Obrixtamig

Delta样配体3（DLL3，Delta-like ligand 3）是一种 Notch 抑制性配体，目前正被探索作为复发性弥漫性胶质瘤的治疗靶点。由于临床试验可能根据原发肿瘤的 DLL3 表达筛选复发胶质瘤患者，本研究旨在明确胶质瘤初始 DLL3 表达在复发时是否得以保留。研究者从荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心生物库获取 198 例配对的原发与复发胶质瘤福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本。队列包括 IDH 突变型（IDHmt）伴 1p/19q 共缺失少突胶质细胞瘤（n=36）、IDH 突变型星形细胞瘤（n=38）与 IDH 野生型（IDHwt）胶质母细胞瘤（n=124）。采用免疫组化检测 DLL3 蛋白表达，并根据存活肿瘤组织中 DLL3 阳性细胞比例分为 DLL3 阴性（0%）、DLL3 低表达（>0–10%）、DLL3 中表达（10%–50%）与 DLL3 高表达（>50%）。 绝大多数胶质瘤样本（86%，164/190）可检测到 DLL3 表达。少突胶质细胞瘤（94% 为中 / 高表达）与星形细胞瘤（78.4% 为中 / 高表达）表达水平最高，胶质母细胞瘤最低（42% 为中 / 高表达）。26/190 例样本为 DLL3 阴性。多数患者复发时 DLL3 表达保持同一等级或升高（少突胶质细胞瘤 87.6%，星形细胞瘤 66.6%，胶质母细胞瘤 77.2%）。仅 7/91 例患者（7.7%）在复发时丢失初始 DLL3 阳性表达。 多数复发胶质瘤中 DLL3 表达水平保持稳定或升高。基于原发肿瘤组织样本筛选复发胶质瘤患者入组 DLL3 靶向药物临床试验具有合理性，具体取决于入组所需的 DLL3 阳性阈值。 Notch 抑制性配体 DLL3 在多数胶质瘤中表达； 多数患者肿瘤复发时 DLL3 表达得以保留； 本研究为在临床试验中评估 DLL3 靶向（免疫）治疗提供转化依据。 研究背景 成人弥漫性胶质瘤占成人原发性恶性脑肿瘤的大多数，且始终致命。2021 版 WHO 中枢神经系统肿瘤分类结合组织学与分子参数对胶质瘤进行亚型与分级。主要亚型包括 IDHmt 伴 1p/19q 共缺失少突胶质细胞瘤、IDHmt 星形细胞瘤与 IDHwt 胶质母细胞瘤；其他类型原发性胶质脑肿瘤在成人中罕见。初诊胶质瘤的标准治疗通常包括最大安全范围切除，联合放疗和 / 或化疗（替莫唑胺或 PCV 方案：丙卡巴肼、洛莫司汀与长春新碱）。但此类治疗无法根治，所有患者最终均会在一线治疗后进展。进展期治疗策略差异大且疗效有限。进展期治疗选择通常取决于肿瘤大小、部位、推测的化疗敏感性、初始治疗至复发的间隔时间、患者临床功能状态与治疗目标。多数情况下，进展期应考虑参与临床试验。 DLL3 是 Notch 信号通路中的抑制性配体，该通路是高度保守的信号通路，在胚胎发育过程中的细胞命运决定中发挥关键作用。生理状态下，DLL3 仅在胚胎发育过程中短暂表达。DLL3 主要表达于前体节中胚层（成人椎骨前体），DLL3 突变可导致轴向骨骼缺陷。此外，DLL3 表达在神经发生中发挥重要作用，已有研究在胎儿脑与脊髓中检测到其表达。DLL3 与 Notch 通路参与多种恶性肿瘤相关生物学过程，包括细胞增殖、恶性转化与上皮–间质转化。 DLL3 在多种恶性肿瘤（包括小细胞肺癌（SCLC）与其他神经内分泌肿瘤）的细胞表面高且均一表达，而健康成人组织中无 DLL3 表达。这使 DLL3 成为肿瘤相关抗原与潜在治疗靶点，并推动了多种靶向 DLL3 的（免疫）治疗药物研发，如抗体药物偶联物（ADCs）、双特异性 T 细胞衔接器（TCEs）、嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞以及放射免疫治疗（将抗 DLL3 抗体与放射性同位素偶联用于成像或治疗）。其中，双特异性 TCE塔拉妥单抗（tarlatamab）近期获 FDA 批准，用于治疗化疗耐药的晚期 SCLC，此前一项 2 期临床试验报告其客观缓解率达 40%，远超历史对照基准 15%。目前，将 DLL3 靶向治疗扩展至其他恶性肿瘤的应用备受关注。 在研究肺神经内分泌肿瘤中的 DLL3 时，Saunders 及其同事分析癌症基因组图谱（TCGA）的 RNA 测序数据，发现弥漫性胶质瘤中 DLL3 表达水平同样升高。Spino 及其同事报道，TCGA 数据集中 IDHmt 胶质瘤的 DLL3 表达显著高于 IDHwt 胶质瘤，且在以原发肿瘤样本为主（58/63）的 63 例胶质瘤患者队列中采用 DLL3 免疫组化（IHC）检测，发现多数 IDHmt 胶质瘤（尤其是 1p/19q 共缺失少突胶质细胞瘤）呈高且均一的 DLL3 表达，而 IDHwt 肿瘤中呈斑片状、弱表达。2021 年 Noor 及其同事证实低级别胶质瘤中 DLL3 蛋白高表达，报告显示 72.9%（35/48）的低级别胶质瘤 DLL3 IHC 染色阳性（星形细胞瘤 67.7%，21/31；少突胶质细胞瘤 82.3%，14/17）。