的缓解最为明显。这表明该药物在发挥临床疗效的同时，还能提升患者健康相关生活质量。基于上述研究数据，美国食品药品监督管理局于2025年11月批准塔拉妥单抗，用于治疗铂类化疗后复发的ES-SCLC。 由于作用机制独特，塔拉妥单抗具有特殊的不良反应特征，主要表现为细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），所幸多数不良反应为轻度。尽管此类严重不良反应发生率较低，但仍存在危及生命的风险，因此用药期间必须开展严密监测。上述管理要求给医疗机构与临床医师带来了一定挑战，对于住院资源有限、缺乏靶向T细胞疗法相关细胞因子释放综合征处置经验的单位而言尤为突出。随着临床医师对该药及细胞因子释放综合征防控方案愈发熟悉，诊疗流程也在持续优化，逐步实现更高效的门诊给药模式。 未来展望 塔拉妥单抗用于SCLC一线治疗  DeLLphi-304试验的成果是SCLC治疗领域的重要突破，也推动学界进一步探索在疾病早期阶段应用DLL3靶向疗法。基于上述研究结果，Ⅰb期DeLLphi-303试验开展相关探索：在ES-SCLC一线化免治疗后，分别将塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂用于诱导治疗与维持治疗。维持治疗组数据显示，塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂方案的中位OS达25.3个月（95%置信区间：20.3个月至未达到），这一疗效在该疾病领域前所未有。在诱导治疗组中，一线化免方案联合塔拉妥单抗同样取得亮眼结果：客观缓解率71%，12个月总生存率81%，中位PFS 9个月，中位缓解持续时间11个月，且整体安全性可控。以上数据为DLL3靶向免疫疗法的后续研究提供了依据。目前，确证性Ⅲ期DeLLphi-305试验已完成受试者入组，Ⅲ期DeLLphi-312试验仍在推进中。与此同时，Ⅲ期DeLLphi-306试验正在评估塔拉妥单抗用于LS-SCLC的一线治疗：入组患者为同步放化疗后未出现疾病进展的局限期患者，随机接受塔拉妥单抗或安慰剂治疗，用药至疾病进展、出现不可耐受毒性，或最长治疗12个月。该试验结果目前仍有待公布。 其他双特异性与三特异性抗体  塔拉妥单抗取得的临床成效，印证了靶向SCLC细胞高表达表面抗原、开发靶向免疫疗法的巨大潜力。与此同时，近年来业内也在持续开展双特异性及三特异性抗体的相关研究。 奥布瑞塔单抗（BI 764532）是一款新型DLL3-CD3 BiTE。该药用于既往接受过治疗的DLL3阳性SCLC或神经内分泌癌患者时，展现出良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。其中SCLC队列的确认客观缓解率为21%，中位缓解持续时间达8.5个月。Ⅰ期DAREON-8试验还评估了该药联合一线化疗免疫疗法的效果，整体安全性同样可控。中性粒细胞减少为最常见不良反应，考虑主要由化疗所致；多数细胞因子释放综合征与免疫效应细胞相关神经毒性综合征均为1~2级。 戈卡塔单抗（MK-6070；HPN328）属于三特异性T细胞活化分子，功能上可归为双特异性制剂。该分子带有DLL3、CD3结合域，还整合了白蛋白结合域以延长药物半衰期。其研发初衷是优化其他DLL3靶向BiTE的药代动力学特性与稳定性。一项Ⅰ期临床试验将该药用于SCLC及神经内分泌癌患者，结果显示其抗肿瘤活性良好、耐受性佳：所有瘤种汇总客观缓解率为44%，疾病控制率66%，中位缓解持续时间10.8个月。 阿尔维塔单抗（ZG006）是一款三特异性T细胞衔接蛋白，可结合肿瘤细胞上两个不同的DLL3表位，靶向作用于DLL3与CD3，进而介导T细胞杀伤肿瘤细胞。该药在Ⅰ期研究中展现出良好疗效。一项多中心Ⅱ期试验将其用于既往接受两线治疗后进展的ES-SCLC患者，结果表现亮眼：客观缓解率66.7%，疾病控制率92.6%。值得关注的是，该新型药物对DLL3低表达患者依然有效，客观缓解率达71.4%，这也提示其具备独特的肿瘤杀伤作用机制。 SCLC的抗血管生成治疗 抗血管生成疗法已在多种实体瘤中显现临床获益，但该治疗策略在SCLC领域尚未取得同等成效。