Irinotecan Hydrochloride

在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，全球肿瘤学领域的目光聚焦于芝加哥。这场以“知识化为行动，共筑美好未来”为主题的盛会，汇聚了世界各地的顶尖学者、临床专家与科研团队，共同分享最新研究成果、探讨前沿诊疗技术，为肿瘤学领域的进步注入源源不断的动力。来自美国希望之城癌症中心的Vincent Chung教授在接受中国领先医学平台医脉通的专访时，深入解读了胰腺癌诊疗的最新进展，尤其是NAPOLI 3研究带来的重要启示。NAPOLI 3研究：直击胰腺癌临床难题，开启长期生存新希望Vincent ChungM.D.胰腺癌，作为目前最致命的恶性肿瘤之一，其治疗一直是医学领域的巨大挑战。NAPOLI 3研究犹如一道曙光，为胰腺癌的治疗带来了新的方向。这项大型国际随机III期临床试验，覆盖了18个国家，入组患者超过770例，其规模之大、范围之广，彰显了该研究的重要性和影响力。 研究旨在评估伊立替康脂质体+奥沙利铂+5-FU+LV（NALIRIFOX方案）对比吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（AG方案）的疗效。既往结果已证实NALIRIFOX方案显著优于AG方案，而本次ASCO大会上的报告则聚焦于接受NALIRIFOX治疗且生存期超过18个月的120例北美患者的长期生存数据。深入分析这些长期生存者的基线特征与人口统计学特征，研究团队发现了一个有趣的现象：多数患者存在≥3个肝转移灶等不良预后因素，但同时也兼具体能状态良好和CA19 - 9表达水平较低等良好特征。这种看似矛盾的特征组合，却揭示了NALIRIFOX方案的独特优势。长期生存者的中位总生存期达19.5个月，而转移性胰腺癌患者通常生存期不足1年，这一鲜明的对比，充分体现了NALIRIFOX方案在延长患者生存期方面的巨大潜力。更为重要的是，大多数患者经历了药物减量与治疗延迟。这一现象并非偶然，它具有重要的临床意义。化疗毒性反应常常是限制治疗强度的关键因素，而NAPOLI 3研究的长期分析表明，适当调整剂量与治疗节奏，不仅可以减轻患者的痛苦，还能延长患者的持续治疗时间。更长的治疗持续时间意味着更优的疗效及更持久的疾病控制，为胰腺癌患者带来了新的生存希望。正在接受医脉通采访的 Vincent Chung教授NCCN指南指引：晚期胰腺癌一线治疗的多元选择与未来展望基于NAPOLI 3研究的卓越成果，NALIRIFOX方案被纳入NCCN指南推荐，这无疑是对该方案疗效的高度认可。NCCN指南作为权威的治疗建议文件，是由专家小组审阅所有数据后，根据临床试验结果精心制定的。根据当前指南建议，体能状态良好的患者可选择NALIRIFOX或FOLFIRINOX方案，这两种方案在疗效上具有一定的优势，但同时也伴随着较高的毒副作用。因此，对于体能状态稍差的患者，则采用吉西他滨单药化疗，以确保治疗的耐受性。这种个体化的治疗选择，充分考虑了患者的身体状况和治疗需求，体现了精准医疗的理念。展望未来疗法的发展趋势，KRAS抑制剂成为了备受瞩目的焦点。超过90%的胰腺癌患者存在KRAS突变，这一高比例使得KRAS成为了胰腺癌治疗的重要靶点。目前，已有多种靶向KRAS突变的在研药物，若能开发出应答率良好的靶向疗法，胰腺癌的治疗模式有望从全身化疗转向精准靶向治疗，这将是胰腺癌治疗领域的一次重大变革。此外，其他在研药物也聚焦于靶向治疗，例如Claudin 18.2等新靶点。Claudin 18.2存在于多数胰腺癌患者中，针对其开发的抗体偶联药物等疗法备受期待。