因此，DLL3 靶向治疗也引起胶质瘤治疗领域的关注，一项针对一线治疗后复发胶质瘤患者的双特异性 T 细胞衔接器（TCE）obrixtamig（BI 764532）临床试验正在开展（NCT05916313）。该试验基于原发肿瘤存档组织的 DLL3 蛋白表达（IHC）筛选患者，鉴于复发时活检的侵袭性与风险，这是神经肿瘤学领域的常规方法；但这要求肿瘤进展时靶点仍有合理可能性存在。因此，本研究目的为：（1）在大样本、注释完善的配对原发与复发胶质瘤队列中明确 DLL3 表达与 IDH 突变状态的关系；（2）明确原发肿瘤的 DLL3 表达状态在复发时是否保留。 图1 研究结果 患者人口统计学特征： 收集 99 例患者的 198 份配对原发与复发胶质瘤样本，包括 IDHmt 伴 1p/19q 共缺失少突胶质细胞瘤（18 例患者，36 例样本）、IDHmt 星形细胞瘤（19 例患者，38 例样本）与 IDHwt 胶质母细胞瘤（62 例患者，124 例样本）。198 例样本中 190 例质量达标可用于分析，91 例患者的 182 例样本可完成配对分析。患者特征总结见表 1。少突胶质细胞瘤与星形细胞瘤患者确诊中位年龄低于胶质母细胞瘤患者（分别为 42.5 岁、29 岁与 52 岁）。多数 IDHmt 胶质瘤患者确诊时为 WHO 2 级肿瘤（27/37 例患者，73%）。少突胶质细胞瘤与星形细胞瘤首次至二次手术间隔长于胶质母细胞瘤（分别为 62.5 个月、54 个月与 11 个月），与其生长缓慢一致。首次与二次切除间的治疗策略存在异质性，尤其是少突胶质细胞瘤与星形细胞瘤患者，分别有 50% 与 53% 的患者在手术间未接受任何抗肿瘤治疗。多数胶质母细胞瘤患者按照 Stupp 方案接受放疗联合同步与辅助替莫唑胺治疗（53/62，85%）。 表1 DLL3 在多数胶质瘤中表达，且在 IDHmt 肿瘤中最高： 在本胶质瘤患者队列中，观察到绝大多数样本（86%）存在 DLL3 表达。在 IDHmt 肿瘤中，IDH-R132H 与 DLL3 染色模式大体一致，进一步支持 DLL3 主要表达于恶性细胞（图 2A 与 B）。但在 IDHmt 胶质瘤中，并非所有 IDH 阳性细胞均为 DLL3 阳性（如图 2A 与 B 方框所示）。IDHmt 胶质瘤中 DLL3 染色更强且更均一，而 IDHwt 胶质母细胞瘤中染色更不均一 / 斑片状且更弱（代表性图像见图 2C 与 D）。本队列中，所有 IDHmt 肿瘤均为非阴性评分等级，总人群中 86%（164/190 例样本）为非阴性等级（图 3A 与 B）。26/190 例完全 DLL3 阴性的样本均为 IDHwt 胶质母细胞瘤（图 3B）。少突胶质细胞瘤 DLL3 表达最高（94% 为中 / 高表达），星形细胞瘤次之（78.4% 为中 / 高表达），胶质母细胞瘤最低（42% 为中 / 高表达）（图 3B）。38% 的少突胶质细胞瘤、24% 的星形细胞瘤与 5% 的胶质母细胞瘤观察到高 DLL3 表达（定义为存活肿瘤组织中 > 50% DLL3 阳性细胞）（分别见图 4A、D、G）。 图2 图3 为明确 IDHmt 与 IDHwt 肿瘤间观察到的差异是否具有统计学意义，首先采用非参数 Kruskal–Wallis 检验，该检验适用于反应变量为有序分类且可能违背正态分布假设时的多组独立样本比较。结果显示不同肿瘤类型间 DLL3 表达水平存在统计学显著差异（P=2.97×10⁻¹¹）。后续采用 Dunn 检验联合 Benjamini-Hochberg 校正进行两两比较，证实胶质母细胞瘤与少突胶质细胞瘤（P=1.7×10⁻⁹）、胶质母细胞瘤与星形细胞瘤（P=9.6×10⁻⁶）间存在显著差异，而少突胶质细胞瘤与星形细胞瘤间无显著差异（P=0.135）。这些结果表明，与 IDHwt 胶质母细胞瘤相比，IDHmt 伴 1p/19q 共缺失少突胶质细胞瘤与 IDHmt 星形细胞瘤的 DLL3 表达显著更高（图 3B）。 复发肿瘤中 DLL3 表达大体保留： 如预期，原发肿瘤组织切片含比例更高的存活肿瘤组织，而治疗后复发肿瘤中观察到更多治疗效应（如放射性坏死）。研究发现，在所有肿瘤类型中，存活肿瘤组织内的 DLL3 表达在原发与复发肿瘤间大体保留。配对样本中，77% 的患者（70/91 例患者）复发时 DLL3 表达保持同一等级或升高（图 3C 与 D）。按胶质瘤亚型分层时，IDHmt 伴 1p/19q 共缺失少突胶质细胞瘤的 DLL3 表达稳定性最高；14/16 例患者（87.6%）复发时保持同一等级或升高（图 4B 与 C）。IDHmt 星形细胞瘤的 DLL3 表达变化略高（12/18 例患者，66.6% 复发时保持同一等级或升高；图 4E 与 F），IDHwt 胶质母细胞瘤为 44/57 例患者（77.2% 复发时保持同一等级或升高；图 4H 与 I）。此外，即使在复发时 DLL3 表达降低的患者组中，多数患者仅降低一个等级；因此，多数复发肿瘤在复发时仍保留至少一定程度的 DLL3 表达。仅 7/91 例既往表达 DLL3 的肿瘤在复发时转为 DLL3 阴性（7.7%；图 4H）；所有此类病例均为 IDHwt 胶质母细胞瘤。