Irinotecan Hydrochloride

（横屏观看效果更佳） 1、卫健委临床检验中心最新室间质评开展的基因检测项目清单及意义。 序号 类别 项目名称 临床意义 1 核酸检测（病毒学） 乙型肝炎病毒核酸HBV DNA 1.HBV-DNA是乙肝病毒存在直接的依据，HBV-DNA是乙肝病毒复制的标志，评价乙肝病毒复制水平，传染性强弱、药物疗效的指标。2.乙肝病毒感染的诊断，HBV-DNA阳性是患者具有传染性的标志，HBV-DNA对乙肝两对半起补充作用。3.HBV-DNA是目前判断乙肝抗病毒药物疗效敏感的指标，评价乙肝病毒复制水平、传染性强弱的指标。4.HBV-DNA可检测出隐匿性慢性乙型肝炎。 2 丙型肝炎病毒核酸HCV RNA 1.HCV是输血后肝炎和散发性非甲非乙型肝炎的主要病原，HCV感染可导致慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌等多种肝脏疾病。 2.HCV-RNA检测用于丙肝病毒感染的早期诊断，鉴别丙肝病毒的活动性和复制程度。 3.HCV-RNA定量可及时估计应答情况、及时调整疗程以及指导用药，为疗效观察及预后判断提供客观指标。4.弥补ELISA方法的高漏检率，HCV-RNA可作为HCV感染诊断的指标。5.抗-HCV阳性而血清中没有HCV-RNA提示既往感染，在血清中检测不到HCV-RNA并不意味着肝脏没有病毒复制。6.免疫功能低下，抗-HCV阴性仍可检测到HCV-RNA，此类患者适宜采用HCV核心抗原或抗原-抗体联合检测试剂进行检测。 3 核酸检测（非病毒) 结核杆菌 TB DNA 1.结核杆菌感染的快速诊断，结核杆菌因其培养周期长，临床很难采用培养方法进行结核杆菌感染的快速诊断，而采用PCR方法，则可以做到这一点，如通过对痰、血液、淋巴液、脑脊液、胸腔积液、腹水等标本中结核杆菌的PCR检测，可快速诊断肺结核、结核杆菌菌血症、淋巴结合、结核性脑膜炎、结核性胸腹膜炎等。2.抗结核治疗的监测，在抗结核治疗中，采用PCR方法定期检测，可评价抗结核药物的疗效。3.要注意临床“假阳性”问题，PCR检测的是病原体核酸，不管结核杆菌是否为活细菌，PCR均能检出，在经抗生素治疗一个疗程后，建议两周后再做PCR检测，以避免临床假阳性。 4 沙眼衣原体CT DNA 1.结果呈现阳性时表示存在CT相关病原体核酸,在排除以下几种因素后可确诊为CT感染:①在CT的诸多检测手段中,PCR方法所检测靶物质为核酸,不受标本生物活性的限制,对于已经死亡的病原体仍可检测出来,即感染后药物治疗有效的情况下,患处仍会有少量已死亡的病原体存在。应在停药2周后进行检测,若在用药期间进行病情的监测,则应与临床症状相结合,必要时应用培养方法进行确诊。②PCR反应检测的靶物质为核酸,如果操作不慎造成样本之间的污染,则可能出现假阳性的情况,需要样本的运送和操作都要严格按照规程进行。2.当检测结果呈现阴性时,表示无CT感染,但仍需要排除以下几种因素:①排除PCR抑制物导致的假阴性现象,在结果的认定上需要注意。②耐药引起的基因突变也会导致扩增的失败,出现假阴性结果。在临床体征和症状很明显而多次PCR检测均阴性的情况下,要考虑这种情况的发生。 5 淋球菌 NG DNA NG DNA检测对淋病的早期诊断、治疗、防止慢性感染有重要价值。细菌培养尽管是“金标准”,但烦琐费时,临床采用实时荧光PCR方法可很好的解决淋病奈瑟菌感染快速诊断的问题,尤其适用于泌尿生殖道感染的早期诊断及无症状的携带者的检测。 6 人乳头瘤病毒基因分型 人乳头瘤病毒 -HPV-6、-11、-16、-18、-31、-33、-35、-39、-42、--44、-45、-51、-52、-53、-56、-58、-59、-66、-68和-81型 HPV广泛存在,人类的HPV感染率很高。在临床上,根据HPV亚型致病力大小或致癌危险性大小不同可将HPV分为低危型和高危型两大类。低危型HPV主要引起肛门皮肤及男性外生殖器、女性大小阴唇、尿道口、阴道下段的外生性疣类病变和低度子宫颈上皮内瘤,其病毒亚型主要有HPV6、11、30、39、42、43型及44型。高危型HPV除可引起外生殖器疣外,更重要的是引起外生殖器癌、宫颈癌及高度子宫颈上皮内瘤,其病毒亚型主要有HPV16、18、31、33、35、45、51、52、56、58型和61型。80%的子宫颈癌是由16、18、31、45这4型HPV引起。尽管有近百种HPV亚型,但临床上最重要的有HPV6、11、16、18、31、33、35、38型8个亚型,是引起肛门外生殖器尖锐湿疣和宫颈病变的主要HPV亚型。 7 巨细胞病毒核酸 巨细胞病毒核酸 1.巨细胞病毒常引起肺炎及器官移植病人的感染，为HCMV感染的早期诊断和鉴别诊断提供诊断依据。2.定量测定CMV-DNA，有助于HCMV感染者抗病毒药物治疗的疗效检测监测。3.可用于器官移植、免疫缺陷患者、抗肿瘤治疗中HCMV感染的监测，器官移植后由于免疫抑制剂的使用，免疫缺陷和恶性肿瘤患者抗肿瘤治疗造成免疫系统损伤，检测这些患者CMV-DNA，有助于及时采取相应的治疗措施，避免严重后果。4.可用于死胎、畸胎、流产、低体重儿、婴儿肝炎综合症的病因学研究。5.用于CMV与肿瘤的关系研究:现认为CMV与宫颈癌、睾丸癌、前列腺癌、Kaposi肉癌、成纤维细胞癌、Wilms瘤与结肠癌等肿瘤的发生有关。 8 / EB病毒核酸检测 1.EB病毒是传染性单核细胞增多症的主要致病原,鼻咽癌、伯基特淋巴瘤、免疫低下或缺陷者B淋巴细胞恶性肿瘤、霍奇金病和移植后恶性淋巴瘤等均有阳性 。2.EB病毒DNA检测是EB病毒感染的辅助诊断，和其他肿瘤标志物联合检测，可有效提高鼻咽癌检出率，做到鼻咽癌的早发现，早诊断，早治疗。 9 / EGFR突变 1.预测药物疗效：EGFR是HER/ErbB家族信号通路的首要分子，吉非替尼、厄洛替尼等小分子TKI进入细胞内，直接作用于EGFR胞内的激酶区，干扰ATP合成，抑制酪氨酸激酶的活性，阻断激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，彻底阻断异常的酪氨酸激酶信号传导，从而阻止配体介导的受体及下游信号通路的激活，阻滞细胞在G1期，促进凋亡，抑制新生血管形成、侵袭和转移，达到治疗的作用。小分子TKI的疗效与EGFR基因突变密切相关，是TKI疗效预测因子。2.预后评价：根据是否使用EGFR-TKI对肺癌切除后患者进行预后分析，EGFR敏感性突变并服用TKI的患者至少在单因素分析中有预后良好的趋势。但是，EGFR基因突变与女性、非吸烟者等这些传统的预后良好因子有交叉，只分析基因突变进行预后评价几乎是不可能的。 10 / KRAS突变 西妥昔单抗和帕尼单抗均通过直接抑制EGFR从而发挥抗肿瘤的作用，在结直肠癌和头颈部癌的靶向治疗中都有肯定的效果。西妥昔单抗治疗的有效性受其下游基因KRAS状态的影响，突变型的KRAS无需接受上游EGFR信号即能够自动活化该通路并启动下游信号的转导。只有KRAS基因野生型的患者才能从抗EGFR的治疗中获益，而突变型的患者则不能。 11 / BRAF突变 1.BRAF是位于KRAS下游级联信号通路上的一个重要蛋白，当BRAF基因发生突变后，其编码生成的蛋白产物无需接受上游信号蛋白的活化便始终处于激活状态，启动下游细胞信号转导途径，引起细胞增殖，从而使EGFR抑制剂西妥昔单克隆抗体和帕尼单克隆抗体等疗效减弱或无效。2.BRAF基因可作为患者预后评价的独立性指标，BRAF V600E突变患者呈现预后更差的趋势。