Irinotecan Hydrochloride

过去几年，ADC无疑是肿瘤治疗领域发展最快的技术之一。从T-DM1到T-DXd，从Enfortumab vedotin到Sacituzumab Govitecan，ADC已从少数肿瘤的后线治疗逐步进入多个瘤种的一线治疗，甚至开始向围手术期和治愈性治疗拓展。 ADC的临床发展也进入了新的阶段，临床关注的问题已经不再只是"有没有新的ADC"，而是如何联合应用、如何合理序贯、哪些患者应该提前使用ADC，以及如何利用新一代ADC克服耐药和毒性。 近期，国际知名医学肿瘤学专家Giuseppe Curigliano团队在《ASCO Educational Book》发表综述文章，系统梳理了ADC未来发展的几个关键方向（ASCO Educational Book是ASCO出版的面向肿瘤科医生提供最新临床进展，帮助临床医生及时掌握能够改善患者治疗效果的新证据，每年随ASCO会议出版3期）。 文章总结了ADC临床应用中的五个关键观点： ⭐ADC结合了单克隆抗体的精准靶向能力与高效细胞毒载荷，实现了精准递药，已改变多种实体瘤和血液肿瘤的治疗模式。 ⭐ADC疗效仍受到肿瘤异质性、靶抗原表达差异、耐药、细胞内运输效率低及靶点相关毒性的限制，而这些问题随着ADC前线应用将更加突出。 ⭐ADC联合免疫检查点抑制剂、靶向药及单克隆抗体能够增强疗效、克服耐药并改善患者结局，但需要加强毒性管理。 ⭐当多个ADC具有相同载荷或靶点时，合理的序贯治疗策略及生物标志物指导对于优化临床应用十分重要。 ⭐新一代ADC，包括双特异ADC和双载荷ADC，以及其向一线和治愈性治疗的发展，将使ADC成为未来精准肿瘤治疗的重要核心。 🤝ADC已经从"单药"进入"联合时代" 随着ADC广泛应用，其长期疗效受到原发性耐药（intrinsic resistance）和获得性耐药（acquired resistance）的限制，因此需要新的治疗策略来进一步提高疗效。 近年来，大量Ⅱ、Ⅲ期临床研究正在探索ADC联合治疗方案，希望通过联合不同作用机制的药物：克服耐药、提高缓解率、延长生存时间。当然，也必须关注联合治疗带来的毒性叠加问题。 （1）ADC联合免疫治疗（Combination With ICIs） ADC不仅能够精准递送细胞毒药物，还能诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、促进抗原释放，并增强树突状细胞和NK细胞活化，因此与免疫检查点抑制剂具有天然协同作用。 这一策略已经在尿路上皮癌得到验证。EV-302研究显示，Enfortumab vedotin联合Pembrolizumab使晚期尿路上皮癌患者中位OS达到31.5个月，几乎是传统化疗的两倍，目前已成为新的标准一线方案。 ASCENT-04研究显示，Sacituzumab Govitecan（SG）+ Pembrolizumab，相比化疗 + Pembrolizumab，能够显著延长PFS，因此被NCCN推荐为PD-L1阳性TNBC一线方案。 安全性综合分析发现：ADC+ICI总体安全性与单药治疗相近。但部分ADC（尤其T-DXd）联合ICI时会出现间质性肺病（ILD），肺炎发生率增加，因此需要重点监测。 目前还有很多Ⅲ期研究正在进行，例如：Dato-DXd + Durvalumab、SG + Pembrolizumab、T-DXd + Pembrolizumab、Sacituzumab Tirumotecan + Pembrolizumab。覆盖TNBC、NSCLC、妇科肿瘤等多种实体瘤。 不过，目前ADC+ICI获益主要仍局限于本身对PD-(L)1敏感的肿瘤，对于免疫治疗原本无效的肿瘤，目前尚未观察到明显改善。 （2）ADC联合小分子靶向药（Combination With Small Molecules） ADC与TKI或PARP抑制剂联合能够从不同机制同时攻击肿瘤细胞，其中EGFR突变肺癌（TROPION-Lung14和15研究）及HER2乳腺癌（HER2CLIMB-04研究）是重点研究方向。尤其TOP1抑制剂ADC联合PARP抑制剂具有较强理论依据（TOP1抑制剂造成DNA单链断裂，PARP负责DNA修复，两者联合可形成合成致死），有望进一步提高疗效（BLUESTAR，PETRA研究等）。 （2）ADC联合单克隆抗体（Combination With Monoclonal Antibodies） ADC联合传统单抗能够进一步增强靶向效率，联合优势包括：增强受体聚集、提高ADC内吞效率、增强载荷释放、保持ADCC作用。目前HER2阳性乳腺癌已取得成功，但联合中每种药物的真实贡献仍需进一步验证。ADC联合抗VEGF及双特异抗体也是未来的重要研究方向。 ADC联合ADC也有探索研究： 🏃♀️ADC序贯治疗（ADC After ADC） 随着越来越多ADC获批用于同一种肿瘤，尤其是在乳腺癌中，如何合理安排多个ADC的使用顺序（ADC after ADC）已成为当前最重要的临床问题之一。 真实世界研究发现，当患者接受第二种ADC时，其疗效通常明显下降（参参考之前文章ADC综述：ADC耐药和克服策略，来自国内团队）。目前，多项回顾性研究尚未得出一致结论，因此最佳序贯策略仍未确定。多项研究支持ADC之间的交叉耐药主要来源于载荷（payload）而不是抗体本身（后DXd时代，载荷才是核心）。相比之下，由于抗原表达丢失、ADC内吞减少或抗体转运障碍所导致的耐药相对较少见。因此，未来ADC序贯治疗很可能遵循一个原则：优先更换载荷，而不仅仅是更换靶点。 此外，一些研究发现，在两个ADC之间插入传统化疗（bridging chemotherapy），比直接连续使用两种相同载荷ADC具有更好的疗效，这种方法被称为三明治策略（sandwich method）。不过，目前这一策略仍缺乏前瞻性研究证据支持。 关于序贯治疗，目前仍有多个关键问题没有答案，例如： 两个ADC之间是否一定需要传统化疗过渡？ 使用过伊立替康后，再使用TOP1抑制剂ADC是否仍然有效？（如DESTINY-PanTumour02研究中，T-DXd治疗胰腺癌的客观缓解率（ORR）仅为4%，远低于其他肿瘤类型，可能与患者既往大量接受伊立替康治疗有关，但目前尚无直接证据） 如何根据患者特点选择下一种ADC？ 此外，PTEN缺失、RB1突变等分子标志物，也可能帮助未来制定ADC个体化治疗策略。 目前已有一些初步发现，PTEN缺失（PTEN loss）与T-DXd原发耐药相关；但对SG疗效影响较小。因此，PTEN可能帮助决定，患者更适合T-DXd还是SG。 另外，RB1突变似乎与ADC序贯治疗后较长PFS有关。虽然目前证据有限，但提示未来ADC治疗将越来越依赖生物标志物指导。目前，TRADE-DXd等前瞻性研究正在进一步验证这些问题。 🏅ADC进入一线治疗及治愈性治疗 过去ADC主要用于后线。如今，越来越多研究开始探索一线治疗、新辅助治疗、辅助治疗、围手术期治疗等。其核心理念可以概括为：越早使用越好（The sooner, the better）。 但ADC前移并不意味着所有患者都一定获益。 一个非常值得思考的问题是："Now or Later"还是"Now or Never"？ 对于尿路上皮癌和三阴性乳腺癌，由于很多患者无法进入二线治疗，因此ADC提前应用能够明显改善总体生存。而HER2阳性乳腺癌患者，大多数仍有机会接受二线治疗，因此是否所有患者都需要一线应用T-DXd，目前仍值得讨论。 （1）尿路上皮癌（UC）是第一个成功将ADC提前至一线治疗的实体瘤。 EV（Enfortumab Vedotin）能够率先进入一线治疗，主要基于以下几点： Ⅲ期EV-301研究证明，EV在接受过铂类化疗及免疫治疗失败后的患者中能够显著延长总体生存期（OS），证实其在后线治疗中的疗效。 