相反，9/91 例首次切除时归类为 DLL3 阴性的患者在复发时转为阳性；所有此类病例也均为 IDHwt 胶质母细胞瘤（9.9%；图 4H）。 图4 讨 论 尽管对胶质瘤生物学（包括肿瘤微环境（TME））的认知取得显著进展，但近期探索的多数新型治疗仍未能改善胶质瘤患者的临床结局。关键挑战之一在于胶质瘤的高度时间异质性、瘤内与瘤间异质性；在胶质瘤中广泛且均一表达、而正常脑组织中不存在的治疗靶点相对罕见。由于复发胶质瘤靶向治疗临床试验通常依赖初诊时靶点表达的证实，极少要求进展时再次确认，因此在未证实复发时靶点表达的情况下将靶点应用于复发患者前，应在系列样本中记录进展期样本靶点表达的持续性与稳定性。 本研究在迄今最大样本量的患者队列中评估配对原发与复发胶质瘤中的肿瘤相关抗原 DLL3 表达。结果显示，DLL3 在各胶质瘤亚型中均高且稳定表达，尤其是 IDHmt 胶质瘤，且多数患者复发后 DLL3 表达得以保留。这些数据支持 DLL3 作为潜在合适且有吸引力的治疗靶点，并鼓励该领域推进复发胶质瘤 DLL3 靶向（免疫）治疗临床试验。 与既往研究一致，本研究发现 IDHmt 胶质瘤的 DLL3 表达显著高于 IDHwt 胶质母细胞瘤。但本研究中 IDHmt 星形细胞瘤与少突胶质细胞瘤均为 DLL3 阳性，与 Noor 等既往发表的 IHC 结果不同，后者采用与本研究相似的视觉评分法报告 67.7%（21/31）的星形细胞瘤与 82.3%（14/17）的少突胶质细胞瘤 DLL3 阳性。这一差异部分反映 WHO 中枢神经系统肿瘤分类的更新：值得注意的是，Noor 等研究中归类为星形细胞瘤的 31 例病例中有 6 例为 IDHwt，按照现行标准将重新归类为胶质母细胞瘤。但即使在其数据集中经证实 IDH 突变的病例中，仍有 7/39 例报告为 DLL3 阴性。DLL3 免疫组化染色在技术上具有挑战性，抗体灵敏度与染色方案的差异可能导致这种变异。本研究采用验证合格且认可的 IHC 检测方法（Ventana，美国亚利桑那州），该方法广泛用于临床试验并证实对 DLL3 检测具有高灵敏度与特异性；Brcic 等的对比研究显示 Ventana 检测方法显著优于多数其他市售抗体。因此，采用不同抗体可能导致既往研究报告的阴性病例。此外，肿瘤异质性可能引入抽样偏倚，并导致本研究与既往研究间的差异，尤其是在 IDHwt 胶质母细胞瘤样本中。 与既往研究一致，本研究发现 DLL3 在 IDHmt 伴 1p/19q 共缺失少突胶质细胞瘤中表达最广泛且最均一。有趣的是，DLL3 基因位于染色体 19q13.13，该区域属于此类胶质瘤特征性杂合性缺失（LOH）区域。一种可能的解释是 1p/19q-LOH 与 DLL3 表达在功能上相关，例如 1p/19q LOH 导致 DLL3 蛋白表达的（代偿性）转录或表观遗传上调，但这仍为推测。或者，鉴于 DLL3 在神经发育过程中细胞命运决定的重要作用以及胚胎发育过程中 DLL3 表达的短暂性，无论是否存在 1p/19q LOH，少突胶质细胞瘤细胞可能更接近 DLL3 “生理性” 高表达的发育状态。Tirosh 等此前提出少突胶质细胞瘤的细胞发育层级结构，其中星形胶质细胞样（AC）、少突胶质细胞样（OC）与神经祖细胞样（NPC）细胞分别具有不同的发育程序与转录特征，且 Notch 信号通路已被证实参与此类谱系分化决定。Notch 通路失活与少突胶质细胞瘤更具侵袭性的病程相关。有趣的是，在胶质母细胞瘤中，DLL3 表达历来被认为是前神经元亚型的标志，该亚型富集与少突胶质细胞发育相关的基因。 此外，既往研究提示 SCLC 中 DLL3 表达与肿瘤微环境（TME）改变相关。Shirasawa 等发现，高 DLL3 表达 SCLC 肿瘤（定义为基于转录组数据的 DLL3 表达高于中位数）中多种免疫相关通路受抑制，而低 DLL3 表达肿瘤（DLL3 表达低于中位数）则无此现象，包括抗原呈递与 T 细胞迁移相关通路。其研究中，高 DLL3 表达样本含显著更小比例的 T 细胞、巨噬细胞与树突状细胞。Noor 等也提示胶质瘤中 DLL3 蛋白表达与 DLL3 甲基化和免疫微环境改变相关，尽管其发现的效应因免疫细胞亚群而异，且在 IDHmt 与 IDHwt 胶质瘤中存在差异。这一方向可在未来研究中进一步探索。 本研究存在若干局限性，包括可能引入抽样偏倚的肿瘤异质性，以及采用人工评估方法。尽管人工评估方法可能引发观察者内与观察者间变异性的担忧，但本研究目的为尽可能贴近临床实践，且由单一神经病理学家进行 IHC 评估与样本分类仍是临床常规中 DLL3 表达评估的金标准，尤其是在临床试验背景下。此外，本研究的分类方法可避免对可能无生物学意义的微小表达差异过度解读。另一个需考虑的重要方面是，本研究选择的 DLL3 表达等级的临床相关性目前未知。鉴于胶质瘤中尚无确定的 DLL3 表达阈值，本研究根据多学科专家共识将样本分为四个表达组（阴性、低、中、高）。但 DLL3 靶向治疗获益所需的明确 DLL3 表达水平尚未确定，且可能因肿瘤类型与治疗结构而异。例如，乳腺癌中符合抗 HER2 单克隆抗体曲妥珠单抗治疗资格的 HER2 阳性截断值在临床指南中定义为 10%，尽管缓解与生物标志物表达并非线性相关，而非小细胞肺癌中靶向 PD-1 的检查点抑制剂仅需 > 1% 表达即可诱导临床有意义的缓解。