这些新靶点和新药物的出现，为胰腺癌的治疗带来了更多的可能性，也为患者带来了新的希望。远程医疗赋能：提升晚期胰腺癌患者生存质量与治疗获益胰腺癌不仅严重影响患者的生存期，还对患者的生活质量造成了极大的影响。作为美国国家癌症研究所（NCI）指定的综合癌症中心，希望之城拥有完善的医疗资源体系。其卓越的支持治疗科可以有效管理患者治疗期间的疼痛及其他症状，同时，中心配备的社会服务部、理疗及社工团队等支持系统也对患者全程治疗具有重大意义。然而，现实情况是，多数胰腺癌患者难以获得这样综合而全面的癌症中心服务。远程医疗协作的出现，为破解这一困境提供了关键方案。通过远程医疗，患者可以获得延伸医疗服务，无论身处何地，都能得到专业医生的指导和建议。这有助于患者获得更优化的治疗方案，提高治疗耐受性，延长持续治疗时间，从而改善生存预后。远程医疗就像一座桥梁，连接了患者与优质的医疗资源，为晚期胰腺癌患者带来了更多的生存希望和生活质量的提升。Vincent Chung教授对NAPOLI 3研究的解读，为我们揭示了胰腺癌一线治疗的新探索和新希望。从NAPOLI 3研究的临床价值到NCCN指南的治疗选择，再到远程医疗的重要作用，每一个环节都体现了医学界对胰腺癌治疗的不断努力和创新。相信在未来的日子里，随着研究的深入和技术的进步，胰腺癌的治疗将取得更大的突破，为患者带来更多的福音。

近日，四川大学华西医院/成都赜灵生物医药陈俐娟团队在国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“高效且高选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）抑制剂的发现与药理学评估”的研究论文。该研究聚焦于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）家族中的PARP1，旨在开发高效且高选择性的PARP1抑制剂，以克服现有FDA批准的PARP抑制剂因同时抑制PARP1和PARP2而导致的显著血液学毒性问题。研究团队通过结构设计策略，基于AZD5305与PARP1共晶结构的分析，采用环化策略设计并合成了系列小分子化合物，其中(S)-G9展现出对PARP1的极高选择性（IC50为0.19 nM，对PARP2的选择性超过137倍），并在BRCA突变的MDA-MB-436细胞中表现出强大的抗增殖活性（IC50为1.5 nM）。此外，(S)-G9在体内模型中展现出良好的药代动力学特性和显著的抗肿瘤效果，为癌症治疗提供了新的策略和潜在药物候选物。一分钟速览研究背景聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）家族在DNA损伤修复等多种生物过程中起关键作用，其中PARP1和PARP2在单链断裂修复中尤为重要。现有FDA批准的PARP抑制剂（PARPi）因同时抑制PARP1和PARP2，导致显著的血液学毒性。为了降低这种毒性，研究者们致力于开发高选择性的PARP1抑制剂，以减少对PARP2的抑制，从而降低治疗相关的副作用。重点内容结构设计策略：研究团队基于AZD5305与PARP1共晶结构的分析，采用环化策略设计并合成了系列小分子化合物。通过分子对接和结构优化，发现引入三环芳香结构可以增强与PARP1的结合亲和力。化合物合成与活性评估：通过一系列化学合成方法，合成了多个化合物，并对其进行了体外活性测试。其中，(S)-G9表现出对PARP1的极高选择性（IC50为0.19 nM，对PARP2的选择性超过137倍），在BRCA突变的MDA-MB-436细胞中展现出强大的抗增殖活性（IC50为1.5 nM）。