BEAT-SC试验评估了贝伐珠单抗联合化疗免疫疗法用于ES-SCLC患者的疗效。结果显示，联合贝伐珠单抗仅小幅延长PFS（5.7个月vs4.4个月，风险比0.70，P=0.006），未能带来OS获益，因此并未纳入SCLC标准治疗方案。随着新型双特异性抗体问世，靶向血管生成的治疗方向再度受到关注。普米塔单抗（BNT 327）是一款靶向PD-L1与血管内皮生长因子A（VEGF-A）的抗血管生成双特异性抗体。该药在中国开展的Ⅱ期试验中表现可观，随后一项全球随机Ⅱ期试验纳入既往未接受过治疗的ES-SCLC患者，探索其一线联合化疗、后续最长维持治疗2年或直至疾病进展的方案，客观缓解率达81.8%。该研究同时检测受试者基线循环肿瘤DNA（ctDNA），评估药物对ctDNA的清除效果：其ctDNA清除率高达44.4%，循环肿瘤负荷中位降幅达99.3%。目前该药已进入Ⅲ期ROSETTA Lung-01试验开展验证。伊沃西单抗是靶向VEGF/PD-1的抗血管生成双特异性抗体。一项Ⅰ期试验将其联合铂类双药化疗用于ES-SCLC一线治疗，抗肿瘤效果良好，客观缓解率80%、疾病控制率91.4%，且安全性可控。基于上述结果，该药现已开展Ⅱ期试验，进一步探索其联合化疗用于ES-SCLC一线治疗的价值。 SCLC领域的抗体药物偶联物 ADC正成为SCLC极具潜力的治疗方案，多款药物目前处于临床前研究及早期临床试验阶段。这类药物可靶向SCLC表面特异性抗原，如DLL3、TROP2、B7-H3与SEZ6，从而将细胞毒性载荷精准递送至肿瘤细胞。由于SCLC对拓扑异构酶Ⅰ抑制剂敏感，多数ADC均选用该类药物作为毒性载荷。尽管ADC的研发理论依据充分，但目前仍缺乏经过验证的疗效预测生物标志物，这是尚未满足的临床需求。在发挥治疗作用的同时，也需警惕其潜在不良反应，尤其要留意肺炎及持续性血细胞减少风险，临床应用中需密切监测。 伊法妥珠单抗德鲁替康 与DLL3类似，跨膜蛋白B7同源物3（B7-H3，又称CD276）在SCLC中呈选择性表达。伊法妥珠单抗德鲁替康（I-DXd）是一款新型ADC，由人源化抗B7-H3单克隆抗体，偶联拓扑异构酶Ⅰ抑制剂德鲁替康（Dxd）构成。Ⅰ期IDeate-PanTumor01试验证实I-DXd安全性良好。后续开展的Ⅱ期IDeate-Lung01试验对比了两种给药剂量，其中12mg/kg、每3周一次的方案，用于经治ES-SCLC患者时疗效与安全性表现优异：客观缓解率48.2%，中位OS 10.3个月，中位PFS 4.9个月，中位缓解持续时间5.3个月。基于早期试验的亮眼表现，目前全球多中心、随机Ⅲ期IDeate-Lung02试验正在开展。该研究入组既往接受过含铂全身治疗后进展的ES-SCLC患者，对比I-DXd与医师选择化疗方案的疗效。另有最新数据提示，同时靶向DLL3与B7-H3会升高毒性风险：两类药物联合方案已出现严重肺部不良反应，提示二者可能存在毒性叠加或同类药物相关毒性问题，需加以警惕。 赛妥珠单抗戈维康 滋养层细胞表面抗原（TROP-2）在肿瘤细胞中广泛表达，近年成为药物研发的热门靶点。赛妥珠单抗戈维康（SG）是一款靶向TROP-2的ADC，可结合细胞膜上的该跨膜蛋白并释放细胞毒性载荷SN-38。该药在多种实体瘤的临床前研究中疗效突出，目前已获美国FDA批准用于转移性三阴性乳腺癌。Ⅰ/Ⅱ期篮式试验IMMU-132-01纳入多种实体瘤患者，证实其安全性良好、疗效可观。 Ⅱ期TROPiCS-03试验进一步验证了该药在包括ES-SCLC在内的多种实体瘤中的价值。这项开放标签试验结果显示，对于经化疗联合免疫治疗后进展的ES-SCLC患者，赛妥珠单抗戈维康表现优异：客观缓解率41.9%，中位OS 13.6个月，中位PFS 4.4个月，中位缓解持续时间4.7个月，且安全性可控。凭借上述积极数据，美国FDA于2024年12月授予该药针对ES-SCLC的突破性疗法认定。目前，Ⅲ期EVOKE-SCLC-04试验正在开展，旨在头对头对比赛妥珠单抗戈维康与常规化疗，用于一线治疗后进展的ES-SCLC患者。 ABBV-706 为进一步挖掘SCLC的分子靶点，研究人员发现了癫痫相关同源蛋白6（SEZ-6）。