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2025年9月15日发表于 Therapeutic Advances in Medical Oncology 摘要 小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性很强的癌症，大多数病例在确诊时已处于广泛期（ES-SCLC）。铂类和依托泊苷化疗是目前一线治疗的主要方案，初始缓解率较高。然而，耐药性发展迅速，导致总体生存期较差，后续治疗效果有限，尤其对于铂类耐药患者。在ES-SCLC的一线化疗中加入免疫检查点抑制剂（ICIs）可略微改善生存期。对于接受根治性放化疗的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC），ICI度伐利尤单抗已被批准作为巩固治疗，以降低复发风险。目前正在开展更多临床试验，研究ICIs与放化疗联合应用，以及作为巩固或维持治疗的疗效。对于复发性小细胞肺癌，治疗方案包括拓扑替康或鲁比替定等化疗药物，以及卡铂/依托泊苷再次治疗。靶向δ样配体3的双特异性T细胞衔接器（BiTE）tarlatamab/塔拉妥单抗已获FDA批准用于治疗铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），目前正在评估其在更早期治疗中的应用。其他BiTE也处于早期研发阶段，并展现出令人鼓舞的早期活性。包括sacituzumab govitecan在内的多种抗体药物偶联物正在进行临床试验，并已显示出令人鼓舞的疗效。旨在克服化疗和免疫疗法耐药性的新型靶向疗法也处于临床前研发阶段。尽管取得了这些进展，但由于缺乏用于预测治疗结果的有效生物标志物，进展仍然受到阻碍。识别具有不同治疗脆弱性的SCLC转录亚型为更好地进行治疗分层带来了希望。SCLC-I转录亚型、肿瘤突变负荷和肿瘤免疫细胞特征是预测免疫检查点抑制剂（ICI）长期生存获益的潜在生物标志物。循环肿瘤DNA和循环肿瘤细胞已展现出在预后判断、分子分型和肿瘤监测方面的潜力。然而，仍需开展进一步研究，以支持治疗分层、延长治疗反应、克服耐药性并最终改善这种致命疾病的治疗效果。 介绍 小细胞肺癌（SCLC）是一种高级别神经内分泌癌，约占所有肺癌的15%。其特征是快速增殖和早期转移。约三分之一的患者被诊断为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC），此时癌细胞尚未扩散至一侧胸腔或区域淋巴结以外，此类患者可以接受根治性治疗。其余三分之二的患者就诊时已处于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），此时癌细胞已扩散至一侧胸腔或区域淋巴结以外。对于广泛期小细胞肺癌，姑息性全身治疗±巩固性放疗是唯一的治疗选择。小细胞肺癌预后不良，局限期小细胞肺癌的中位总生存期（mOS）不足2.5年，广泛期小细胞肺癌的中位总生存期不足1年。 尽管小细胞肺癌（SCLC）初期对治疗高度敏感，但大多数病例会迅速产生耐药性，导致缓解持续时间短、复发率高，且后续治疗效果不佳。SCLC具有高频率的体细胞突变和相应的高肿瘤突变负荷（TMB），以及显著的肿瘤间和肿瘤内异质性，且化疗后异质性进一步增加。这些特征，以及表型可塑性，共同促成了SCLC的侵袭性和耐药性的产生。大多数SCLC肿瘤携带抑癌基因TP53和RB1的失活突变。约25%的病例中观察到MYC家族癌基因扩增。其他一些较少发生改变的基因与细胞周期调控和细胞凋亡（例如TP73、RBL1、RBL2）、NOTCH信号通路（例如NOTCH1-4）、表观遗传修饰（例如CREBBP、EP300、KMT2A-D）、细胞骨架和黏附调控（例如ALMS1、ASPM、COL22A1）以及激酶信号通路（例如PIK3CA、PTEN）相关。小细胞肺癌（SCLC）肿瘤通常表现出神经内分泌表型，其中一小部分表现出非神经内分泌特征。虽然突变谱分析目前尚未识别出广泛的亚型，但转录谱分析已根据神经源性转录因子的差异表达识别出不同的亚型。神经内分泌亚型包括ASCL1（SCLC-A）、NEUROD1（SCLC-N）和ATOH1，而POU2F3（SCLC-P）则代表非神经内分泌表型。近期发现的一种“炎症型”亚型（SCLC-I）的特征是ASCL1、NEUROD1和POU2F3表达低，同时免疫检查点基因和其他免疫相关基因的表达水平升高。Delta样配体3 (DLL3) 是一种抑制性NOTCH配体，在神经内分泌型小细胞肺癌 (SCLC) 细胞表面异常表达，尤其是在ASCL1驱动的亚型中，但在正常组织中基本不表达。这种肿瘤特异性表达使DLL3成为SCLC中一个有前景的生物标志物和治疗靶点。 尽管人们对小细胞肺癌（SCLC）的异质性有了更深入的了解，但目前尚无已验证的生物标志物可用于指导治疗选择或精准医疗。这凸显了开发更有效的治疗方法、改进生物标志物导向的治疗策略以及个体化治疗以改善临床疗效和总生存期（OS）的迫切需求。本综述重点关注2018年至2024年间发表的SCLC II期和III期临床试验，以及早期的关键性研究，并纳入重要的I期和正在进行的试验，以突出新兴的治疗方法。本综述总结了当前关于标准治疗方案、临床试验中的新型疗法、新兴治疗靶点以及用于治疗选择的预后和预测性生物标志物的证据。 目前小细胞肺癌的治疗方法 局限期小细胞肺癌的一线治疗 小细胞肺癌（SCLC）的治疗根据局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）进行分层。对于极早期局限期小细胞肺癌（T1-2N0M0），可考虑手术切除，术后辅助铂类/依托泊苷化疗。一项回顾性研究表明，对于切除的pT1-2N0M0期肿瘤，辅助化疗±放疗较未接受辅助治疗的患者具有更长的中位总生存期（mOS）（66.0个月 vs 42.0个月，p<0.01）。在一项纳入507例I/II期患者的回顾性研究中，接受肺叶切除术和辅助化疗（淋巴结阳性时包括放疗）的患者较仅接受同步放化疗的患者具有更长的中位总生存期（48.6个月 vs 28.7个月，p<0.0001）。然而，决定进行手术而不是放化疗，必须权衡等待期间病情进展的风险，这可能取决于治疗中心的资源和能力。 对于大多数不适合或不建议手术的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）病例，通常采用以治愈为目的的化疗和胸部放疗。同步放化疗通常包括顺铂/依托泊苷化疗，并在第二个化疗周期同时进行胸部放疗，每日两次。根据CONVERT试验，该方案的中位无进展生存期（mPFS）为15.4个月，中位总生存期（mOS）为30.0个月。对于无法接受同步放化疗的患者，序贯放化疗是一种替代方案，但其生存期较短。日本一项III期临床试验报告显示，接受序贯放化疗的局限期小细胞肺癌患者的中位总生存期为19.7个月，而接受同步放化疗的患者中位总生存期为27.2个月。如果存在禁忌症或毒性方面的担忧，卡铂可作为顺铂的替代方案。一项针对接受同步或序贯放化疗的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者的回顾性研究表明，与卡铂相比，顺铂可略微改善总生存期（OS）和局部区域控制率，但差异无统计学意义。III期CONVERT试验显示，从LS-SCLC治疗的第2个疗程开始，接受每日一次放疗与每日两次放疗的LS-SCLC患者的中位总生存期（mOS）无显著差异（30个月 vs 25个月，p=0.14）。然而，由于该试验旨在证明每日一次放疗的优效性而非等效性，因此每日两次放疗仍然是标准治疗方案。 尽管采用了根治性放化疗，局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的复发率仍然很高，约70%的患者会在5年内复发。这凸显了开发其他治疗方法以降低复发风险和提高生存率的必要性。程序性死亡配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂（ICI）度伐利尤单抗（durvalumab）近期已获批用于放化疗后的治疗。ADRIATIC III期临床试验表明，接受同步放化疗后无疾病进展的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者，若接受度伐利尤单抗巩固治疗长达24个月，其中位无进展生存期（mPFS）（16.6个月 vs 9.2个月，p=0.02）和中位总生存期（mOS）（55.9个月 vs 33.4个月，p=0.01）均显著长于安慰剂组，最终促成了度伐利尤单抗于2024年12月获得FDA批准上市。目前正在等待第三组接受度伐利尤单抗联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（CTLA-4）抑制剂曲美利单抗巩固治疗的患者的结果。ADRIATIC试验的局限性包括缺乏生物标志物评估（例如PD-L1）以指导未来的治疗分层。研究者可酌情决定是否给予预防性颅内放疗（PCI）（两组均为54%），但PCI组和非PCI组的总生存期（OS）无显著差异。度伐利尤单抗组和安慰剂组的3-4级毒性反应相似，但长期毒性数据尚待公布。相比之下，NRG-LU005试验结果显示，接受阿特珠单抗同步放化疗后，接受阿特珠单抗巩固治疗长达1年的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者，与单纯放化疗相比，中位无进展生存期（mPFS）（11.5个月 vs 12.0个月，风险比（HR）=1.00，95%置信区间（CI）0.80-1.25）或中位总生存期（mOS）（39.5个月 vs 33.1个月；HR=1.11，95% CI 0.85-1.45）均无显著差异。然而，与ADRIATIC研究不同，NRG-LU005研究仅纳入接受一个疗程化疗的患者，且未要求在放化疗后确认疾病控制情况，这表明对于局限期小细胞肺癌 (LS-SCLC) 患者，一线同步免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗可能并非最佳方案。目前正在进行的临床试验正在评估其他ICI治疗LS-SCLC的疗效，包括一线联合放化疗以及作为巩固或维持治疗（表1）。III期DeLLphi-306试验正在研究靶向DLL3的BiTE tarlatamab与安慰剂在同步放化疗后的疗效比较 (NCT06117774)。 表1. ICIs与放化疗联合治疗LS-SCLC的临床试验。 广泛期小细胞肺癌的一线治疗 铂类/依托泊苷化疗是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的基石。一项包含36项临床试验的荟萃分析比较了不同的化疗方案，发现含顺铂和/或依托泊苷的方案可显著提高生存率。由于卡铂与顺铂的缓解率相似，但毒性更低，因此通常优先选择卡铂。铂类/依托泊苷化疗通常进行4至6个疗程，之后进行监测，因为研究表明维持化疗并未显著改善总生存期（OS）。伊立替康和吉西他滨与卡铂联合使用时，疗效和预后与依托泊苷相似。 近期临床试验探索了免疫检查点抑制剂（ICIs）与铂类/依托泊苷化疗联合应用（表2）。根据IMPower133和CASPIAN试验的结果，PD-L1抑制剂阿特珠单抗或度伐利尤单抗分别被推荐与铂类/依托泊苷联合用于一线治疗。在III期IMPower133试验中，接受阿特珠单抗联合卡铂/依托泊苷一线治疗，随后接受阿特珠单抗维持治疗的广泛期小细胞肺癌（ ES-SCLC）患者的中位总生存期（mOS）显著长于接受安慰剂联合卡铂/依托泊苷治疗的患者（12.3个月 vs 10.3个月，p=0.0154）。同样，在CASPIAN III期试验中，接受度伐利尤单抗联合铂类/依托泊苷治疗，随后接受度伐利尤单抗维持治疗的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者的中位总生存期 (mOS) 长于仅接受铂类/依托泊苷治疗的患者（13.0 个月 vs 10.3 个月，p=0.0047）。IMpower133试验的局限性在于它没有纳入PD-L1或TMB等生物标志物分析。虽然CASPIAN试验纳入了生物标志物分析，但该分析属于探索性分析，且受限于数据不完整（约54%的患者样本可用于PD-L1评估，约 33% 的患者样本可用于组织TMB评估）、各治疗组间样本可用性不平衡以及缺乏基于血液的TMB评估。此外，这两项试验均未纳入巩固性胸部放疗，而巩固性胸部放疗是ES-SCLC单纯化疗治疗的公认组成部分。此外，免疫检查点抑制剂 (ICI) 的绝对生存获益也较为有限。在IMPower133研究中，阿特珠单抗/卡铂/依托泊苷组的18个月总生存率为34.0%，而卡铂/依托泊苷组为21.0%，表明仅有13.0%的患者获得了长期总生存获益。同样，在CASPIAN研究中，度伐利尤单抗/卡铂/依托泊苷组的3年总生存率为17.6%，而卡铂/依托泊苷组为5.8%，表明仅有11.8%的患者获得了长期总生存获益。这些结果引发了人们对未经筛选的患者长期获益和成本效益的担忧，并凸显了预测性生物标志物在筛选最有可能从免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中获益的患者方面的必要性。 表2.免疫检查点抑制剂联合铂类/依托泊苷化疗一线治疗ES-SCLC的关键临床试验。 程序性死亡蛋白1 (PD-1) 抑制剂也已与化疗联合应用进行研究。