鉴于 SCLC 中 DLL3 高且均一的表达，迄今为止 SCLC 中多数 DLL3 靶向治疗临床试验无论 DLL3 表达水平均开展，且 FDA 批准 tarlatamab 用于 SCLC 不依赖 DLL3 表达水平。DeLLphi 试验的回顾性分析显示，在难治性 SCLC 中，塔拉妥单抗治疗后的客观缓解与 DLL3 表达水平无关。因此，SCLC 中治疗缓解在多大程度上依赖 DLL3 表达水平目前未知，且可能因治疗结构而异。因此，未来研究必须明确 DLL3 表达水平对胶质瘤治疗缓解与生存的临床相关性。由于目前尚无胶质瘤中 DLL3 靶向治疗试验的数据，这一问题目前仍未解决。每个细胞的表达强度也可能影响治疗缓解，应在未来研究中考虑。但鉴于某些 T 细胞衔接器即使在低抗原密度下仍具有高效能，即使低或斑片状 DLL3 表达也可能足以诱导对某些治疗的有意义缓解，但这仍需未来研究证实。 综上，本研究显示 DLL3 在本队列的弥漫性胶质瘤各亚型中广泛表达，尤其是 IDHmt 胶质瘤，且多数患者复发时表达得以保留。但尽管总体 DLL3 表达稳定性高，本研究确实观察到胶质瘤亚组间存在一定变异性。特别是 IDHmt 星形细胞瘤 66.6% 的一致率意味着此类肿瘤的一个亚组（6/18 例患者）复发时 DLL3 表达降低。这是否具有临床相关性仍待确定。重要的是，本队列中仅 7 例患者缺失 DLL3 表达，均诊断为 IDHwt 胶质母细胞瘤；因此，IDHmt 胶质瘤患者复发时 DLL3 表达从未完全缺失。 生物标志物动态变化对临床试验设计具有重要意义，因为神经肿瘤学研究中复发患者的入组资格通常基于首次切除存档组织的生物标志物表达。尽管本研究结果提示原发肿瘤组织可作为多数患者复发时 DLL3 状态的合理替代指标，但对存档组织的依赖程度应与所研究的特定治疗方案所要求的 DLL3 阳性阈值相一致。总体而言，DLL3 表达的高发生率与相对稳定性支持在初诊与复发胶质瘤中继续研发 DLL3 靶向治疗。 “DLL3蛋白表达检测”项目，基于IHC平台，送检样本要求4-5张厚度4-5微米防脱切片（烤片、挂胶），报告周期为5个自然日。 参考文献： Luning R, Maas SLN, French PJ, Hoogstrate Y, van Hijfte L, Head R, de Heer I, van den Bosch TPP, Woehrer A, van den Bent MJ, Geurts M. Delta-like ligand 3 expression in isocitrate dehydrogenase-mutant and isocitrate dehydrogenase-wildtype glioma is largely retained at recurrence, supporting its potential as a therapeutic target. Neurooncol Adv. 2026 Mar 17;8(1):vdag027. doi: 10.1093/noajnl/vdag027. PMID: 41890363; PMCID: PMC13014167. 本文仅供医学专业人士参考，不代表本平台观点。 原文请点击文末“阅读原文”获取。 往期推荐 ●喜讯 | 绘真医学乳腺癌预后多基因检测产品获欧盟CE认证，精准预测复发与化疗获益，国际化进程再添里程碑 ●刚刚！度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗新适应症国内获批上市，一线治疗晚期或不可切除的肝细胞癌 ●良性胸部肿瘤「细支气管腺瘤/纤毛黏液结节性乳头状肿瘤」发生基底细胞增生和鳞状化生，NGS未检测到BRAF、EGFR等相关基因突变 ●罕见伴肉瘤样特征的肺「硬化性肺细胞瘤」因FISH假阳性误诊NTRK重排肉瘤，NGS检出AKT1 p.E17K突变修正诊断 绘真医学坐落于美丽的金鸡湖畔，处于被称为中国“生物硅谷”的中国-新加坡合作苏州工业园区中心，依托国外顶尖学府归国科学家团队建立起先进的检测与研发平台，配备有国际顶级的软硬件设施、严谨的质量管理体系，以及先进的大数据分析处理系统。 绘真医学在苏州和北京分别拥有2700平米和1200平米的临床检测与研发大楼、百余名检测研发人员及覆盖全国的销售网络，全面开展肿瘤、感染性疾病、遗传及代谢性疾病检测,与卫生、疾控部门及各大医院开展广泛合作。 我司具有临床基因扩增资质、Ⅱ级生物安全实验室资质、检验检测机构资质认定（CMA）证书、美国病理学家协会（CAP）认证证书；拥有国外顶尖学府原研专利授权及国外授权专利共计6项，国内发明专利12项，实用新型专利23项，软件著作权32项，合计国内授权专利67项，申请受理中专利54项，并以满分成绩通过2025年卫健委临检中心组织的室间质评和2025年美国CAP权威室间质评（NEO-A 2025、RNA-B 2025、NGSST-A 2024、CFDNA-A 2024）。 使命：“智慧赋予希望”！ 愿景：“描绘本真，健康护航”！ 更多产品，欢迎点击绘真医学网站 http://www.geno-truthdx.com/ 客服电话：4000672118 客服邮箱：service@geno-truth.com 扫码关注绘真医学专员 咨询更多检测服务信息 文中图片来源于网络，如有侵权请联系删除！