该新型靶点在SCLC细胞中高表达，在正常组织中几乎不表达。围绕这一靶点开展临床与转化研究，最终研发出抗体药物偶联物ABBV-706：其抗体部分靶向SEZ-6，并偶联拓扑异构酶Ⅰ类细胞毒性载荷。临床前研究显示该药潜力可观，随后一项Ⅰ期临床试验纳入实体瘤患者，探索ABBV-706单药、联合布加利单抗（PD-1抑制剂）或铂类化疗的给药剂量与耐受性。结果表明，该药安全性良好，对SCLC及神经内分泌肿瘤均具备强效抗肿瘤活性。后续另一项Ⅰ期试验针对复发/难治性SCLC患者开展验证，疗效表现亮眼：客观缓解率57.5%，中位OS 13.6个月，中位PFS 5.7个月，中位缓解持续时间5.6个月，且不良反应可控。目前，Ⅱ期SEZanne试验正在评估ABBV-706联合免疫治疗用于SCLC一线治疗的效果。 SHR-4849与ZL-1310 DLL3靶点的发现，彻底推动了靶向该细胞表面抗原的新型药物研发。尽管ADC罗伐妥珠单抗-特斯林在Ⅲ期试验中未达到预期疗效，但并未阻碍科研人员继续研发靶向该靶点的新一代ADC。目前已有两款同类药物完成Ⅰ期临床探索。 SHR-4849与ZL-1310（佐西妥珠单抗泊替康）均为靶向DLL3的ADC，载荷均为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。两项Ⅰ期临床试验结果显示，二者疗效可观且安全性可控：SHR-4849客观缓解率59.5%，疾病控制率90.5%；ZL-1310客观缓解率68%，疾病控制率93%。ADC在SCLC治疗中展现出巨大潜力，Ⅰ、Ⅱ期试验的积极结果，推动其进入Ⅲ期临床试验，开展更为全面的疗效与安全性评估。 放射性药物 尽管全身治疗与放疗在实体瘤靶向治疗领域不断取得进展，但治疗对正常组织造成的损伤，仍是制约新型药物提升治疗质量与安全性的主要因素。放射性药物是一类偶联放射性同位素的新型药物，可精准递送放射剂量，在靶向杀伤肿瘤的同时，最大程度减少放射线对正常细胞的损害。 近年来该领域迎来突破性发展：¹⁷⁷镥-维帕肽四乙酸盐获批用于转移性去势抵抗性前列腺癌，¹⁷⁷镥-奥曲肽获批用于神经内分泌肿瘤。随着相关研究热度攀升，学界开始探索如何结合SCLC高度放射敏感的特性，借助新型药物实现肿瘤细胞的精准靶向放疗。 ¹⁷⁷镥标记SC16 近年研究人员尝试将DLL3靶向制剂与放射性同位素结合，研发各类放射性药物。此前靶向DLL3的ADC罗伐妥珠单抗-特斯林，因安全性问题终止了Ⅲ期试验，但其所用抗DLL3单克隆抗体SC16被进一步改造，与¹⁷⁷镥偶联，制成¹⁷⁷镥标记SC16。临床前研究显示，该新药抗肿瘤效果显著，近半数实验小鼠达到病理完全缓解，且抗肿瘤应答效果显著、作用持久。研究中最常见的不良反应为瘀点。目前这款药物正处于Ⅰ期临床试验阶段。 ABD-147 ABD-147是另一款靶向DLL3的新型放射性药物，通过释放强效α射线同位素锕-225发挥作用。临床前研究证实，该药可特异性结合SCLC细胞表面的DLL3，且在正常组织中摄取量极低。目前，该药已获得美国FD孤儿药快速通道资格，相关Ⅰ期临床试验正在开展。 SCLC的嵌合抗原受体T细胞疗法 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法彻底改变了多种血液系统恶性肿瘤的治疗格局，在淋巴瘤、多发性骨髓瘤领域进展尤为突出。近年来，研究人员着力将CAR-T技术拓展至实体瘤治疗，在靶点筛选、解析实体瘤与血液肿瘤之间由肿瘤微环境引发的治疗障碍方面，均取得了长足进步。AMG 119是全球首款靶向DLL3的CAR-T产品。该疗法借助携带抗DLL3基因的慢病毒载体，对患者自身T细胞进行基因改造。其Ⅰ期临床试验结果显示出一定抗肿瘤活性：5例受试者中，1例达到部分缓解、2例疾病稳定、1例疾病进展、1例无法评估；试验未观察到剂量限制性毒性及4级不良反应。目前该试验已暂停，不再招募新受试者。 放射治疗 LS-SCLC 立体定向消融放疗用于早期SCLC 如前文所述，仅有少数SCLC患者确诊时为T1-T2期、无淋巴结转移。对于这类因身体状况无法手术或拒绝手术的患者，立体定向消融放疗（SABR）是一种可选的局部治疗方案。