在III期ASTRUM-005试验中，接受卡铂/依托泊苷联合serplulimab治疗后序贯serplulimab维持治疗的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者的中位总生存期 (mOS) 显著长于接受卡铂/依托泊苷联合安慰剂治疗的患者（15.4个月 vs 10.9个月，p<0.001）。因此，serplulimab成为首个获批与化疗联合用于治疗ES-SCLC的PD-1抑制剂。 在中国开展的三项针对广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的III期临床试验也证实了PD-L1/PD-1抑制剂可改善患者预后。在III期CAPSTONE-1试验中，接受阿德布雷利单抗（抗PD-L1）联合卡铂/依托泊苷治疗，随后接受阿德布雷利单抗维持治疗的患者，其中位总生存期（mOS）较接受安慰剂联合卡铂/依托泊苷治疗的患者更长（15.3个月 vs 12.8个月，p=0.0017）。在III期RATIONALE-312试验中，接受替雷利珠单抗（抗PD-1）联合铂类/依托泊苷治疗，随后接受替雷利珠单抗维持治疗的患者，其中位总生存期（mOS）较接受安慰剂联合铂类/依托泊苷治疗的患者更长（15.5个月 vs 13.5个月，p=0.004）。最后，在III期EXTENTORCH试验中，接受特瑞普利单抗（抗PD-1）联合铂类/依托泊苷治疗，随后接受长达2年特瑞普利单抗维持治疗的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者，其中位总生存期 (mOS) 长于接受安慰剂联合铂类/依托泊苷治疗的患者（14.6个月 vs 13.3个月，p=0.03）。 其他免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床试验大多结果为阴性。在III期KEYNOTE-604试验中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合铂类/依托泊苷治疗组的中位总生存期（mOS）较单用铂类/依托泊苷治疗组有所改善，但未达到统计学意义（10.8个月 vs 9.7个月，p=0.0164）。伊匹木单抗在II期试验中与铂类/依托泊苷一线治疗组联合应用，但未见mOS较单用铂类/依托泊苷治疗组有所改善。TIGIT抑制剂替拉戈利单抗在SKYSCRAPER-02 II期试验中与卡铂/依托泊苷联合应用，但未见mPFS或mOS的改善。此外，免疫检查点抑制剂也曾被研究作为维持治疗方案。CheckMate-451 III期临床试验表明，对于接受最多4个周期铂类/依托泊苷化疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，维持治疗期间，使用伊匹木单抗（抗CTLA-4）联合纳武利尤单抗（抗PD-1）或单用纳武利尤单抗，疗程长达2年，与安慰剂相比，并未改善中位总生存期（mOS）。迄今为止，免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗尚未显示出优于单药ICI的疗效；在CASPIAN试验中，在度伐利尤单抗/铂类/依托泊苷方案中加入CTLA-4抑制剂曲美木单抗也未改善mOS。 III期IMforte试验研究了在接受4个周期卡铂/依托泊苷化疗后未出现疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中，在维持治疗方案中加入鲁比奈替定（lurbinectedin）的疗效。42例患者被随机分配接受阿特珠单抗维持治疗，或同时接受鲁比奈替定治疗，直至疾病进展。与单用阿特珠单抗相比，鲁比奈替定联合阿特珠单抗维持治疗组的中位无进展生存期（mPFS）更长（5.4个月 vs 2.1个月，p<0.0001），中位总生存期（mOS）也更长（13.2个月 vs 10.6个月，p=0.017），均从维持治疗开始计算。联合治疗组3-4级不良事件发生率更高（38% vs 22%），主要由血液学毒性引起。接受过巩固性胸部放疗的患者被排除在外。这些研究结果支持lurbinectedin联合atezolizumab作为ES-SCLC的一种有前景的维持治疗策略，尽管在合并症较多的患者群体中的耐受性以及巩固性胸部放射治疗的作用仍有待评估。 在化疗中加入抗PD-L1/PD-1免疫检查点抑制剂（ICIs）仅能带来有限的生存获益，而其他类型ICIs则缺乏疗效，这凸显了寻找更有效策略来克服免疫逃逸和ICIs耐药性的必要性。生物标志物指导的分层对于识别最有可能从免疫治疗中获益的患者也至关重要。小细胞肺癌（SCLC）中的几种免疫逃逸机制可能成为治疗靶点。尽管SCLC具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），但由于抗原呈递缺陷，其免疫原性较低，这部分是由于主要组织相容性复合体（MHC）I类分子表达缺陷限制了CD8+T细胞的识别，以及MHC II类分子表达降低损害了CD4+T细胞的活化。SCLC肿瘤通常也表现为“免疫冷”，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）水平较低，尤其是CD8+T细胞。肿瘤细胞和基质细胞分泌的血管内皮生长因子（VEGF）也会破坏免疫细胞的黏附和迁移，这为将VEGF抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用提供了理论依据。小细胞肺癌（SCLC）细胞产生的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）募集所需的趋化因子水平也较低。由于NKG2DL等NK激活配体的表达降低和表观遗传沉默，自然杀伤（NK）细胞介导的固有免疫反应受损。此外，肿瘤微环境富含免疫抑制细胞，包括调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞、髓源性抑制细胞和癌相关成纤维细胞，所有这些细胞都有助于抑制抗肿瘤免疫反应。恢复抗原呈递、促进免疫细胞浸润和/或逆转免疫抑制的疗法可以增强现有免疫检查点抑制剂的疗效，并指导小细胞肺癌新型免疫疗法的开发。 巩固性胸部放疗在广泛期小细胞肺癌中的作用 对于接受铂类化疗后获得缓解的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，通常会进行巩固性胸部放疗。在一项前瞻性研究中，210例接受一线顺铂/依托泊苷治疗（3个周期）的患者中，局部至少达到部分缓解且远处转移达到完全缓解的患者被随机分配至接受卡铂/依托泊苷联合胸部放疗或继续接受4个周期顺铂/依托泊苷治疗。其中52例远处转移达到完全缓解的患者还接受了预防性胸腔镜手术（PCI）。接受胸部放疗的患者的中位总生存期（mOS）长于未接受放疗的患者（17个月 vs 11个月，p=0.041）。在针对一线铂类/依托泊苷治疗后获得缓解并接受PCI的ES-SCLC患者的III期CREST试验中，接受胸部放疗的患者的6个月无进展生存期（PFS）为24%，而未接受胸部放疗的患者为7%（p=0.001）。尽管1年总生存率（OS）无显著差异，但胸部放疗组的2年OS更高（13% vs 3%，p=0.004）。化疗后存在胸内残留病灶的患者，接受胸部放疗后中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）均更佳，但对于无残留病灶的患者，两组间无显著差异。目前尚不确定接受一线PD-(L)1抑制剂联合化疗，随后进行维持治疗的患者，能否从巩固性胸部放疗中获益。一项包含15项回顾性研究的荟萃分析显示，接受一线化疗联合免疫治疗，随后进行巩固性胸部放疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的生存率高于未接受胸部放疗的患者。目前正在前瞻性临床研究中对此进行探讨。 PCI在小细胞肺癌一线治疗中的作用 由于脑转移复发风险高，预防性脑照射（PCI）通常用于一线治疗有效的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者和年龄小于70岁的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者。然而，降低脑转移风险的同时，也应权衡慢性神经毒性的风险。一项纳入7项临床试验的荟萃分析显示，对于一线治疗后达到完全缓解的LS-SCLC或ES-SCLC患者，PCI可使3年累积脑转移发生率降低25.3%，3年生存率提高5.4%。近期一项纳入223项LS-SCLC或ES-SCLC患者研究的荟萃分析表明，与未接受PCI的患者相比，接受PCI的患者总生存期（OS）更长（HR=0.59，p<0.001）。在63项研究中，接受PCI治疗的患者脑转移发生率较低（相对风险，0.45，p<0.001）。然而，在对9项研究进行事后分析时，这些患者在接受一线治疗结束后均接受了MRI检查以排除脑转移，结果显示，接受PCI治疗的患者与未接受PCI治疗的患者的中位总生存期（mOS）无显著差异（HR=0.74，p=0.08），这表明PCI在改善总生存期方面可能并不优于监测。 在一项针对化疗有效的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的III期临床试验中，接受预防性脑照射（PCI）的患者发生症状性脑转移的风险较低（HR=0.27，p<0.001），且1年累积脑转移风险也较低（14.6% vs 40.4%）。PCI还与更长的中位总生存期（mOS）相关（6.7个月 vs 5.4个月，p=0.003）。然而，该研究未纳入入组前的基线脑部影像学检查以确认无脑转移。在另一项III期临床试验中，对铂类化疗有效且入组前脑部MRI未见转移的ES-SCLC患者被随机分配至PCI组或观察组，并接受长达24个月的MRI扫描。PCI组和观察组的mOS无显著差异（11.6个月 vs 13.7个月，p=0.094）。 需要开展更多前瞻性研究，以确定预防性磁共振成像（PCI）在改善总生存期（OS）方面是否优于常规监测，并评估神经毒性的影响，尤其是在标准一线治疗中加入PD-(L)-1抑制剂的情况下。PRIMALung（EORTC-1901）是一项前瞻性随机试验，旨在比较每3个月进行一次磁共振成像（MRI）监测与PCI在OS方面的非劣效性，研究对象为对一线治疗有反应的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者。 转化型小细胞肺癌的治疗 非小细胞肺癌 (NSCLC) 向小细胞肺癌 (SCLC) 的组织学转化是一种日益受到重视的靶向治疗获得性耐药机制，最常见于EGFR突变型腺癌。在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗的EGFR突变型NSCLC患者中，3%–14%观察到了转化。虽然转化的确切分子机制尚不清楚，但谱系可塑性——以表型从上皮状态向神经内分泌状态转换为特征——被认为是主要驱动因素。肿瘤异质性也可能有所贡献，因为一些肿瘤表现出NSCLC和SCLC的混合组织学特征，提示在TKI治疗的选择压力下，预先存在的SCLC亚克隆发生了扩增。大多数转化肿瘤保留了其原有的EGFR激活突变，并且常伴有TP53和RB1的失活突变，这些突变是原发性小细胞肺癌的典型特征。虽然转化最常见于EGFR突变病例，但也报道在接受TKI治疗以及ICI治疗的ALK或ROS1融合的非小细胞肺癌中发生转化。 目前尚无针对转化型小细胞肺癌（SCLC）的正式临床指南，治疗决策通常参考原发性SCLC的治疗经验。一项回顾性多中心研究显示，53例接受铂类/依托泊苷化疗的患者中，客观缓解率（ORR）为54%，中位无进展生存期（mPFS）为3.4个月。70例转化后接受中位数为两线治疗的患者，接受紫杉烷类药物治疗后，ORR为50%。17例接受单药PD-1抑制剂或伊匹木单抗/纳武利尤单抗联合治疗的患者均未出现疗效，表明免疫检查点抑制剂（ICI）对这类患者无效。基于这些研究结果，铂类/依托泊苷和紫杉烷类药物均被认为是转化型SCLC患者的潜在有效治疗方案。 鉴于转化型小细胞肺癌（SCLC）的预后较原发性SCLC差，且对免疫检查点抑制剂（ICI）耐药，目前正在探索针对性治疗策略。一项II期临床试验（NCT04538378）正在评估度伐利尤单抗联合奥拉帕尼治疗EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）并已转化为SCLC的患者的疗效。一项I期临床试验（NCT03567642）正在研究奥希替尼联合铂类/依托泊苷能否预防EGFR/TP53/RB1突变型NSCLC的转化。需要开展更大规模的队列研究，以阐明转化和耐药机制，识别高危患者，更早地发现转化，并指导针对该亚组患者的专项临床试验的开展。 小细胞肺癌的二线及后续治疗 在以铂类药物为基础的一线化疗期间或治疗后90天内进展的小细胞肺癌（SCLC）被认为是铂耐药的，而一线铂类化疗结束后90天或更长时间后复发的SCLC被认为是铂敏感的。一项荟萃分析显示，与铂耐药SCLC患者相比，铂敏感SCLC患者对二线治疗的客观缓解率（ORR）更高（27.7% vs 14.8%，p=0.0001）。因此，对于铂耐药SCLC患者，通常建议其参与临床试验或接受最佳支持治疗（BSC）。 