约30%的晚期尿路上皮癌患者由于疾病进展快、体能下降等原因，无法进入二线治疗，因此如果等待后续再使用EV，将有相当一部分患者失去治疗机会。 基础研究及早期临床试验提示，EV与PD-1抑制剂Pembrolizumab之间具有明显协同作用，因此有望进一步提高疗效。 随后，EV又进一步进入肌层浸润性膀胱癌（MIBC）围手术期治疗。 对于不能接受顺铂化疗的患者：KEYNOTE-905/EV-303研究比较了EV+Pembrolizumab vs 直接手术。结果显示：EFS明显改善；OS明显提高；病理完全缓解率（pCR）由8.6%提高至57.1%。这是首次证明ADC联合免疫治疗能够改善这一类患者围手术期长期预后。 对于能够接受顺铂化疗患者：KEYNOTE-B15/EV-304研究同样证实，EV+Pembrolizumab优于传统新辅助顺铂化疗。 （2）三阴性乳腺癌（TNBC）是ADC发展最快的领域之一。 由于SG（Sacituzumab Govitecan）已在后线治疗中证实能够改善OS；TNBC患者从一线进入二线治疗的流失率较高（约10%~30%）；因此，研究者开始探索将抗Trop2 ADC提前至一线治疗。目前主要药物包括：SG、Dato-DXd。 PD-L1阳性TNBC：ASCENT-04研究比较了SG + Pembrolizumab与化疗 + Pembrolizumab。443例患者结果显示：PFS 11.2个月vs7.8个月，HR=0.65。患者生活质量总体保持稳定。不过恶心、呕吐、腹泻发生率有所增加。 作者指出：虽然PFS延长了3.4个月，但真正获益主要集中在：既往接受治疗后，复发间隔超过12个月的患者。而对于：初诊即转移（de novo metastatic TNBC）患者，获益并不明显。因此，并非所有TNBC患者都适合ADC提前使用。 PD-L1阴性患者：对于不能接受免疫治疗患者，开展了两项重要研究： ASCENT-03研究比较了SG vs 化疗。结果显示：PFS 9.7月 vs 6.9月，且61%的化疗患者后来接受了SG。说明即使允许交叉治疗，SG仍具有优势。 TROPION-Breast02研究比较了Dato-DXd vs 化疗。结果显示：PFS 10.8月 vs 5.6月，OS 23.7月 vs 18.7月。值得注意的是：化疗组仅约30%患者后来接受ADC。因此，OS优势部分可能来源于后续ADC使用不足。 两种ADC如何选择？作者认为应综合考虑： 无病间隔（Treatment-free interval） 毒副作用：SG主要是中性粒细胞减少；Dato-DXd主要表现为口腔炎、黏膜炎 给药方式：SG 每21天，第1、8天给药；Dato-DXd 每21天，仅第1天给药，因此治疗便利性更高。 早期TNBC目前SG、Dato-DXd均已进入新辅助治疗、辅助治疗、残留病灶治疗多个Ⅲ期临床研究。 （3）HER2阳性乳腺癌是ADC发展最成熟、证据最充分的领域之一。 第一代抗HER2 ADC T-DM1（trastuzumab emtansine），是首个获批用于实体瘤治疗的ADC。在既往接受曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者中，T-DM1无论是在晚期（EMILIA、TH3RESA研究）还是新辅助治疗后存在残留病灶的早期患者（KATHERINE研究）中，都能显著改善患者预后。 然而，在以下两个场景中，T-DM1未能优于标准治疗，这可能与HER2表达异质性有关。T-DM1旁观者效应较弱，当HER2表达不均一时，其疗效容易受到影响。 晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗（MARIANNE研究）； 早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗（KRISTINE研究）。 