据 Insight 数据库「全球新药」模块，本周（5 月 24 日—5 月 30 日）全球共有 74 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 6 款首次获批上市，3 款首次申报上市，6 款首次登记 III 期临床，15 款首次登记 I 期临床。 下文，Insight 将分别摘取本周国内外部分重点项目进展做介绍。 *数据说明：本期周报数据采集时间：2026-5-31 00:00。因 Insight 数据库持续高速更新，不同时段检索结果可能存在时效性差异，请以最新查询为准。 境外创新药进展 境外部分，本周共有 20 款药物在该地区范围发生研发阶段推进，包括 2 款首次在境外获批上市，3 款首次在境外申报上市，6 款首次在境外登记 I 期临床。    获批上市 据 Insight 数据库显示，本周共有 3 条新药/新适应症（不含类似药）在三大海外主要国家/地区（美国、EMA、日本）获批。 本周获批新药/新适应症 截图来自：Insight 数据库网页版 1、艾伯维：全球首个 CD123 ADC 在美国获批上市 当地时间 5 月 27 日，艾伯维宣布美国 FDA 已经批准其 ADC 疗法 Pivekimab sunirine（PVEK）上市，用于治疗母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）。根据 Insight 数据库，这是全球首个获批上市的 CD123 ADC，也是艾伯维首个获批的血液瘤 ADC。 截图来源：艾伯维官网 Pivekimab sunirine 是一款靶向 CD123 的 ADC，拟开发用于治疗血液系统恶性肿瘤。CD123 靶点在 BPDCN 肿瘤细胞中呈高度特异性高表达，是该病理想的治疗靶点。美国 FDA 已于 2020 年 10 月授予该药物 BPDCN 适应症突破性疗法认定。 本次 FDA 获批主要基于全球多中心 I/II 期 CADENZA 临床试验的数据，研究主要终点为复合完全缓解率（CR+CRc）。 在 CADENZA 研究中，接受 Pivekimab sunirine 治疗的新诊断 BPDCN 患者表现出具有临床意义且持久的疗效。在 33 例新诊断 BPDCN 患者中，研究人员观察到综合完全缓解率为 69.7%，中位缓解持续时间为 9.7 个月，其中 13 例患者（39.4%）在研究结束后接受了干细胞移植。 在 51 例复发或难治性疾病患者中，综合完全缓解率为 15.7%，中位缓解持续时间为 9.2 个月，其中 6 例患者（11.8%）在研究结束后接受了干细胞移植。 最常见的不良反应（≥20%）包括水肿、疲乏、肌肉骨骼疼痛、出血、输液相关反应、恶心和腹泻。Pivekimab sunirine 的包装盒上带有肝毒性警告（包括肝静脉闭塞症），并包含输液相关反应、水肿、亚硫酸盐过敏反应和胚胎-胎儿毒性的警告和注意事项。    临床医学会议 2026 年美国临床肿瘤学会（ASCO）将于当地时间  5 月 29 日至 6 月 2 日在美国芝加哥隆重召开，目前常规摘要正文已经公布。 Insight 摘取部分临床结果向读者分享，更多会议摘要合集，请扫描下方二维码即可下载。 1、国产双抗 ADC 炸场 ASCO：百利天恒、康宁杰瑞、正大天晴… 根据 ASCO 官网公布的摘要，有 6 款双抗 ADC 在本届大会上首次公布了临床试验数据，其中 5 款是国产，来自百利天恒、思道医药、康宁杰瑞、正大天晴、多玛医药。这些产品进度在全球同类赛道中均处于第一梯队。 百利天恒的 iza-bren (BL-B01D1) 是一款 first-in-class EGFR x HER3 双抗 ADC，已在中国提交针对鼻咽癌、食管鳞癌的上市申请，是全球首个申报上市的双抗 ADC。百利天恒在本届大会上首次公布了 iza-bren 治疗复发或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的中国 III 期研究数据。 康宁杰瑞的 JSKN016 是一款 first-in-class TROP2×HER3 双抗 ADC。Insight 数据库显示，JSKN016 是全球首个也是目前唯一一个进入临床阶段的 TROP2×HER3 双抗 ADC。本届大会上，康宁杰瑞公布了 JSKN016 用于治疗 HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者患者的中国Ⅰ期首次人体剂量递增和扩展研究结果 。 思道医药的 DM002 是一种 first-in-class MUC1×HER3 双抗 ADC。本届大会上，思道医药公布了 DM002 在晚期实体瘤患者中的首次人体剂量递增研究结果。截至 2025 年 12 月 28 日，共有来自中国、美国和澳大利亚的 29 例患者入组，并在 5 个剂量组中接受了≥1 剂 DM002 治疗。 