DLL3(Delta样蛋白-3)是一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白,属于Notch配体家族。近年来,随着对肿瘤分子机制的深入探索,DLL3因其独特的表达模式和在肿瘤发生发展中的重要作用,成为实体瘤治疗领域备受关注的靶点。本期,我们将从DLL3在实体瘤中的表达特点、研发现状及未来展望等方面进行详细阐述。
(一)DLL3在实体瘤中的表达特点
1.1 高表达于神经内分泌肿瘤
DLL3在多种神经内分泌肿瘤中呈现高表达,如小细胞肺癌(SCLC)、神经内分泌前列腺癌(NEPC)、胃肠神经内分泌癌(GI-NEN)等。在SCLC中,约80%-90%的患者肿瘤细胞表达DLL3,且表达水平通常很高。在NEPC中,DLL3的表达率也较高,约为76%。
1.2 低表达于正常组织
DLL3在正常组织中表达极低,主要在发育中的神经组织中有限表达,这使得DLL3成为一个具有肿瘤选择性的靶点,为靶向治疗提供了理论基础。
DLL3在实体瘤细胞中的作用示意图
(二)DLL3靶向治疗在实体瘤中的研发方向
2.1 抗体偶联药物(ADC)
l Rovalpituzumab tesirine(Rova-T):是首个进入临床试验的DLL3靶向ADC药物,由特异性识别DLL3的人源化单克隆抗体与DNA交联剂构成。在I期和II期临床试验中显示出对SCLC患者的一定疗效,但在后续的III期研究中,Rova-T相较于标准治疗未能提高患者的总生存期,且表现出独特的毒性特征,最终研发终止。
l ZL-1310:由宜联生物开发,再鼎医药获得全球开发和商业化权益。其由抗DLL3单抗与新型喜树碱衍生物连接作为有效载荷。2025年ASCO上公布的用于治疗广泛期小细胞肺癌的I期临床研究更新数据显示,28名患者中,19名(68%)观察到客观缓解,疾病控制率(DCR)为93%;基线脑转移患者的缓解率为80%,DCR为100%;整体耐受性和安全性良好。
ZL-1310用于治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的Ⅰ期研究更新数据
2.2 双特异性T细胞衔接器(BiTE)
l Tarlatamab:安进公司的Tarlatamab是一种DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器,通过与肿瘤细胞上的DLL3和T细胞上的CD3结合,招募并激活T细胞,进而导致肿瘤细胞的破坏。2024年5月,Tarlatamab获得FDA加速批准,用于广泛期小细胞肺癌成人患者二线治疗。在II期Dellphi-301研究中,10mg剂量组的客观缓解率(ORR)为40.0%,中位无进展生存期(mPFS)为4.9个月,中位总生存期(mOS)为14.3个月。此外,在2025年1月6日,英国MHRA已授予tarlatamab有条件上市许可,用于治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)三线治疗。
l BI 764532:勃林格殷格翰的BI 764532是靶向DLL3和CD3的TCE双抗。2025年ASCO上公布的I期临床数据显示,联合拓扑替康治疗SCLC的Ib期研究中期分析结果显示,未经确认的ORR为70%(n=23),DCR为87%;在13名接受≥2次基线后肿瘤评估的患者中,确认的ORR为69%;中位缓解持续时间尚未达到。耐受性良好,未出现意外毒性反应。
BI 764532公布Ⅰ期研究更新数据
2.3 嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)
l AMG 119:安进公司的AMG 119是一种针对DLL3的CAR-T疗法,涉及从患者体内提取T细胞,然后通过基因改造使其表达能够识别DLL3的嵌合抗原受体。改造后的T细胞被重新输回患者体内,以识别和杀死DLL3阳性的肿瘤细胞。AMG 119在临床前研究中显示出潜力,并在复发/难治性SCLC患者的I期临床试验中显示出一定的疗效和安全性。
l LB2102:传奇生物的LB2102是一款靶向DLL3的CAR-T疗法,2025年ASCO上公布的I期临床剂量递增数据显示,LB2102耐受性良好,未观察到剂量限制性毒性(DLT)和神经毒性,并展现出了初步的抗肿瘤活性。
l 核药:诺华有两款DLL3靶向核药已进入临床,包括1款治疗用药物[225Ac]Ac-ETN029和1款诊断用药物[111In]In-ETN029,正在开展针对小细胞肺癌、肺大细胞神经内分泌癌、前列腺神经内分泌肿瘤、胃肠胰神经内分泌肿瘤的I期临床。abderatherapeutics的治疗用核药锕[225Ac]-ABD147正在开展治疗SCLC、肺大细胞神经内分泌癌的I期临床。