T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan）属于第二代HER2 ADC。相比T-DM1，它具有两大优势：更高的药物抗体比（DAR），能够携带更多细胞毒载荷；具有旁观者效应，释放后的载荷可扩散至邻近HER2低表达或阴性的肿瘤细胞，提高整体杀伤能力。 正因为如此，T-DXd在二线治疗中已被证实优于T-DM1，因此进一步被推进到一线治疗。 DESTINY-Breast09研究：DESTINY-Breast09是一项3期研究，共纳入770例既往未经治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。研究比较了T-DXd + Pertuzumab vs 传统标准方案（CLEOPATRA方案）：Docetaxel + Trastuzumab + Pertuzumab。结果显示：中位PFS由27个月延长至41个月；HR=0.56；创下HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中最长的PFS纪录。不过，截至文章发表时，总体生存（OS）数据尚未成熟。 该研究结果令人鼓舞，但不能简单理解为“T-DXd完全取代传统方案”。主要原因包括：  给药策略不同：T-DXd需持续使用至疾病进展或出现不可耐受毒性；而传统CLEOPATRA方案在完成化疗后，可进入仅接受双靶向维持治疗阶段，长期毒性相对较低。 毒性明显增加：DESTINY-Breast09中，21%的患者因不良反应停药；12%的患者发生药物相关间质性肺病（ILD）或肺炎；出现2例治疗相关死亡。此外，患者报告的恶心、呕吐、食欲下降和便秘等症状也更加常见。 是否需要提前使用？HER2阳性乳腺癌患者通常能够顺利进入二线治疗，一线至二线的患者流失率仅约10%。因此，作者认为，并非所有患者都需要在一线立即使用T-DXd。对于是否提前使用，应综合考虑：肿瘤负荷；是否存在脑转移；PIK3CA突变状态；复发间隔；患者个人意愿。 DESTINY-Breast05研究：该研究针对新辅助治疗后仍存在残留浸润癌的高危HER2阳性乳腺癌患者。研究比较了T-DXd与T-DM1。结果显示：T-DXd使侵袭性无病生存期（iDFS）风险降低53%（HR=0.47）。但与此同时：ILD发生率增加至9.6%；T-DM1组仅为1.6%；且出现2例ILD相关死亡。作者认为，由于这些患者本身复发风险极高，因此强化治疗仍具有临床价值，但必须加强ILD监测。 DESTINY-Breast11研究：该研究探索新辅助治疗中应用T-DXd。研究设计包括三个治疗组：T-DXd单药；T-DXd后序贯THP（紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）；标准ddAC-THP方案。结果表明，T-DXd单药组因疗效不足提前终止。而：T-DXd→THP组：病理完全缓解率（pCR）67%，明显高于标准方案56%。不过，EFS数据尚未成熟。此外，仅约55%的残留病灶患者接受了后续T-DM1治疗，因此长期获益仍需进一步观察。 总结：作者通过尿路上皮癌、三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌三个代表性肿瘤，总结出ADC提前应用的共同规律： 后线疗效是前提。 几乎所有进入一线的ADC，都已先在后线治疗中证实能够改善总体生存，因此具备向前推进的基础。 患者流失率决定提前应用的价值。 对于二线治疗机会较少的肿瘤（如尿路上皮癌、TNBC），提前使用ADC获益更明显；而HER2阳性乳腺癌患者大多能够接受后续治疗，因此是否前移需要更加谨慎。 不能仅关注PFS。 一线研究应尽可能采用OS、生活质量（QoL）等患者结局指标，并保证对照组能够获得后续ADC治疗，否则容易高估前移治疗的真实价值。 毒性管理成为关键。 