正大天晴的 TQB6411 是一种 EGFR×c-Met 双抗 ADC。正大天晴在本届大会上公布了 TQB6411 在晚期实体瘤患者中的首个人体 I 期临床研究结果。该研究共入组 26 例患者，入组患者均为标准治疗失败或不耐受的晚期恶性肿瘤，涵盖非小细胞肺癌（21 例）、食管癌（3 例）和结直肠癌（2 例），所有患者此前均至少接受过一线全身治疗。 多玛医药的 DM005 是一种 EGFR×c-MET 双抗 ADC。本届大会上公布的是 DM005 在晚期实体瘤患者中的首次人体剂量递增研究结果。截至 2026 年 1 月 2 日，共有来自中国、美国和澳大利亚的 45 例患者入组，并在 8 个剂量组中接受了至少 1 剂 DM005。 因篇幅所限，详细数据可阅读 Insight 专题文章：国产双抗 ADC 炸场 ASCO 2、艾伯维：首次公布全球首创双抗 ADC 临床数据 艾伯维在本届大会上首次公布了 ABBV-969 在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的  I  期首次人体试验数据。ABBV-969 是一种 first-in-class PSMA×STEAP1 双抗 ADC。 来源：ASCO 官网 截至 2026 年 1 月，共有 49 例转 mCRPC 患者在剂量递增阶段接受了 ABBV-969 治疗。中位随访时间为 11.1 个月，既往治疗线数中位数为 5 线。数据显示，ABBV-969 在既往接受过大量治疗的 mCRPC 患者中展现出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性： 31 例（63%）患者出现 ≥3 级治疗期间出现的不良事件 (TEAE)，主要为 3 级贫血（n=24）。观察到剂量和暴露反应，在所有 ≥3 mg/kg 的剂量水平下均观察到持久的 PSA 和客观缓解。 在 ≥3 mg/kg 的剂量水平下，确认的 PSA50 和 PSA90 缓解率分别为 67% 和 28%。在 29 例符合 RECIST 疗效评价标准的患者中，研究者评估的确认 ORR 为 45%。截至数据截止时，26 例患者仍在接受治疗。 3、百济神州：创新双抗首次公布临床数据 百济神州在大会上首次公布了BGB-B2033（GPC3/4-1BB 双特异性抗体）单药治疗特定晚期或转移性实体瘤患者的 I 期研究数据。 来源：ASCO 2026 BGB-B2033 是一种新型的靶向 GPC3 和 4-1BB 的双特异性抗体，其 Fc 区经过基因工程改造，可阻止 FcγR 结合并延长半衰期，从而在激活 T 细胞的同时最大限度地降低全身毒性。 此次报告的是 BGB-B2033 单药治疗剂量递增和安全性扩展（part A）的初步结果。截至 2025 年 12 月 10 日，part A 共纳入 61 例受试者，其中 60 例患有肝细胞癌（HCC），56 例为亚裔。既往治疗线数的中位数为 2 线（范围：1-6 线）。研究随访时间的中位数为 3.9 个月（范围：0.3-14.9 个月）。 结果显示，在 59 例疗效可评估的 HCC 患者中，确认的客观缓解率（ORR）为 20.3%（95% CI：11.0-32.8），其中 12 例为部分缓解，23 例患者病情稳定，23 例患者病情进展，1 例患者无法评估。12 例缓解者中有 10 例在数据截止时仍持续缓解。 初步观察到剂量反应关系，在高于预测目标有效剂量的剂量下，确认的 ORR 为 28.9%（11/38）。BGB-B2033 的血清浓度曲线显示，在低剂量水平下药物分布受靶点介导，而在高剂量水平下则呈双指数下降。可溶性 4-1BB （一种药效学标志物）在高剂量水平下升高更为显著。 安全性方面，8 个剂量组中，63.9% 的患者报告了治疗期间出现的不良事件（TEAE）。其中 27 例（44.3%）为治疗相关（TR）- TEAE。5 例（8.2%）患者发生了 6 次 ≥3 级 TR-TEAE，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、药疹、淋巴细胞减少和中性粒细胞计数降低（各占1.6%）。 1 例剂量限制性毒性（ALT 升高）在降低剂量后缓解。4 例（6.6%）患者报告了免疫介导不良事件（imAEs），均为 1-2 级。1 例患者报告了 1 级输液相关反应。 总之，BGB-B2033 总体耐受性良好，在以二线及以上治疗为主的 HCC 患者人群中，免疫相关不良事件发生率较低。在晚期 HCC 患者中观察到持久疗效，包括既往接受过 PD-(L)1 靶向治疗的患者。目前正在进行替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗的三联剂量递增试验以及单药治疗剂量扩展试验。 4、泽璟制药：PD1/TIGIT 双抗首次公布肝癌 II 期数据 泽璟制药首次公布了 PD1/TIGIT 双抗 Nilvanstomig (ZG005) 联合贝伐珠单抗对比信迪利单抗联合贝伐珠单抗作为晚期肝细胞癌一线治疗的 II 期临床数据。 