3.BREF V600E基因突变的黑色素瘤患者对维罗非尼治疗有效。 12 / PIK3CA 突变 1.PIK3CA突变的肿瘤细胞对EGFR或ERBB2通路的靶向药物拉帕替尼（Lapatinib)会产生耐药性。2.研究表明HER2靶向治疗药物赫赛汀对PIK3CA基因突变的人群疗效欠佳。3.单抗类EGFR抑制剂（西妥昔单抗、帕尼单抗）和拉帕替尼药效预测。 13 / C-KIT基因突变检测 1.辅助诊断和预测疗效：伊马替尼是一种酪氨酸蛋白酶抑制剂，能阻断酪氨酸蛋白激酶KIT受体功能，从而抑制肿瘤的形成。已有研究证实，C-KIT基因突变的位置能影响肿瘤患者对伊马替尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂的反应。通过检测C-KIT基因的突变状态，协助GIST诊断，也可以进一步的明确诊断CD117阴性的患者，诊断家族性GIST，评价小儿GIST，指导化疗，预测化疗效果。          2.预后评价：当C-KIT基因第11外显子发生突变后，患者预后较发生于C-KIT基因其他外显子或PDGFRA基因突变的患者或者未检测到C-KIT基因或PDGFRA基因突变的患者预后更差。来源于小肠或结肠的GIST如发生C-KIT基因第9外显子突变，较发生C-KIT基因第11外显子突变者更具有侵袭性。 14 / PDGFRA基因 1.辅助诊断和预测疗效：伊马替尼是一种酪氨酸蛋白酶抑制剂，能阻断酪氨酸蛋白激酶KIT受体功能，从而抑制肿瘤的形成。已有研究证实，PDGFRA基因突变的位置能影响肿瘤患者对伊马替尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂的反应。研究表明，PDGFRA基因外显子12和外显子18大部分基因位点突变后使用伊马替尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂治疗时GIST患者可从中获益。但如外显子18基因位点发生D842V、RD841-842KI或D1842-843IM突变使用伊马替尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂治疗时GIST患者不能从中获益。2.预后评价：当PDGFRA基因发生突变后，肿瘤侵袭性较发生于KIT基因突变的患者侵袭性低。 15 / EML4-ALK融合基因检测 1.ALK抑制剂克里唑替尼能够作用于该基因的下游信号传导通路并拮抗其促肿瘤生成活性，其II期临床试验中客观缓解率为64%，疾病控制率为90%，疗效显著。2.预测药物疗效：EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者接受以铂类为基础的化疗，其有效率、疾病进展时间和总生存期与EGFR突变或同时包含EML4-ALK融合基因EGFR野生型的NSCLC患者相似，相反，EML4-ALK融合基因者不能从TKI的基础治疗中受益，表现为耐药，结果与无EGFR基因突变的患者相似。3.预后评价：携带EGFR基因野生型肺腺癌患者，EML4-ALK融合基因预示患者的总生存期更长。 16 / HER2基因 HER2基因扩增状态是乳腺癌患者预后判断及制订有效治疗方案的先决条件，对乳腺癌的诊疗具有重要的指导作用。（1）预后评价：研究显示，HER2基因的过表达除了与肿瘤的发生发展相关外，还是一个重要的临床预后指标，主要表现为HER2基因扩增的乳腺癌浸润性强、无进展生存期(progress free survival、PFS)短、预后差。而且这部分患者就诊时的肿瘤负荷更大，淋巴结转移的几率更高，激素受体阴性的比例更高、组织学分级更差、肿瘤的增殖指数更高、复发风险更高。但没有证据显示HER2基因扩增与导管原位癌( ductal carcinoma in situ，DCIS)的预后相关。（2）内分泌药物疗效预测：研究显示，相对于无HER2基因扩增的乳腺癌患者而言，HER2基因扩增的患者应用他莫昔芬治疗后的死亡风险明显增高，因此这类乳腺癌患者可能不适合选择他莫昔芬作为内分泌治疗，而且HER2基因扩增的乳腺癌患者对CMF化疗方案的反应性降低，宜采用高剂量的蒽环类药物方案。（3）靶向药物疗效预测：大量临床研究数据提示，使用曲妥珠单克隆抗体等治疗乳腺癌时，无论是与常规化疗联合用于乳腺癌患者的辅助治疗，还是用于辅助治疗后的维持治疗，及用于晚期乳癌患者的单药或联合治疗，都能肯定改善HER2基因扩增或蛋白过表达患者的生存，使乳腺癌患者获益。即使在使用曲妥珠单抗治疗过程中出现疾病进展而需要进一步治疗的乳腺癌患者，继续使用曲妥珠单抗治疗仍然有效。而对于HER2基因低度扩增或不扩增的乳腺癌患者，使用曲妥珠单抗疗效不佳。 17 / MGMT基因甲基化检测 1.疗效预测：MGMT启动子发生甲基化的患者明显比未发生甲基化的患者使用烷化剂的疗效好，其总体生存率和无进展生存率更高。MGMT启动子区甲基化对胶质瘤一线化疗药物TMZ治疗胶质瘤的化疗疗效具有预测价值，且是独立的预后较好的指示指标。MGMT启动子未甲基化者从TMZ常规治疗方案中获益较小，应对这类患者采用更有效的有助于克服耐药的其他化疗方案。2.预后评价：40%脑胶质瘤患者有MGMT启动子甲基化，甲基化程度越高，预后越差，其对肿瘤的预后和生存期的预示作用较肿瘤的分级、临床、年龄等其他特征更有效。 18 NIFIY/NIPT 外周血胎儿染色体非整倍体（T21、T18和T13）高通量测序检测 1.无创DNA产前检测技术仅需采取孕妇静脉血，利用新一代DNA测序技术对母体外周血浆中的游离DNA片段（包含胎儿游离DNA）进行基因测序，并将测序结果进行生物信息分析，可以从中得到胎儿的遗传信息，从而发现胎儿21号、18号、13号染色体是否存在非整倍体异常。2.适用人群：①血清学筛查显示胎儿常见染色体非整倍体风险值介于高风险切割值与1/1000之间的孕妇；②有介入性产前诊断禁忌证者（如先兆流产、发热、出血倾向、慢性病原体感染活动期、孕妇Rh阴性血型等）；③孕20+6周以上，错过血清学筛查最佳时间，但要求评估21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征风险者。3.慎用人群：有下列情形的孕妇进行检测时，检测准确性有一定程度下降，检出效果尚不明确；或按有关规定应建议其进行产前诊断的情形。包括：①早、中孕期产前筛查高风险；②预产期年龄≥35岁；③重度肥胖（体重指数>40或体重>100千克）；④通过体外受精——胚胎移植方式受孕；⑤有染色体异常胎儿分娩史，但除外夫妇染色体异常的情形；⑥双胎及多胎妊娠；⑦医师认为可能影响结果准确性的其他情形。4.不适用人群：有下列情形的孕妇进行检测时，可能严重影响结果准确性。包括：①孕周<12+0周；②夫妇一方有明确染色体异常；③1年内接受过异体输血、移植手术、异体细胞治疗等；④胎儿超声检查提示有结构异常须进行产前诊断；⑤有基因遗传病家族史，或提示胎儿罹患基因病高风险；⑥孕期合并恶性肿瘤；⑦医师认为有明显影响结果准确性的其他情形。 19 人获得性免疫缺陷病毒感染的个体化分子检测 HIV-1  RNA检测 1.辅助诊断：HIV抗体检测结果不能进行明确诊断时，RNA的测定结果可帮助提供HIV感染早期或终末期的证据。如HIV感染母亲所生小于18个月龄的婴儿，不同时间的两次HIV核酸检测均为阳性即可作出诊断。2.