立体定向消融放疗的3年局部控制率约达96%。由于存在远处转移风险，接受该疗法的患者需同步联合化疗。一项多中心研究结果显示：单纯采用立体定向消融放疗时，患者中位OS为14.3个月；而放疗联合化疗后，中位OS可延长至31.4个月。 LS-SCLC的同步放化疗 LS-SCLC的根治性治疗方案为胸部放疗联合同步化疗。放疗剂量与分割方案的选择，需在疗效与临床实施可行性之间进行权衡。目前标准治疗方案为加速分割放疗：总剂量45戈瑞，分30次照射，每日2次，全程持续3周。该方案经0096号组间临床试验验证，可抑制SCLC细胞的加速再增殖。 相较于标准45戈瑞方案，剂量递增或可改善LS-SCLC患者的生存预后。格龙贝格等人开展的一项Ⅱ期随机试验，评估了另一种方案：总剂量60戈瑞、分40次照射，单次剂量1.5戈瑞，每日两次。研究结果显示，该60戈瑞组患者中位OS达43.5个月，而45戈瑞组为22.5个月，两组差异显著；且重度不良反应发生率与治疗相关死亡率基本持平。同步推量照射（SIB）是另一种剂量递增方式。近期一项Ⅲ期随机临床试验结果表明，针对大体肿瘤靶区采用同步推量、总剂量54戈瑞（分30次、每日两次）的方案，同样可使患者获得OS获益。 巩固免疫治疗对LS-SCLC放疗的影响 LS-SCLC患者在根治性同步放化疗结束后，采用度伐利尤单抗进行巩固免疫治疗，目前已成为新的标准治疗方案。免疫治疗与放疗的联用时机仍是当下的研究热点。ADRIATIC试验采用序贯治疗模式，即在同步放化疗全部完成后启动度伐利尤单抗治疗；而NRG-LU005试验证实，在同步放化疗期间联合使用阿替利珠单抗，并未为患者带来生存获益。胸部同步放化疗可能会损伤免疫治疗拟激活的淋巴细胞。大范围纵隔淋巴组织受照会导致淋巴细胞数量下降，进而削弱免疫治疗的增效作用。ADRIATIC试验采用先同步放化疗、后免疫治疗的序贯方案，可规避胸部放疗潜在的免疫抑制效应。不过，多项小型Ⅱ期临床试验探索同步联用度伐利尤单抗，已取得可喜结果，患者中位PFS达14.4个月。综上，序贯巩固免疫治疗虽为当前标准方案，但联合免疫治疗时，放疗的最佳剂量与分割方案仍在持续研究中。 ES-SCLC 免疫治疗时代ES-SCLC的胸部巩固放疗 随着免疫治疗成为ES-SCLC的主流治疗手段，胸部巩固放疗的临床价值尚未明确，该领域仍在持续探索研究。CREST临床试验结果显示，针对肿瘤残留原发灶及受累淋巴结给予30Gy、分10次胸部放疗，可将患者2年总生存率由3%提升至13%。但该研究开展于免疫治疗成为一线标准方案、并普及维持治疗之前。美国国家综合癌症网络（NCCN）与美国放射肿瘤学会（ASTRO）指南指出：ES-SCLC患者经初始化疗联合免疫治疗后疗效良好，但胸部仍存在残留病灶时，可考虑实施胸部巩固放疗。指南条件性推荐在化疗结束后6~8周内开展此项治疗，方案为30Gy、分10次照射。 IMpower133与CASPIAN两项试验均未常规采用胸部巩固放疗，但后续二次分析发现，胸部是肿瘤最常见的复发部位之一；患者复发后接受姑息性胸部放疗，不良反应并未明显增加。目前正在开展的RAPTOR/NRG LU007试验，专门评估联合维持免疫治疗时胸部放疗的临床获益与最佳序贯方式。 预防性全脑照射 由于常规化疗药物难以穿透血脑屏障，脑部成为SCLC治疗后主要的复发部位。对于LS-SCLC，IIB~III期治疗有效、且无严重神经毒性高危因素（如年龄＞60岁、美国东部肿瘤协作组体能状态评分3~4分）的患者，推荐行预防性全脑照射（PCI）。该手段可使患者3年总生存率绝对值提升5.4%。对于接受度伐利尤单抗巩固治疗的患者，参照ADRIATIC试验方案，NCCN指南明确要求：需在启动度伐利尤单抗治疗前完成PCI。全脑照射可能引发明显不良反应，包括乏力、嗜睡综合征及认知功能损伤，因此严格筛选适用人群至关重要。ASTRO临床指南条件性不推荐I期SCLC患者接受PCI，该人群暂无明确生存获益证据；NCCN指南也指出，PCI对I~IIA期患者的获益尚不明确。 针对ES-SCLC，一项临床试验结果显示，接受PCI的患者与仅行磁共振成像（MRI）监测的患者相比，并未获得OS获益，因此目前不再强力推荐常规开展PCI。