Polymyxin B Sulfate

一、战略主题演变：从“迎战、应战、赢战”到“创新、创收、创标杆”两份财报均将“创新、国际化”表述为公司中长期发展战略，但年度主题词与执行重心出现明显位移：维度2025年年度报告2026年半年度报告年度定位“迎战、应战、赢战”主题年，以效益为重心三年规划实施开局之年，“创新、创收、创标杆”主题组织动作董事会及高管平稳换届，合并国内销售体系与国际事业部设立全球商业事业部，设立全球BD中心新一届管理层全面运行，修订制度7个、新制定制度1个，高管薪酬与经营计划完成情况直接挂钩战略表述坚定未来三年“创新、国际化”发展规划，打造“事对岗、岗对人、人对编”管理体系紧扣“筑牢基本盘、锚定真创新、加速国际化”三大方向2025年报首次明确“新的三年规划”，2026年中报将自身定性为该规划的首个执行期。管理层叙事重心从“组织重构与战略定型”切换为“目标落地与创收考核”，2026年中报在经营讨论中反复出现“聚重点、盯目标、抓落地”等执行导向措辞，与2025年“强化风险管理、创新拓展”的表述形成对照。值得注意的是，2026年上半年归母净利润与扣非净利润双双同比下降，但公司仍将“创收”列为年度主题之一，且销售费用压缩、研发投入加码并行，显示管理层以费用结构调整对冲收入端压力的经营取向。二、业务结构变化：维生素触底反弹，医药基本盘承压，增长引擎尚未切换分行业收入对比显示三大板块走势分化：指标2025年全年2026年上半年变动2026年上半年同比营业收入合计51.33亿元24.68亿元—-6.36%医药43.58亿元（占比84.91%）20.29亿元（占比82.24%）+2.30%-9.95%维生素6.13亿元（占比11.95%）3.66亿元（占比14.83%）-14.58%+21.08%高分子材料1.61亿元（占比3.14%）0.72亿元（占比2.93%）-11.16%-8.83%管理层对医药业务下滑的归因集中于外部政策环境：2026年上半年国内院内销售规模同比下降，叠加集采常态化与DRG/DIP支付改革深化，呼吸类中成药（小儿青翘颗粒、复方银花解毒颗粒）下滑较大；自有（含进口）医药产品收入18.37亿元，同比下降7.66%。2025年作为“医药基本盘基石”的自有产品增长态势（全年38.37亿元，+4.71%）在2026年上半年未能延续，这是收入端最主要的收缩来源。维生素板块角色反转：2025年全年收入下降14.58%为拖累项，2026年上半年在地缘政治因素驱动下下游客户需求增加，销量提升带动收入增长21.08%；合成生物事业部（维生素+高分子材料合并口径）实现收入4.38亿元，同比增长14.87%。但管理层同时提示“供大于求的竞争格局尚未改变、价格仍处低位运行”，并判断价格已处于历史底部区间。增长更多来自量的修复而非价的回升，持续性有待观察。医药板块内部结构同样出现变化：医药服务收入同比大幅增长184.49%，而“医药其他产品”（推广合作类）同比下降38.01%，显示公司在主动收缩低附加值推广业务。分地区看，国内收入下降8.56%、国外收入增长1.82%，境外占比由21.24%升至23.09%。值得关注的信号是境外制剂业务：2026年上半年境外药品制剂收入3.31亿元，与上年同期基本持平——泰国、越南、菲律宾、马来西亚等东南亚市场实现增长，韩国市场因SciTropin A面临价格竞争与结构性供应成本劣势而负增长。结合2025年全年境外药品制剂7.28亿元“略低于去年同期”，境外制剂尚未形成新的增长引擎，公司正通过BD授权（硫酸长春新碱注射液签署巴西、东南亚3国及欧洲12国授权合同）与新品引进构建增量，但其对收入的贡献仍处培育期。