指导抗病毒治疗及疗效判定：如果有条件，在治疗前作基线病毒载量检测是有必要的，便于观察抗病毒治疗后病毒抑制效果。开始治疗16周时，所有初次抗病毒治疗患者的病毒载量应低于检测下限，如治疗6个月后，病毒载量仍没有低于检测下限，应结合临床仔细需找原因（依从性、药物相互作用等），以考虑是否治疗失败及调整治疗方案。治疗开始后应每半年检测一次病毒载量，评估治疗效果，如载量出现变化，应结合临床寻找原因及时调整治疗方案。 20 HIV耐药基因检测 1.新诊断的患者：不管患者是否会很快进行抗病毒治疗都主张在确诊后先进性耐药检测。已经证实耐药HIV毒株能够传播给从接收过治疗的患者，使这些患者从一开始就获得原发性耐药，被称为传播耐药。传播耐药和患者的治疗失败有关，对这类患者进行耐药检测有助于选择能够取得最大病毒抑制效果的治疗方案。2.接受抗病毒治疗患者：对于接受抗病毒治疗的患者在改变抗病毒治疗方案时，病毒学应答失败(HIV RNA>1000 copies／mL)或病毒抑制不理想时,都应进行耐药检测，以判断是否发生耐药以及对哪种药物耐药，从而指导选择有活性的抗HIV药物进行后续治疗。对于HIV RNA为500-1000copies／mL的患者，耐药检测的难度比较大，但仍应尽量进行；对＜500copies／mL的患者则不建议进行耐药检测。3.孕妇：所有孕妇在开始抗病毒治疗前都应进行基因型耐药检测，抗病毒治疗的目的是最大程度降低血浆病毒载量并预防HIV母婴传播，首要目的是取得最大程度的病毒抑制。所以孕妇开始抗病毒治疗前应进行基因型耐药检测，对已接受治疗而HIV RNA仍能检出的孕妇也应进行耐药检测。4.耐药只是治疗失败的可能原因之一，并且与其他导致治疗失败的因素，包括药物的抗病毒活性不足、服药依从性差及个体药物代谢动力学差异等密切相关。因此不能孤立地看待耐药检测结果，而应将其放在病毒载量和CD4+T淋巴细胞计数的变化、临床表现及其他检验项目改变的背景下分析。耐药检测结果的解释必须结合既往治疗史、血浆病毒载量的长期变化及依从性的程度。 21 华法林药物代谢基因CYP2C9和 VKORC1多态性 细胞色素P450 2C9（CYP2C9）基因分型*1/*1、*1/*2、*1/*3*2/*2、*2/*3、*3/*3 1.预测疗效2.个体化用药：CYP2C9+VKORC1多态性检测可以在使用华法林之前，根据国际公认的华法林剂量计算公式针对每个不同个体测算华法林的初始用量，为指导临床制定个体化用药方案提供重要参考。 22 维生素 K 环氧化物还原酶复合体1（VKORC1） –1639G>A基因分型：GG、GA、AA 23 氯吡格雷药物代谢基因（CYP2C19）多态性 细胞色素P450 2C19（CYP2C19）基因分型*1/*1、*1/*2、*1/*3、*2/*2、*2/*3、*3/*3、*1/*17、*2/*17、*17/*17 依据CYP2C19多态性的结果可以测定S-美芬妥英羟化酶在人体内活性的高低，从而判断氯吡格雷等心血管抗凝药物，苯妥英、丙戊酸等抗癫痫药物，奥美拉唑等质子泵抑制剂类药物以及伏立康唑等抗真菌类药物在体内代谢活性的高低，为指导临床制定个体化用药方案提供重要参考。 24 伊立替康药物代谢基因（UGT1A1）多态性 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）基因分型*1/*1、*1/*28、*28/*28 1.预测疗效。2.UGT1A1基因型的检测可用于临床预测与伊立替康（CPT-11）相关的严重毒副作用的发生。 25 他莫昔芬药物代谢基因（CYP2D6）多态性 细胞色素P450 2D6（CYP2D6）基因分型*1/*1、*1/*10、*10/*10 1.预测疗效。2.不同患者间CYP2D6活性有很大差异，最大可达1000倍，这种差异是导致个体对药物疗效迥异的遗传学基础。CYP2D6多态性为指导临床制定个体化用药方案提供重要参考。 26 BCR-ABL1融合基因检测 BCR-ABL1p210 1.慢性粒细胞白血病（Chronic Myelogenous Leukemia,CML）是一种发生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病。90%以上的CML患者的血细胞中出现Ph1染色体，t(9；22)(q34；q11），9号染色体长臂上C-abl原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点集中区（bcr），形成bcr/abl融合基因。此基因产生一种新的mRNA，编码的蛋白为P210，P210具有增强酪氨酸激酶的活性，改变了细胞多种蛋白质酪氨酸磷酸化水平和细胞微丝机动蛋白的功能，从而扰乱了细胞内正常的信号传导途径，使细胞失去了对周围环境的反应性，并抑制了凋亡的发生。BCR-ABL 融合基因检测对于前期 CML 疾病辅助诊断及后续靶向用药指导及残留病监测方面亦具有临床意义。2.资料显示，p190刺激细胞增殖的能力比p210要强，病情发展快，恶性程度更高。 27 BCR-ABL1p190 28 / 实体肿瘤体细胞突变高通量测序检测 用于检测体细胞突变的 NGS 正在广泛用于肿瘤诊疗相关的分子检测，体外检测人体组织中肿瘤细胞中肿瘤相关基因变异，包括对特定基因的 DNA/RNA 进行测序，以寻找与肿瘤临床诊疗相关的突变基因的改变。肿瘤基因突变类型包括点突变、 插入、 缺失、 基因重排、 拷贝数异常等广义的基因突变。实体肿瘤体细胞突变检测用于肿瘤的监测、预后。 29 / 肿瘤游离DNA基因突变检测 肿瘤游离DNA（ctDNA）基因突变检测对肿瘤靶向治疗、早期治疗应答评估和耐药监测的实时评估等都具有一定的临床应用价值。由于组织样本的局限性，临床上逐渐开始使用患者血浆中的游离DNA进行肿瘤基因突变的检测。 30 / 肿瘤游离 DNA EGFR 基因突变检测 对表皮生长因子受体 (EGFR)突变型的进展期肺癌来说 ，分子靶向药物疗效优于含铂类二联化疗方案，EGFR基因突变的检测能为肺癌患者靶向药物治疗提供依据，而大部分肺癌患者确诊时已处于肿瘤晚期，已失去手术切除机会 ，无法获得足够肿瘤标本进行EGFR 基因突变的检测。寻找替代肿瘤组织的EGFR基因突变检测标本，对于晚期患者来说具有重大的意义。通过外周血游离DNA检测EGFR突变指导靶向药 物治疗提供依据 。 31 DMD 基因检测（DMD基因分型） 辛伐他汀药物转运体基因（SLCO1B1）分型（有机阴离子转运多肽 1B1（SLCO1B1）基因分型：521TT、521TC、521CC 1.预测疗效。2.他汀类药物是目前最有效的降低LDL-C水平从而降低心脑血管疾病风险的药物。但是不同个体对不同他汀类药物的反应不同，导致差异的关键因素是他汀类药物在肝脏代谢和转运的遗传特性不同。检测他汀类药物(SLCO1B1多态性)可以指导临床用药。 32 他克莫司药物代谢基因（CYP3A5）分型（细胞色素P450 3A5（CYP3A5）基因分型：*1/*1、*1/*3、*3/*3 1.预测疗效。2.CYP3A5是他克莫司的代谢酶，CYP3A5基因多态性影响CYP3A5酶的表达继而影响他克莫司的代谢。对于含有CYP3A5*3等位基因的患者应用他克莫司应较常规降低用量，以减少不良反应；含CYP3A5*1等位基因的患者应适当增加服药次数，以减少剂量不足导致的排斥反应，检测CYP3A5多态性有助于提高他克莫司的疗效。 