来源：ASCO 2026 该研究受试者按 1：1：1 的比例随机分配至三组：A 组接受 ZG005 10 mg/kg联合贝伐珠单抗 15 mg/kg 治疗；B 组接受 ZG005 20 mg/kg 联合贝伐珠单抗 15 mg/kg 治疗；C 组接受信迪利单抗 200 mg 联合 IBI305 15 mg/kg 治疗。每三周给药一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。 截至 2025 年 11 月 25 日，共有 95 例患者入组并接受了至少一剂治疗（A 组，n=31；B 组，n=32；C 组，n=32）。各治疗组的基线特征均衡。所有入组患者的中位年龄为 61 岁（范围 37-75 岁），其中 85.3% 为男性。疾病特征包括 BCLC 分期 B 期（28.4%）或 C 期（71.6%）、Child-Pugh 评分 A5 级（83.2%）或 A6 级（16.8%）、45.3% 的患者基线 AFP≥400 ng/mL、73.7%的患者 HBV 阳性。71.6% 的患者存在大血管侵犯和/或肝外转移。中位随访时间约为 5 个月。 结果显示，根据 RECIST v1.1 标准，IRC 评估的客观缓解率（ORR）在 A 组为 32.3%，B 组为 37.5%，C 组为 25.0%；根据 mRECIST 标准，相应的 ORR 分别为 54.8%、50.0% 和 34.4%。 根据 RECIST v1.1 标准，IRC 评估的 A 组和 B 组中位无进展生存期（PFS）尚未达到，而 C 组为 5.8 个月（A 组与 C 组比较：HR=0.40，95% CI 0.15-1.05；B 组与 C 组比较：HR=0.28，95% CI 0.10-0.79）。三个治疗组的安全性特征相当。A 组和 B 组均未报告 ≥3 级出血性不良事件。 总之，ZG005 联合贝伐单抗作为一线治疗方案在肝细胞癌患者中展现出令人鼓舞的早期疗效和可接受的安全性。基于 ZG005 的治疗方案观察到更高的客观缓解率和更长的无进展生存期。 5、齐鲁制药：首次公布 PD-L1/4-1BB 双抗 Ⅱ 期临床数据 齐鲁制药将在本届会议上首次公布 PD-L1/4-1BB 双抗 QLF31907 在既往接受过治疗的晚期黑色素瘤患者中的 II 期临床研究数据。 截图来源：ASCO 官网 QLF31907 是一种双特异性抗体，它能同时阻断癌细胞上的 PD-1/L1 免疫抑制通路，并有条件地激活肿瘤特异性 T 细胞上的 4-1BB 共刺激通路。ASCO 上公布的这项研究旨在探索 QLF31907 在既往接受过治疗的晚期黑色素瘤患者（包括接受过免疫疗法的患者）中的疗效结果。 这项 II 期临床试验包括安全性观察期和疗效扩展期。研究纳入了无法切除的局部晚期或转移性黑色素瘤患者，这些患者对标准治疗无效、无法耐受或拒绝接受标准治疗。患者接受 QLF31907 静脉输注，剂量为 5 mg/kg 至 20 mg/kg，每 2 周 (Q2W) 或 3 周 (Q3W) 一次。主要终点为安全性观察期的剂量限制性毒性 (DLT) 和安全性，以及疗效扩展期研究者根据 RECIST v1.1 标准评估的客观缓解率 (ORR)。 截至 2025 年 12 月 31 日，共纳入 59 例患者。黏膜型最为常见（40.7%），其次是肢端型（33.9%）、皮肤型（非肢端；18.6%）和原发部位不明型（6.8%）。既往治疗线数中位数为 2.0（范围 1-5）。55 例（93.2%）患者既往接受过免疫治疗，其中 50 例（87.7%）患者既往接受过抗 PD-1/PD-L1 药物治疗。 研究结果显示，未发生剂量限制性毒性（DLT）。34 例（57.6%）患者出现≥3 级治疗期间出现的不良事件（TEAE）。最常见的≥3 级 TEAE（≥10%）为肝损伤（18.6%）、中性粒细胞计数减少（15.3%）、贫血（13.6%）和白细胞计数减少（11.9%）。 在 57 例可评估疗效的患者中，7 例达到部分缓解。ORR 为 12.3%（95% 置信区间 [CI]，5.1%-23.7%），疾病控制率 (DCR) 为 56.1%（95% CI，42.4%-69.3%）。中位无进展生存期为 2.6 个月（95% CI，1.6-3.7），缓解持续时间为 5.8 个月（95% CI，2.3-无法评估 [NE]），总生存期为15.3 个月（95% CI，11.6-NE）。 研究认为 QLF31907 在接受过大量治疗的晚期黑色素瘤患者（包括免疫疗法暴露患者）中显示出潜在的抗肿瘤活性和可接受的安全性。这些结果需要在进一步的临床试验中进行验证。    其他临床结果 1、礼来：13 亿美元收购！一次性基因疗法最新临床结果公布 当地时间 5 月 25 日，礼来宣布，其在研药物 VERVE-102 的 Ib 期 Heart-2 研究取得了积极的成果。这些数据已在欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）上以最新口头报告的形式公布，同时发表于《The New England Journal of Medicine》。 