二线及后续化疗方案中，拓扑替康、鲁比替定、环磷酰胺/多柔比星/长春新碱（CAV）方案和脂质体伊立替康等药物已显示出对总生存期（OS）有一定程度的改善。表3总结 了评估复发性小细胞肺癌（SCLC）化疗药物疗效的关键临床试验结果。在一项针对完成一线化疗后60天以上复发的SCLC患者的随机试验中，静脉注射拓扑替康的中位总生存期（mOS）与CAV方案相似（25.0周 vs 25.7周，p=0.795）。然而，与接受CAV治疗的患者相比，接受静脉注射拓扑替康治疗的患者中症状改善的比例更高，尤其是在以下方面：呼吸困难（27.9% vs 6.6%，p=0.002）、厌食（32.1% vs 15.8%，p=0.042）、声音嘶哑（32.5% vs 13.2%，p=0.043）、疲乏（22.9% vs 9.2%，p=0.032）以及日常生活受到影响（26.9% vs 11.1%，p=0.023）。一项针对复发性小细胞肺癌患者的III期临床试验研究了口服拓扑替康，结果显示，与单独使用最佳支持治疗（BSC）相比，联合BSC可延长中位总生存期（25.9周 vs 13.9周）。接受拓扑替康治疗的患者生活质量下降速度也较慢，症状控制效果更佳。在铂敏感小细胞肺癌（SCLC）患者的一项III期临床试验中，口服和静脉注射拓扑替康作为二线治疗方案，显示出相似的疗效和中位总生存期（mOS）。在一项名为RESILIENT的III期临床试验中，研究人员对脂质体伊立替康在铂耐药或铂敏感SCLC患者中的疗效进行了评估，这些患者均在接受一线铂类化疗后出现疾病进展。接受脂质体伊立替康或静脉注射拓扑替康治疗的患者的mOS相似（7.9个月 vs 8.3个月，p=0.3094），但脂质体伊立替康的客观缓解率（ORR）更高（44.1% vs 21.6%，p<0.0001），且≥3级毒性反应发生率更低（42.0% vs 83.4%）。 表3. 复发性小细胞肺癌化疗和免疫检查点抑制剂治疗的关键临床试验。 对于铂敏感小细胞肺癌（SCLC）患者，再次使用卡铂/依托泊苷治疗是一个不错的选择。一项纳入112例患者的多中心回顾性研究显示，一线铂类化疗后无治疗间隔期超过90天的患者，接受二线铂类/依托泊苷治疗的客观缓解率（ORR）为45%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和7.9个月。亚组分析比较了三个无复发生存期（90-119天、120-149天和>150天），结果显示mPFS无显著差异。一项近期纳入93例铂敏感SCLC患者的回顾性多中心研究显示，一线化疗联合免疫治疗后再次接受卡铂/依托泊苷治疗的患者也取得了类似的结果：ORR为59.1%，mPFS为5个月，mOS为7个月。在法国进行的一项 III 期临床试验中，对铂敏感小细胞肺癌患者进行二线再治疗，采用6个疗程的卡铂/依托泊苷方案，其中位无进展生存期（mPFS）显著长于6个疗程的口服拓扑替康方案（4.7个月 vs 2.7个月，p=0.0041）。在JCOG0605 III期临床试验中，研究人员比较了顺铂/依托泊苷/伊立替康三联化疗与静脉注射拓扑替康治疗铂敏感复发性小细胞肺癌患者的疗效。联合化疗组的中位总生存期（mOS）更长（18.2个月 vs 12.5个月，p=0.0079），但超过85%的患者出现3-4级毒性反应，这意味着该方案在临床实践中并不常用。 鲁比替定（Lurbinectedin）是一种转录抑制剂，是复发性小细胞肺癌（SCLC）的一种新型二线治疗方案。在一项II期临床试验中，对于既往接受过化疗且无脑转移的铂耐药或铂敏感SCLC患者，鲁比替定的客观缓解率（ORR）为35.2%。在ATLANTIS试验中，对化疗间隔≥30天且无脑转移的匹配患者人群进行与拓扑替康的间接比较，结果显示鲁比替定具有更高的ORR（41.0% vs 25.5%，p=0.0382）、更长的中位总生存期（mOS）（10.2 vs 7.6个月）和更低的毒性发生率。在ATLANTIS试验中，接受过铂类化疗后复发的SCLC患者，无论接受鲁比替定/多柔比星治疗，还是接受医生选择的静脉注射拓扑替康或CAV方案治疗，其mOS均相似（8.6 vs 7.6个月，p=0.70）。然而，鲁比替定/多柔比星组的毒性较低。由于未直接比较鲁比替定单药与鲁比替定/多柔比星联合用药，因此添加多柔比星的相对获益尚不明确。在一项II期临床试验中，研究人员评估了鲁比替定/伊立替康联合用药在铂类化疗期间或之后出现疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中的疗效。在74例化疗间隔期>30天的患者中，客观缓解率（ORR）为51.4%，中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，中位总生存期（mOS）为12.7个月，表明该联合用药是此类患者中一种有前景的治疗选择。III期LAGOON试验（NCT05153239）正在比较鲁比替定/伊立替康联合用药与鲁比奈德定或拓扑替康单药治疗的疗效。 在小样本患者队列的研究中，紫杉醇、伊立替康和替莫唑胺作为二线及后续治疗方案的单药疗效有限。一项纳入24例铂耐药广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的II期研究显示，紫杉醇的客观缓解率（ORR）为29%，中位总生存期（mOS）为100天。在一项回顾性研究中，185例ES-SCLC患者中93%接受了紫杉醇作为三线或四线治疗，ORR为17%，mOS为3.3个月。在一项针对一线或两线治疗后复发的小细胞肺癌患者的替莫唑胺II期试验中，48例铂敏感患者的ORR为23%，16例铂耐药患者的ORR为22%。在一项II期研究中，30例既往接受过≥1线铂类化疗的患者接受了伊立替康治疗。客观缓解率（ORR）为41.3%，中位无进展生存期（mPFS）为4.1个月，中位总生存期（mOS）为10.4个月。 PD-1和PD-L1免疫检查点抑制剂 (ICI) 已在小细胞肺癌 (SCLC) 的二线和三线治疗中进行过研究，但结果大多为阴性（表3）。CheckMate-331是一项III期临床试验，结果显示，在铂敏感和铂耐药复发性SCLC患者中，纳武利尤单抗的中位总生存期 (mOS) 与拓扑替康或安柔比星化疗相似（7.5个月 vs 8.4个月，p=0.11）。CheckMate-032是一项I/II期临床试验，研究了既往接受过铂类化疗后使用纳武利尤单抗作为三线治疗的疗效，结果显示客观缓解率 (ORR) 为11.9%，12个月总生存期为28.3%。同样，一项I期临床试验研究了帕博利珠单抗在接受过≥2线治疗后用于SCLC的疗效，结果显示ORR为19.3%。然而，这两项研究均未达到mOS终点，因此不推荐用于二线或三线治疗。在II期IFCT-1603试验中，阿特珠单抗作为二线治疗在既往接受过铂类/依托泊苷化疗的患者中疗效不佳，客观缓解率（ORR）为2.3%，尽管中位总生存期（mOS）为9.5个月，而拓扑替康或再次化疗组为8.7个月（p=0.60）。一线化疗联合免疫治疗后再次使用PD-(L)1抑制剂的获益尚不明确，因为PD-(L)1抑制剂的二线治疗试验是在PD-(L)1抑制剂成为一线标准治疗方案之前开展的。 表4总结了目前FDA批准的SCLC系统疗法以及临床试验中报告的相关生存结果。 表4. FDA批准的用于治疗SCLC的全身疗法。 小细胞肺癌的新型靶向疗法 尽管小细胞肺癌（SCLC）最初对铂类化疗敏感，但很快就会产生耐药性，导致疗效短暂，长期预后不良。这促使人们研发旨在克服耐药性并提高疗效持久性的新型疗法。目前，许多药物正在复发或难治性SCLC的研究中，但越来越多的研究致力于将它们纳入一线治疗方案。表5总结了SCLC新型全身治疗和联合治疗的关键临床试验。 表5. 小细胞肺癌新型系统疗法和联合疗法的关键临床试验。 双特异性T细胞衔接器 双特异性抗体（BiTE）是能够同时结合肿瘤细胞表面抗原和T细胞表面CD3的抗体，从而激活T细胞靶向癌细胞并诱导T细胞介导的细胞溶解。Tarlatamab/塔拉妥单抗是一种BiTE，其作用机制是通过靶向小细胞肺癌（SCLC）细胞表面的DLL3和T细胞表面的CD3。在II期DeLLphi-301试验中，220例铂敏感和铂耐药的SCLC患者接受了tarlatamab治疗，这些患者在接受过一线铂类化疗和至少一线其他治疗后复发。接受10 mg剂量治疗的患者客观缓解率（ORR）为40%，接受100 mg剂量治疗的患者为32%，59%的患者缓解持续时间≥6个月。10 mg组的中位无进展生存期（mPFS）为4.9个月，100 mg组为3.9个月；10 mg组的中位总生存期（mOS）为14.3个月，100 mg组尚未达到。细胞因子释放综合征是最常见的毒性反应，10 mg组发生率为51%，100 mg组为61%，主要发生于第一个治疗周期。然而，仅有3%的患者因药物毒性而停止治疗。鉴于其良好的客观缓解率 (ORR) 和良好的毒性特征，tarlatamab于2024年5月获得FDA批准，用于治疗铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC)。目前，tarlatamab正在III期DeLLphi-304试验中进行进一步评估，作为小细胞肺癌的二线治疗方案，并与标准治疗方案（lurbinectedin、拓扑替康或安柔比星；NCT05740566）进行比较。在DeLLphi-305试验中，该药物也在一线维持治疗环境中进行研究，与durvalumab联合使用，与durvalumab单独使用相比，在卡铂/依托泊苷和durvalumab诱导治疗后使用durvalumab进行比较 (NCT06211036)。 除了tarlatamab之外，其他靶向DLL3的BiTE和T细胞疗法也正在研发中。BiTE BI 764532也是一种DLL3/CD3 T细胞衔接器，目前正在DAREON-5 II期临床试验中研究其作为神经内分泌肿瘤二线及后续治疗方案的疗效，在36例小细胞肺癌（SCLC）患者队列中观察到了令人鼓舞的疗效。进一步的I期临床试验正在探索BI 764532联合铂类/依托泊苷化疗（联合或不联合抗PD-L1疗法）作为一线治疗方案（NCT06132113，NCT06077500），以及联合单药化疗用于复发/难治性SCLC（NCT05990738）。HPN328是一种新型DLL3/CD3 T细胞衔接器，其具有额外的白蛋白结合域，旨在延长其半衰期。在一项针对复发或难治性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的I/II期临床试验中，HPN328在最初纳入的25例SCLC患者中显示出50%的客观缓解率（ORR）。 迄今为止，BiTE疗法报告的高缓解率支持将其更早地纳入治疗方案——不仅适用于铂类化疗后复发/难治性小细胞肺癌，而且可能适用于一线治疗。需要更多临床数据来全面评估缓解的持久性、对总生存期的影响以及安全性，尤其是在与化疗和/或免疫检查点抑制剂联合使用时。 抗体-药物偶联物 抗体药物偶联物（ADC）目前正在多项临床试验中进行研究，其作用机制是通过抗体递送强效细胞毒性药物，靶向小细胞肺癌（SCLC）中过表达的细胞表面蛋白。罗伐妥珠单抗（Rova-T）是最早用于SCLC研究的ADC之一，它靶向DLL3，并与DNA损伤剂吡咯并苯二氮卓类药物偶联。II期TRINITY研究评估了Rova-T作为三线或后续治疗方案在339例经证实肿瘤中DLL3表达的SCLC患者中的疗效。Rova-T的客观缓解率（ORR）为12.4%，中位总生存期（mOS）为5.6个月。54%的患者出现3-4级毒性反应，10%的患者出现5级毒性反应，其中3%与药物相关。在III期TAHOE研究中，Rova-T与静脉注射拓扑替康作为二线治疗方案在DLL3高表达的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中进行了比较。接受Rova-T治疗的100例患者的中位总生存期 (mOS) 较拓扑替康治疗的患者更差（6.3个月 vs 8.6个月）。Rova-T的客观缓解率 (ORR) 有限，与标准治疗相比缺乏总生存期获益，且毒性较高，因此未被批准用于小细胞肺癌 (SCLC) 的治疗。 目前正在进行针对Trop-2和其他标志物的新型抗体药物偶联物（ADC）的临床试验。Sacituzumab govitecan是一种ADC，它能与Trop-2结合，并将拓扑异构酶I抑制剂SN-38递送至肿瘤细胞。Trop-2是一种跨膜蛋白，在包括小细胞肺癌（SCLC）在内的多种癌症中过度表达。在II期TROPiCS-03篮式试验中，sacituzumab govitecan作为二线治疗方案，用于治疗既往接受过一线铂类化疗和PD-(L)-1靶向治疗后进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者。共有43例患者接受了sacituzumab govitecan治疗，结果显示客观缓解率（ORR）为41.9%，中位无进展生存期（mPFS）为4.4个月，中位总生存期（mOS）为13.6个月。这表明sacituzumab govitecan在二线治疗中具有良好的疗效，需要在III期试验中进行进一步研究。 Ifinatmab deruxtecan (I-DXd) 是一种抗体偶联药物 (ADC)，靶向B7-H3，一种在包括小细胞肺癌 (SCLC) 在内的多种肿瘤类型中过度表达的跨膜蛋白，并与拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan连接。