33 新生儿耳聋基因检测 先天性耳聋基因测序 先天性耳聋导致的原因有：遗传、药物、感染、疾病、环境噪声污染及意外事故等，其中遗传因素导致的听力丧失占了50%以上。遗传性听力丧失根据是否伴有耳外组织的异常或病变可将其分为综合征性听力丧失（syndromic hearing loss，SHL）和非综合征性听力丧失（nonsyndromic hearing loss，NSHL），其中NSHL占70%以上。NSHL根据遗传方式可分为：常染色体隐性遗传性耳聋、常染色体显性遗传性耳聋、X连锁遗传性耳聋、Y连锁遗传性耳聋和线粒体遗传性耳聋，其中75－80%为常染色体隐性遗传，10－20%为常染色体显性遗传，X连锁和线粒体遗传不到2%。迄今为止，158个非综合症性耳聋位点已定位，包括57个常染色体显性位点、77个常染色体阴性位点、7个X-染色体连锁位点、2个修饰位点、1个Y-染色体位点和14个线粒体位点。通过位置克隆的方法已确定53个致病基因，包括27个常染色体隐性基因、21个常染色体显性基因、1个X-染色体连锁基因和4个线粒体基因。在这些基因中，GJB2，SLC26A4和线粒体12S rRNA基因的研究比较深入，不同种族和不同的人群存在不同的突变形式和突变频率，是我国最主要的致聋基因。新生儿耳聋基因检测辅助诊断先天性耳聋和遗传性耳聋。 34 遗传性耳聋基因测序 35 人类白细胞抗原HLA基因分型 人类白细胞抗原（HLA）-A、-B、-DRB1低分辨基因分型（LowResolution Genotyping） 目前公认的与骨髓移植（造血干细胞移植)效果最密切的三个功能基因，它们具有高度多态性，在不同地域及种族之间存在分布差异，因而在人类遗传学、法医学和疾病相关性研究等多个领域中均具有重要的研究意义和应用价值。 36 人类白细胞抗原（HLA）-A、-B、-C、-DRB1、-DQB1低分辨基因分型 人类细胞抗原基因系统根据编码分子的分布与功能不同，分为I、II、III3大类，HLA-A、B、C属于I类基因，HLA-A、B、DRB1基因是早期研究的与造血干细胞移植密切相关的3个功能基因随着非血缘造血干细胞移植的增加，HLA-C、DQB1基因在造血干细胞移植中的重要性日益受到重视。国外的造血干细胞移植均对供患者进行HLA-A、B、C、DRB1和DQB1高分辨基因配型。 37 人类白细胞抗原（HLA）-A、-B、-C、-DRB1、-DQB1高分辨基因分型 38 / 人类白细胞抗原（HLA）B*27 基因检测 96%以上强直性脊柱炎HLA-B27基因抗原阳性，且有遗传倾向。 39 / 人类白细胞抗原（HLA）B*57:01 基因检测 HLA-B*57:01等位基因与阿巴卡韦(Abacavir，ABC)所致的超敏反应(HSR)有密切关联，在服用ABC的HSR患者中，HLA-B*57:01等位基因的携带率为94.4％。 40 / 人类白细胞抗原（HLA）B*58:01 基因检测 人类白细胞抗原(HLA)基因与多种药物不良反应有密切的相关性。其中,针对HLA-B*58:01和HLA-B*15:02等位基因,在服用别嘌呤醇药物后出现的严重不良反应患者中,100%东南亚地区的患者中存在HLA-B*58:01等位基因；而在服用卡马西平药物后出现严重不良反应的患者中,至少75%的东南亚地区的患者中存在HLA-B*15:02等位基因；在未出现不良反应的患者中(耐受人群)和正常对照组中,其携带率大约为15%和20%：在使用这两种药物后,携带HLA-B*58:01和HLA-B*15:02的个体较未携带这两种等位基因的个体出现严重毒副作用的机率显著增加。在服用别嘌呤醇和卡马西平药物之前,国际权威的一些相关治疗指南大都推荐进行HLA-B*58:01和HLA-B*15:02等位基因的检测,以判断是否属于高危人群,以有效降低由该药物引起的严重不良反应。 41 / 人类白细胞抗原（HLA）B*15:02 基因检测 42 地中海贫血基因分型 α-地中海贫血基因分型 地中海贫血(THAC)主要分部在我国海南及两广沿海地区。重症α地中海贫血可导致死产、死胎,影响孕妇健康。重症β地中海贫血表现为严重溶血性贫血,肝脾肿大,患者未到成年已夭折。地中海贫血杂合子临床症状轻且可无症状,夫妇双方携带,将有1/4生育重症地中海贫血儿的可能。α-地贫基因分型用于α-地贫的诊断，β-地贫基因分型用于β-地贫的诊断。 43 β-地中海贫血基因分型 44 细胞色素P450 2C9 基因分型检测39种细胞色素P450 2C9（CYP2C9）等位基因（allele） CYP2C9*1、*2、*3、*8、*11、*13、*14、*16、*19、*23、*27、*29、*31、*33、*34、*36、*37、*38、*39、*40、*41、*42、*43、*44、*45、*46、*47、*48、*49、*50、*51、*52、*53、*54、*55、*56、*58、*59、*60 P450 2C9 是人体中重要的药物代谢酶，P450 2C9 基因编码区的多态性造成氨基酸序列的变化 ,  P450 2C9 的底物包括甲苯磺丁脲、 苯妥英、 S2法华令 、 氟西汀、 洛沙坦等。P450 2C9 可被利福平诱导 , 被胺碘酮和氟康唑等多种药物抑制。  2 2、基因检测主要临床应用分类 临床应用 主要 应用 领域 主要 分类  临床应用 主要技术 方法 精 准 诊 断 遗传性疾病筛查与诊断 单基因病检测 针对婚孕前/早孕期夫妇、遗传病疑难杂症患者进行常见单基因遗传病的基因检测，用于患儿家庭临床检测，为指导生育、临床诊断与治疗提供依据。 目标(靶向)区域捕获-高通量测序技术 新生儿遗传代谢病检测 对新生儿干血片样本中氨基酸等物质的浓度进行分析，对新生儿进行相关致病基因检测，检测其是否患有遗传代谢病。 基因芯片、高通量测序、临床质谱检测技术（简称LC-MS/MS）、同位素标记技术等 其他复杂疾病基因检测 主要面向遗传性心率失常、糖尿病、高血压、老年痴呆、肝病、宫颈癌及罕见病等多种疾病患者，辅助医生对患者的病情进行准确诊断，合理用药及预后指导。 基因测序，蛋白质组、代谢组学等多组学分析，临床质谱检测，样本采集、生物医疗大数据存储、分析能力 癌症分子分型及分子病理诊断 癌症致病基因检测 针对疑似癌症患者进行基因检测辅助临床诊断，针对肿瘤确诊患者的基因检测可分析肿瘤病因及进展。 肿瘤细胞基因捕获、二代测序、基因芯片、癌症生物信息分析等 传染病诊断 传染病病原体检测 核酸分子检测、基因组测序快速鉴定传染病病原体及其变异类型。 微生物组测序、基因芯片、微流控芯片等技术 精 准 治 疗 基因检测指导个体化治疗/用药与治疗预后及康复管理 药物基因组学分析指导个体化用药 检测药物相关生物标记的个体差异，包括分析与药物治疗有关的基因多态性引起的不同反应，指导选择合适药物及用药时间、剂量。 RFLP、SSR等遗传标记分析SNP基因分型检测技术、微阵列芯片、甲基化等表观遗传分析 指导个体化治疗/用药，评价肿瘤等疾病治疗预后及复发监控、康复管理 通过检测肿瘤患者生物样本致病基因突变、基因及其蛋白表达状态来预测药物疗效和评价预后，监控治疗过程中反应与复发情况，指导肿瘤个体治疗，提高用药疗效。 样本处理与基因捕获，基因扩增如PCR（如数字PCR）,基因表达检测如基因芯片，基因测序（如二代测序NGS）、基因信息解读等 基因检测技术辅助精准药物研发 分子靶向药物、基因治疗等精准药物的研发 检测药物相关生物标志物，筛选靶向药物作用靶点或驱动基因阳性患者，监控与评价药物治疗反应。 