截图来源：礼来官网 VERVE-102 是 Verve Therapeutics 开发的一种体内碱基编辑药物，旨在通过单次输注持久关闭肝脏中的 PCSK9 基因，从而降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。 2025 年 6 月，礼来斥资 13 亿美元收购 Verve Therapeutics，拿下了 VERVE-102、用于治疗难治性高胆固醇血症的 VERVE-201，以及针对伴有高 Lp(a) 的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的 VERVE-301 疗法。 本次公布结果的 Heart-2 试验，旨在评估 VERVE-102 在患有杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）或早发性冠状动脉疾病（CAD）的成年患者中的疗效。 在这项纳入 35 名受试者的中期分析中，单次给予 VERVE-102 可使 PCSK9 水平呈剂量依赖性降低，平均降低幅度从 51% 到 88% 不等，分别对应最低剂量 0.3 mg/kg 至最高剂量 1.0 mg/kg。相应的 LDL-C 平均降低幅度分别为：9%（0.3 mg/kg）、44%（0.45 mg/kg）、45%（0.6 mg/kg）、33%（0.7 mg/kg）、51%（0.8 mg/kg）和 62%（1.0 mg/kg）。这些降低效果可持续，治疗后长达 18 个月仍可观察到。 安全性方面，VERVE-102 在所有剂量水平下均耐受良好，未报告与治疗相关的严重不良事件 (AE) 和剂量限制性毒性。与 VERVE-102 相关的不良事件包括低级别输注相关反应和疲乏。所有受试者均接受了全部计划剂量，且无受试者退出研究。 礼来公司高级副总裁兼 Verve Therapeutics 联合创始人表示，Heart-2 研究结果提供了早期临床证据，表明单剂量 VERVE-102 可能模拟 PCSK9 心脏保护变体的 LDL-C 降低作用，从而有可能将心血管疾病的治疗从慢性管理转变为一次性治疗。 礼来计划在今年年底前启动 VERVE-102 的 II 期临床研究。 2、GSK：全球首创 ASO 疗法 III 期数据公布 5 月 28 日，葛兰素史克（GSK）在欧洲肝病学会（EASL）年会上重磅公布了反义寡核苷酸（ASO）药物贝普若韦生（bepirovirsen）两项全球 III 期临床试验（B-Well1 和 B-Well2）结果。 数据显示，整体研究人群可实现 19% 的显著功能性治愈率，病毒活性较低患者的功能性治愈率可达 26%，而仅接受标准治疗的患者为 0%；中国亚组数据表现更好，基线 HBsAg≤1000IU/mL 患者功能性治愈率高达 35%。目前的标准治疗功能性治愈不到 1%，通常需要终身服药。 来源：NEJM 值得一提的是，该结果将同时发表在全球顶刊《新英格兰医学杂志》（简称「NEJM」）上，并在欧洲肝病学会上展示。这是全球首个在大规模 III 期临床试验中证实可实现慢性乙型肝炎功能性治愈的药物，标志着乙肝治疗正式从「终身抑制」迈入「功能性治愈」新时代。另外，2026 年 5 月，GSK 已与中国生物制药达成战略合作，旨在加快该产品在中国的上市进程。 B-Well 1 和 B-Well 2 是全球多中心、随机双盲对照试验，在全球 29 个国家开展。该试验旨在评估 bepirovirsen 在使用核苷（酸）类似物（NA）治疗慢性乙型肝炎及基线表面抗原（HBsAg）≤3000 IU/ml 的受试者中的功能性治愈有效性、安全性、药物动力学特征及持久性。主要终点评估基线表面抗原（HBsAg）≤3000 IU/ml 的患者实现功能性治愈在受试者中的比例。一个关键次要终点评估了基线表面抗原（HBsAg）≤1000 IU/ml 的受试者实现功能性治愈的情况。 核心疗效数据显示： 主要终点：整体研究人群中，bepirovirsen 组功能性治愈率达 19%（233/1220），而安慰剂组为 0%（0/614），两项试验 p 值均<0.001，具有高度统计学意义和临床意义。 关键次要终点：在基线 HBsAg≤1000IU/mL 的患者亚组（约占全球确诊病例的 45%）中，功能性治愈率进一步提升至 26%（200/768），安慰剂组为 0%。 中国亚组表现尤为突出：基线 HBsAg≤3000IU/mL 患者功能性治愈率为 24%，基线 HBsAg≤1000IU/mL 患者更是高达 35%，显著高于全球平均水平。 长期疗效持久：探索性分析显示，49% 的 bepirovirsen 受试者在结束治疗一年后定量表面抗原水平（qHBsAg）降低至≤100 IU/mL。医学文献认为这种低表面抗原水平与增强免疫控制和改善患者预后相关。此外，一项关键的次要终点显示，23% 的所有受试者（283/1220 vs. 0/614 安慰剂组；两项试验 p<0.001）及 31% 的基线 HBsAg ≤1000 IU/mL 的受试者（237/768 vs. 0/393 安慰剂组；两项试验 p<0.001），在第 48 周停止所有治疗后，在第 72 周实现持续乙肝病毒 DNA 低于定量下限（