对于ES-SCLC患者，临床建议由医患双方共同决策，选择PCI，或是每3~4个月进行MRI随访监测。现阶段，全脑放疗联合免疫治疗的安全性及毒性反应特征，仍缺乏相关随机对照研究证据。SWOG S1827（MAVERICK）试验是一项正在开展的随机Ⅲ期临床试验，旨在对比PCI与MRI监测（出现脑转移时可采用立体定向放射外科（SRS）等补救治疗）在LS-SCLC与ES-SCLC患者中的疗效SWOG。 PCI的神经毒性 年龄是评估患者是否适合接受PCI的关键因素。60岁以上人群接受该治疗后，发生神经毒性及认知功能衰退的风险显著升高。RTOG 0212试验数据显示，60岁以上患者中83%出现神经毒性，而年轻患者这一比例仅为56%。临床需与老年患者充分沟通PCI的利弊，此类人群通常更推荐选择MRI监测作为替代方案。对于仍需接受PCI的患者，为降低认知相关不良反应风险，可考虑采用海马保护型PCI，或同步联用美金刚进行干预。 全脑放疗与立体定向放射外科治疗脑转移瘤的对比 SCLC进展快、易发生转移，因此全脑放疗（WBRT）一直是其脑转移灶的经典局部治疗手段。2020年发表的FIRE-SCLC队列研究共纳入710例患者，结果显示，采用立体定向放射外科（SRS）治疗SCLC脑转移的患者，中位OS为8.5个月。相较于全脑放疗，立体定向放射外科治疗后中枢神经系统病灶进展时间更短，但两组患者OS相近。该研究为回顾性队列研究，仍需开展前瞻性随机试验，进一步证实立体定向放射外科在SCLC脑转移中的应用价值。采用MRI定期监测、出现病灶后择期行立体定向放射外科治疗的方案，可在不影响患者生存期的前提下，降低神经毒性风险。临床选择治疗方案时，需综合评估患者体能状态、基线认知功能，以及能否开展磁共振监测与立体定向放射外科治疗。目前多项临床试验正在探索立体定向放射外科在SCLC中的应用。NRG-CC009试验将对比立体定向放射外科与海马保护全脑放疗，研究主要终点为神经认知功能损伤/衰退。 新型全身治疗对放射治疗的影响 免疫治疗及其他新型全身药物已越来越多地应用于ES-SCLC的整体治疗体系中。近期多项临床研究评估了BiTE疗法用于化疗进展后的ES-SCLC患者，这类疗法也为放疗巩固治疗带来了新的参考思路。 一项新近发OS表的多中心回顾性研究纳入109例ES-SCLC患者，对比分析了塔拉妥单抗联合局部放疗与单用塔拉妥单抗两组患者的不良反应及生存结局。结果显示，两组无显著差异；仅1例接受塔拉妥单抗联合全脑放疗的患者出现3级不良反应，证实该联合方案具备安全性。 SCLC放射治疗的未来发展方向 放疗与免疫治疗的联合应用、以及治疗毒性的管控，是目前两大重点研究方向。正在开展的MAVERICK Ⅲ期非劣效性试验，针对LS-SCLC与ES-SCLC患者，对比MRI监测与PCI对OS的影响。与此同时，RAPTOR/NRG LU007试验旨在评估在标准化疗联合免疫治疗方案基础上加用胸部巩固放疗的临床获益。上述临床试验表明，临床治疗正逐步转向个体化方案制定，在控制肿瘤的同时兼顾患者生活质量，摒弃以往对所有LS-SCLC、ES-SCLC患者采用统一疗法的模式。 总结 放疗与免疫治疗的联合应用、以及治疗毒性的管控，是目前两大重点研究方向。正在开展的MAVERICK Ⅲ期非劣效性试验，针对LS-SCLC与ES-SCLC患者，对比MRI监测与PCI对OS的影响。与此同时，RAPTOR/NRG LU007试验旨在评估在标准化疗联合免疫治疗方案基础上加用胸部巩固放疗的临床获益。上述临床试验表明，临床治疗正逐步转向个体化方案制定，在控制肿瘤的同时兼顾患者生活质量，摒弃以往对所有LS-SCLC、ES-SCLC患者采用统一疗法的模式。 图表 图1 小细胞肺癌（SCLC）治疗格局的时代演变 图2 塔拉妥单抗后续研发展望：下一步将如何推进？ 表1 目前正在小细胞肺癌领域开展研究的部分双特异性及三特异性抗体药物 表2 小细胞肺癌领域部分抗体药物偶联物（ADCs）及其对应临床试验的核心研究结果 表3 既往经治小细胞肺癌患者中正在开展的部分抗体药物偶联物Ⅲ 期临床试验 表4 明确放疗在小细胞肺癌中应用价值的部分临床试验 崔兴医生 山东中医药大学第二附属医院肿瘤中心主任，主任医师、教授、医学博士后、博士生导师、泰山学者青年专家、美国艾奥瓦大学访问学者。