随着ADC用于疗程更长、治愈意图更强的人群，ILD等累积毒性的重要性不断增加，治疗决策需在疗效与安全性之间取得平衡。 🌟新一代ADC（Next-generation ADCs） 虽然ADC取得巨大成功，但仍受到关键限制： 肿瘤异质性：同一肿瘤内部不同细胞的靶抗原表达水平并不一致，导致ADC无法杀伤所有肿瘤细胞。 获得性耐药：包括靶抗原表达下降；ADC内吞减少；细胞毒载荷耐药；药物外排增强等。这些因素都会降低ADC疗效。 内吞效率不足：ADC必须进入细胞才能释放毒素。如果ADC不能顺利内吞，即使成功结合肿瘤细胞，也难以发挥作用。 靶点相关毒性：很多正常组织同样表达低水平靶抗原。ADC进入正常组织后，同样可能释放毒素，引起ILD、眼毒性、皮肤毒性、神经毒性。随着ADC越来越多用于早期患者和长期治疗，这些毒性问题更加突出。 新一代ADC正在从"递送毒素"升级为"智能递送平台"，值得关注的新方向： 双特异ADC：同时识别两个抗原，提高选择性，克服肿瘤异质性，增强内吞效率，减少耐药等；代表性产品包括Iza-bren，JSKN003等，可以参考（CancerCell综述：精准肿瘤学视角下的ADC药物） 双载荷ADC：携带两种不同药物，克服耐药，增强协同杀伤，提高治疗效果；这个话题我们聊了很多，进入临床的双载荷ADC总结如下： Probody ADC：在抗体外增加了一个"掩蔽层（mask）"，使抗体在正常组织中保持失活状态。只有进入肿瘤微环境后，在肿瘤相关蛋白酶或特殊pH条件下，掩蔽层才会被切除，抗体恢复活性并结合靶抗原。Probody ADC能够提高肿瘤特异性；减少正常组织暴露；降低on-target off-tumor毒性。 ISAC：ISAC与传统ADC最大的区别在于载荷不是细胞毒药物，而是免疫刺激分子，如TLR7/8激动剂、STING激动剂。这些分子能够激活树突状细胞；增强抗原呈递；激活T细胞；将"冷肿瘤"转变为"热肿瘤"。因此，ISAC更像是一种精准递送的免疫治疗平台，而不是传统意义上的化疗载体。不过，目前ISAC仍面临一些挑战，包括：全身炎症反应；细胞因子释放综合征（CRS）；抗药抗体（ADA）产生。 DAC：DAC代表另一种全新的设计理念。传统ADC递送的是细胞毒药物，而DAC递送的是PROTAC（蛋白降解剂）。PROTAC能够同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，随后诱导靶蛋白被泛素化并经蛋白酶体降解。因此，DAC并非直接杀死肿瘤细胞，而是选择性降解致癌蛋白。目前DAC仍处于临床前研究阶段，其最大的挑战在于如何优化体内药代动力学和稳定性。这个话题我们之前也聊过一些，可以参考Parabilis核心技术解析，诺华p300/CBP DAC在前列腺癌中的早期探索，罗氏与C4T扩大长期合作，签署新协议共同研发DAC 📚全文总结 ADC的发展已经进入第三阶段。第一阶段关注的是：如何把毒素送到肿瘤细胞。第二阶段关注的是：如何开发更多ADC。而未来真正需要解决的问题是： 谁最适合ADC？ ADC如何联合？ ADC如何排序？ ADC如何避免耐药？ ADC如何减少毒性？ 未来ADC的竞争，将不再是单个药物之间的竞争，而是治疗策略、患者筛选和平台技术的竞争。因此，合理的联合策略、生物标志物指导和序贯治疗将成为未来优化临床应用的关键方向。 总体来看，ADC的发展正从"精准递送细胞毒药物"迈向"多功能精准治疗平台"，未来将在精准肿瘤学中发挥更加核心的作用。 参考文献 Julian David Etessami et al. Advancing Antibody-Drug Conjugates: Current Perspectives and Future Directions. Am Soc Clin Oncol Educ Book 46, e517110(2026). ASCO Educational Book最新一期的内容也非常值得阅读。