药代动力学研究：(S)-G9在小鼠和大鼠模型中展现出良好的药代动力学特性，具有较高的口服生物利用度（100%）和较长的半衰期（24.73-46.44小时），表明其具有良好的成药潜力。体内抗肿瘤活性：在MDA-MB-436异种移植瘤模型中，(S)-G9显著抑制了肿瘤生长，且在低剂量（0.3 mg/kg）下就展现出80%的肿瘤生长抑制率，高于阳性对照药物Olaparib（100 mg/kg，75%）。此外，(S)-G9与脂质体伊立替康联合使用在HCT116异种移植瘤模型中展现出协同抗肿瘤效果。研究总结该研究成功开发了一种高效且高选择性的PARP1抑制剂(S)-G9，其在体外和体内模型中均展现出良好的活性和药代动力学特性。与现有的PARP抑制剂相比，(S)-G9显著提高了对PARP1的选择性，降低了对PARP2的抑制，从而有望减少治疗相关的血液学毒性。此外，(S)-G9在肿瘤模型中展现出显著的抗肿瘤效果，特别是在低剂量下就表现出较高的肿瘤生长抑制率，且与化疗药物联合使用时展现出协同效果，为癌症治疗提供了新的策略和潜在药物候选物。图片来源：ACS详细阅读01Background研究背景研究背景聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）家族包含17个成员，主要通过磷酸化靶蛋白来调节多种生物过程，其中PARP1和PARP2在DNA单链断裂修复中起关键作用。PARP的过度表达与多种疾病相关，包括肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和代谢应激相关疾病。在肿瘤治疗中，抑制肿瘤细胞中的PARP活性可以减少DNA修复机制，促进肿瘤细胞死亡。现有的PARP抑制剂（PARPi）因同时抑制PARP1和PARP2，导致显著的血液学毒性。研究表明，单独敲除PARP1或PARP2是可行的，但同时敲除两者是致命的。PARP2在维持血液功能中至关重要，其抑制或缺失可能导致严重的血液学毒性。因此，开发高选择性的PARP1抑制剂，以减少对PARP2的抑制，成为当前研究的重点。近年来，一些高选择性的PARP1抑制剂如AZD5305和AZD9574已进入临床研究，并显示出较低的血液学毒性。受这些研究的启发，本研究旨在开发一种高效且高选择性的PARP1抑制剂，以满足肿瘤治疗的需求并最小化与PARP2抑制相关的毒性。图片来源：ACS02Drug Design药物设计①结构设计策略为了开发高效且高选择性的PARP1抑制剂，研究团队首先分析了AZD5305与PARP1共晶结构（PDB ID: 7ONT）的结合模式。研究发现，AZD5305的喹唑啉酮骨架上的酰胺键与PARP1的Gly863和Ser904形成了三个关键的氢键，同时与Ile879形成了一个氢键。此外，喹唑啉酮骨架还与Tyr907形成了两个显著的π-π堆积相互作用，极大地稳定了其在口袋中的位置。值得注意的是，乙基部分向外突出，与Glu988、Ala898和Tyr907形成了广泛的疏水网络。然而，乙基并未完全占据疏水空间，这表明在该位置引入更大的疏水基团可能会优化熵效应，增强整体结合稳定性。基于这一分析，研究团队采用了在喹唑啉酮骨架末端进行环化的设计策略，以增加该区域的疏水性和空间互补性，从而提高化合物的结合亲和力和选择性。图片来源：ACS②基于构效关系的化合物优化研究在体外构效关系（SAR）研究中，研究团队基于分子对接结果，采用环化策略对一系列化合物进行了合成和生物活性评估。首先，化合物G1表现出对PARP1的显著抑制活性，其在1 nmol/L浓度下对PARP1的抑制率达到77.9%，并且在BRCA突变的MDA-MB-436细胞中展现出强效的抗增殖活性，IC50值为0.5 nM。