中华中医药学会血液病创新研究与转化平台副主任，中华中医药学会血液病分会常务委员，中华中医药学会肿瘤分会常务委员，山东中西医结合学会儿童血液与肿瘤专业委员会主任委员，山东中医药学会肿瘤精准医学专委会主任委员，中国抗癌协会中西整合多发性骨髓瘤专委会常务委员。 研究方向与专长：中西医结合治疗血液和肿瘤疾病临床及实验研究。擅长多发性骨髓瘤、肺癌、结直肠癌、白血病、淋巴瘤、乳腺癌及胃癌等多种血液病及实体肿瘤的诊断与化疗、消融及中西医结合治疗，精于造血干细胞移植技术。 门诊时间：周二上午，周三下午 咨询电话：0531-58261302

2024年，肺癌领域再度迎来了众多鼓舞人心的重大突破。作为全球范围内发病率与死亡率均居高不下的癌症类型，肺癌治疗始终是医学界研究的焦点。这一年，随着精准医疗的深入发展和新药研发步伐的加快，肺癌治疗策略正经历着前所未有的变革。从靶向治疗的持续进步，到免疫治疗的广泛应用，再到针对罕见突变靶点的深入研究，肺癌的治疗前景愈发光明。本文将概述2024年肺癌领域的年度重要进展，带您一窥该领域取得的最新成就。一、非小细胞肺癌（NSCLC）NSCLC 是最常见肺癌类型，占比 87%，生长和扩散相对较慢。过去一年，NSCLC 领域取得以下关键进展：1.EGFR 突变 NSCLC 的联合治疗FLAURA2 研究-三代EGFR-TKI奥希替尼联合化疗：该全球多中心、开放标签、随机 III 期临床试验，首次探索第三代 EGFR - TKI 奥希替尼联合化疗用于 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 一线治疗疗效。结果显示，研究者评估和盲态独立评审委员会（BICR）评估均表明，奥希替尼联合化疗组中位无进展生存期（PFS）较单药组显著延长约 9 个月。BICR 评估中位 PFS 为 29.4 个月 vs. 19.9 个月（HR = 0.62；P = 0.0002），研究者评估中位 PFS 为 25.5 个月 vs. 16.7 个月（HR = 0.62；P 基于此，2024 V1 版《美国国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌临床实践指南》将奥希替尼联合化疗纳入一线治疗推荐，同年 2 月美国FDA批准该方案用于 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 患者一线治疗。MARIPOSA 研究-埃万妥单抗联合拉泽替尼：埃万妥单抗是针对 EGFR 和 c - Met 的双特异性抗体，此研究评估其联合拉泽替尼、奥希替尼在 EGFR 敏感突变 NSCLC 一线治疗的有效性和安全性。2024 年 ASCO 年会报道的二次分析数据显示，在脑转移、肝转移、TP53 共突变、基线 ctDNA 检测到 EGFR 突变及第 9 周时 ctDNA EGFR 突变未清除等高危人群中，埃万妥单抗联合拉泽替尼较奥希替尼一线治疗显著改善 PFS，有望为高危患者带来新希望。2.EGFR 突变靶向治疗耐药患者的应对策略EGFR 和 MET 抑制剂双靶联合治疗策略：MET 扩增是 EGFR 突变 NSCLC 患者 TKI 耐药主因之一。INSIGHT 2、TATTON、SAVANNAH 等研究表明，EGFR 和 MET 双靶治疗对伴有 MET 扩增和/或过表达的 EGFR - TKI 耐药 NSCLC 患者有良好抗肿瘤活性和安全性。2024 年 AACR 年会公布研究显示，赛沃替尼联合奥希替尼治疗经奥希替尼治疗后疾病进展且伴有 MET 扩增的 NSCLC 患者，客观缓解率（ORR）57%，中位 PFS 7.4 个月，证实双靶联合方案前景良好。HARMONi - A 研究：首个比较依沃西单抗（PD - 1/VEGF 双特异性抗体）联合化疗与单独化疗在 EGFR - TKI 耐药的 EGFR 突变晚期或转移性非鳞 NSCLC 中疗效的 III 期研究。