类同药物基因组学、伴随诊断相关支撑技术、疾病模型、生物信息分析 精 准 疾 病 预 防 与 筛 查 生育健康基础研究和临床应用服务：通过婚前、孕前、产前的遗传学筛查与诊断，筛查与预防新生儿出生缺陷，指导高风险的夫妇健康生育下一代。 无创产前基因检测/胎儿染色体非整倍体检测) 染色体异常疾病筛查：检测21-三体综合征（唐氏综合症），18-三体综合征和13-三体综合征及其他染色体异常疾病 NIPT（无创产前筛查）：新一代高通量测序技术（二代测序，NGS）、生物信息学分析技术 胚胎植入前遗传学筛查与诊断 PGS-染色体异常检测用于挑选健康胚胎，PGD-单病检测用于排查30多种基因病，根据致病突变及父母单体型信息分析胚胎是否遗传亲代致病突变。 单基因全基因组扩散、全基因组低覆盖度高通量测序、生物信息学分析 染色体异常检查（孕前基因检测、流产组织分析学） 通过检测流产组织、缺陷儿、夫妇染色体情况，查找流产、B超异常、多发畸形的遗传原因，辅助临床指导再次妊娠，指导帮助夫妇生育健康的下一代。 高通量基因测序技术、生物信息学分析技术、医学遗传学解读咨询 遗传疾病患病风险评估与筛查：遗传性疾病患病风险评估、预测与致病基因筛查 遗传性肿瘤基因检测 帮助肿瘤患者及家属和有肿瘤家族史的健康人群评估肿瘤的遗传性风险，为患者及家族健康人群提供肿瘤家族风险管理。 二代测序、基因芯片等遗传疾病致病基因检测、生物信息学分析（基因-表型数据分析与解读） 地中海贫血基因检测 对常见和非常见地中海贫血基因型进行检测，服务临床、大规模地中海贫血基因筛查项目。 基因测序、基因芯片与基因数据分析解读 新生儿耳聋检测 对遗传性耳聋高发突变基因和位点进行检测，主要用于临床检测及大规模耳聋基因筛查项目。 基因芯片、基因测序、核酸质谱 癌症的早期筛查与患病风险评估与预测 癌症无创筛查：癌症早筛型液体活检试剂盒（血液生物标志物检测） 利用血液等非固态生物组织取样和分析检测其遗传特性信息，实现多类型癌症的早期筛查，包括对还没有症状时对潜在癌症发病高风险进行诊断。 循环肿瘤细胞/ctDNA/细胞外囊泡（基因）捕获/扩增技术：肿瘤基因组信息解读、患病风险预测） 癌症无创筛查：（粪便DNA检测） 面向健康人群或高风险人群，利用粪便DNA样本检测进行大肠癌或结直肠癌的早期筛查。 粪便DNA检测技术：核酸捕获/扩增技术基因测序技术 肿瘤易感基因筛查与患病风险评估 面向健康人群或高风险人群的肿瘤易感基因检测或筛查。 高通量测序、大规模癌症组织样本库、癌症基因组学大数据资源及生物信息分析与临床解读能力 慢性疾病的早期筛查及风险评估、健康管理和预防。 疾病易感、营养/药物代谢检测，生活方式指导 面向健康人群或高风险人群利用唾液、血液、肠道菌群等样本的多组学分析筛查慢性疾病易感因素，为饮食、用药、运动等个体健康管理提供指导建议。 人体基因组测序，蛋白质组、微生物组、代谢组学等多组学分析，临床质谱检测，样本采集、生物医疗大数据存储、分析能力 参考文献： ·《实时荧光PCR技术》第2版 李金明 ·《高通量测序技术》李金明 ·《个体化医疗中的临床分子诊断》李艳、李金明 温馨提示：文章仅供参考，不能替代专业医疗，任何干预方案都应在正规机构和专业医生指导下进行。 扫码加入基因检测行业交流群

引言 胰腺癌，作为恶性程度极高的消化系统肿瘤，素有 “癌王” 之称。全球范围内，其发病率逐年攀升，而预后情况却不容乐观 —— 国外数据显示总体 5 年生存率仅 13%，中国人群更是低至 8.5%，为所有恶性肿瘤之最。手术是目前唯一可能实现治愈的手段，但由于早期症状隐匿、诊断困难，仅 15%~20% 的患者在确诊时具备直接手术根治的条件，高达 80% 的患者初治需以化疗为主。即便采用最新的 NALIRIFOX 方案（脂质体伊立替康 + 奥沙利铂 + 氟尿嘧啶 + 亚叶酸钙），晚期转移性胰腺癌患者一线治疗的中位总生存期也未超过 1 年，临床治疗陷入严峻窘境。 近年来，靶向治疗、免疫治疗等新兴疗法在其他肿瘤领域屡获突破，为胰腺癌治疗带来了新的希望。2008 年，胰腺癌的 12 条核心信号通路被揭示；2012 年，测序技术明确了 KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4 等高频驱动基因突变。然而，尽管研究不断深入，能从现有靶向治疗中获益的胰腺癌患者比例仍很低，远远滞后于其他肿瘤。本文将系统梳理胰腺癌靶向治疗的最新进展，探讨前沿探索方向，为破解 “癌王” 治疗困局提供思路。 核心靶点：KRAS 突变的靶向突破 在胰腺癌中，近 90% 的患者存在 KRAS 突变，主要集中在 G12、G13 和 Q61 三个密码子，其可激活下游 RAF-MEK-ERK 通路和 PI3K-AKT-mTOR 通路，是胰腺癌最核心的驱动突变。长期以来，KRAS 被认为是 “无药可治” 的不可成药靶点，但近年来，针对 KRAS 突变的靶向药物研发取得了一系列突破性进展。（一）直接靶向突变 KRAS 的药物研发KRAS 小分子抑制剂 ：2013 年，Ostrem 等设计出首个直接针对 KRAS G12C 的抑制剂，开启了 KRAS 靶向治疗的新纪元。在临床试验中，索托拉西布用于 KRAS G12C 突变的转移性胰腺癌二线及以上治疗时，38 例患者的客观缓解率（ORR）为 21%，中位无进展生存期（mPFS）达 4.0 个月，中位总生存期（mOS）为 6.9 个月；阿达格拉西布在 21 例胰腺癌患者中的 ORR 更是达到 33.3%。 除 KRAS G12C 外，常见的突变亚型如 G12D（约 40%）、G12V（约 30%）、G12R（约 15%）也成为研发热点。MRTX1133 是最早研发的 KRAS G12D 特异性抑制剂，已进入 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验；国内研发的 G12D 抑制剂 HRS4642 同样进入晚期实体瘤患者 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验，为更多 KRAS 突变亚型患者带来希望。三元复合体（tri-complex）抑制剂 ：随着 KRAS 靶向药物临床应用，耐药问题逐渐显现。研究发现，使用 KRAS G12C 抑制剂后，癌细胞易产生继发性 KRAS 突变，抵消抑制剂作用。为克服耐药，三元复合体抑制剂应运而生。 2023 年 8 月，美国纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心在《Science》上阐述了分子胶类型复合体药物 RMC-6291，其通过与亲环素 A（CYPA）结合形成二元复合物，再与活跃状态的 RAS 蛋白结合形成三元复合体，靶向 KRAS 的 “on” 状态，中断下游信号传导，有望克服 KRAS G12C 抑制剂的耐药。2024 年 4 月，《Nature》杂志发表的研究显示，可逆性 Tri-complex 抑制剂 RMC-7977 对突变型和野生型 KRAS、NRAS 和 HRAS 变体的活性状态具有广谱活性，且能抑制对 KRAS G12C 抑制剂耐药的肿瘤细胞生长，突破了耐药困局。泛 KRAS 抑制剂 ：泛 KRAS 抑制剂（pan KRAS 抑制剂）可针对所有突变型和野生型 KRAS 亚型，理论上比特异性突变抑制剂更具优势。