然而，进一步评估的饱和三环化合物G2和G3活性显著降低，其对PARP1的抑制水平分别为16.1%和24.9%，细胞IC50值分别为8.1 nM和14.3 nM。通过对接分析发现，G1的芳香三环结构能够与PARP1的关键残基Tyr907形成多个π-π堆积作用，从而显著增强结合亲和力，而饱和三环化合物由于缺乏共轭π体系，无法有效与Tyr907相互作用，导致结合能力减弱。基于G1的活性，研究团队进一步对其进行了结构优化，合成了G4-G7等化合物，对连接链部分进行了改造。结果表明，哌嗪基团的修饰对活性影响较大，G4-G6的活性均有所下降。而将哌嗪替换为甲基四氢吡啶得到的G7保留了对PARP1的活性（76.4%），且在MDA-MB-436细胞中的抗增殖活性IC50值为7 nM。此外，通过对接分析G6和G7的结合模式，进一步支持了连接链优化的合理性。在确认环化策略的有效性后，研究团队在G7的基础上，对三环系统的吡咯环和苯环引入了不同取代基，合成了G8-G13等化合物。其中，G9表现出最高的生物活性，对PARP1的抑制率达到89.6%，在MDA-MB-436细胞中的抗增殖活性IC50值为1.8 nM。而G11-G13的活性并未得到进一步提升，其对PARP1的抑制水平分别为63.9%、78.5%和83.0%，细胞IC50值分别为25.4 nM、4.5 nM和2.1 nM。在后续研究中，研究团队将吡咯替换为吡唑，合成了G14-G29等化合物。其中，G18和G20对PARP1的抑制水平分别为75.5%和82.2%，在MDA-MB-436细胞中的抗增殖活性IC50值分别为2.1 nM和2.2 nM。进一步在吡唑和苯环上引入甲基和甲氧基取代基得到的G22，展现出意外的强效活性，对PARP1的抑制率达到85.8%，细胞IC50值为2.4 nM。然而，后续合成的G23-G29等含不同取代基组合的化合物，并未达到预期的活性阈值。此外，研究团队还对具有高活性的化合物进行了PARP1/2选择性评估，发现G7和G9展现出最高的PARP1/2选择性比，分别为123.5和109.1，而阳性对照Olaparib则对PARP1/2无选择性。基于生物活性和药代动力学特性评估，最终选定了G9作为进一步研究的对象。图片来源：ACS03In vitro In Vivo体内外评价①(S)-G9作为高效特异性PARP1抑制剂的研究在本研究中，(S)-G9被证实为一种高效且特异性的PARP1抑制剂。在体外生化实验中，(S)-G9对PARP1的抑制活性表现出极高的选择性，其IC50值仅为0.19 nM，而对PARP2的IC50值为26 nM，表明其对PARP1的选择性超过137倍。相比之下，Olaparib的选择性显著较低。此外，(S)-G9在10 μM浓度下对104种激酶的抑制活性测试中未显示出对任何激酶的抑制作用，进一步确认了其作为高度选择性PARP1抑制剂的特性。在细胞水平上，(S)-G9在A549野生型细胞中抑制PARylation的IC50值为3.4 nM，而在A549 PARP1敲除细胞中，(S)-G9的PARylation IC50值超过9.8 μM，表明其在细胞中对PARP1的抑制活性超过2800倍。这些结果表明，(S)-G9不仅在体外对PARP1具有极高的选择性，而且在细胞环境中也能特异性地抑制PARP1的活性，而不影响PARP2。图片来源：ACS②(S)-G9的PARylation活性研究在对(S)-G9进行的PARylation活性研究中，实验通过检测细胞中PARylation水平来评估(S)-G9对PARP催化活性的抑制效果。结果显示，(S)-G9在A549野生型细胞中以3.4 nM的IC50值显著抑制了PARylation，表明其对PARP活性的强效抑制作用。