I-DXd正在研究用于治疗复发/难治性和初治的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC)。在II期IDeate-Lung01试验 (NCT05280470) 中，纳入了88例既往接受过1-3线治疗（包括铂类化疗）的ES-SCLC患者，I-DXd 12 mg/kg剂量组的客观缓解率 (ORR) 为52.4%，中位无进展生存期 (mPFS) 为5.5个月，中位总生存期 (mOS) 为11.8个月。一项名为IDeate-Lung02（NCT06203210）的III期研究正在比较I-DXd与标准二线化疗（拓扑替康、鲁比替定或安柔比星）的疗效。Ib/II期IDeate-Lung03试验（NCT06362252）正在评估I-DXd联合阿特珠单抗作为一线治疗方案的一部分，用于诱导和维持治疗，可与诱导卡铂/依托泊苷/阿特珠单抗方案同时或在其后使用。 ABBV-796是一种新型抗体偶联药物 (ADC)，靶向癫痫相关同源物6 (SEZ6)，SEZ6是一种在小细胞肺癌 (SCLC) 中过表达的跨膜蛋白。它与拓扑异构酶I抑制剂偶联，目前正在一项I期临床试验 (NCT05599984) 中进行评估，评估其作为单药疗法以及与布地利单抗（抗PD-1抗体）、卡铂或顺铂联合用药的疗效。来自SCLC患者队列 (n=15) 的初步数据显示，客观缓解率 (ORR) 为40%，表明其在复发/难治性SCLC患者中具有良好的早期临床活性。 总体而言，sacituzumab govitecan和其他抗体偶联药物为小细胞肺癌提供了一种有前景的治疗选择，并取得了令人鼓舞的客观缓解率。它们的更广泛应用将取决于其毒性是否可控以及正在进行的临床试验的进一步验证。 血管生成抑制剂 血管生成抑制剂已被研究作为小细胞肺癌（SCLC）联合治疗方案的一部分。贝伐珠单抗是一种抗VEGF-A单克隆抗体，在多项II期临床研究中与化疗联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的疗效评估中，未显示无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）的改善。一项在意大利开展的III期随机对照试验（RCT）评估了顺铂/依托泊苷联合或不联合贝伐珠单抗一线治疗ES-SCLC的疗效，结果显示OS未见显著改善。其他大分子抗血管生成药物，如阿柏西普（ziv-aflibercept）和恩度（endostar），以及具有抗VEGF受体（VEGFR）活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如舒尼替尼、凡德他尼、索拉非尼、西地尼布和尼达尼布，也已被研究。这些药物与一线化疗联合使用或作为二线及后续治疗的单药，均未能显示OS的显著改善。在中国开展的ALTER1202 II期临床试验中，安罗替尼（一种具有抗VEGFR活性的多激酶抑制剂）在接受过≥2线化疗后复发的铂耐药或铂敏感小细胞肺癌（SCLC）患者中，与安慰剂相比，显著改善了中位总生存期（mOS）（7.3个月 vs 4.9个月，p=0.0029）。尽管疾病控制率高达66.7%，但客观缓解率（ORR）仅为4.9%。目前，安罗替尼已在中国获批用于SCLC的三线及以上治疗。 血管生成抑制剂也已与化疗免疫疗法联合应用进行研究。在中国开展的III期ETER701试验研究了安罗替尼联合苯美司巴（抗PD-L1抗体）联合卡铂/依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的疗效，并与安罗替尼联合安慰剂联合卡铂/依托泊苷以及双安慰剂联合卡铂/依托泊苷进行比较。苯美司巴和安罗替尼联合卡铂/依托泊苷可显著延长中位总生存期（mOS）（19.3个月 vs 11.9个月， p=0.0002）。然而，仅在卡铂/依托泊苷方案中加入安罗替尼并未显著延长mOS（13.3个月 vs 11.9个月，p=0.1723）。这表明，联合免疫检查点抑制剂（ICI）可能增强血管生成抑制剂的疗效。一项关键的局限性在于缺乏单独使用PD-L1抑制剂联合卡铂/依托泊苷的治疗组，而这才是目前标准治疗方案的代表。尽管如此，该试验提示，在化疗联合免疫治疗方案中加入血管生成抑制剂可能带来总生存期（OS）获益。目前，苯莫司托巴和安罗替尼联合铂类/依托泊苷已在中国获批用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗。一项Ib/II期临床试验进一步证实了血管生成抑制剂联合化疗联合免疫治疗一线治疗的有效性。该试验评估了舒鲁法替尼（一种具有抗VEGFR活性的多激酶抑制剂）和PD-1抑制剂托瑞普利单抗联合顺铂/依托泊苷用于ES-SCLC一线治疗的疗效。该试验纳入了35例患者，报告的中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月，中位总生存期（mOS）为21.1个月。血管生成抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗也在二线治疗中进行研究。在一项II期临床试验中，接受过至少一线铂类化疗的小细胞肺癌（SCLC）患者接受了PD-1抑制剂信迪利单抗联合安罗替尼治疗。在37例患者中，客观缓解率（ORR）为56.8%，中位无进展生存期（mPFS）为6.1个月，中位总生存期（mOS）为12.7个月。在PASSION II期临床试验中，接受过一线化疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者接受了PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合VEGFR2抑制剂阿帕替尼治疗，结果显示mPFS为3.6个月，mOS为8.4个月。在铂敏感患者和铂耐药患者中，ORR（37.5% vs 32.3%）、mPFS（3.6 vs 2.7个月）和mOS（9.6 vs 8.0个月）均相似。这些研究表明，将血管生成抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用，可能对一线治疗及后续治疗均有益处。 PARP抑制剂 聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）已被研究作为小细胞肺癌（SCLC）一线和维持治疗联合疗法的一部分。在II期ECOG-ACRIN 2511试验中，与安慰剂联合顺铂/依托泊苷相比，维利帕尼联合顺铂/依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）显著改善了中位无进展生存期（mPFS）（6.1个月 vs 5.5个月，p=0.01），但未显著改善中位总生存期（mOS）（10.3个月 vs 8.9个月，p=0.17）或客观缓解率（ORR）（71.9% vs 65.6%，p=0.57）。在另一项II期试验中，维利帕尼联合铂类/依托泊苷一线治疗后序贯维利帕尼维持治疗，与安慰剂联合铂类/依托泊苷相比，未改善mPFS或mOS。进一步的研究探讨了PARP抑制剂作为一线维持治疗的疗效。II期SWOG S1929试验比较了SLFN11阳性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者一线治疗后，接受他拉唑帕尼联合阿特珠单抗维持治疗与单用阿特珠单抗维持治疗的疗效。该联合治疗方案使中位无进展生存期（mPFS）有轻微但具有统计学意义的改善（2.9个月 vs 2.4个月，HR=0.66，p=0.019），但初步结果显示中位总生存期（mOS）无显著差异。该试验为基于小细胞肺癌亚型的生物标志物导向的试验设计奠定了基础。在STOMP II期试验中，对一线治疗有反应的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）或广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者被随机分配接受奥拉帕尼或安慰剂维持治疗，结果显示两组在mPFS或mOS方面均无显著差异。同样，在中国开展的ZL-2306-005 II期临床试验中，对于一线铂类化疗有效的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，尼拉帕尼维持治疗与中位无进展生存期（mPFS）略有延长相关（1.54个月 vs 1.36个月，p=0.024），但中位总生存期（mOS）无显著差异（9.92个月 vs 11.43个月，p=0.905）。 PARP抑制剂也在二线及后续治疗中进行研究。在一项II期临床试验中，研究人员比较了维利帕尼联合替莫唑胺与单用替莫唑胺治疗复发性铂敏感或铂耐药小细胞肺癌（SCLC）患者的疗效。虽然维利帕尼联合替莫唑胺组的客观缓解率（ORR）更高（39% vs 14%，p=0.016），但4个月无进展生存期（PFS）和中位总生存期（mOS）均未见显著改善。同样，一项针对既往接受过治疗的SCLC患者的I/II期临床试验也研究了奥拉帕尼联合替莫唑胺的疗效，并取得了令人鼓舞的结果：ORR为41.7%，mPFS为4.2个月，mOS为8.5个月。在I/II期MEDIOLA试验中，奥拉帕尼联合度伐利尤单抗治疗铂类化疗后复发的小细胞肺癌患者，客观缓解率 (ORR) 为10.5%，中位无进展生存期 (mPFS) 为2.4个月，提示PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂 (ICI) 的疗效有限，尽管中位总生存期 (mOS) 为7.6个月。 总体而言，虽然PARP抑制剂（如维利帕尼和奥拉帕尼）与化疗联合使用时，在提高客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）方面显示出一定的潜力，但迄今为止，它们尚未在总生存期（OS）方面显示出显著改善。SLFN11等生物标志物可能在预测哪些患者可能从PARP抑制剂治疗中获益方面发挥重要作用，但仍需开展更多研究来确定PARP抑制剂在小细胞肺癌（SCLC）治疗中的作用。 ATR抑制剂 在一项针对既往接受过≥1种化疗方案后复发的SCLC患者的II期临床试验中，研究人员比较了ATR抑制剂berzosertib联合拓扑替康与单用拓扑替康的疗效。在57例患者中，客观缓解率（ORR）（26% vs 6%，p=0.15）和中位无进展生存期（mPFS）（3.9个月 vs 3.0个月，p=0.44）均无显著差异。然而，berzosertib联合拓扑替康组的中位总生存期（mOS）显著长于单用拓扑替康组（8.9个月 vs 5.4个月，p=0.03），提示该联合治疗方案具有良好的应用前景，且在铂敏感和铂耐药亚组中疗效相似。 新兴治疗靶点 近年来，高分辨率组学技术（包括单细胞和空间转录组学）的进步，以及生物信息学和人工智能的发展，显著提升了我们对小细胞肺癌（SCLC）分子异质性、亚型以及驱动表型可塑性和治疗耐药性的机制的理解。这些工具与临床前体外和体内模型相结合，正被用于识别系统性治疗的新靶点。 靶向MYC家族基因是小细胞肺癌（SCLC）治疗领域的新兴策略。MYC家族基因扩增通过NOTCH信号通路促进细胞增殖和从神经内分泌表型向非神经内分泌表型的转分化，而NOTCH信号通路是化疗耐药的关键机制。Aurora激酶可稳定MYC蛋白，其抑制可导致MYC降解和肿瘤细胞凋亡（临床前模型）。同样，USP7抑制剂已被证实可逆转MYCN过表达小鼠模型中的铂类/依托泊苷耐药性。这些发现凸显了Aurora激酶和USP7作为MYC家族驱动型SCLC潜在治疗靶点的重要性。 表观遗传失调是小细胞肺癌（SCLC）的标志性特征，也是一条极具潜力的治疗途径。EZH2通过H3K27me3沉默肿瘤抑制基因并下调MHC I类分子，从而促进肿瘤细胞的免疫逃逸。它还抑制SLFN11的表达，而SLFN11是决定肿瘤细胞对DNA损伤药物敏感性的关键因素。在SCLC小鼠模型中，抑制EZH2可恢复SLFN11的表达和抗原呈递，使肿瘤细胞重新对拓扑异构酶抑制剂敏感，并预防获得性耐药的产生。LSD1是另一个新兴的表观遗传靶点。它通过抑制NOTCH信号通路和炎症基因的表达来维持神经内分泌表型。抑制LSD1可破坏这种抑制作用，使肿瘤细胞向炎症表型转变，并在临床前模型中增强对PD-1抑制剂的疗效。 CDK7抑制是提高免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的另一种潜在策略。CDK7调控细胞周期进程，选择性抑制CDK7可诱导复制应激和基因组不稳定，从而触发免疫信号传导和T细胞介导的肿瘤监视。在小细胞肺癌（SCLC）临床前模型中，CDK7抑制与抗PD-1疗法具有协同作用，可改善肿瘤控制和提高生存率。 新型免疫治疗方法也在研究中。靶向DLL3的CAR-T细胞（例如AMG 119）已进入早期临床试验，并显示出令人鼓舞的早期活性和耐受性迹象。 染色体外DNA（ecDNA）存在于约20%的小细胞肺癌（SCLC）肿瘤中，与肿瘤侵袭性增强、非染色体遗传导致的异质性增加以及预后不良相关。在SCLC小鼠模型中，携带MYC家族基因扩增的ecDNA与获得性耐药和对DNA损伤化疗的交叉耐药相关。ecDNA阳性肿瘤通常表现出复制应激和转录-复制冲突，在临床前研究中对CHK1抑制剂表现出选择性敏感性。因此，ecDNA既可作为SCLC治疗耐药性的生物标志物，也可作为治疗靶点。  