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关注无癌家园 我们战癌到底 2025年美国临床肿瘤学会年会上，一项关于JMT101联合疗法在转移性结直肠癌中的研究数据一经公布，便引起全球肿瘤学界的广泛关注。数据显示，与现有标准治疗相比，这种新方案将疾病控制率提高了超过20%，客观缓解率更是达到44.1%。 JMT101是中国石药集团自主研发的靶向药物，作为一种重组人源化抗EGFR单克隆抗体，它通过靶向表皮生长因子受体来抑制肿瘤的生长和扩散。 目前，该药物已在中国获得用于治疗晚期结直肠癌的突破性治疗认定，同时在肺癌、头颈癌等多种实体瘤中处于临床试验阶段。 肺癌、结直肠癌治疗中的困境与挑战 肺癌和结直肠癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。在中国，每年新发肺癌病例超过100万，占全部恶性肿瘤的22.0%。这意味着每五个新诊断的癌症患者中就有一个是肺癌患者。 而结直肠癌同样呈现高发态势，其死亡率在恶性肿瘤中排名靠前。 尽管医疗科技不断进步，针对肺癌和结直肠癌的治疗仍面临多重挑战。对于非小细胞肺癌，EGFR基因突变是最常见的驱动突变之一，其中EGFR 20号外显子插入突变更是棘手的难题。 这类突变对现有的EGFR靶向药物（如奥希替尼）通常反应不佳，患者往往只能选择传统化疗，但效果有限且副作用明显。 在结直肠癌领域，晚期患者经过一线、二线标准化疗后，后续治疗选择十分有限。尤其当患者携带RAS、BRAF野生型时，现有的靶向治疗选择已经越来越少。 一项研究显示，当这些患者接受现有三线药物治疗时，客观缓解率仅有2.9%，中位无进展生存期不到3个月。 JMT101：创新EGFR单抗的药物特性 JMT101是一种重组人源化抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体生物制品1类新药，具有高受体亲和力、低输液反应的特点，同时具备抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）效应。 这意味JMT101能更有效地识别和结合肿瘤细胞表面的EGFR，同时减少免疫原性反应和输液相关反应，提高患者的耐受性和治疗安全性。 EGFR是在结直肠癌等多种上皮来源肿瘤中高表达的重要靶点，尤其是在RAS、RAF野生型的左半结直肠癌中，抗EGFR治疗具有重要地位。 值得注意的是，JMT101与西妥昔单抗具有相似的主链结构，但通过技术优化，其靶点亲和力比西妥昔单抗提高了6倍。 这一特性使JMT101在同等剂量下可能产生更强的抗肿瘤效果，为患者提供了更有希望的治疗选择。 缓解率提升15倍！JMT101联合疗法使晚期肠癌患者生存期延长近2倍！ 此次公布的II期临床研究旨在评估JMT101联合伊立替康对比瑞戈非尼治疗晚期转移性结直肠癌的疗效和安全性。 结果显示，JMT101联合伊立替康在治疗晚期结直肠癌的Ⅱ期研究中表现出色，客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR） 以及中位无进展生存期（mPFS） 均显著优于对照组。 截至2025年1月24日，具体数据显示，JMT101联合治疗组的中位无进展生存期达到7.4个月，而对照组仅为2.9个月。这一结果意味着JMT101方案能将患者的无进展生存期延长近2倍。 JMT101联合治疗组的客观缓解率（ORR）为34.3%，疾病控制率（DCR）为85.7%，均明显高于对照组的2.9%和61.8%。值得一提的是，JMT101联合伊立替康组的客观缓解率相较于对照组提升了15倍！ 截图源自ascopubs网 此外，JMT101的疗效在既往接受过EGFR治疗和未接受过的患者中均表现良好。 这一发现具有重要意义，表明JMT101可能克服既往EGFR药物治疗导致的耐药问题，为那些曾经使用过EGFR靶向药物治疗失败的患者提供了新的希望。 在安全性方面，JMT101联合伊立替康的治疗方案耐受性良好，不良反应可控。 这一优良的安全性 profile 使得患者能够在不过度承受毒副作用的情况下，持续接受治疗，从而获得更长的疾病控制时间和更好的生活质量。 专家观点：改变治疗格局的新选择 基于这项研究取得的突破性成果，JMT101于2025年5月30日获中国国家药品监督管理局授予突破性治疗认定，拟定适应症为与伊立替康联合用于治疗二线或以上标准治疗失败的RAS、RAF、EGFR ECD和PIK3CA 20外显子均野生型晚期结直肠癌。 这一认定意味着JMT101有望成为晚期结直肠癌治疗领域的重要新选择。 肿瘤领域专家指出，JMT101联合疗法的研究结果令人鼓舞，不仅因为其显著的疗效数据，更因为它针对的是目前治疗选择有限、预后极差的晚期患者群体。 