泛 RAS 抑制剂 RMC-6236 在 Ⅰ 期临床试验中已展现出显著潜力，一例 77 岁携带 KRAS G12D 突变、伴有肝脏和腹膜转移的胰腺导管腺癌患者，用药 2 个周期后部分缓解，4 个周期后完全缓解，6 个周期后仍维持完全缓解，继续治疗 5 个月后无疾病进展，目前 300 mg 已被建议作为 Ⅲ 期临床推荐剂量。 此外，新型 Pan-RAS 抑制剂 BI-2865 及其优化后的 BI-2493，可有效抑制包括 G12A/C/D/F/V/S 等在内的 16 种 KRAS 突变体，且因不直接抑制 KRAS 蛋白功能，治疗相关副作用预期较小，另一作用模式相似的化合物 BI3706674 的 Ⅰ 期临床研究也在计划中。 泛 KRAS 降解剂：近两年，泛 KRAS 降解剂成为研究热点。ASP3082 是全球首个针对 G12D 突变的 KRAS 降解剂，目前处于 Ⅰ 期研究阶段。国内学者构建的肿瘤靶向 KRAS 降解剂（TKD），成功降解了不同的 KRAS 突变体（包括基于 KRAS G12C 的继发性突变），可抑制肿瘤生长，增强程序性死亡受体 1（PD-1）的抗肿瘤作用，协同抑制携 KRAS 突变肿瘤的进展。 泛 KRAS 疫苗：ELI-002 2P 是一种新型双肽疫苗，由双亲分子修饰的 KRAS G12D 和 G12R 突变体肽及免疫刺激性寡核苷酸佐剂组成。其 Ⅰ 期临床试验 AMPLIFY-201 纳入 25 例 KRAS 突变驱动的肿瘤患者（含 20 例胰腺癌患者），治疗后 84% 的患者检测到 KRAS 突变体特异性 T 细胞应答，21 例患者观察到肿瘤生物标志物应答，其中 6 例标志物完全清除，患者中位无复发生存期（RFS）达 16.33 个月。 目前，含 KRAS G12D、G12R、G12V、G12A、G12C、G12S 和 G13D 突变新表位的 7 肽疫苗 ELI-002 7P 正在开发中，该疫苗可针对更广泛患者群体，且可能降低耐药突变几率。（二）靶向 KRAS 上游通路 SHP2 和 SOS1 抑制剂：通过靶向 KRAS 上游的含 Src 同源 2 结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）和钠 / 氢反转运蛋白（SOS1），可间接抑制泛 KRAS 蛋白活性。目前，SHP2 抑制剂 RMC-4630、TNO155、JAB-3312 等，SOS1 抑制剂 BI-1701963 均已进入临床试验阶段，但单药治疗结果未达预期，未来可能更多作为伴侣制剂用于联合治疗。 EGFR 抑制剂：表皮生长因子受体（EGFR）在大多数胰腺癌中过度表达，抗 EGFR 药物通过阻断配体诱导的 EGFR 酪氨酸激酶活化，抑制肿瘤细胞增殖和存活。此类药物主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和单克隆抗体。 小分子 EGFR-TKIs 已从第一代优化至第四代，但在胰腺癌中的实际疗效欠佳。Ⅲ 期临床试验显示，抗 EGFR 单克隆抗体西妥昔单抗联合吉西他滨并未改善胰腺癌患者预后，而国内开展的 Notable 研究显示，尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗 KRAS 野生型胰腺癌时，mOS 达 10.9 个月，显著优于安慰剂 + 吉西他滨组的 8.5 个月，为 KRAS 野生型患者提供了新的治疗选择。 目前，EGFR 抑制剂联合 KRAS 抑制剂、抗 VEGF 药物及细胞毒药物的临床研究正在开展，以期改善治疗效果，同时 ALK-TKI、JAK-TKI、MET-TKI 等新型小分子抑制剂也在研发中。（三）靶向 KRAS 下游通路MAPKs 信号通路（RAF-MEK-ERK） ：RAF 作为丝 / 苏氨酸蛋白激酶，在 RAS 突变肿瘤的信号转导和耐药性中起关键作用。2024 年，达拉非尼联合曲美替尼的治疗方案被 NCCN 指南纳入 BRAF V600E 突变阳性转移性胰腺癌患者的一线治疗。泛 RAF 抑制剂 CCT3833 在 Ⅰ 期临床中显示对 KRAS 突变肿瘤可能有效，且研究发现，泛 RAF 抑制剂联合 ERK 抑制剂（RAFi/ERKi）垂直抑制 RAF-MEK-ERK 级联，可抵抗负反馈机制，有效诱导 KRAS 突变胰腺癌细胞凋亡。 MEK 抑制剂（如比美替尼、塞尔米替尼）和 ERK 抑制剂（如 GDC-0994、Ulixertinib）也在 KRAS 突变癌症中开展临床试验。新型第三代双 MEK 抑制剂 IMM-1-104 在 KRAS G12V 和 G12D 突变的胰腺癌模型中，与吉西他滨和紫杉醇联合使用时，抗肿瘤活性显著增强。PI3K-AKT-mTOR 通路 ：KRAS 可通过激活 PI3K/AKT/mTOR 通路促进肿瘤生长。PI3K 抑制剂、AKT 抑制剂和 mTOR 选择性抑制剂（如依维莫司、替西罗莫司）已在多种癌症中研究，但替西罗莫司联合吉西他滨治疗局部进展期胰腺癌的临床试验未获得明显临床获益。目前，CDK4/6 抑制剂联合 mTOR 抑制剂或白蛋白紫杉醇的 Ⅰ 期研究正在进行，探索联合治疗的可行性。 其他关键驱动基因的靶向探索 （一）TP53 突变 TP53 是重要的抑癌基因，约 70% 的胰腺导管腺癌（PDAC）存在 TP53 突变。突变型 p53（mutp53）在患者体内积聚，失去正常功能，无法诱导 p21 等基因表达。研究发现，p53-Ptpn14-Yap 可作为关键肿瘤抑制轴，为治疗提供了潜在途径。 WEE1 蛋白激酶是 DNA 损伤修复（DDR）相关通路的重要激酶，可通过调节细胞周期 G2 检查点实现 DNA 损伤修复。WEE1 抑制剂 Adavosertib（AZD1775）可消除 G2M 检查点，发挥抗肿瘤作用，目前处于临床研究阶段。（二）SMAD4 突变 超过 20% 的 PDAC 患者存在 SMAD4 突变或缺失，SMAD4 编码转化生长因子 -β（TGF-β）和骨形态发生蛋白（BMP）超家族的细胞内介质。TGF-β-SMAD4 通路具有抗肿瘤作用，SMAD4 功能丧失后，SMAD4 独立的 TGFβ 通路会补偿激活，促使肿瘤进展。 CONKO-005Ⅲ 期研究发现，SMAD4 突变与吉西他滨反应呈负相关。目前尚无靶向 SMAD4 突变的标准药物，但临床试验数据表明，化疗和免疫治疗可能对 SMAD4 突变的 PDAC 患者有益，具体机制仍需进一步探索。（三）CDKN2A 突变 高达 95% 的胰腺癌存在 CDKN2A 体细胞突变，该基因作为抑癌基因，控制 G1/S 检查点，编码 p16（INK4A）和 p14（ARF）蛋白，p16 可抑制 CDK4 和 CDK6 活性，阻止 RB 蛋白失活磷酸化，导致细胞衰老和周期停滞。 CDKN2A 失活的 PDAC 对紫杉醇等药物表现出敏感性，为治疗提供了方向，但目前尚无针对 CDKN2A 突变的具体药物，进一步研究对于明确治疗策略至关重要。 PARP 抑制剂：基于 “合成致死” 的精准治疗 聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）是 DNA 修复酶，在 DNA 损伤修复中发挥重要作用。PARP 抑制剂通过 “合成致死” 作用杀伤肿瘤：PARP 抑制剂与 PARP1 或 PARP2 催化位点结合，导致 PARP 蛋白无法从 DNA 损伤位点脱落，DNA 修复功能停滞；而携带 BRCA1/2 基因突变的细胞中，同源重组修复（HRR）无法正常启动，最终导致 DNA 损伤累积，肿瘤细胞死亡。 