这些新兴的治疗策略标志着治疗策略正朝着基于机制、生物标志物指导的方法转变，以克服化疗和免疫疗法的耐药性，凸显了生物标志物在指导治疗选择和实现小细胞肺癌个性化治疗方面的必要性。 小细胞肺癌治疗选择中预测性和预后性生物标志物的现状 尽管小细胞肺癌（SCLC）具有异质性，但目前SCLC的治疗缺乏基于分子亚型或生物标志物的分层方法。全基因组测序研究表明，SCLC肿瘤中存在高比例的异质性体细胞基因突变。然而，迄今为止，突变谱分析未能识别出不同的亚型或可靶向的治疗靶点，且在预测治疗反应方面的应用有限。因此，迫切需要能够预测现有及新兴疗法疗效、实现个体化治疗并改善生存预后的生物标志物。图1展示了近期临床研究中探索的候选治疗反应生物标志物。 图1. 临床研究中调查的用于小细胞肺癌治疗选择的基于组织和基于血液的候选生物标志物。 转录亚型 临床前研究表明，小细胞肺癌（SCLC）的转录亚型可能对全身治疗具有不同的敏感性，凸显了它们作为指导治疗选择的生物标志物的潜力。在IMpower133试验中，SCLC-I亚型患者在化疗联合阿特珠单抗治疗后，中位总生存期（mOS）改善最为显著（18个月 vs 10个月），提示其对PD-L1抑制剂的生存获益具有预测价值。同样，在CASPIAN试验中，接受度伐利尤单抗±曲美木单抗/卡铂/依托泊苷治疗的SCLC-I亚型患者的mOS最长，为24.0个月，而SCLC-N、SCLC-A和SCLC-P亚型患者的mOS分别为12.1个月、11.5个月和7.0个月。在IMpower133研究中，SCLC-A和SCLC-N亚型中发现肿瘤DLL3高表达，提示其可能对靶向DLL3的药物敏感。SCLC-A亚型可根据SLFN11表达水平的高低进一步分层，SLFN11是DNA损伤药物疗效的潜在生物标志物。体外实验表明，SCLC-A对BCL2抑制剂敏感，SCLC-N对Aurora激酶抑制剂敏感，SCLC-I对BTK抑制剂敏感，而SCLC-P对顺铂、PARP抑制剂和抗代谢药物敏感。需要开展包含转录亚型分析的前瞻性临床研究，以确定其在预测全身治疗反应方面的临床应用价值。 免疫治疗反应的生物标志物 肿瘤组织中PD-L1的表达被广泛用作非小细胞肺癌（NSCLC）和其他癌症中免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的预测性生物标志物。在IMpower和CASPIAN试验中，肿瘤中PD-L1的表达主要存在于免疫细胞而非肿瘤细胞中，且表达水平通常较低且变异性较大。在这些试验中，PD-L1表达并不能预测在化疗方案中加入PD-L1抑制剂后的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）。同样，基于血液的肿瘤突变负荷（TMB）也不能预测在化疗方案中加入抗PD-L1疗法后的OS获益。然而，在CASPIAN试验中，PD-L1表达能够预测在卡铂/依托泊苷方案中加入PD-L1和CTLA-4抑制剂后OS的改善。在CheckMate-032试验中，高TMB患者的客观缓解率（ORR）高于低TMB患者：伊匹木单抗/纳武单抗组为46.2% vs 22.2%，纳武单抗组为21.3% vs 4.8%。伊匹木单抗/纳武单抗组和纳武单抗单药组高TMB患者的1年总生存期（OS）也均长于低TMB患者（分别为62.4% vs 19.6%和35.2% vs 22.1%）。这表明TMB可以预测免疫检查点抑制剂（ICI）的生存获益。 肿瘤免疫细胞特征也可能有助于预测免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。IMpower133研究中治疗前小细胞肺癌（SCLC）样本显示，基于免疫基因特征，SCLC-I亚型可分为神经内分泌亚型和非神经内分泌亚型。SCLC-I神经内分泌亚型的特征是肿瘤相关巨噬细胞信号低但效应T细胞信号高，与单用卡铂/依托泊苷相比，阿特珠单抗联合卡铂/依托泊苷可显著延长总生存期（OS）（HR=0.26，95% CI，0.12–0.57）。在非神经内分泌SCLC-I亚型中，肿瘤相关巨噬细胞和效应T细胞信号均较高，各组间OS差异不大（HR=0.85，95% CI，0.53–1.37）。这表明特定的SCLC-I亚型可能预示着PD-L1抑制剂免疫疗法能改善生存率。 其他免疫相关生物标志物也已被探索。在一项回顾性研究中，研究人员根据PD-1表达和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）密度，将135例既往接受过治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）肿瘤分为炎症型和非炎症型。研究人员采用全外显子组测序评估了137例肿瘤新抗原负荷。与单纯化疗相比，接受化疗联合免疫治疗的炎症型肿瘤患者的中位无进展生存期（mPFS）更长（10.8个月 vs 5.1个月， p=0.002）。高移码新抗原负荷患者的12个月无进展生存期更长（16.1% vs 0%）。这表明，肿瘤中PD-1表达、CD8+T细胞浸润和新抗原负荷可能预测免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。对CASPIAN试验中182例治疗前肿瘤样本的分析表明，CD8A表达/CD8细胞密度、CD4表达、抗原呈递/加工机制、MHC I和II基因特征以及较高的MHC I表达水平与低CD8A表达水平相比，可预测在化疗-免疫疗法中加入tremelimumab/曲美木单抗后患者的总生存期获益。 血清自身免疫抗体和细胞因子已显示出预测伊匹木单抗疗效的潜力。在一项II期临床试验中，研究人员比较了47例接受伊匹木单抗联合卡铂/依托泊苷治疗的患者和38例仅接受卡铂/依托泊苷治疗的患者的血清抗电压门控钙通道抗体、抗电压门控钾通道抗体以及抗细胞内神经元抗原抗体水平。结果显示，基线自身免疫抗体阳性的患者在接受伊匹木单抗治疗后，中位无进展生存期（mPFS）显著延长（8.8个月 vs 7.3个月，p=0.036），但中位总生存期（mOS）无显著差异。此外，伊匹木单抗联合化疗也普遍升高了血清细胞因子水平。基线IL-2水平升高预示着对伊匹木单抗的敏感性，而IL-6和TNF-α水平升高则预示着耐药性。接受化疗联合免疫治疗的患者中IL-4水平升高与总生存期（OS）的改善相关。这些研究结果受限于样本量小、独立且不匹配的队列，以及对CTLA-4抑制剂的关注，而CTLA-4抑制剂目前并未用于SCLC的标准治疗。 靶向治疗反应的生物标志物 由于靶向DLL3疗法的开发，DLL3作为一种预测性生物标志物备受关注。尽管DLL3在小细胞肺癌（SCLC）中广泛表达，但其表达具有异质性。在II期Rova-T研究中，DLL3高表达（≥75%肿瘤细胞）和治疗前DLL3阳性肿瘤患者的客观缓解率（ORR）相似（分别为14.3%和13.2%）。在DeLLphi-301研究中，DLL3阳性和阴性患者均对tarlatamab治疗有反应。这提示DLL3表达水平可能无法预测对DLL3靶向疗法的反应。需要开展更大规模队列研究，并改进DLL3分层，以证实这些发现。 SLFN11已成为多种癌症和临床前小细胞肺癌 (SCLC) 模型中DNA损伤疗法的潜在预测性生物标志物。在一项II期临床试验中，接受维利帕尼/替莫唑胺治疗的SLFN11阳性且既往接受过治疗的SCLC肿瘤，与SLFN11阴性肿瘤相比，显示出更长的中位无进展生存期 (mPFS)（5.7个月 vs 3.6个月，p=0.009）和中位总生存期 (mOS)（12.2个月 vs 7.5个月，p=0.014）。无论SLFN11表达如何，单独使用替莫唑胺治疗均未观察到mPFS或mOS的差异。这提示SLFN11可能预测维利帕尼的疗效。利用小细胞肺癌（SCLC）细胞系和异种移植模型进行的临床前研究表明，SLFN11低表达与对鲁比替定（lurbinectedin）的耐药性相关，而SLFN11缺失则与对ATR抑制剂的敏感性增加相关。这提示SLFN11可能具有作为预测对鲁比替定和ATR抑制剂疗效的生物标志物的潜力。在一项II期临床试验中，携带O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）DNA修复基因甲基化的复发性SCLC患者中，38%对替莫唑胺治疗有反应，而MGMT未甲基化的患者中仅有7%有反应，这提示MGMT甲基化可能作为替莫唑胺疗效的生物标志物，这与胶质母细胞瘤的研究结果一致。 液体活检 由于小细胞肺癌（SCLC）肿瘤组织来源有限，人们对基于血液的液体活检作为一种微创的肿瘤分子特征分析方法越来越感兴趣。循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）分别在70%–95%和>90%的小细胞肺癌患者血液中被检测到，这表明它们作为预测和监测治疗反应的生物标志物具有巨大的潜力。 循环肿瘤细胞（CTC）数量升高与接受铂类化疗患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）较差相关，尽管大多数研究并未显示CTC计数变化与肿瘤反应之间存在显著相关性。在接受放化疗的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者中，较高的CTC水平与较差的PFS和OS相关。CTC的单细胞测序可以识别体细胞突变和/或拷贝数变异（CNA），CNA评分可以预测一线化疗患者的PFS和OS。检测CTC中SLFN11的表达已显示出预测和监测DNA损伤疗法疗效的潜力。CTC上的PD-L1表达也正在被探索作为免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的生物标志物。 小细胞肺癌（SCLC）患者的游离DNA（cfDNA）可通过突变、甲基化、片段化和/或结构改变的分析进行研究。高水平的ctDNA与较差的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。ctDNA突变谱分析已鉴定出可靶向的突变和化疗耐药机制，但这些尚未证实其在匹配靶向治疗方面的实用性。血液肿瘤突变负荷（TMB）的降低与更好的预后相关，根治性治疗后可检测到的ctDNA预示着更差的PFS和OS。cfDNA突变的纵向研究表明，变异等位基因频率和血液TMB随化疗而降低，ctDNA水平的变化与化疗反应相关。全基因组拷贝数变异（CNA）的纵向分析表明，其可检测性与化疗反应和复发/进展相关。这些研究大多受限于样本量小，并且突变谱分析在小细胞肺癌的分子分型和治疗分层方面缺乏实用性。 人们对cfDNA的表观基因组分析在亚型分型、监测、预后和预测治疗反应方面的兴趣日益浓厚。cfDNA的甲基化谱分析已被证明可用于识别小细胞肺癌（SCLC）的转录亚型，cfDNA突变谱和核小体谱的联合分析也显示出类似的应用价值。这种方法能够以微创方式识别SCLC的转录亚型，未来可能对治疗分层和亚型转换的纵向监测具有重要价值。cfDNA的甲基化谱和核小体谱的联合分析也显示出检测EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）向SCLC转化的潜力，这有助于更早地识别转化并指导治疗方案的调整。因此，cfDNA作为一种微创肿瘤亚型分型和监测工具，在辅助治疗选择方面具有巨大的潜力。 结论 药物研发的进步和对小细胞肺癌（SCLC）亚型认识的不断深入，正逐步重塑治疗格局，使其朝着更有效、更个体化的治疗方向发展。近期进展包括在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）化疗中加入免疫检查点抑制剂（ICIs），以及在局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）根治性放化疗后将其作为辅助治疗。ICIs目前也在评估其与放化疗联合应用或作为LS-SCLC巩固治疗的疗效。然而，由于耐药性的快速发展和高复发率，ICIs的疗效仍然不佳，仅有少数患者能从中获得长期生存获益。 除一线治疗外，化疗方案如鲁比替定、拓扑替康和铂类/依托泊苷再挑战治疗可带来有限的生存获益。靶向DLL3的双特异性抗体（BiTE）tarlatamab已证实可显著改善生存结局，并已获得FDA批准用于复发性小细胞肺癌（SCLC），目前正在早期治疗中进行研究。其他BiTE也正在研发中，并已取得令人鼓舞的早期结果。包括sacituzumab govitecan和I-DXd在内的几种抗体偶联药物（ADC）正在进行临床研究，并在既往接受过治疗的SCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效。PARP抑制剂和血管生成抑制剂作为SCLC单药治疗的疗效目前有限，但联合治疗（例如与免疫检查点抑制剂联合使用）可能带来更大的获益。 分子谱分析和计算生物学正在加深我们对小细胞肺癌（SCLC）亚型的理解，揭示治疗耐药机制，并有助于识别新的治疗靶点。最终，可能需要基于机制的联合治疗策略来克服耐药性并实现持久疗效。在治疗早期引入新型疗法以延缓或预防耐药性并降低复发风险，很可能成为未来的研究重点。尽管目前临床实践中尚未应用任何预测性生物标志物或分子亚型，但正在研究的候选标志物包括转录亚型、SLFN11、肿瘤突变负荷（TMB）、免疫特征和液体活检。我们仍然迫切需要更有效的疗法、更完善的分子分型方法和可靠的生物标志物，以优化治疗方案的选择并实现SCLC治疗的个体化。 微信号：maple31415926 点击“转发”吧