与传统治疗相比，JMT101为这类患者提供了更为有效的治疗选择，有望改变临床实践。 患者招募——寻找适合的受试者 目前该项目在中国的临床招募（北京、上海、甘肃兰州、山西太原等）已经启动。如果您或您的亲人朋友符合以下条件，可以考虑参加本项研究： 部分纳入标准： 年龄18~75周岁（含），男女不限； 经组织学或细胞学确认（需提供病理报告）的不可根治性切除的转移性结直肠癌（AJCC8th Ⅳ期），病理类型为腺癌； 经中心实验室确认为野生型，既往报告或中心实验室检查显示为非dMMR/MSI-H；已知HER2强阳性者（IHC3+）不符合入组要求； 既往至少接受过针对转移性结直肠癌的二线系统性抗肿瘤治疗后进展，或不耐受者； 至少有一个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶； ECOG评分0~1分； 部分排除标准： 在首次研究药物给药前4个月内接受过EGFR抑制剂系统治疗的参与者； 中枢神经系统转移或脑膜转移者； 肿瘤侵及重要动脉导致高危出血风险，有明显穿孔风险或已经形成瘘管者； 未控制的或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹腔积液； 患者需要准备和提交的资料包括：病理报告、基因检测报告、入院记录、出院小结、CT/MRI检查、血常规、肝肾功能、凝血功能、传染病检查、心电图报告等。大家可以联系无癌家园医学部（400-626-9916）了解详情，或者进行申请。 半数患者肿瘤显著缩小，国研抗癌新药JMT101荣登国际舞台 除了在结直肠癌治疗领域的卓越成就外，JMT101在肺癌领域也取得了不容小觑的成绩。 2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上，公布了一项针对携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的多中心Ⅱ期临床研究结果。 这次研究被称为BECOME研究，截至2023年12月21日，该研究纳入了112例患者（意向治疗人群）。独立评审委员会评估的结果显示，客观缓解率（ORR）达到50.0%，意味着一半的患者肿瘤缩小达到预定标准。 疾病控制率（DCR）为79.5%，表明近80%的患者肿瘤得到控制（缩小或稳定）。中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，中位总生存期（OS）为17.2个月。 特别令人鼓舞的是，在脑转移患者中，客观缓解率也达到43%（18/42），为这类难治患者带来了希望。 研究还发现，不同EGFR ex20ins亚型（螺旋区、近环区和远环区插入）的患者均能从治疗中获益，显示了该方案的广谱有效性。 未来展望：晚期结直肠癌、肺癌患者治疗新选择 随着JMT101在肺癌和结直肠癌治疗中显示出显著疗效，其未来的发展前景值得期待。 国家药监局药品审评中心已经授予JMT101突破性治疗认定，这将有助于加快其研发和审批进程。 在肺癌领域，除了继续推进与奥希替尼联合治疗EGFR 20号外显子插入突变的III期研究外，JMT101还在探索与其他药物的联合方案。 例如，与HB1801联合治疗EGFR高表达鳞状非小细胞肺癌的研究正在进行中。此外，针对其他EGFR突变类型的临床研究也在规划之中。 在结直肠癌方面，基于II期研究的积极结果，JMT101联合伊立替康的关键III期临床试验已经启动。 如果III期研究能够确认II期研究的结果，这一方案很可能成为特定类型晚期结直肠癌的标准治疗方案之一。 更值得期待的是，JMT101正在扩大其在其他实体瘤中的研究范围。根据智慧芽新药情报库的数据，JMT101目前正在中国开展用于治疗鼻咽癌、头颈鳞癌等实体瘤的多项II期及III期临床研究。 随着研究范围的扩大，JMT101可能会为更多类型的癌症患者带来新的治疗选择。 特 别 提 醒 需要特别提醒病友们的是，临床试验并不适合极晚期的患者，比如进展期的脑转移患者，体力评分不佳或卧床不起，肝肾功能低下和贫血较严重者通常无法入组，需要提升免疫，调整身体状态后再进行评估，可以通过无癌家园营养免疫的相关专家寻求改善晚期状态的方案。此外，正在接受正规治疗的早期患者也要多关注新药进展，一旦病情进展，可以寻求新药的临床试验。 无癌家园 抗癌资讯｜新技术｜新药研发｜权威专家 热门临床试验 相关文章 Review past  ▶▶▶ 1.【实体瘤细胞疗法招募】急招宫颈癌患者！实体瘤“杀手锏”TILS细胞治疗临床试验强势来袭！ 2.【TCR-T疗法免费招募】TC-N201注射液终于启动临床啦！现正急招滑膜肉瘤等NY-ESO-1阳性实体瘤患者！ 3.【肺癌新药招募】@EGFR 20ins非小细胞肺癌患者注意啦！新一代靶向药PLB1004终于启动临床啦！ 4.总生存期翻倍！国研Vx-001癌症疫苗全面出击肺癌、前列腺癌，大显身手！ 5.【CAR-T-19招募】RC19D2注射液终于启动临床啦！急招B细胞急性淋巴细胞白血病患者！ 分享、收藏、点赞、在看安排一下？