三、关键措施执行情况：2025年报经营计划的上半年兑现度将2025年年度报告“2026年度经营计划”与2026年半年度报告披露进展逐项对照：2025年报提出的2026年计划2026年上半年执行进展评估推进N-3C01中澳I期临床研究已启动并完成首例受试者入组按计划推进推进F-652健康人PK试验及aGVHD适应症中国临床Ⅱ期研究PK试验完成并获更高安全性剂量范围；aGVHD中国Ⅱ期获组长单位伦理批件并完成中心启动按计划推进推进人生长激素注射液临床试验研究完成与EMA就欧洲上市申报临床方案确认，已完成全部受试者入组按计划推进跟进ACT001项目临床进展累计入组166例，入组完成率76%持续推进力争完成亿立舒海外制剂新增生产场地获得FDA批准海外制剂新增生产场地已获EMA批准部分完成（FDA环节未披露进展）力争完成亿立舒国内原液及制剂新增生产场地获得NMPA批准申请进入CDE资料审核阶段未完成推进合肥欣竹产能与质量体系建设通过欧盟质量授权人（EU-QP）审计并获得QP符合性声明；甘精胰岛素注射液原液完成生产工艺技术转移取得实质进展持续推进意大利二期新工厂建设西林瓶线与预充针线关键设备完成工厂验收测试及整改按计划推进力争尽快取得B6、HMO生产许可证并上市销售维生素B6进入试生产阶段；2'-FL获澳新食品标准局（FSANZ）批准并取得国内食品生产许可证，开始形成上市销售部分完成加快亿立舒已签约国家上市准备及市场拓展新增3个国家获批，累计39个国家或地区获准上市；新增法国、意大利、波兰、孟加拉国4国商业合作超计划推进研发注册线的兑现度较高：2025年报处于“审评审批中”的注射用硫酸多黏菌素B、注射用卡非佐米等品种，2026年上半年已获中国药品注册证书。商业化层面，2025年全年亿立舒对外发货同比增长超80%，2026年上半年发货同比增长超50%，增速回落但仍保持高位。需要提示的是，亿立舒受医保降价影响，与易尼康合计仍实现收入同比增长12.48%（发货口径增长39.97%），呈“量增价减”特征，管理层未单独披露亿立舒的收入弹性。四、核心能力建设：费用结构向研发倾斜，能力壁垒向“国际认证+全球注册”迁移研发投入走势出现方向性变化：指标2024年2025年全年2026年上半年研发投入金额4.21亿元3.55亿元（-15.80%）1.63亿元（同比+14.25%）研发投入占营业收入比例8.16%6.91%—研发投入资本化比例30.68%17.83%—2025年研发投入金额与资本化率双降，年报解释为“维生素及自研医药开发项目陆续达到预计可使用状态”；2026年上半年研发投入同比转增14.25%，同时销售费用同比大幅下降23.21%（至4.77亿元），研发费用增加被列为归母净利润下降的主因之一。这一“压缩销售费用、加码研发投入”的组合，叠加期间费用中财务费用因汇兑损失同比增加181.63%，显示公司费用结构正由营销端向研发端再平衡。在研管线与注册成果方面：F-652（重组人白介素22-Fc融合蛋白）向aGVHD适应症临床推进、N-3C01进入中澳I期、特立帕肽注射液获中国临床试验批件、ACT001经独家商业合作协议引入并实现76%入组率。截至2025年末公司持有授权专利294件（含PCT途径进入国家阶段的有效授权专利73件），研发人员836人、占比19.99%。生产体系维度，公司构建的是“多国监管认证”型壁垒：2025年亿帆制药通过新加坡HSA PIC/S现场检查、非索医药获日本PMDA认证；2026年上半年合肥欣竹通过EU-QP审计，亿帆制药提交B05、A02生产线意大利AIFA-GMP复审与认证申请，为境内产品出口欧洲铺路。亿立舒制剂有效期延长（中国36个月、海外48个月）获欧盟及FDA批准，亦属于供应链与注册能力的延伸。管理层对核心竞争力的叙述口径从“产品数量与独家品种”（2025年报强调343个批文、37个独家品种）逐步转向“全球注册网络+国际认证产能+BD双向协同”的复合能力，护城河叙事在迁移。五、财务表现与经营质量：利润承压与现金流改善并存财务指标2025年全年2026年上半年2025年上半年2026年上半年同比营业收入51.33亿元（-0.52%）24.68亿元26.35亿元-6.36%归母净利润4.02亿元（+4.16%）2.05亿元3.04亿元-32.48%扣非净利润3.25亿元（+30.92%）2.03亿元2.37亿元-14.43%经营活动现金流量净额4.58亿元（-28.46%）5.94亿元2.86亿元+107.45%毛利率（医药自有产品含进口）51.88%49.63%—-3.52个百分点2026年上半年利润端的压力来自四个可量化因素：研发费用与汇兑损失同比增加、营业收入下滑、与收益相关的政府补助同比减少。归母净利润降幅（-32.48%）大于扣非降幅（-14.43%），差额主要来自非经常性损益基数变化——2026年上半年计入当期损益的政府补助仅565.85万元，而2025年上半年同类项目基数明显更高（2025年全年政府补助7,785.35万元）。