POLOⅢ 期临床试验显示，奥拉帕利作为铂类药物敏感且存在胚系 BRCA1/2 突变的转移性 PDAC 患者的维持治疗，mPFS 达 7.4 个月，显著优于安慰剂组的 3.8 个月，可降低疾病进展或死亡风险 47%。 PARP 抑制剂联合免疫检查点抑制剂是临床研究热点。Ib/II 期 PARPVAX 研究中，尼拉帕利联合纳武利尤单抗或伊匹单抗治疗含铂化疗稳定的转移性胰腺癌患者，6 个月 PFS 分别为 20.6% 和 59.6%，显示出非细胞毒性维持方案的可行性。II 期 POLAR 试验评估帕博利珠单抗联合奥拉帕利在转移性胰腺癌患者中的疗效，结果将于 2024 年 9 月 ESMO 会议发布，有望为 HRD 突变患者提供新的治疗选择。 肿瘤微环境与抗间质治疗 胰腺癌的肿瘤微环境（TME）复杂，细胞外基质由透明质酸、胶原蛋白等组成，细胞成分包括癌症相关成纤维细胞（CAF）、髓系抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等。其中，CAF 在肿瘤致密基质屏障形成中起关键作用，可改变微血管结构，限制药物和免疫细胞浸润，阻碍治疗效果。 直接去间质的药物（如透明质酸酶抑制剂 PEGPH20）联合化疗虽能提高 ORR，但未改善 OS 或 PFS，可能与间质纤维化降低药物可及性、导致靶向治疗脱靶效应有关。物理不可逆性电穿孔技术、免疫治疗等去间质方法也在探索中。 作为新兴策略，成功去间质不仅可提高化疗药物疗效、改善药物传递，还能抑制肿瘤血管异常生成、减少免疫抑制细胞数量或功能，为联合治疗创造条件。未来，针对肿瘤微环境的精准调控可能成为胰腺癌治疗的重要方向。 抗血管生成药物：协同增效的治疗选择 抗血管生成药物单药治疗晚期胰腺癌疗效有限，主要作为协同增效药物用于联合治疗。其与化疗联用可促进肿瘤血管正常化、降低组织间隙压、改善血管通透性，提高化疗有效性；与免疫治疗联用可降低 Treg 活性、促进 T 细胞招募，重塑 TME。 2023 年 ASCO 发布的 Ib/II 期临床研究显示，索凡替尼联合卡瑞利珠单抗、白蛋白紫杉醇及替吉奥方案作为转移性 PDAC 一线治疗，有效率约 50%，PFS 接近 9 个月。前瞻性、多中心 II 期试验（NCT05493995）采用 PAAG 方案（派安普利单抗 + 安罗替尼 + 白蛋白结合型紫杉醇 + 吉西他滨）治疗晚期胰腺癌，ORR 达 50.0%，疾病控制率（DCR）达 95.5%，为抗血管生成药物的联合应用提供了新参考。 ADC 药物：精准递送的靶向新武器 抗体 - 药物偶联物（ADC）通过将小分子化学药物与特异性单克隆抗体连接，结合抗体的靶向性和小分子药物的细胞毒性，精准向肿瘤输送毒素，减少对正常细胞的损伤，成为胰腺癌靶向治疗的新方向。（一）针对 CLDN18.2 的 ADC 紧密连接蛋白 CLDN18.2 在胰腺癌中高度表达，成为理想靶点。IBI343 是由抗 CLDN18.2 单克隆抗体与拓扑异构酶 I 抑制剂 exatecan 偶联组成的 ADC，与表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞结合后释放毒素，引起 DNA 损伤和癌细胞凋亡，且具有旁观者效应。Ⅰ 期研究初步数据显示，6 mg/kg 剂量组的 CLDN18.2 阳性胰腺癌患者（n=10）中，ORR 达 40%，展现出良好的治疗潜力。（二）靶向组织因子（TF）的 ADC 2024 年，MSKCC 的研究团队阐述了靶向 TF 的新型 ADC 药物 MRG004A 的有效性。在接受 2.0 mg/kg 剂量治疗的 12 例可评估胰腺癌患者中，4 例达到部分缓解（PR），6 例疾病稳定（SD）；对于 TF 表达高于 50% 且既往治疗线数不超过 2 线的患者，疾病控制率（DCR）达 100%。2024 年 3 月，MRG004A 治疗胰腺癌适应症获 FDA 授予快速通道资格，加速了其临床转化进程。 前沿探索：代谢重编程与免疫细胞疗法 （一）针对代谢微环境的靶向治疗 胰腺癌的代谢重编程（包括葡萄糖代谢、氨基酸代谢、脂质代谢等）是其显著特征，为靶向治疗提供了新方向。增强的谷氨酰胺分解代谢通路可加重缺氧，导致化疗耐药，小分子谷氨酰胺酶抑制剂 CB-839 可增强吉西他滨疗效，但单药几乎无客观疗效。 研究发现，棕榈酸酯和硬脂酸酯两种饱和游离脂肪酸（FFA）可显著抑制胰腺癌细胞生长并诱导凋亡；二尾 C 同源物 1（BICC1）通过促进色氨酸分解代谢，驱动 PDAC 的干细胞特性和化学耐药性，成为联合治疗的潜在靶点。（二）新兴免疫细胞疗法 CAR-T 细胞疗法：嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法通过基因修饰患者 T 细胞，使其精准识别并杀伤肿瘤细胞。目前，针对 CLDN18.2 表达阳性、根治性切除术后的胰腺癌术后辅助治疗的探索性临床研究正在开展，以期为术后 CA19-9 异常升高人群提供新的治疗模式；针对 CLDN18.2 的 CAR-T 后线临床研究也展示出初步的有效性及安全性。 TCR-T 细胞疗法：T 细胞受体嵌合型 T 细胞（TCR-T）技术可改造 TCR，使其同时识别膜蛋白和细胞内蛋白，靶点特异性更高。2022 年《柳叶刀》杂志报道的病例显示，晚期胰腺癌患者接受基因工程改造的自体 T 细胞回输治疗后，肺部肿瘤明显缩小，6 个月时肺转移灶缩小 72%，且回输的 T 细胞在体内持续存在 6 个月以上，持续产生免疫效应。 mRNA 疫苗：随着 RNA 技术进步，mRNA 疫苗在胰腺癌 Ⅰ 期研究中显示出初步疗效。MSKCC 开展的基于 mRNA 的个性化新抗原特异性免疫疗法（BNT122），与阿替利珠单抗联合 mFOLFIRINOX 方案治疗手术切除后胰腺癌患者的 Ⅰ 期临床试验获得积极结果，产生免疫应答的患者无复发生存期显著延迟，后续全球随机试验（IMCODE 003、BNT122）正在推进。 此外，JAK-STAT、Hedgehog、Notch 等信号通路的靶向治疗也在胰腺癌中开展相关临床研究，目前仍处于早期探索阶段，期待后续数据披露。 总结与展望 目前，化疗仍是胰腺癌患者的主要治疗手段，但效果欠佳、选择有限且难以产生持久疗效。靶向治疗作为精准医学的核心，为突破 “癌王” 困局提供了重要方向 —— 小分子抑制剂针对 KRAS、TP53 等关键驱动基因，ADC 药物实现毒素精准递送，抗血管生成药物与免疫治疗、化疗的联合应用增强协同效应，肿瘤微环境调控和代谢重编程靶向为治疗开辟新路径，CAR-T、TCR-T、mRNA 疫苗等新兴疗法展现出巨大潜力。 然而，胰腺癌靶向治疗仍面临诸多挑战：部分靶点突变率低、单一靶向药物易产生耐药、肿瘤异质性影响治疗效果等。未来，个体化、规范化、精准化、有效化的联合治疗将成为核心方向 —— 通过多靶点药物联合、靶向治疗与免疫治疗 / 化疗 / 抗血管生成治疗联用等方式，最大限度发挥协同作用，减少耐药性产生。 随着基因测序、多组学研究和精准医学的持续发展，更多潜在靶点将被发现，新型靶向药物将不断涌现，胰腺癌的治疗格局有望被彻底改变，让 “癌王” 不再难治，为患者带来更长生存期和更高生活质量。 往 期 回 顾 1、替吉奥联合尼妥珠单抗：晚期鼻咽癌治疗的新突破 2、同步放化疗联合尼妥珠单抗：为老年食管癌患者带来新希望 3、尼妥珠单抗联合放化疗：局部晚期鼻咽癌治疗的新突破 4、尼妥珠单抗联合放化疗：EGFR 阳性局部晚期非小细胞肺癌治疗新选择 5、尼妥珠单抗：头颈部鳞状细胞癌术前新辅助治疗的新选择 6、尼妥珠单抗治疗儿童难治性脑肿瘤的突破性进展：土耳其33例临床研究深度解析 7、抗癌新突破！