首次覆盖泽璟制药并给予“买入”评级，目标价166.16元。泽璟制药为较早开始进行TCE（Tcellengager，T细胞衔接器）领域研发的创新药企，我们认为重磅产品ZG006（DLL3/DLL3/CD3）具有国际竞争力，预计国内峰值超40亿元，海外峰值近60亿美元；同时公司已有4款1类创新药在中国上市销售，现金流业务或可持续支持早期创新管线研发。国内TCE龙头，DLL3/DLL3/CD3具备BIC潜力，联手艾伯维出海我们预计ZG006国内峰值超40亿元，海外峰值近60亿美元，基于：1）小细胞肺癌患者多预后差：24年全球/中国患者约37/15万（GlobalCancer），1L用药PD-L1+化疗，2L化疗为主；2）安进DLL3/CD3塔拉妥单抗开启TCE时代：5M24获批2LSCLC（24年/1-3Q25销售额1.15/3.93亿美金）；7M25中国NDA；3）ZG006有BIC潜力：60人≥3LSCLC临床2期10mg组ORR=60.0%，PFS=7.03个月（vs塔拉妥单抗2LSCLC临床3期PFS=5.3个月）；4）联手艾伯维进军海外市场：12M25公司将ZG006海外权益以首付款1亿美金+近期里程碑和许可选择6000万美金+10.75亿美金里程碑+分成授权艾伯维，有望与艾伯维SEZ6靶向ADC联用。商业化领先，具备biopharma雏形公司已获批4款创新药，具备自我造血能力：1）多纳非尼：多靶点小分子抑制剂，21年6月获批1L肝癌，22年8月新增晚期碘难治分化型甲状腺癌，24年销售额约5.3亿元；2）重组人凝血酶：首个国产重组人凝血酶，24年1月获批，24年底纳入国家医保，已授权远大医药国内独家商业化推广；3）吉卡昔替尼：JAK抑制剂，25年5月获批骨髓纤维化，25年底纳入国家医保，另有斑秃（NDA）、强直性脊柱炎（3期临床结束）、特应性皮炎（3期临床）等适应症有望1-2年内陆续获批；4）注射用人促甲状腺素β：26年1月获批上市，授权默克国内独家商业化推广。同时拥有小分子和多抗/三抗大分子技术平台，早期多管线布局公司拥有小分子、重组蛋白、抗体蛋白平台，多款早期管线持续推进：1）ZG005（PD-1/TIGIT）：新一代IO疗法，中国2期，布局肝癌、宫颈癌、神经内分泌癌、胆囊癌等适应症，全球同靶点第二（仅次于阿斯利康）；2）ZGGS34（MUC17/CD3/CD28）：TCE三抗，临床1期，布局胃癌、胰腺癌等晚期实体瘤；3）另有ZGGS18（VEGF/TGFβ，非小细胞肺癌等）、ZGGS15（LAG3/TIGIT，实体瘤）等处于临床中。我们与市场观点不同之处由于小细胞肺癌患者人数较少，市场对ZG006海外峰值预期较低。但我们预期ZG006有望达近60亿美金海外峰值：1）ZG006远期美国市场年化费用50万美金（同类型产品安进DLL3/CD3塔拉妥单抗美国年化费用约70万美金）；2）ZG006的BIC潜力，治疗时间有望加长，单个患者治疗费用提升（ZG006中位3L患者PFS=7.03个月vs塔拉妥单抗中位3L患者PFS=4.3个月）；3）联手艾伯维，ZG006有望在1LSCLC中达到较高市占率：ZG006已于25年12月将海外权益授权艾伯维，考虑艾伯维强大的商业化能力，我们预期ZG006在1LSCLC市场中有望达30%峰值市占率。盈利预测与估值我们预测公司25-27年营业收入8.43/19.94/22.23亿元，归母净利润-1.01/+5.46/+5.33亿元，DCF估值法下（WACC9.7%，永续增长率0%）给予公司目标市值439.84亿元，对应目标价166.16元。投资要点泽璟制药：国内领先的TCE玩家，创新药商业化能力+临床研发能力并重。泽璟制药成立于2009年，专注于肿瘤、出血、血液疾病等多领域的创新药研发，已有4款商业化和1个3期临床的创新药，另有多个早期储备分子。公司核心看点包括：1）完备的技术平台和研发团队：拥有小分子、重组蛋白、抗体蛋白平台，在江苏昆山、上海张江、美国加州等多地设立研发机构，有近300名研发人员；2）差异化研发管线：BIC产品ZG006（DLL3/DLL3/CD3，中国3期临床，全球DLL3双抗/三抗中进展第二，仅次于安进）和ZG005（PD-1/TIGIT，中国2期临床，全球进展第二，仅次于阿斯利康）；3）成熟的商业化团队：拥有400+名销售人员，21年6月获批上市的首款商业化产品多纳非尼24年销售额已达5.3亿元，截止9M25进院1250+家，覆盖医院2300+家，覆盖药房1000+家。多款已上市产品快速放量，具备自我造血能力。公司已上市4款创新药：1）多纳非尼：21年6月获批治疗1L肝细胞癌，21年底纳入国家医保；22年8月新增晚期分化型甲状腺癌适应症，并于23年底纳入医保，24年销售额约5.3亿元，我们预期峰值超10亿元；2）吉卡昔替尼（JAK抑制剂）：25年5月获批治疗骨髓纤维化，25年底纳入国家医保；斑秃25年5月申报上市，强直性脊柱炎25年10月达到3期临床终点，特应性皮炎3期临床中，我们预期峰值超20亿元；3）重组人凝血酶：24年1月获批上市，为首个国产重组人凝血酶，23年12月以2.6亿元首付款+1.4亿元首次商业化里程碑+最高9.15亿元销售里程碑授权远大医药大中华区的独家市场推广权，我们预期峰值超10亿元；4）注射用人促甲状腺素β：26年1月获批上市，为第二款国产重组人促甲状腺激素，25年6月以2.5亿元授权款+双位数比例推广服务费授权德国默克中国大陆独家推广权，我们预期峰值约5亿元。ZG006（DLL3/DLL3/CD3）：小细胞肺癌BIC创新药，联手艾伯维进军海外市场。25年12月，公司将ZG006（DLL3/DLL3/CD3）大中华区以外市场的独家权益授权给艾伯维，首付款1亿美金+近期里程碑和许可选择6000万美金+10.75亿美金里程碑+高个位数到中双位数分成。我们认为ZG006有望在艾伯维的助力下加速海外临床推进，冲击43亿元国内峰值和59亿美金海外峰值：1）患者人数多且预后差：全球小细胞肺癌（SCLC）每年新发患者37万人，1L用药PD-L1+化疗后，2L以化疗为主，5年生存率仅7%（安进塔拉妥单抗获批PPT，24年5月）；2）竞争格局好：全球仅安进DLL3/CD3塔拉妥单抗获批2LSCLC，1-3Q25销售额3.93亿美金；在研DLL3多抗包括泽璟ZG006（中国3期）、勃林格殷格翰Obrixtamig（全球2期）、默沙东/第一三共Gocatamig（全球1/2期）、恒瑞SHR7787（中国1/2期）。3）泽璟ZG006具备BIC潜力：ZG006为独特三抗设计，可结合2个不同表位的DLL3或2个DLL3分子，亲和力为安进塔拉妥单抗的10倍；≥3LSCLC临床2期中，10/30mg组ORR60.06%和66.7%，PFS7.03个月和5.59个月，vs安进塔拉妥单抗2LSCLC全球临床3期PFS5.3个月，3LSCLC中国临床2a期PFS2.9个月；4）与艾伯维SEZ6ADC有联用潜力：艾伯维拥有全球FIC的SEZ6ADC（ABBV-706），25年WCLC披露复发难治SCLC临床1期数据（80人，中位3L），ORR57.5%，中位PFS5.7个月，中位DOR5.6个月。25年9月，艾伯维启动SEZ6ADC联用PD-L1治疗1LSCLC的2/3期临床，计划入组患者730例，预期2031年完成。我们认为ZG006有望与SEZ6ADC开展联用探索，打开小细胞肺癌治疗新格局。除ZG006外，公司还布局多款抗体、小分子药物：1）ZG005（PD-1/TIGIT）：已开展1L肝癌、晚期胆道癌、晚期宫颈癌、晚期内分泌癌等多个2期临床；2）抗体：ZGGS18（VEGF/TGFβ，1/2期临床）、ZGGS34（MUC17/CD3/CD28，1/2期临床）、ZGGS15（LAG3/TIGIT，1期临床结束）、ZG016（双抗，临床前）；3）小分子：ZG2001（Pan-KRAS，1/2期临床）、ZG0895（TLR8，1期临床）、ZG2273（泛RAS，临床前）等。与市场不同的观点：我们认为市场对ZG006（DLL3/DLL3/CD3）的认知不充分，小细胞肺癌患者人数较少（全球37万/中国15万患者池），因此市场对ZG006海外峰值预期较低。但我们认为ZG006海外峰值有望达近60亿美金，基于：1）我们预期美国市场定价较高：SCLC美国发病人数较少（25年美国新发SCLC约3.5万人），同类型产品定价较高（安进DLL3/CD3塔拉妥单抗美国年化费用约70万美金），考虑到ZG006为BIC药物，我们预期ZG006美国年化费用68万美金；2）ZG006有BIC潜力，治疗时间有望加长，单个患者治疗费用提升：ZG006此前公布的2期SCLC（中位3L）PFS为7.03个月vs安进塔拉妥单抗2期SCLC（中位3L）PFS为4.3个月，我们预期ZG006有望在SCLC1L治疗中实现较长PFS，我们假设1L用药时间10.5个月，因此单个患者治疗费用有望较塔拉妥单抗大幅提升；3）联手艾伯维，ZG006有望在1LSCLC中达到较高市占率，并拓展全球市场：ZG006已于25年12月以首付款1亿美金+近期里程碑和许可选择6000万美金+10.75亿美金里程碑+高个位数到中双位数分成将海外权益授权艾伯维，我们认为艾伯维有望将ZG006与其FIC产品SEZ6ADC联用治疗1LSCLC，叠加艾伯维强大的商业化能力，我们预期ZG006在1LSCLC市场中有望达30%峰值市占率。同时，作为全球化MNC，我们认为艾伯维将继续拓展欧洲等全球其他市场，充分挖掘产品潜力。ZG006：CD3/DLL3/DLL3开启TCE时代ZG006为靶向2个不同DLL3表位及CD3的三特异性T细胞衔接器，为全球首款CD3/DLL3/DLL3，具有BIC潜力，有望治疗小细胞肺癌（SCLC）及神经内分泌癌等难治疾病。我们认为泽璟ZG006具备BIC潜力，2036年国内销售额有望突破40亿元，海外峰值有望达近60亿美元，基于：1）SCLC恶性程度高，缺少有效疗法：22年SCLC全球新发患者37万人（GlobalCancer2022），中国新发约15万人（2022年中国恶性肿瘤流行情况分析），中美临床指南1L推荐用药均为PD-L1+化疗，但预后差（1L患者OS约12个月，安进塔拉妥单抗获批PPT，24年5月），2L标准疗法为化疗，3L之后无可选疗法。2024年5月安进塔拉妥单抗（DLL3/CD3）获FDA附条件批准治疗2LSCLC，开启SCLC的TCE时代。2）ZG006临床2期展现BIC潜力：ZG006为独特三抗设计，亲和力为安进塔拉妥单抗的10倍（泽璟制药25年三季报PPT）；2025ESMOAsia，ZG006发布≥3LSCLC的2期临床数据，10mgQ2W（30例）和30mgQ2W（30例）组ORR分别为60.0%和66.7%，DCR率均为73.3%，mPFS分别为7.03和5.59个月，12个月OS率分别为69.1%和58.2%，展现BIC潜力（vs安进塔拉妥单抗2LSCLC临床3期PFS5.3个月，ORR35%）。3）联手艾伯维，开拓海外市场：25年12月31日，泽璟将ZG006大中华区以外市场的独家权益授权给艾伯维，首付款1亿美金+近期里程碑和许可选择6000万美金+10.75亿美金里程碑+高个位数到中双位数分成。我们认为艾伯维拥有强大的临床推进能力，且手握SCLC资产（SEZ6ADC），有望开启TCE+ADC联用治疗SCLC的新时代。小细胞肺癌：预后不佳，免疫治疗打破僵局小细胞肺癌（SCLC）侵袭性强、预后差。中国/全球24年新发肺癌111.38/253.68万人（Frost&Sullivan），其中约15%为小细胞肺癌，其中广泛性小细胞肺癌（ES-SCLC）约占70%（WHOGlobocan2022）。目前中美SCLC一线治疗方案均以PD-L1+化疗为主，二线治疗以化疗为主（美国NCCN指南新增CD3/DLL3塔拉妥单抗为2L治疗推荐方案），患者预后较差（5年生存率仅7%，安进塔拉妥单抗获批PPT），亟需更多有效疗法。免疫治疗打破SCLC化疗治疗的僵局，但2L患者依然以化疗治疗为主。2018年以前SCLC治疗以化疗为主，18年开始PD-1/PD-L1陆续进入SCLC治疗领域，1L患者预后得到改善（OS延长2-4个月），但2L患者依然以化疗为主，预后较差（效果较好的芦比替定针对敏感复发患者ORR45%，针对耐药复发患者ORR22.5%）。DLL3：TCE，迭代IO治疗DLL3：Notch通路的“开关”。DLL3（Delta样配体3）是一种单次跨膜蛋白，属于Notch配体家族。Notch信号通路在多种细胞类型中通常充当抑癌机制，能够促进分化、抑制增殖并维持细胞稳态。但DLL3通过顺式结合抑制Notch受体的激活，阻断了HES1、HEY1等下游靶基因的表达，从而破坏正常的分化过程，维持了肿瘤细胞的未分化与干性状态，解除了对肿瘤的抑制；此外，DLL3还可通过干扰Notch受体成熟与膜转运，促进其降解或错误折叠，从根本上阻断典型Notch通路的活化。SCLC新兴疗法探索：DLL3和B7H3为主，DLL3多抗兼具疗效与安全性优势。目前全球已取得初步数据的SCLC新兴疗法主要有DLL3双抗、DLL3三抗、DLL3ADC、B7H3ADC，另有EGFR/HER3AD、Trop2ADC、PD-L1/VEGF等早期探索。1）针对≥2LSCLC患者：DLL3多抗/ADC及B7H3ADC均呈现较好的早期数据，但肩并肩临床显示DLL3多抗安全性更优（3级以上TRAE30%左右vsADC产品50%左右）；2）针对1LSCLC维持治疗：安进塔拉妥单抗（DLL3/CD3）1b期临床率先于2025年ASCO读出长期随访数据，DOR高达16.6个月，OS高达25.3个月，奠定了DLL3/CD3双抗在SCLC1L维持的治疗地位。