为了进一步验证(S)-G9在细胞中对PARP1和PARP2的选择性，实验使用了A549 PARP1敲除和PARP2敲除的同源细胞系。在PARP1敲除细胞中，(S)-G9的PARylation IC50值超过9.8 μM，显示出对PARP1的极低抑制活性；而在PARP2敲除细胞中，(S)-G9的PARylation IC50值为3.5 nM，与野生型细胞相近，这进一步证实了(S)-G9在细胞水平上对PARP1具有超过2800倍的选择性抑制优势。相比之下，Olaparib在两种敲除细胞系中均显示出较低的选择性，其PARylation IC50值分别为1.5 μM和2.3 μM。这些结果表明，(S)-G9在细胞环境中能够特异性地抑制PARP1的活性，而对PARP2的影响极小，这为其作为高效特异性PARP1抑制剂的应用提供了有力的实验依据。图片来源：ACS③(S)-G9与细胞中PARP1/2的相互作用为了探究(S)-G9在细胞内与PARP1和PARP2的相互作用，研究者采用了细胞热位移分析（CETSA）技术。该技术基于小分子与靶蛋白结合后会增强靶蛋白的热稳定性这一原理。实验结果显示，在(S)-G9处理的A549细胞中，PARP1蛋白的热稳定性相较于Olaparib处理的细胞以及DMSO处理的对照组有显著提升，而PARP2蛋白的热稳定性虽有所增强，但提升程度不及PARP1，且低于Olaparib处理组。这表明(S)-G9在细胞内与PARP1的结合更为紧密，其对PARP1的亲和力高于PARP2，进一步证实了(S)-G9作为PARP1选择性抑制剂的特性。图片来源：ACS④(S)-G9作为高效特异性PARP1捕获剂的研究在对(S)-G9作为PARP1捕获剂的研究中，实验通过评估(S)-G9诱导的DNA复合物形成能力来衡量其对PARP1和PARP2的捕获活性。结果显示，(S)-G9在单个数字纳摩尔浓度下就能诱导PARP1的剂量依赖性捕获，其DNA捕获活性的EC50值为1.9 nM。相比之下，即使在1000 nM的高浓度下，(S)-G9也未能显著诱导PARP2的捕获，其对PARP2的DNA捕获活性EC50值高达1742 nM。这表明(S)-G9对PARP1的捕获活性比PARP2高出900倍以上，显示出其对PARP1的卓越特异性。Olaparib作为对比，能在相似浓度下诱导PARP1和PARP2的捕获。因此，(S)-G9不仅是一种高效的PARP1抑制剂，还是一种特异性的PARP1捕获剂，对PARP2的活性极低，这使其在癌症治疗中具有潜在的应用价值。图片来源：ACS⑤(S)-G9对MDA-MB-436和DLD细胞集落形成的抑制作用在研究(S)-G9对肿瘤细胞集落形成能力的影响时，实验选用了MDA-MB-436细胞（一种BRCA突变的乳腺癌细胞系）和DLD-1细胞（一种结直肠癌细胞系，包括野生型和BRCA2基因敲除型）。通过集落形成实验，结果显示(S)-G9能够显著且呈剂量依赖性地降低MDA-MB-436和DLD-1 BRCA2基因敲除细胞的存活率，这表明(S)-G9对BRCA突变肿瘤细胞具有选择性抑制作用。然而，对于DLD-1野生型细胞，随着(S)-G9剂量的增加，并未观察到存活率的降低，这进一步证实了(S)-G9对BRCA突变肿瘤细胞的选择性抑制效果，能够实现合成致死效应。此外，细胞周期分析表明，(S)-G9处理可导致MDA-MB-436细胞中S期细胞数量减少，而G2/M期细胞数量增加，这种趋势随着(S)-G9浓度的升高而愈发明显，提示(S)-G9可能通过诱导细胞周期阻滞在G2/M期来抑制细胞增殖，从而发挥其抗肿瘤作用。