KRN-330(KRN-330) - 药物靶点：GPA33_在研适应症：结直肠癌_专利_临床

概要

基本信息

药物类型

单克隆抗体

别名

KRN 330、KRN330

靶点

GPA33

作用方式

抑制剂

作用机制

GPA33抑制剂(细胞表面A33抗原抑制剂)

治疗领域

肿瘤消化系统疾病

在研适应症

结直肠癌

非在研适应症

转移性结直肠癌

原研机构

Kyowa Kirin Co., Ltd.

在研机构

Kyowa Hakko Kirin Co Ltd.Kyowa Hakko Kirin Pharma, Inc.

非在研机构

Kyowa Kirin Co., Ltd.

权益机构-

最高研发阶段临床前

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)-

特殊审评-

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关联

2

项与 KRN-330 相关的临床试验

NCT00838578

/ Terminated临床1/2期

Phase I/II Study of KRN330 Plus Irinotecan After First-Line or Adjuvant FOLFOX/CapOx Failure in Patients With Metastatic Colorectal Cancer

The primary objective of the Phase II portion of this study is to assess the efficacy of KRN330 in combination with irinotecan after first-line or adjuvant FOLFOX (5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin)/CapOx (capecitabine and oxaliplatin) treatment failure in patients with metastatic colorectal cancer.

开始日期2009-03-01

申办/合作机构

Kyowa Kirin Co., Ltd.

[+1]

NCT00575562

/ Completed临床1期

Phase I Study of KRN330 Monoclonal Antibody in Patients With Colorectal Cancer

The primary objective of this study is to assess the safety and tolerability of KRN330 in patients with relapsed or refractory advanced or metastatic colorectal cancer.

开始日期2007-06-01

申办/合作机构

Kyowa Kirin, Inc.

100 项与 KRN-330 相关的临床结果

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100 项与 KRN-330 相关的转化医学

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100 项与 KRN-330 相关的专利（医药）

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1

项与 KRN-330 相关的文献（医药）

2014-08-01·Investigational new drugs3区 · 医学

Phase 1/2 study of KRN330, a fully human anti-A33 monoclonal antibody, plus irinotecan as second-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer

3区 · 医学

Article

作者: Modiano, Manuel R. ; Berlin, Jordan D. ; Hart, Lowell L. ; Bendell, Johanna C. ; El-Rayes, Bassel F. ; Lenz, Heinz-Josef ; George, Thomas J. ; Ryan, Theresa ; Marshall, John L. ; Nakashima, Daisuke ; Kingsley, Clint D.

KRN330 is a recombinant, fully-human monoclonal antibody directed against A33, a surface differentiation antigen that is uniformly expressed in 95 % of colorectal cancers. A previous Phase 1 study of single-agent KRN330 identified a maximum tolerated dose (MTD) of 3 mg/kg q2w and preliminary evidence of clinical activity among patients with advanced and metastatic colorectal cancer (mCRC). This Phase 1/2 trial sought to assess the safety and activity of second-line KRN330 plus irinotecan in patients with mCRC. Patients with mCRC who showed disease progression after FOLFOX/CapOx received intravenous doses of KRN330 (0.5 or 1.0 mg/kg qw or q2w) plus irinotecan (180 mg/m(2)) in a standard 3 + 3 dose escalation. The MTD of KRN330 with irinotecan in 19 patients was 0.5 mg/kg qw in the Phase 1 study with gastrointestinal effects and neutropenia being the predominant dose-limiting toxicities. In the Phase 2 study, the most frequent treatment-related Grade ≥3 toxicities in 44 patients were fatigue (15.9 %), neutropenia (13.6 %), leukopenia (6.8 %), diarrhea (4.5 %), and dehydration (4.5 %). Objective response rate (ORR) was 4.5 % and disease control rate was 45.5 % for the intent-to-treat population. Median progression-free survival was 87 days (95 % CI, 43-136 days). The prespecified ORR of KRN330 plus irinotecan was not met. Further investigation of KRN330 plus other agents may be warranted.