点击蓝字 关注我们 编者按：KRAS p.G12D突变是胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见的驱动基因突变之一，约占40%。然而，与已有多款药物获批的KRAS G12C靶点相比，目前尚无针对KRAS G12D的靶向疗法获批用于临床。KRAS G12D研发的主要挑战源于结构差异：KRAS G12C蛋白拥有一个可与抑制剂形成共价结合的活性半胱氨酸残基，而KRAS G12D则缺乏该位点，且其Ⅱ型开关口袋较浅，这使得靶向治疗变得困难。尽管存在这些结构限制，近期研究仍取得了突破性进展，使KRAS G12D的靶向治疗成为可能。目前有多种KRAS G12D抑制剂正在研发中，并已证实对KRAS p.G12D突变型PDAC患者具有临床疗效。 靶向蛋白降解是一种不同于小分子抑制剂的治疗方法，它能够催化消除致癌蛋白。Setidegrasib（ASP3082）是一种首创的KRAS G12D靶向蛋白降解剂。近期，The New England Journal of Medicine杂志报道了Setidegrasib首次人体Ⅰ期研究结果，该研究评估了其在晚期实体瘤（包括非小细胞肺癌[NSCLC]和PDAC）患者中的安全性、药代动力学、药效学及初步抗肿瘤活性。本文将重点针对该研究中PDAC患者的数据进行详细解读。 研究设计 这项Ⅰ期、开放标签、国际多中心研究包括剂量递增和剂量扩展队列。患者接受递增剂量的setidegrasib静脉注射（每周一次，剂量范围10~800 mg）。主要目标是评估setidegrasib的安全性，具体指标为剂量限制性毒性和不良事件（主要终点），以确定最大耐受剂量和Ⅱ期推荐剂量。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和疾病控制率（DCR）、药代动力学。探索性终点包括无进展生存期（PFS），总生存期（OS）及药效学效应。 患者入组标准包括：成年患者；经检测确认携带KRAS p.G12D突变；存在实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估的可测量病灶；美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0~2分（剂量递增阶段）或0~1分（剂量扩展阶段）；既往至少接受过一种系统治疗未接受过KRAS G12D或泛RAS靶向治疗。允许无症状、已接受治疗并稳定的中枢神经系统转移患者入组，但排除有症状或未经治疗的中枢神经系统转移患者。 研究结果 在2022年6月21日至2025年4月24日期间，本研究在五个国家的28个中心共入组了203例患者，包括NSCLC（59例）、PDAC（124例）以及其他实体瘤（20例）。其中，123例患者纳入剂量递增队列，80例患者纳入剂量扩展队列（NSCLC与PDAC各40例）。 PDAC患者的中位年龄为65岁（范围：36~79岁）,中位既往治疗线数为2线（范围：1~5线）。26例（84%）曾接受过吉西他滨联合紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇治疗，16例（52%）曾接受过改良FOLFIRINOX方案（亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）治疗。 Ⅱ期临床试验推荐剂量：600 mg 推荐用于Ⅱ期临床试验的剂量为600 mg，每周一次，静脉注射，该剂量的确定综合考虑了安全性、药代动力学特征、药效学表现（图1）以及初步疗效分析结果。在剂量递增和剂量扩展队列中，接受600 mg治疗的患者ORR高于300 mg组，而两组在安全性方面无显著差异。此外，全身药物暴露量和肿瘤组织中KRAS G12D蛋白的降解水平随剂量升高相应增加，进一步支持600 mg作为临床可行的推荐剂量。相比之下，800 mg剂量因溶解度限制，需采用更大的输注体积和更长的输注时间，临床操作不便，故未被视为具有实际意义的推荐剂量。 图1. PDAC患者的KRAS G12D降解水平 安全性 在接受600 mg剂量setidegrasib治疗的76例患者中，所有患者均报告了治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中71例（93%）报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）（表1）。