2024 年 ASCO 年会期中分析结果显示，依沃西单抗联合化疗组中位 PFS 和中位总生存期（OS）均显著长于化疗组，中位 PFS 分别为 7.06 个月和 4.8 个月，中位 OS 分别为 17.1 个月和 14.5 个月，各预设亚组大多有 PFS 获益。2024 年 5 月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准依沃西单抗联合化疗用于治疗 EGFR - TKI 治疗进展的 EGFR 突变局部晚期或转移性非鳞 NSCLC，变革了中国 EGFR - TKI 耐药 NSCLC 治疗格局，相关国际多中心 III 期研究 HARMONi 也在进行。3.KRAS 突变 NSCLC 的靶向治疗进展2024 年 8 月，氟泽雷塞片在中国获批上市，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变型晚期 NSCLC 成人患者。它是高效口服新分子实体化合物，通过共价不可逆修饰 KRAS G12C 蛋白突变体半胱氨酸残基抑制信号通路抗肿瘤。作为国内首个 KRAS G12C 抑制剂，填补国内空白。氟泽雷塞 II 期注册临床研究（NCT05005234）结果显示，截至 2023 年 12 月 13 日，患者确认 ORR 49.1%，疾病控制率（DCR）90.5%，12 个月持续缓解率（DOR）53.7%，12 个月 PFS 率 37.9%，12 个月 OS 率 54.4%，为患者提供更多选择。2024 年 ASCO 年会公布的 II 期 KROCUS 试验展示其联合治疗疗效，单药治疗有效率符合预期，未来联合治疗是趋势。二、小细胞肺癌1.广泛期小细胞肺癌（ES - SCLC）一线免疫治疗ASTRUM - 005 研究：IMPower133 研究开启 PD - L1 抑制剂联合化疗一线治疗 ES - SCLC 新标准。ASTRUM - 005 研究在 2024 年 ASCO 年会公布中位随访 31.6 个月数据，斯鲁利单抗联合化疗组中位 OS 较安慰剂联合化疗组显著延长，分别为 15.8 个月和 11.1 个月，降低死亡风险 39%，亚裔和非亚裔人群中位 OS 均延长，3 年 OS 率从 9.8%提升至 24.6%，为 PD - 1 抑制剂联合化疗一线治疗提供循证支持，使 ES - SCLC 生存期提升 2 - 5 个月。免疫联合抗血管及化疗建立一线新标准ETER701 研究：ETER701 研究是安罗替尼联合 PD - L1 抑制剂贝莫苏拜单抗和化疗一线治疗 ES - SCLC 的 III 期随机对照研究，将患者分三组：安罗替尼联合贝莫苏拜单抗和标准化疗（4 药组）、安慰剂 + 安罗替尼 + 化疗（3 药组）和安慰剂 + 安慰剂 + 化疗（化疗组）。中位 14.0 个月随访后，4 药组中位 PFS 6.93 个月、OS 19.32 个月，化疗组 PFS 4.21 个月、OS 11.89 个月，4 药组中位 OS 近 20 个月创历史新高，PFS 突破 6 个月瓶颈。2024 年 5 月 9 日，NMPA 批准贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗一线治疗 ES - SCLC，成为新选择。免疫联合化疗 + 胸部放疗阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗：胸部巩固放疗可提高 ES - SCLC 局部控制率，与免疫治疗协同，免疫和化疗联合胸部放疗是提高一线免疫治疗疗效方向。山东省肿瘤医院牵头的首项评估阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗（TRT）的前瞻性 II 期研究取得突破，55 例接受胸部放疗患者中位 PFS 10.1 个月、OS 21.4 个月，2 年 OS 率 39.7%，≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率 58.2%。免疫联合化疗成标准疗法后，序贯胸部放疗进一步推动治疗突破，未来更多 III 期研究将验证推广，为患者带来生存获益。