毛利率变化提示价格压力的传导：医药自有产品毛利率同比下降3.52个百分点至49.63%，国外地区毛利率下降4.82个百分点至28.57%，维生素毛利率下降2.94个百分点至43.84%——集采、医保降价与维生素低价运行同时侵蚀盈利空间。经营现金流是本期报表最突出的改善项：净额5.94亿元、同比增长107.45%，管理层解释系与境外供应商协商优化希罗达进口原材料账期，并通过优化库存管控降低资金占用，使经营活动现金流出同比减少。这与2025年全年经营现金流下降28.46%（销售收款增幅低于采购付款增幅）形成对照，说明现金流改善主要来自营运资本管理而非盈利扩张。同期投资活动现金流净流出3.65亿元（同比扩大129.57%），购建长期资产支出增加，与维生素新厂区、国际创新中心、基因重组生物制药基地等在建项目投入相符，公司仍处于资本开支扩张与现金流自我平衡并行阶段。股东回报动作亦在加码：2025年度每10股派现1元（合计1.22亿元）于2026年5月实施完毕；2026年4月审议通过“质量回报双提升”行动方案，7月启动1亿元至1.2亿元回购用于注销（首次回购500万股、成交金额5,394.36万元）；同期申请注册不超过20亿元银行间债务融资工具并于8月获交易商协会接受注册。债务融资工具的落地为后续资本开支与研发投入提供了资金通道。六、风险认知的演进：合规风险单列，价格风险显性化风险清单在两期报告间发生结构性调整：2025年年度报告风险项2026年半年度报告风险项国际贸易风险国际贸易与国际化经营风险（合并）国际化经营风险—（并入上一项）研发不达预期风险研发不达预期风险商誉减值风险商誉减值风险汇率波动风险汇率波动风险安全生产与环保风险安全生产与环保风险—行业合规经营风险（新增单列）风险认知呈现两个方向的变化。其一，合规风险被单列并置于突出位置：2026年中报将医药反腐、全链条追溯、信用评价、医药代表管理等纳入“行业合规经营风险”，并细分为药品全生命周期合规、商业推广与反贿赂合规、医保与集采合规等子项，对应其宏观判断中“合规从严”的行业定性——2025年报仍以“高质量发展为核心目标”的正面政策框架为主，2026年中报则明确提示“合规追溯记录直接作为企业信用评级核心依据”“违规企业面临市场退出惩戒”，风险表述的颗粒度明显细化。其二，价格风险从隐忧转为现实：2025年报尚以“部分产品受集采及医保控费政策持续影响，盈利能力受到挤压”概括，2026年上半年管理层已直接披露亿立舒受医保降价影响、中成药集采扩围冲击自有产品价格体系，价格因素对公司收入与毛利的侵蚀在业绩驱动因素与毛利率变动中同步显性化。综合结论亿帆医药2026年半年报呈现出“战略延续、结构分化、财务背离”三重特征。战略层面，公司完整承接2025年报确立的三年规划与“创新、国际化”路线，研发、产能、注册、BD四条线的执行兑现度较高，报告期获批国家数由36个增至39个、新增4国商业合作、F-652与N-3C01临床按期推进、合肥欣竹取得EU-QP审计通过，均表明战略落地未见实质阻滞。结构层面，增长引擎并未切换——医药基本盘收入下滑9.95%，境外制剂连续两个报告期停滞（2025年全年略降、2026年上半年持平），唯一反弹的维生素板块属“量增价低”的地缘需求驱动，公司寄予厚望的创新产品组合（亿立舒+易尼康）处于放量与降价的赛跑之中。财务层面，归母净利润下降32.48%与经营现金流增长107.45%的组合，说明利润压力更多来自价格、汇兑与补助基数等外部变量，而营运资本管理与费用结构调整（销售费用-23.21%、研发投入+14.25%）正在为经营质量提供对冲。后续观察点集中于三处：医保降价后亿立舒的收入弹性能否支撑创新药叙事、境外制剂能否借BD授权与新品注册走出停滞、维生素价格底部能否随行业出清而修复。郑重声明：相关内容不构成任何投资建议，股市有风险，投资需谨慎。