然而，在首次人体试验中，治疗相关性的归因并不精确。2例患者因AE而停止治疗。最常见的TRAE（发生率≥20%）是输液相关反应（61例，80%）和恶心（23例，30%）。在输液相关反应中，最常见表现为瘙痒（23例，30%）、皮疹（23例，30%）和荨麻疹（19例，25%），且均为1~2级，未观察到≥3级的输液相关反应。输液相关反应导致48例患者（63%）暂时中断给药，但未导致永久停药。输液相关反应最常发生于首次给药期间（59例，78%），后续给药中发生率降低。整体安全性数据显示，32例患者（42%）发生≥3级AE，其中7例（9%）为≥3级TRAE。4例患者（5%）发生严重TRAE，4例（5%）因TRAE导致剂量降低（表1），但无TRAE导致永久停药或死亡。 表1. 接受600 mg Setidegrasib单药治疗患者的AE 疗效 疗效分析纳入了21例接受600 mg剂量setidegrasib治疗的PDAC患者，其中7例为二线治疗，14例为三线治疗。截至2025年11月10日数据截止日期，中位随访时间为15.2个月（95%CI，6.3~NE）。肿瘤相对基线的最大变化、起效时间及治疗持续时间分别见图2A与2B。共观察到5例患者获得客观缓解，ORR为24%（95%CI，8%~47%）。在这5例缓解患者中，中位起效时间为4.1个月（范围：1.3~8.2个月），中位DOR为4.2个月（95%CI，2.7~NE）。中位PFS为3.0个月（95%CI，1.4~6.9）（图2C）。中位OS为10.3个月（95%CI，4.2~13.0）（图2D）。 图2. PDAC患者的疗效 研究结论 Setidegrasib的首次人体研究显示，使用选择性靶向KRAS G12D的蛋白降解剂setidegrasib治疗，主要与低级别、短暂的输注相关不良事件相关，停药率较低，且未发生治疗相关死亡。在晚期PDAC患者中，该药物显示出初步的抗肿瘤活性。作为一款针对突变型KRAS蛋白的首创蛋白降解剂，setidegrasib表现出明确的临床活性，表明靶向蛋白降解是治疗KRAS p.G12D驱动实体瘤的一种可行新策略。上述结果支持继续推进setidegrasib的临床开发，尤其是在合理联合治疗策略中用于此类患者。 讨论 Setidegrasib的安全性特征支持其开展联合疗法的进一步探索，相关研究已在本次试验的其他队列中进行。尽管静脉给药会带来一定的临床资源负担，但它可避免因晚期癌症患者胃肠道吸收功能不稳定而产生的影响，并提供更严格的血药浓度控制与更可预测的药代动力学特性。加之输注相关反应具有短暂性，且在推荐Ⅱ期剂量下未发生≥3级的胃肠道相关不良事件，这些优势可能有助于提高治疗的安全性、改善患者依从性，并有利于联合用药方案的开展。 目前可用于转移性PDAC的二线化疗方案疗效有限，其中位PFS通常不足3个月，中位OS约为6个月。目前尚缺乏成熟的三线标准治疗方案。在本研究中，接受600 mg剂量setidegrasib作为二线或三线治疗的21例转移性PDAC患者（其中二线7例、三线14例），ORR为24%，中位PFS为3.0个月，中位OS为10.3个月。既往早期KRAS G12D抑制剂研究显示，20%~40%的经治PDAC患者可观察到客观缓解，但其生存数据尚不成熟。在另一项针对转移性PDAC患者的Ⅰ期研究中，二线daraxonrasib治疗组观察到的ORR为35%，中位PFS为8.5个月，中位OS为13.1个月。我们先前的研究表明，setidegrasib介导的KRAS G12D降解可能比单纯抑制更能持续地阻断下游信号通路，Feng等人通过对泛KRAS靶向蛋白降解剂与抑制剂的直接比较也得出相似结论。这些发现提示，通过降解消除靶点蛋白可能带来不同于靶向抑制的耐药机制，值得进一步研究。 在NSCLC和PDAC患者中，肿瘤KRAS G12D降解中位值分别为70.6%和95.5%，且在疾病稳定或部分缓解的患者中，ctDNA中KRAS p.G12D突变等位基因频率较基线的最大降幅中位数均达到90%以上。尽管肿瘤KRAS G12D降解证实了药物靶点结合，ctDNA的动态变化则为疗效提供了更具临床相关性的生物标志物，且与临床结局更相关。此外，不同肿瘤类型的信号依赖性与肿瘤微环境异质性可能影响疗效差异，未来需进一步探索其生物学决定因素。 参考文献：Park W, et al. N Engl J Med. 2026 Mar 25. （来源：肿瘤瞭望消化时讯） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。