尼妥珠单抗联合免疫疗法，为晚期癌症患者打开生命通道 8、PD-1联合抗EGFR或抗血管生成药物在复发转移鼻咽癌再挑战治疗中的回顾性分析 9、尼妥珠单抗联合化疗在晚期胰腺导管腺癌治疗中的临床证据与机制探析 10、尼妥珠单抗联合免疫治疗在ECOG PS评分≥2的复发或转移性口腔鳞癌中的安全性和有效性评估 11、尼妥珠单抗联合免疫疗法：实体瘤治疗新策略 12、SIB-IMRT 联合尼妥珠单抗：局部晚期食管癌治疗新选择的 Ⅱ 期临床探索 13、尼妥珠单抗联合调强放疗在老年局部晚期鼻咽癌治疗中的应用价值与临床实践 14、尼妥珠单抗联合免疫疗法在年轻复发性宫颈癌治疗中的临床实践与价值探讨 15、尼妥珠单抗联合化疗为 EGFR-TKIs 耐药肺腺癌患者带来后线治疗新希望 16、尼妥珠单抗三联方案：晚期食管鳞癌治疗的新突破与临床启示 17、2025 AACR 突破性进展：尼妥珠单抗联合 AG 方案，为胰腺癌肝转移患者打开手术希望之门 18、Red Journal 重磅报道！尼妥珠单抗联合放化疗，为儿童 DIPG 治疗破局 19、晚期口腔癌治疗新选择：尼妥珠单抗联合 DCF 方案的疗效与安全性解析 20、局部晚期宫颈癌治疗新突破：尼妥珠单抗与贝伐单抗疗效持平，安全性优势凸显 21、突破不可切除困境！NCRCN 方案为初始不可切除食管鳞癌患者带来手术希望 —— 解读《欧洲癌症杂志》Ⅱ 期试验新进展 22、晚期口腔癌治疗新突破：尼妥珠单抗联合 DCF 方案的疗效与安全性深度解析 23、中晚期宫颈癌治疗新突破：尼妥珠单抗联合同步放化疗，疗效与安全双优 24、ⅢB 期非小细胞肺癌治疗新选择：尼妥珠单抗联合放化疗的临床价值深度解析 25、胶质瘤治疗新选择：尼妥珠单抗联合放疗，破解 “难治性脑瘤” 困境 26、晚期转移性结肠癌治疗新选择：尼妥珠单抗联合化疗方案，疗效与安全双优！ 27、突破局部晚期宫颈癌治疗瓶颈：尼妥珠单抗联合 CCRT 方案带来新希望 28、2025 CSCO 食管癌指南更新：尼妥珠单抗联合放化疗重塑不可切除患者治疗格局 29、免疫联合抗 EGFR 靶向治疗：局部晚期鼻咽癌治疗的新希望 30、Cancer Cell局部晚期阴茎鳞状细胞癌治疗新突破：TNT 三联方案带来显著生存获益 31、尼妥珠单抗联合吉西他滨：KRAS 野生型晚期胰腺癌治疗新选择 32、尼珠单抗联合放疗治疗老年局部晚期宫颈鳞癌的前瞻性研究进展 33、尼妥珠单抗与伊立替康通过内质网应激和线粒体介导的途径协同诱导活性氧（ROS）介导的凋亡在宫颈癌中的作用 34、分子靶向治疗鼻咽癌的疗效与安全性：网络 Meta 分析最新证据 35、替雷利珠单抗联合 GP 方案新辅助后同步放化疗联合尼妥珠单抗治疗 IV 期鼻咽癌的回顾性研究 36、尼妥珠单抗在印度 HPV 阴性口咽癌治疗中的健康经济学价值 37、顺铂纳米递送与免疫靶向协同治疗：胶质母细胞瘤治疗的新选择 38、尼妥珠单抗联合化疗与免疫治疗 —— 晚期食管鳞癌一线治疗的新选择 39、尼妥珠单抗联合多西他赛与顺铂：复发或转移性鼻咽癌的新一线选择 40、突破中晚期宫颈癌治疗瓶颈：尼妥珠单抗联合根治性同步放化疗的疗效新证 41、尼妥珠单抗联合 mFOLFOX6 方案：晚期转移性结肠癌治疗的新突破 42、晚期胰腺癌合并多种疾病的治疗突破：一位67岁患者的抗癌历程 43、胰腺癌术后直肠转移如何实现病理完全缓解 44、尼妥珠单抗联合放化疗及帕博利珠单抗治疗转移性宫颈癌一例报告 45、突破脆弱人群治疗困境：尼妥珠单抗联合 S-1 同步放疗在老年 / 营养不良局部晚期食管癌中的临床价值 46、突破晚期食管鳞癌一线治疗瓶颈：尼妥珠单抗联合 chemo-immunotherapy 方案的临床新探索 47、尼妥珠单抗联合免疫治疗：为复发性宫颈癌患者开辟新治疗路径 48、局部晚期食管鳞癌治疗新选择：SIB-IMRT 联合尼妥珠单抗的 Phase II 研究突破 49、ASTRO 2025 重磅发布！尼妥珠单抗改写头颈部肿瘤治疗格局，两项研究点亮临床新方向 50、尼妥珠单抗联合放化疗实现局晚期宫颈腺癌完全缓解：单病例突破还是治疗新方向 51、局部晚期 EGFR (+) 鼻咽癌治疗新突破：同步放化疗联合尼妥珠单抗，疗效提升且安全性可控 52、尼妥珠单抗联合卡度尼利单抗和AG方案治疗TMB-H/KRAS野生型晚期胰腺癌病例报告 53、胰腺癌靶向治疗研究进展与临床应用 54、胰腺癌术后转移综合治疗案例分析：放疗同步热疗联合靶向与化疗的临床实践 55、尼妥珠单抗联合AG方案转化治疗局部进展期胰腺癌的临床实践 56、尼妥珠单抗联合放化疗方案在局部晚期胰腺癌转化治疗中的临床效果 57、放疗红皮书发表尼妥珠单抗联合调强放疗治疗老年局晚宫颈癌数据，为老年患者带来新希望 58、放疗联合尼妥珠单抗治疗局部晚期鼻咽癌的临床实践与疗效分析 59、HPV阴性口咽癌治疗新进展 60、尼妥珠单抗治疗局部晚期扁桃体癌的病例报告 61、突破高龄禁区，创新方案助力宫颈低分化鳞癌ⅡB期患者重获新生 62、中国团队改写儿童脑桥胶质瘤治疗格局 63、尼妥珠单抗联合 AG 方案一线化疗序贯尼妥珠单抗+替吉奥维持治疗晚期EGFR阳性胰腺癌1例 64、尼妥珠单抗助力精准治疗55岁胰腺癌患者的绝处逢生与生命新章 65、尼妥珠单抗联合化疗：晚期胰腺癌患者的生命突围之路 66、尼妥珠单抗联合术后辅助化疗相较单纯辅助化疗延长可切除胰腺癌患者生存19.6个月，KRAS G12D突变患者获益明显 67、尼妥珠单抗治疗局部晚期喉癌的病例分享 68、尼妥珠单抗联合放化疗：晚期鼻咽癌治疗的新突破与研究进展 69、尼妥珠单抗与安罗替尼联合放化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效分析 70、ESMO ASIA 2025 重磅：免疫难治性鼻咽癌迎新解！尼妥珠单抗联合方案疗效与安全双优 71、国际舞台见证中国方案，鼻咽癌治疗再添新证据 72、ESMO ASIA 2025 再传捷报，中国方案点亮高风险鼻咽癌治疗新方向 73、DCE-MRI 放射组学联合 EGFR：晚期鼻咽癌尼妥珠单抗治疗疗效预测的新突破 74、晚期胰腺癌伴多种合并症的综合治疗策略：1例67岁男性患者的临床启示 75、原发于鼻咽的EBV阳性小细胞神经内分泌癌：一例罕见病例的诊疗启示 76、碳离子放射治疗胰腺癌伴肝转移病例报告 77、尼妥珠单抗与贝伐珠单抗同步放化疗治疗恶性脑胶质瘤的有效性及安全性 78、儿童 DIPG 治疗新探索：尼妥珠单抗 - 长春瑞滨联合疗法的临床价值与展望 79、IV 期胰腺导管腺癌临床亚型新分类：精准治疗的突破口 80、EGFR 单克隆抗体治疗胶质瘤：循证医学证据与临床应用启示 81、突破晚期食管鳞癌治疗瓶颈：尼妥珠单抗联合化疗展现显著疗效 82、靶向联合放化疗：局部晚期宫颈癌完全缓解率显著提升！安徽医科大学研究发布新证据 83、突破治疗瓶颈：尼妥珠单抗联合放化疗为局部晚期宫颈鳞癌带来新希望 84、靶向治疗新突破！尼妥珠单抗联合化疗显著提升晚期胰腺癌疗效 85、尼妥珠单抗联合多模式治疗局部晚期下咽癌一例 86、突破治疗瓶颈：PD-1 单抗联合尼妥珠单抗及化疗为 EGFR 阳性复发 / 转移头颈部鳞癌带来新希望 本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。