2.4 DLL3靶向治疗面临的挑战
l 靶点表达异质性与动态变化:DLL3在肿瘤内表达不均,且不同分子亚型差异显著,导致疗效波动。此外,化疗或靶向治疗可能通过表观遗传机制抑制DLL3表达,降低靶点可用性。
l 肿瘤微环境的免疫抑制:DLL3高表达与免疫“冷”环境相关,抑制T细胞浸润,削弱BiTE/CAR-T疗效。同时,CAR-T在肿瘤微环境中易衰竭,需重复输注维持活性。
l 治疗相关毒性:“在靶脱组织”毒性是DLL3靶向治疗面临的问题之一,即使DLL3在正常组织中低表达,仍可能引发脱靶效应。此外,有效载荷毒性也可能导致严重的不良反应。
(三)DLL3在实体瘤中的临床应用
DLL3作为一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白,属于Notch配体家族中的一员,在肿瘤治疗领域展现出独特潜力,其在市场中的发展现状如下。
3.1 研发热度持续攀升
l 交易频繁:2023年11月至今,DLL3领域共有6起超1亿美元的交易,中国药企贡献了3例。2025年1月,信达生物宣布与罗氏达成全球独家合作与许可协议,以推进一款靶向DLL3的新一代抗体偶联药物(ADC)候选产品IBI3009的开发。此外,2024年12月29日,恒瑞医药公告,宣布与美国biotech-Ideaya Biosciences公司达成协议,将具有自主知识产权的1类新药注射用SHR-4849项目有偿许可给Ideaya Biosciences,并获得数千万美元首付。
l 管线丰富:全球范围内围绕DLL3的在研管线超过已达64款,其中国产药物数量占比高达 64%。从技术方向来看,ADC、TCE(包括BITE与TITE)是现阶段DLL3靶向药领域最主要的技术方向,其中TCE数量最多,可分为BITE(双特异性T细胞衔接器)与TITE(三特异性T细胞衔接器)两类,分别有6款与7款新药管线;之后是ADC技术领域,共有8款活跃管线在研,占比30%;最后,CAR-T、RDC、普通双抗虽数量不多,但也是DLL3靶点的重要潜力方向之一。
3.2 市场潜力巨大
l 适应症拓展:DLL3在神经内分泌肿瘤(NEN)中高表达,除了小细胞肺癌,其在其他神经内分泌肿瘤亚型中的应用潜力也在不断挖掘。如泽璟制药的注射用ZG006,曾获批的适应症为治疗晚期实体瘤,主要针对小细胞肺癌和神经内分泌领域,目前,其已在中美两地同时开展临床试验,最快已进展至临床2期阶段。
l 患者需求大:神经内分泌肿瘤发病率虽低,但呈现地域差异,且平均确诊时间长,误诊漏诊率相当高,约2/3的患者在初始诊断时已进展为晚期/广泛期疾病,错过手术治疗窗口,需要通过药物进行治疗。鉴于临床经验、诊断技术以及老龄化趋势等因素,NEN的并发率呈现增长趋势,且增速加快,这为DLL3靶向药物提供了广阔的市场空间。
(四)总结
总的来说,DLL3作为实体瘤治疗领域的重要靶点,其靶向治疗药物的研发取得了显著进展,为患者带来了新的希望。然而,DLL3靶向治疗仍面临诸多挑战,需要进一步的研究和探索。未来,随着临床研究和科学技术的不断进步以及对DLL3生物学特性的深入了解,DLL3靶向治疗也有望在实体瘤治疗中发挥更重要的作用,从而为患者提供更有效、更安全的治疗方案。
参考文献:
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[4] ZL-1310, a DLL3 ADC, in patients with extensive stage small cell lung cancer: Ph1 trial update, https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/249409
[5] Obrixtamig Plus Topotecan Shows Tolerability, Efficacy in Advanced ES-SCLC, https://www.cancernetwork.com/view/obrixtamig-plus-topotecan-shows-tolerability-efficacy-in-advanced-es-sclc
作者介绍:Ketty,主要从事药物研发和科普,制药行业政策和发展研究工作。
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