DLL3在研疗法：ADC和双抗/三抗崭露头角，竞争格局较好。早在16年，艾伯维以58亿美金现金和股票+40亿美金里程碑收购Stemcentrx，获得DLL3-ADCRova-T，但由于2期临床数据不及预期（3LSCLCORR16%，mPFS3.8个月，mOS5.6个月），18年底宣布终止Rova-T临床3期TAHOE研究，之后DLL3疗法一度陷入低潮。但伴随安进塔拉妥单抗的出现，DLL3赛道再次燃起希望。目前全球DLL3疗法主要包括ADC、双抗/三抗、细胞治疗：1）ADC：宜联/再鼎≥2LSCLC全球3期，恒瑞/IDEAYA中国2期；2）双抗/三抗：安进2LES-SCLC美国获批上市（中国7M25申报上市）、1L维持全球3期临床，泽璟2LSCLC中国3期，勃林格殷格翰和凡恩世制药2期临床；3）细胞治疗：诺华等1期临床，尚在初步探索。ZG006：独特DLL3/DLL3/CD3三抗设计，SCLC全线覆盖泽璟ZG006：独特设计的新一代TriTE分子。ZG006拥有独特的2:1设计，可结合两个不同表位的DLL3（紧密结合），或两个DLL3分子（聚集效应），较传统BiTE分子更具优势：1）亲和力强：ZG006对DLL3的亲和力为安进塔拉妥单抗的10倍；2）可形成最佳的免疫突触状态，增加结合强度；3）无功能Fc端，可延长半衰期。他山之石：安进塔拉妥单抗，全球首个获批治疗SCLC的TCE疗法。安进的CD3/DLL3双抗塔拉妥单抗已于24年5月在美国加速获批2LES-SCLC适应症，上市后快速放量（24年1.15亿美金，1-3Q253.93亿美金），并于25年11月获得完全批准，目前正推进SCLC全线治疗：1）1L维持：开展ES-SCLC和LS-SCLC两个临床3期；2）1L治疗：启动ES-SCLC临床3期；3）2L及以后：获批上市。泽璟ZG006：创新性CD3/DLL3/DLL3三抗，布局SCLC和神经内分泌癌。1）SCLC：2025年ESMOAsia大会60人2LSCLC临床2期数据显示，10mg/30mg剂量组ORR分别为60.0%和66.7%，mPFS为7.03和5.59个月，中位DOR和OS尚未成熟，与1期临床疗效数据类似，公司布局1L到后线全流程治疗，中国已启动2LSCLC3期临床、联合PD-L11L治疗ES-SCLC临床，同时启动美国≥2LSCLC临床1期研究；2）神经内分泌癌：1/2期临床显示，53例≥2L患者中，10mgQ2W和30mgQ2WORR分别为22.2%和38.5%，目前已启动晚期神经内分泌前列腺癌的2期临床。我们预期ZG006国内/海外风险调整销售峰值分别为43.30亿元/58.93亿美元，基于：1）SCLC患者较多，且预后差：中国24年新发肺癌111.38万人（Frost&Sullivan），其中约15%为小细胞肺癌，全球每年新发小细胞肺癌约37.2万人，其中广泛性小细胞肺癌（ES-SCLC）约占70%（WHOGlobocan2022）。目前中美SCLC一线治疗方案均以PD-L1+化疗为主，二线治疗以化疗为主（美国NCCN指南新增CD3/DLL3塔拉妥单抗为2L治疗推荐方案），患者预后较差（5年生存率仅7%，安进塔拉妥单抗获批PPT，24年5月）。伴随治疗方案增多，我们预期治疗率逐年上升；2）ZG006早期临床数据优异，有望贯穿SCLC1-3线全流程治疗：2025年ESMOAsia大会上披露60人≥3LSCLC临床2期数据，10/30mg剂量组ORR分别为60.0%和66.7%，PFS分别为7.03个月和5.59个月（肩并肩优于安进塔拉妥单抗，塔拉妥单抗2LSCLC全球临床3期PFS5.3个月vs安慰剂4.3个月，3LSCLC中国临床2a期PFS2.9个月），具备BIC潜力。考虑到ZG006临床效果优异，我们预期产品上市后市占率逐年提升；3）海外市场联手艾伯维，有望进入TCE+ADC时代：25年12月31日，泽璟公告将ZG006（CD3/DLL3/DLL3）大中华区以外市场的独家权益授权给艾伯维，首付款1亿美金+近期里程碑和许可选择6000万美金+10.75亿美金里程碑+高个位数到中双位数分成。考虑到艾伯维的SEZ6ADC（ABBV-706）已在1期临床中展现治疗SCLC的治疗潜力（2025WCLC，80人中位3L患者，ORR57.5%，mPFS5.7个月，mDOR5.6个月），并于25年9月启动联用PD-L1治疗1LSCLC的2/3期临床，我们认为ZG006有望与SEZ6ADC开展联用探索，打开海外市场天花板。4）价格：国内参考已纳入医保的肺癌药物（舒沃替尼、阿美替尼等），假设首次医保谈判后年化费用15万元，后缓慢降价；海外市场参考安进塔拉妥单抗定价，假设ZG006上市之初68万美元/年，之后伴随竞品增多，假设每年小幅降价。ZG005：PD-1/TIGIT，打开IO新格局ZG005为重组人源化PD-1/TIGIT双抗。尽管吉利德、罗氏、默沙东、诺华、BMS、GSK等多家MNC的TIGIT单抗或双抗相继折戟，但AZ新一代PD-1/TIGIT仍有多项全球3期临床推进，我们认为泽璟ZG005早期数据优异（1/2期临床已在宫颈癌、神经内分泌癌等瘤种中展现BIC潜力），正在开展针对宫颈癌、胆道癌、肝癌等多项中国2期，并探索联用贝伐珠单抗、ZGGS18、吉卡昔替尼（JAK抑制剂）、化疗等治疗方案，有望凭借独特的分子设计弯道超车，进入PD-1/TIGIT第一梯队。TIGIT：多家MNC相继折戟，阿斯利康PD-1/TIGIT多项全球3期推进中TIGIT：多家MNC相继宣告终止，TIGIT前景不明。TIGIT靶点最早由罗氏旗下基因泰克于09年发现，主要表达在活化的CD8+/CD4+T、NK、Treg、滤泡辅助T细胞上，在调节固有和适应性免疫方面具有重要作用。16年罗氏的TIGIT单抗Tiragolumab进入1期临床，20年在TIGIT单抗Tiragolumab联用PD-L1单抗Tecentriq治疗NSCLC的2期临床CITYSCAPE中取得显著成效，引发行业轰动，之后MNC争相布局TIGIT，然而罗氏（25年中报终止）、默沙东（24年12月终止）、诺华/百济神州（23年7月诺华退回，25年4月百济终止）、GSK（25年5月终止）、BMS（24年8月终止）等相继折戟，目前仅吉利德TIGIT单抗Domvanalimab和阿斯利康的PD-1/TIGIT双抗Rilvegostomig处于3期临床。他山之石：阿斯利康Rilvegostomig多项三期临床推进中。阿斯利康目前有8项3期临床推进中，覆盖NSCLC、胃癌、肝癌、胆道癌等多瘤种，且以1L适应症为主。此前Rilvegostomig已在多项早期临床中崭露头角：1）1/2期临床ARTEMIDE-01显示，在PD-L1阳性的ICIs耐药晚期NSCLC患者中，PFS2.1个月，在2期推荐剂量750mg亚组中PFS3.8个月；在PD-L1≥50%的1LNSCLC患者中，单药ORR61.8%，与PD-L1/VEGF（依沃西单抗）的60.2%相当，优于PD-1（帕博利珠单抗）的48.2%；2）1LHER2-胃癌2期临床显示，联用化疗ORR达67.5%，肩并肩优于PD-1（帕博利珠单抗）+化疗的51.3%和纯化疗组的42.0%，和PD-1/CTLA-4（卡度尼利单抗）+化疗的65.2%相当。PD-(L)1/TIGIT：全球竞争格局较好，阿斯利康和泽璟领衔。目前全球处于活跃研发阶段的PD(L)1/TIGIT较少，海外仅阿斯利康多项3期临床推进中，国内泽璟2期临床，其余均处于1期临床阶段，竞争格局较好。ZG005：新型PD-1/TIGIT双抗，早期数据优异ZG005：新型PD-1/TIGIT双抗，有望成为后PD-1时代免疫治疗新突破。ZG005为新一代PD-1/TIGIT，分子结构优势明显：1）同时靶向PD-1及TIGIT，具有更好协同性，激活T细胞及NK细胞杀伤效果，临床前疗效优于单药及联用；2）IgG4结构：减少ADCC效应，避免T细胞及NK细胞消耗，强化T细胞及NK细胞杀伤效果；3）促进TIGIT共刺激受体CD266表达，增强杀伤效果，减轻Treg细胞介导的免疫抑制。ZG005宫颈癌、神经内分泌癌早期临床数据优异。1）≥2L宫颈癌：2025ASCO大会披露22例20mg/kg单药治疗ORR40.9%（肩并肩数据优于PD-1帕博利珠单抗的12.2%和PD-1/CTLA-4卡度尼利单抗的32.3%），PFS超11个月（肩并肩数据远超PD-1帕博利珠单抗的2.1个月和PD-1/CTLA-4卡度尼利单抗的3.8个月），3级以上TRAE9.1%（肩并肩数据优于PD-1帕博利珠单抗的12.2%和PD-1/CTLA-4卡度尼利单抗的27.0%），安全性较好；2）1L宫颈癌：25年ASCO大会披露60例联合化疗±贝伐珠单抗数据，28人20mg/kg组ORR82.1%，26人10mg/kg组ORR65.4%，且安全性较好（3级以上TRAE45.0%，肩并肩数据优于PD-1帕博利珠单抗的82%和PD-1/CTLA-4卡度尼利单抗的85%）。ZG005多项临床探索中。1）多癌种探索：1/2期Part2剂量拓展阶段探索宫颈癌、肝细胞癌、晚期神经内分泌癌等多癌种；2）联用探索：除单药外，ZG005还探索联用贝伐珠单抗、ZGGS18、吉卡昔替尼（JAK抑制剂）、化疗等治疗方案。其他早期管线产品充足除ZG006和ZG005外，公司还布局多款抗体、小分子药物：1）抗体：ZGGS18（VEGF/TGFβ，1/2期临床）、ZGGS34（MUC17/CD3/CD28，1/2期临床）、ZGGS15（LAG3/TIGIT，1期临床结束）、ZG016（双抗，临床前）；2）小分子：ZG2001（Pan-KRAS，1/2期临床）、ZG0895（TLR8，1期临床）、ZG2273（泛RAS，临床前）等。ZGGS34（MUC17/CD3/CD28）：同靶点全球进展第二，聚焦胃肠道肿瘤。MUC17为跨膜粘蛋白，可增强肠道粘液屏障，促进炎症愈合，主要表达于肠道，约23.3-52.2%的胃癌患者存在MUC17过表达。安进AMG199（MUC17/CD3）为全球首款MUC17靶向药，20年1月启动1期临床，23年6月因商业原因宣布终止。目前全球仅3款MUC17产品处于临床阶段：1）三生制药SSS59（MUC17/CD3/CD28）4M25启动中国1期临床；2）华东医药HDM2012（MUC17ADC）7M25启动中国1期临床；3）泽璟ZGGS34（MUC17/CD3/CD28）11M25启动中国1期临床。成熟产品-现金牛业务泽璟已有3款1类创新药在中国上市销售，另有1款1类创新药已提交NDA，我们认为成熟商业化创新管线有望为公司持续提供现金支持，助力早期管线研发：1）多纳非尼：多靶点小分子激酶抑制剂，公司首款商业化产品，21年6月获批上市并于21年底纳入国家医保，1L肝癌头对头击败索拉非尼，为目前指南中唯一可以单独使用且尚未进入集采的口服小分子药物，我们认为国内峰值预期超10亿元；2）吉卡昔替尼（JAK抑制剂）：25年5月获批骨髓纤维化并于25年底纳入国家医保，已纳入2025CSCO恶性血液瘤诊疗指南，重症斑秃AA已于25年5月申报上市，强直性脊柱炎AS已于25年10月宣布3期临床达到主要终点，中重度特应性皮炎AD临床3期中。我们认为JAK抑制剂为口服自免领域主流药物，吉卡昔替尼有望实现20+亿元国内销售峰值；3）重组人凝血酶：中国首款重组人凝血酶，24年1月获批上市并于24年底纳入国家医保，较人/动物源凝血酶具有安全性好、免疫原性低等优势，23年12月以2.6亿元首付款+1.4亿元近期里程碑+9.15亿元销售里程碑授权远大医药大中华区独家推广权，我们预期国内峰值超10亿元；4）注射用人促甲状腺素β：26年1月术后诊断适应症获批上市，为中国首个获批该适应症的重组人促甲状腺激素；甲状腺癌术后治疗适应症3期临床，进度仅次于智核生物（24年4月获批上市），25年6月以2.5亿元授权款+双位数比例推广服务费授权德国默克中国大陆独家推广权，我们预期峰值约5亿元。多纳非尼：公司首款商业化产品，头对头击败索拉非尼多纳非尼：唯一单药头对头索拉非尼临床优效的晚期1L肝癌创新药。多纳非尼为公司自主研发的多靶点、多激酶抑制剂类口服小分子抗肿瘤药，21年6月获批上市，用于治疗1L晚期肝细胞癌，为公司首款商业化产品，并于21年底纳入国家医保，22年被纳入国家卫健委、CSCO临床指南；22年8月新增局部晚期/转移性分化型碘难治性分化型甲状腺癌适应症（RAIR-DTC），并于23年底纳入医保。肝癌：患者人群大，指南推荐以小分子及PD-(L)1为主，多纳非尼优势明显。2020年中国肝癌新发患者42.1万例，预期2030年达52.7万例（Frost&Sullivan）。目前中国临床指南推荐的1L疗法主要有小分子（多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼）、PD(L)-1+抗血管生成（阿替利珠单抗/信迪利单抗/菲诺利单抗+贝伐珠单抗，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，派安普利单抗+安罗替尼）、PD(L)-1+CTLA-4（度伐利尤单抗+替西木单抗，纳武利尤单抗+伊匹木单抗）、化疗。多纳非尼优势凸显：1）依从性好：指南中唯一未纳入集采且可单独使用的小分子药（索拉非尼和仑伐替尼相继纳入第四批/第七批国家集采，多纳非尼专利期至2032年）；2）疗效优异：3期临床头对头击败索拉非尼（1L肝癌OS12.1个月vs10.3个月）。我们预期多纳非尼国内销售峰值10.94亿元，基于：1）肝癌患者众多：24年中国肝癌患者约38万人，且持续增长（泽璟制药H股招股书）。