1

项与 KRN-330 相关的新闻（医药）

2022-12-28

·药研网

结直肠癌高潜力靶点：GPA33

去年，“CA: A Cancer Journal for Clinicians” 发布了2020年全球癌症数据统计。根据WHO的统计，中国已然成为了癌症大国，在2019年癌症作为70岁以下人群死因的排名中位列第一。 2020年癌症病例与死亡人数分布其中对于结直肠癌来说，全球结直肠癌的发病率和死亡率分别占比第三和第二，欧美等国家发病率最高。在中国，根据国家癌症中心2022年发布的报告，结直肠已成为仅次于肺癌的第二大发病癌种。目前，针对结直肠癌的主要靶点包括KRAS，HER2，EGFR，VEGF等。但是有一个靶点至今少有人问津，但却在结直肠领域具有很大潜力——GPA33。糖蛋白A33 (GPA33)是Ig超家族成员之一，与CD2具有高度同源性。Ig超家族在细胞通讯和粘附中具有多种功能，除了B细胞和T细胞上的抗原受体，各种Ig结构域蛋白控制着细胞的粘附、激活和分化。 GPA33成熟蛋白有297个氨基酸，包含三个不同的结构域： 1. 213个氨基酸长的胞外区，包含两个Ig样结构域(一个C2型结构域和一个V型结构域)； 2. 23个氨基酸长的疏水跨膜结构域； 3. 62个氨基酸长的高极性胞内尾区，包含4个连续的半胱氨酸残基。其翻译后修饰包括N-糖基化和S-棕榈酰化，S-棕榈酰化可能参与调控抗GPA33单抗与GPA33抗原结合启动的内化过程。 GPA33结构示意图[2] GPA33在几种常规和调节性CD4+ T细胞类型上显著表达，CD8+ T细胞、B细胞、树突状细胞(DC)、固有淋巴样细胞(ILCs)和自然杀伤T细胞(NKT)的少数亚群也表达GPA33。 GPA33在人PBMCs的表达[1] 此外，GPA33是一种细胞表面分化抗原，在正常人和小鼠的结肠和小肠上皮的基底外表面组成性表达，以及在95%以上的人原发性和转移性结肠癌中均有表达。虽然GPA33在正常的胃上皮中没有表达，但在55%的胃癌中均有表达。尽管GPA33抗原的生化、免疫和分子生物学已被广泛表征，但该分子的功能仍然未知。但GPA33抗原在结直肠癌中表达均匀且水平较高，每个细胞有大量的GPA33结合位点，而且它不脱落或分泌到血流中。因此，GPA33可能作为结肠癌的潜在治疗靶标。目前，靶向GPA33的药物较少，此前Macro Genics曾开发了一款GPA33/CD3双抗MGD007。 MGD007是通过其DART技术平台开发的双抗，该技术能够解决双抗不稳定、短半衰期以及合成低效率的问题。 MGD007能够促进T细胞增殖，重定向T细胞杀伤GPA33+结肠癌细胞。在PD-1抗体存在的情况下，其抗肿瘤作用增强。目前该药物单药和与PD-1（MGA012 ）联用治疗结直肠癌的1期和1b/2期临床均已于今年2月完成，但目前还未有进一步的药物更新。此前，协和麒麟也开发了一款GPA33单抗KRN330，在KRN330联合irinotecan的1/2期临床中，ORR为4.5%，因未达到预设15%ORR，于2015年终止。虽然临床未有进展，但近几年针对GPA33抗体在结直肠癌方面的作用研究从未终止，并也证明了其GPA33抗体能够有效杀伤GPA33阳性肿瘤细胞，也期待该靶点在临床上会有进一步发展。参考： 1. Doi: 10.1002/eji.202048744. Epub 2021 May 4. 2. https://atlasgeneticsoncology.org/gene/40735/. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

临床1期细胞疗法

100 项与 KRN-330 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性结直肠癌	临床2期	美国	Kyowa Kirin Co., Ltd.	2009-03-01
结直肠癌	临床前	美国	Kyowa Hakko Kirin Pharma, Inc.	2011-02-01
结直肠癌	临床前	日本	Kyowa Hakko Kirin Co Ltd.	2011-02-01

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00838578 (CTgov)	临床1/2期	转移性结直肠癌	65	KRN330+Irinotecan (Regimen A: KRN330 Biweekly + Irinotecan Biweekly)	鑰衊積廠鏇壓構築簾齋 = 獵淵餘壓糧艱膚構簾築簾鏇網製廠襯網鏇憲襯 (糧艱製蓋襯鹽醖窪網蓋, 構鏇構夢餘範壓廠蓋繭 ~ 築簾夢衊觸築齋鏇鑰廠)	-	2015-03-23
NCT00838578 (CTgov)	临床1/2期	转移性结直肠癌	65	KRN330+Irinotecan (Regimen B: KRN330 Weekly + Irinotecan Biweekly)	鑰衊積廠鏇壓構築簾齋 = 願鹹憲鏇憲願構醖選鬱簾鏇網製廠襯網鏇憲襯 (糧艱製蓋襯鹽醖窪網蓋, 鹽襯鏇艱製蓋餘遞鹹鑰 ~ 願鏇糧壓餘鑰製觸簾鑰)	-	2015-03-23
Literature 人工标引	临床1/2期	转移性结直肠癌	19	KRN330 + irinotecan	繭遞積願鑰構積艱觸窪(觸繭艱夢製簾網蓋鏇簾) = 壓構願鹽窪壓構鑰鹽淵夢艱鹽鹹願積網鬱夢製 (鏇餘壓鏇鏇鏇淵鹽餘壓 ) 更多	积极	2011-02-01