图片来源：ACS⑥(S)-G9诱导DNA损伤积累的研究在研究化合物7m对MDA-MB-231细胞的生物学效应时，实验结果表明7m能够显著抑制细胞迁移、诱导细胞凋亡，并导致细胞周期在G1期阻滞。通过细胞划痕实验，发现7m处理后的MDA-MB-231细胞迁移速度明显减慢，且这种抑制作用呈浓度依赖性。在细胞凋亡方面，7m能够显著下调抗凋亡蛋白Bcl-2和细胞周期调节蛋白Cyclin D1的表达，且随着药物浓度的增加，细胞凋亡率显著上升。此外，流式细胞仪检测细胞周期分布显示，7m处理后细胞在G1期的积累增加，S期细胞比例减少，表明7m能够诱导G1/S期阻滞。这些结果表明，化合物7m通过抑制细胞迁移、诱导细胞凋亡以及阻滞细胞周期，发挥其抗肿瘤作用，为三阴性乳腺癌的治疗提供了新的潜在药物候选。图片来源：ACS⑦(S)-G9的分子对接研究在对(S)-G9进行分子对接研究时，研究者通过预测其与PARP1的结合模式来深入理解其高活性和选择性的分子基础。结果显示，(S)-G9能够与PARP1的关键残基Ile879形成氢键，其键长为2.1 Å。此外，(S)-G9的三环部分的酰胺基团还与Gly863和Ser904形成了三个氢键，键长分别为2.1 Å、2.2 Å和2.4 Å。与优化目标AZD5305相比，(S)-G9不仅保留了类似的氢键相互作用，还通过引入三环芳香结构与Tyr907形成了更多的π-π堆积作用，从而降低了结合能。从配体与电静力势面的视图来看，引入的额外环结构和甲基四氢吡啶基团为与蛋白的空间互补性提供了更好的匹配，这可能有助于改善结合的熵效应。此外，将哌嗪替换为甲基四氢吡啶不仅优化了熵效应，还通过引入平面外基团增强了化合物的水溶性。这些结构特征共同赋予了(S)-G9对PARP1的高选择性和强效抑制活性。图片来源：ACS⑧(S)-G9的药代动力学研究在对(S)-G9进行的药代动力学（PK）研究中，研究者在Balb/C小鼠中评估了该化合物在静脉注射和口服给药后的体内表现。结果显示，(S)-G9在小鼠体内具有良好的药代动力学特性。具体而言，静脉注射给药后，(S)-G9的AUC0‑t（药物浓度-时间曲线下面积）为2.4×10^5 ng/mL·h，Cmax（最大血浆浓度）为1.2×10^4 ng/mL，T1/2（半衰期）为27.03小时。口服给药后，(S)-G9的AUC0‑t同样为2.4×10^5 ng/mL·h，Cmax为6.6×10^3 ng/mL，T1/2为24.73小时，且口服生物利用度（F%）达到100%，表明其具有良好的口服吸收特性。进一步地，在大鼠模型中，(S)-G9的口服生物利用度也达到了89%，这进一步证实了其在不同物种中均具有良好的口服吸收能力。这些药代动力学数据表明，(S)-G9作为一种潜在的抗癌药物，具有理想的体内稳定性和吸收效率，为后续的临床应用提供了有力的支持。图片来源：ACS⑨(S)-G9的体内抗肿瘤活性研究在对(S)-G9进行的体内抗肿瘤活性研究中，研究者在MDA-MB-436异种移植瘤小鼠模型中评估了该化合物的抗肿瘤效果。实验结果显示，(S)-G9能够显著抑制MDA-MB-436肿瘤的生长，并且这种抑制效果呈剂量依赖性。具体而言，在低剂量0.3 mg/kg时，(S)-G9就展现出了80%的肿瘤生长抑制率（TGI），这一效果显著高于阳性对照药物Olaparib（100 mg/kg，75%）。进一步提高剂量至3 mg/kg时，(S)-G9的抗肿瘤效果更为显著，TGI率达到了94%。此外，(S)-G9在给药剂量范围内表现出良好的耐受性，小鼠体重稳定，未出现显著的体重下降，这表明该化合物具有较低的体内毒性。组织学分析（H&E染色）进一步确认了(S)-G9对心、肝、脾、肺和肾等主要器官没有造成明显的损伤。