磷霉素：耐药菌感染治疗的"老药新用"利器 ——耐药基因型、中国流行病学与临床证据整合 在碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）、难治性耐药铜绿假单胞菌（DTR-PA）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等"超级细菌"愈演愈烈的当下，一款 1969 年问世的"老药"——磷霉素（fosfomycin）正凭借其独特靶点、抗生物膜活性与良好的组织穿透重新回到临床视野。2026 年 IDSA 抗微生物药物耐药（AMR）指南首次将静脉磷霉素纳入 ESBL-E 所致复杂性尿路感染（cUTI）的替代治疗方案[1]。本文系统整合磷霉素的分子药理学、耐药基因型谱系、中国流行病学特征与联合用药证据，供临床同道参考。 Key Point · 靶点独特：不可逆抑制 MurA/Cys115，作用于细胞壁合成最上游，与 β-内酰胺类机制互补，构成联合协同基础。· 中国耐药"三叉戟"：肠杆菌科 fosA3 质粒播散、肠球菌 fosX 高流行、金葡菌 ST5 谱系多基因累积。· 敏感性格局：大肠埃希菌高度敏感（CHINET 2025，9 万余株）；CRKP 耐药率约 18.7%。· 联合价值：达托+磷霉素（MRSA）、美罗培南/多黏菌素B+磷霉素（KPC-Kp）、头孢德罗+磷霉素（CRPA/CRAB）、含磷霉素方案治疗 XDR-AB 血流感染 28 天存活率 100%。· TDM 目标：AUC 2,131–8,326 mg·h/L，Css 88.8–347 mg/L；8 g/d 持续输注疗效不劣于 16 g/d 且更安全。· 鲍曼不动杆菌：天然无临床意义抗菌活性，不推荐单用。 一、引言：AMR 时代的磷霉素再定位 抗微生物药物耐药性（AMR）已被世界卫生组织列为全球十大公共卫生威胁之一（WHO，2023）。CRE、DTR-PA、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）以及 MRSA 等耐药病原体的流行率持续攀升，治疗选择日益有限[1]。 磷霉素是一种磷酸烯醇式丙酮酸类似物，最初于 1969 年从链霉菌（Streptomyces fradiae）发酵产物中分离获得。其独特的化学结构——含有环氧乙烷环的 C₃H₇O₄P 小分子（分子量仅 138 Da）——使其在结构与作用机制上均不同于所有其他抗生素[2]。尽管早期因耐药性快速产生和口服生物利用度问题应用受限，但近年来随着 MDR/XDR 菌株流行与新型抗生素需求激增，磷霉素作为"老药新用"的代表重新进入临床视野[2]。2026 年 IDSA 更新 AMR 革兰阴性菌治疗指南，将静脉磷霉素（fosfomycin disodium）正式纳入 ESBL-E 所致 cUTI 的替代治疗方案，标志着其国际权威地位的正式确立[1]。 中国的磷霉素流行病学具有鲜明特征：fosA3 基因在肠杆菌科中的质粒介导传播、金黄色葡萄球菌 ST5 谱系耐药率的快速上升、以及肠球菌中 fosX 基因的高流行率，构成中国磷霉素耐药性的"三叉戟"格局。 二、药理学与作用机制 2.1 化学结构与作用靶点 磷霉素通过不可逆结合 UDP-N-乙酰葡糖胺烯醇式丙酮酸转移酶（MurA）活性位点的 Cys115 残基，阻断 UDP-MurNAc 合成，抑制细菌细胞壁肽聚糖合成的早期阶段[2]。这一靶点位于细胞壁合成级联反应上游，与 β-内酰胺类（靶向 PBP、作用于晚期）环节不同，构成联合用药的协同基础。 2.2 进入细菌的两条途径 磷霉素通过两种主要转运蛋白进入胞内[2]：· GlpT（sn-甘油-3-磷酸转运蛋白）：介导磷霉素与甘油-3-磷酸同向转运；· UhpT（己糖-6-磷酸转运蛋白）：介导磷霉素与葡萄糖-6-磷酸交换转运。二者表达受 cAMP-CRP 复合物正调控，故 cyaA 或 crp 基因突变可下调表达、减少摄取——这是后续"转运系统失活"耐药机制的逻辑起点。 2.3 抗菌谱 磷霉素对广泛革兰阳性与革兰阴性菌具杀菌活性，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌属、金葡菌（含 MRSA）、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌等，部分厌氧菌亦敏感[2]。需特别注意：对鲍曼不动杆菌无临床意义的抗菌活性（血液肿瘤 CRE 专家共识，2025）[12]。 