考虑到1L患者治疗率已处于较高水平，我们假设治疗率维持稳定；2）多纳非尼为指南推荐1L标准疗法，1L肝癌临床中头对头击败索拉非尼，且为1L推荐疗法中，唯一一款尚未纳入集采的口服小分子创新药，具备疗效与价格双重优势，我们预期产品市占率逐年提升；3）价格：根据多纳非尼目前医保价格，假设价格维持稳定。吉卡昔替尼：开启骨髓纤维化治疗新纪元JAK抑制剂：芦可替尼全球首发，24年全球销售额超47亿美金。芦可替尼为全球首个JAK1/JAK2抑制剂，原研为Incyte，2009年诺华获得美国以外商业化权利，24年全球销售额47.28亿美元，+9.39%yoy，拥有2个剂型：1）片剂：2011年11月美国获批骨髓纤维化（MF），2025年3月和9月新增12岁以上急性移植物抗宿主病（aGVHD）和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）；中国2017年3月获批MF，2023年4月获批12岁以上aGVHD；2）乳膏：美国2021年9月获批轻中度特应性皮炎（AD），2022年7月新增12岁以上非节段型白癜风适应症；在中国，康哲2022年12月获得大中华区独家许可，2024年9月白癜风申报上市，2025年9月轻中度AD中国3期临床成功。吉卡昔替尼：首个获批MF适应症的国产JAK抑制剂，放量在即。根据PDB样本医院数据，24年芦可替尼为销售额占比最高的JAK抑制剂（24年PDB样本医院销售额2.27亿元，在JAK抑制剂市场中占比52%），我们认为吉卡昔替尼作为新一代JAK抑制剂，有望凭借疗效与安全性的多重优势，实现加速渗透。骨髓纤维化（MF）：罕见血液疾病，吉卡昔替尼片可兼顾MF疾病治疗与贫血改善。骨髓纤维化为罕见恶性血液疾病，20年中国新发患者6.1万例，预期30年达6.3万例（Frost&Sullivan），中位OS5.7年，常伴随严重贫血、脾肿大等症状，严重影响生存质量。目前治疗方案以一代JAK芦可替尼为主，但使用后61%患者发生贫血，一年内停药率21-47%，且2L患者无药可选。吉卡昔替尼为二代JAK，可同时抑制JAK2和ACVR1，改善贫血并减轻输血压力，25年5月27日获NMPA批准治疗MF并纳入2025CSCO恶性血液瘤诊疗指南（原发性骨髓纤维化患者1L治疗I级推荐，2L及进展期治疗II级推荐）：1）有效性：在初治和芦可替尼经治患者中均显示脾脏缩小且症状改善；2）安全性：停药率低（吉卡昔替尼7.0%vs羟基脲11.8%vs芦可替尼9.5%）吉卡昔替尼开发多适应症，进军广阔自免市场。除骨髓纤维化外，吉卡昔替尼重症斑秃适应症已于5M25提交NDA，强直性脊柱炎10M25临床3期达到主要终点，中重度特应性皮炎3期临床。吉卡昔替尼斑秃（AA）申报上市，国产第二。斑秃为一种与自身免疫、遗传、内分泌有关的疾病，临床表现为局限性斑片状脱发。我国斑秃患者21年390万人，预期30年465万人（Frost&Sullivan），当前斑秃的治疗依然以糖皮质激素及环孢素为主，亟需新药改善现状。礼来的巴瑞替尼（JAK1/2）、辉瑞的利特昔替尼（JAK3）和恒瑞的艾玛昔替尼（JAK1）分别于23年3月、23年10月及25年6月在中国获批12岁以上青少年及成人重度斑秃，泽璟的吉卡昔替尼（JAK）和艾伯维的乌帕替尼（JAK1）分别于25年5月和25年11月中国NDA。吉卡昔替尼3期临床显示，肩并肩疗效优于巴瑞替尼、利特昔替尼。吉卡昔替尼强直性脊柱炎（AS）达到主要终点，国产第二。强直性脊柱炎是一种慢性自身炎症性疾病，随着时间的延长，损伤不断积累，往往会造成不可逆的结构性破坏，严重可致残致畸。我国AS患者21年392万人，预期30年405万人（Frost&Sullivan），当前AS的治疗依然以糖皮质激素及环孢素为主，亟需新药改善现状。辉瑞的托法替布（JAK）、艾伯维的乌帕替尼（JAK1）和恒瑞的艾玛昔替尼（JAK1）分别于22年4月、23年10月和25年3月获批成人强直性脊柱炎适应症。吉卡昔替尼25年10月已达3期临床主要终点，此前2期临床数据显示，肩并肩疗效与已获批3款JAK抑制剂疗效相当。我们预期吉卡昔替尼国内销售峰值20.1亿元，基于：1）骨髓纤维化MF：吉卡昔替尼已于25年5月获NMPA批准治疗MF，并于25年底纳入国家医保，已列入2025CSCO恶性血液瘤诊疗指南（原发性骨髓纤维化患者1L治疗I级推荐，2L及进展期治疗II级推荐）。伴随治疗方案增多，我们预期治疗率逐年上升；考虑到吉卡昔替尼临床效果优异，我们预期产品上市后市占率逐年提升；2）特应性皮炎AD：3期临床进行中，我们预期26年申报上市，27年获批。伴随治疗方案增多，我们预期治疗率逐年上升；考虑到吉卡昔替尼临床效果优异，我们预期产品上市后市占率逐年提升；3）斑秃AA：25年5月提交NDA，我们预期26年中国获批，3期临床显示肩并肩疗效优于巴瑞替尼、利特昔替尼。考虑到吉卡昔替尼临床效果优异，我们预期产品上市后市占率逐年提升；4）强直性脊柱炎AS：25年10月宣布3期临床成功，我们预期26年提交NDA，27年获批。2期临床显示肩并肩疗效与已获批3款JAK抑制剂疗效相当。伴随治疗方案增多，我们预期治疗率逐年上升；考虑到吉卡昔替尼临床效果优异，我们预期产品上市后市占率逐年提升；5）价格：参考JAK2抑制剂芦可替尼医保价格，假设吉卡昔替尼首次医保后价格15万元/年，后缓慢下降。重组人凝血酶：中国首个重组人凝血酶，兼具疗效与安全性优势我国外科手术局部止血需求大，现有产品存在安全风险且成本较高。2019年中国外科手术6586.7万台，预期2030年达1.28亿台。2019年中国外科手术出血局部药物市场规模80.6亿元，预期2030年达161.6亿元（Frost&Sullivan）。中国现有传统局部止血药物主要为人血来源/动物血来源凝血酶、纤维蛋白原、蛇毒凝血酶等，但存在血浆来源缺乏、血浆提取产品潜在残留病毒、提取成本较高等问题；重组人凝血酶有更高的安全优势和凝血活性，可大规模生产且成本可控，但全球仅Zymogenetics的Recothrom于2008年在美国获批上市，国内仅泽璟制药的重组人凝血酶24年1月中国获批上市并于24年底纳入国家医保。泽璟外用重组人凝血酶兼具疗效及安全性优势。重组人凝血酶是一种高度特异性人丝氨酸蛋白酶，外用于出血部位时，可有效活化血小板和催化纤维蛋白转化为纤维蛋白，同时还可以活化XIII因子，引发纤维蛋白交联并维持凝块稳定性。泽璟重组人凝血酶24年1月2日获批，用于多科室止血，专利期到2031年。1/2期临床显示，肝脏切除术6分钟止血率85.19%，总出血量较空白对照下降约50%。23年6月国际血栓与止血学会（ISTH）年会披露3期临床结果，510人2:1分组，70%患者完成观察后期中分析提前终止，主要终点为出血点6min内止血率，348人完成临床，凝血酶232人，安慰剂116人，止血率分别71.6%和44.0%，无三级以上不良反应，无免疫增强ADA和免疫诱导ADA发生。我们预期重组人凝血酶国内销售峰值12.5亿元，基于：1）25年中国手术人次超1亿台，且持续增长（泽璟H股招股书），伴随手术技术的提升，局部止血药物渗透率呈下降趋势，但依然维持较高需求水平。2）竞争格局：泽璟重组人凝血酶已于24年1月获批上市，并于24年底纳入国家医保，为中国首个且目前唯一一款重组人凝血酶，具有较高的安全性和较低的免疫原性，我们预期产品上市后市占率逐年提升；3）牵手远大，纳入医保后加速放量。23年12月，泽璟与远大签署《重组人凝血酶独家市场推广服务协议》，授权远大医药作为重组人凝血酶在大中华区的独家市场推广服务商，远大医药将支付2.6亿元首付款、首次商业销售满12个月的商业化里程碑1.4亿元，销售里程碑不超过9.15亿元，泽璟根据协议约定向远大支付市场推广服务费。远大医药拥有国家一类新药注射用胶原酶和国内独家品种胶原酶软膏等多个上市产品，以注射用矛头蝮蛇血凝酶为代表的止血产品连续多年销量处于国内领先地位，有望加速推进泽璟重组人凝血酶商业化落地。4）价格：重组人凝血酶已于24年底纳入国家医保，我们预期未来价格缓慢下降。注射用人促甲状腺素β甲状腺癌发病率高，重组人促甲状腺激素注射液（rhTSH）已纳入最新指南推荐。22年我国甲状腺癌新发患者46.6万人（2024年国家癌症中心），为中国发病率第三的癌症。rhTSH在I131治疗前和定期随访过程中使用：1）I131治疗：需要甲状腺组织具备一定摄碘能力（TSH≥30mIU/L），临床方案为注射rhTSH或停服左甲状腺素钠片（L-T4），rhTSH具备起效快（约2日vsL-T42-4周）、不易引起甲减（vsL-T4有甲减风险）、停药不会引起疾病进展（vsL-T4有一定风险）、提升效果100%（vsL-T4部分患者无法提升TSH水平）等优势；2）定期随访：目前临床通过检测甲状腺球蛋白（Tg）水平，监测肿瘤的复发/转移，而Tg由TSH刺激后分泌，检测前需保障一定的TSH水平。泽璟制药：国内甲状腺癌术后诊断适应症获批上市，牵手默克推进商业化。目前全球重组人促甲状腺激素主要包括赛诺菲的Thyrogen（1998年美国上市，2010年销售额1.8亿美金）、智核生物的SNA001（2024年4月中国上市，用于甲状腺癌术后治疗）、泽璟制药（2026年1月甲状腺癌术后诊断适应症中国获批上市，甲状腺癌术后治疗适应症3期临床，与智核生物在适应症上差异化竞争）。我们预期注射用人促甲状腺素β（rhTSH）国内销售峰值4.7亿元，基于：1）25年中国手术人次超1亿台，且持续增长（泽璟H股招股书），伴随手术技术的提升，局部止血药物渗透率呈下降趋势，但依然维持较高需求水平。2）竞争格局：泽璟注射用人促甲状腺素β（rhTSH）已于26年1月获批上市（甲状腺癌术后诊断适应症），为中国首个申报该适应症的rhTSH，为中国第二款获批上市的rhTSH（智核生物SNA001已于24年4月中国上市，用于甲状腺癌术后治疗）。3）牵手默克，纳入医保后加速放量。25年6月5日，泽璟授权德国默克在中国大陆独家推广权，获得2.5亿元授权款（预付款5000万元+首个适应症批准2亿元）及净销售额两位数百分比的市场推广服务费，服务期限15年。我们认为默克在中国深耕甲状腺疾病多年，拥有成熟的商业化团队和成功的推广经验，有望帮助泽璟的rhTSH积极开展市场推广。4）价格：参考苏州智核重组人促甲状腺激素价格水平，我们预期泽璟注射用人促甲状腺素β上市之初6000元/支，首年医保谈判降价30%，之后缓慢下降。盈利预测与估值盈利预测我们预计25-27E公司营业收入8.43/19.94/22.23亿元，一方面公司在25年底与艾伯维达成ZG006海外权益的授权交易，我们预期将在26-27年获得首付款和近期里程碑；另一方面多纳非尼、吉卡昔替尼、重组人凝血酶和注射用人促甲状腺素β等产品放量销售贡献收入，其中多纳非尼在24年5.3亿元销售额的基础上，进一步提升至25-27年的6.5/7.6/8.6亿元；JAK抑制剂吉卡昔替尼在25年底纳入国家医保后快速放量，我们预期26-27年销售额2.4/4.2亿元；重组人凝血酶24年底纳入医保，我们预期25-27年销售额1.3/2.6/4.1亿元；注射用人促甲状腺素β有望26年获批后开始商业化，我们预期26-27年销售额0.4/1.3亿元。我们预计公司25-27E归母净利润分别为-1.01/+5.46/+5.33亿元。基于：1.毛利率：公司主营产品均为创新药，毛利率较高，参考1-3Q25公司毛利率90.4%，我们假设25年毛利率91%，未来伴随收入规模扩大，毛利率呈上升趋势，同时考虑到26-27年有望获得部分BD授权收入，我们预计26-27年毛利率95/94%；2.管理费用：参考公司23-24年管理费用率水平，25-27年伴随公司收入规模扩大，我们预计管理费用率略有下降；3.销售费用：多纳非尼/重组人凝血酶/吉卡昔替尼分别于21年底/24年底/25年底纳入医保，公司加大市场推广及产品宣传力度，假设25-27E产品销售费用率维持较高水平，但考虑到26-27年收入构成中有较多来自BD授权，我们预期销售费用率有所下降；4.研发费用：公司重视研发，预计将持续加大研发投入，假设25-27E研发费用持续提升，但伴随公司收入体量提升，研发费用率持续下降。DCF估值基于DCF估值，我们给予公司公允价值439.84亿元，目标价166.16元（WACC：9.7%，永续增长率0%），给予“买入”评级。假设基于：1）债务比例：根据有息负债和权益资本计算作为参考，假设公司长期债务比例45%；2）无风险收益率：参考10年期国债收益率，假设无风险收益率1.8%；3）参考24年1月1日至25年12月31日创新药指数年化收益率，计算得出WACC=9.7%；4）考虑到公司持续投入研发，早期管线较多，但未来成熟产品面临专利到期下滑的风险，假设永续增长率0%。附录泽璟制药成立于2009年，2020年科创板上市，目前已有4款创新药获批上市（多纳非尼、吉卡昔替尼、重组人凝血酶、注射用人促甲状腺素β分别于2021年、2025年、2023年和2026年获批上市）。公司股权结构稳定。董事长盛泽林博士及一致行动人直接和间接持股23.63%，公司副总经理兼董秘高青平女士实际拥有6.25%股份（高青平控制宁波泽奥的投票权）。股价复盘：泽璟制药2020年1月23日在科创板上市，21年6月首款创新药产品多纳非尼在中国获批上市，22年4月年报显示上市首年销售额1.6亿元，推动股价上涨；24年9月，ZG006（DLL3/DLL3/CD3）首次披露人体临床数据，接受10mg及高剂量组的9例小细胞肺癌患者中ORR=66.7%，DCR=88.9%，后伴随更多患者的数据陆续披露，股价持续上行；25年12月ZG006海外独家权益授权艾伯维。$泽璟制药-U(SH688266)$