免疫组化（IHC）分析显示，(S)-G9能够降低肿瘤组织中Ki67的表达水平，Ki67是一种与细胞增殖密切相关的核抗原，其表达水平的降低表明肿瘤细胞的增殖受到抑制。此外，IHC分析还显示，(S)-G9能够剂量依赖性地增加肿瘤组织中DNA损伤标志物γH2AX的表达水平，这与体外实验中观察到的DNA损伤诱导效应相一致，表明(S)-G9在体内也能够通过诱导DNA损伤来发挥其抗肿瘤作用。这些综合结果表明，(S)-G9作为一种高效的PARP1抑制剂，在体内具有显著的抗肿瘤活性，并且具有良好的耐受性和较低的毒性，为未来的临床应用提供了有力的实验依据。图片来源：ACS⑩(S)-G9与脂质体伊立替康联合使用的体内疗效评估在对(S)-G9与脂质体伊立替康联合使用的体内疗效进行评估时，研究者建立了HCT116异种移植瘤小鼠模型。实验结果显示，单独使用(S)-G9（1 mg/kg）对肿瘤生长的抑制效果不显著，但当与脂质体伊立替康（2 mg/kg，每周两次，共14天）联合使用时，(S)-G9在1 mg/kg剂量下展现出显著的抗肿瘤效果，肿瘤生长抑制率（TGI）达到80%，而在3 mg/kg剂量下，TGI进一步提高至85%。相比之下，Olaparib（100 mg/kg）与脂质体伊立替康联合使用时，TGI为65%，效果不如(S)-G9显著。此外，(S)-G9在给药剂量范围内表现出良好的耐受性，小鼠体重稳定，未出现明显的体重下降，这表明该化合物具有较低的体内毒性。这些结果表明，(S)-G9与脂质体伊立替康联合使用在体内展现出显著的协同抗肿瘤效果，为癌症治疗提供了新的联合治疗策略。图片来源：ACS在对(S)-G9进行的体内安全性评价中，研究者通过急性毒性实验和亚急性毒性实验来评估该化合物在小鼠体内的安全性。实验结果显示，在单剂量口服给药后（30、100和300 mg/kg），以及连续14天重复剂量给药（30和100 mg/kg，每天一次）的情况下，小鼠均未出现死亡或体重显著变化的情况。此外，通过H&E染色对小鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏等主要器官进行组织学分析，结果显示这些器官的结构和细胞形态均未出现显著变化。这些结果表明，(S)-G9在体内具有良好的安全性，未引起明显的毒性反应，为后续的临床应用提供了有力的安全性支持。图片来源：ACS总结本研究基于临床候选药物AZD5305，设计并合成了一系列新型的PARP1抑制剂。通过结构优化，我们发现化合物(S)-G9对PARP1/2的抑制具有显著的选择性，其选择性比达到228倍，远高于现有的第一代双重PARP1/2抑制剂Olaparib。在体内药代动力学实验中，(S)-G9展现出良好的口服药代动力学特性和100%的生物利用度。在MDA-MB-436肿瘤细胞异种移植模型中，口服给药(S)-G9（0.3 mg/kg）显示出比口服阳性药物Olaparib（100 mg/kg）更高的肿瘤抑制效果。此外，(S)-G9与脂质体伊立替康联合使用在HCT116异种移植模型中展现出协同抗肿瘤效果，这表明(S)-G9有潜力作为与化疗药物联合使用的候选药物，用于癌症治疗。综上所述，(S)-G9作为一种高效且高选择性的PARP1抑制剂，与第一代双重PARP1/2抑制剂相比，在目标结合和疗效方面表现出显著的改进，为开发安全、高效、高选择性的PARP1抑制剂提供了新的设计策略。参考来源：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00185声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