二线治疗新疗法：全球首个双抗药物Tarlatamab是一款靶向DLL3/CD3潜在“first-in-class”的双特异性T细胞衔接蛋白，2024年5月FDA加速批准Tarlatamab用于治疗铂类化疗期间或之后病情进展的广泛期小细胞肺癌，成为SCLC领域首个获批的双抗药物。此次获批是基于DeLLphi-301研究，这是一项开放标签、国际II期研究，主要研究终点为BICR评估的客观缓解率（ORR）、安全性和Tarlatamab血清浓度。这项研究在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）首次报告结果，中位随访13.6个月，发现10mg剂量组和100mg剂量组的ORR分别为40%和32%，PFS期分别为4.3个月和3.9个月，10mg剂量组的OS期为14.3个月，100mg剂量组的OS期没有达到。研究发现10mg剂量组≥3级AE、AE导致的减量和中断治疗发生的比例更低，研究最终选择10mg剂量进行后续的研究。2024年世界肺癌大会（WCLC）公布了DeLLphi-301研究更新的结果，经过20.7个月的随访，中位的OS期达到15.2个月，刷新了复发SCLC的生存记录。2.局限期小细胞肺癌（LS - SCLC）免疫巩固治疗今年12月4日FDA批准度伐利尤单抗巩固治疗LS-SCLC的适应证，打破了LS-SCLC几十年来无新药获批的局面。此次获批是基于ADRIATIC研究，这是一项国际、多中心的III期随机对照研究。2024 年 ASCO 年会上该研究首次期中分析结果荣登 NEJM，度伐利尤单抗组中位 OS 55.9 个月、PFS 16.6 个月，安慰剂组 OS 33.4 个月、PFS 9.2 个月，度伐利尤单抗巩固治疗带来 PFS 和 OS 双重获益，将成同步放化疗后无进展 LS - SCLC 患者新标准治疗。3.其他新药中国患者二线治疗2024年12月NMPA批准了芦比替定治疗中国复发SCLC患者的适应证。此次获批是基于LY01017-101研究，2022年ASCO报道研究结果，研究分为剂量递增和剂量扩展两部分，在剂量递增部分纳入10例患者，确定在3.2mg/m2剂量进行扩展，与国际II期研究中芦比替定治疗的剂量一致。在剂量扩展部分纳入了22例复发SCLC患者，ORR达到45.5%，PFS期为5.6个月，OS期达到11.3个月，与国际篮子研究的结果一致，在数值上更优。靶向B7-H3的ADC药物I-DXd是一款B7-H3的ADC，I-DXd治疗复发SCLC的II期研究，分为8mg/kg和12mg/kg两个剂量组，分别纳入46例和42例患者，ORR分别为26.1%和54.8%，中位的PFS期分别为4.2个月和5.5个月，OS期分别为9.4和11.8个月。DLL3靶向药物随着靶向DLL3的双特异性T细胞连接器Tarlatamab已被批准用于治疗复发的SCLC，DLL3靶向药物在SCLC治疗领域受到了越来越多的关注。除了Tarlatamab，其他DLL3靶向药物，如双特异性抗体BI 764532和三特异性抗体HPN328，在SCLC的初步临床研究中也展现出了广阔的前景。靶向DLL3的CAR-T和CAR-NK疗法也在SCLC的治疗中得到了探索。新一代的DLL3靶向ADC—ZL-1310展现出了强劲的疗效。该药物采用拓扑异构酶抑制剂C24作为载荷，药物/抗体比率（DAR）高达8，在I期临床研究中治疗复发的SCLC时，ORR达到了74%。综上所述，2024年肺癌领域取得了诸多令人瞩目的进展。从新药研发到治疗策略的多样化，从精准医疗的推进到罕见突变靶点研究的突破，肺癌的治疗正在不断迈向新的高度。这些进展不仅为患者提供了更多的治疗选择，也为医生提供了更为全面和个性化的治疗建议。我们有理由相信，随着研究的不断深入和技术的不断进步，肺癌的治疗将更加精准、有效和人性化，为患者带来更大的希望和福音。声明：本文旨在促进医药学术的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参阅，梅斯医学不对任何药品和/或适应症作推荐。文中涉及的药品信息仅供参考，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医院医生的意见或指导。