2.4 药代动力学特征 参数 静脉磷霉素 口服磷霉素氨丁三醇 生物利用度 100% 30–37%（空腹 37% / 餐后 30%，标准 PK 值） 达峰时间 输注结束 约 2–3 h 蛋白结合率 < 5% — 半衰期 3–5 h（肾功能正常成人） — 组织穿透 广泛（骨 AUC/血浆比 0.43） 主要集中于尿路 尿液浓度 极高 高 脑脊液穿透 有效（可达血清 20–30%） 有限 （综合 Wangchinda 等 J Med Microbiol 2022[2]；静脉磷霉素系统评价 2021；骨关节感染 365 例综述） 2.5 辅助生物学效应 除直接杀菌外，磷霉素还具抗生物膜（降低对尿路上皮/呼吸道上皮粘附）、免疫调节（抑制 T 细胞增殖与细胞因子释放）、抗炎及潜在肾保护（与氨基糖苷类/多黏菌素联用时或降低肾毒性风险）等效应[2]。 磷霉素"上游靶点 + 良好骨/CSF 穿透 + 抗生物膜"的特质，使其在骨关节、人工关节、中枢神经系统等难治部位感染中具备独特价值，这也是联合方案频频"出彩"的药理学根基。 三、耐药机制系统分类 磷霉素耐药涉及靶点修饰、转运系统失活、酶促灭活、调控突变与外排泵等多途径，且不同菌种主导机制差异显著。 3.1 靶点修饰（MurA 突变） 突变类型 对 MIC 影响 主要菌种 临床意义 Cys115Asp 中等水平耐药 大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌 临床少见 Cys115Glu 中等水平耐药 大肠埃希菌 临床少见 Asp369Asn 低水平耐药 金黄色葡萄球菌 与其他机制协同 Leu370Ile 低水平耐药 金黄色葡萄球菌 与其他机制协同 3.2 转运系统失活 转运蛋白 失活机制 对 MIC 影响 主要菌种 关键数据 UhpT 基因突变/缺失/截短≥32 倍↑ （可达 ≥1,024 mg/L） 肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌 敲除后 MIC 从 32 升至 ≥1,024 mg/L GlpT 基因突变/插入缺失 单独敲除无显著影响 肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌 临床株见 A261_N262insIA 等插入突变 GlpT + UhpT 双突变累积高水平耐药 （MIC > 1,024 mg/L） 金黄色葡萄球菌 92.7% ST5 耐药株为高水平耐药 关键发现：肺炎克雷伯菌中 UhpT 失活是高水平耐药（MIC ≥ 1,024 mg/L）的主要转运体机制；GlpT 单独敲除影响有限，但临床分离株的 GlpT 插入/缺失突变（如 A261_N262insIA、Y258_I259insIA、I260_A261del）可能协同参与[2]。 3.3 酶促灭活——革兰阴性菌（FosA 家族） FosA 为金属依赖性谷胱甘肽 S-转移酶，催化磷霉素与谷胱甘肽加合、使环氧乙烷环开环而失活[2]。 亚型 分布特征 定位 中国流行情况FosA3 肠杆菌科（最常见） 质粒（可转移）中国肠杆菌科主导型 ，81.8% CRKP 耐药株携带 FosA4 肠杆菌科 质粒 较低频率 FosA5/6/8 肠杆菌科 质粒 较低/偶见 FosA10 肠杆菌科 质粒 意大利报道 染色体 fosA 铜绿假单胞菌（固有） 染色体 98.8% 铜绿基因组携带 K. pneumoniae fosA 肺炎克雷伯菌（固有） 染色体 使野生型 MIC 基线升至 32 mg/L fosA3 定位于多种可接合质粒（约 67–235 kb），常与 blaKPC-2、rmtB（16S rRNA 甲基化酶）共存于同一质粒或 Tn1721 转座子上，两侧常伴 IS26 插入序列，是中国肠杆菌科磷霉素耐药的主导可转移机制。需严格区分：肺炎克雷伯菌染色体固有 fosA（非质粒 fosA3）使野生型 MIC 基线升至 32 mg/L；基因敲除实验证实，敲除该染色体 fosA 后 MIC 下降 32 倍（32 → 1 mg/L），且仅敲除后方可观察到杀菌作用[2][4]。 3.4 酶促灭活——革兰阳性菌（FosB/FosX 家族） 酶 机制 分布 中国数据FosB 硫醇转移酶（Mg²⁺依赖，L-半胱氨酸为辅底物） 金葡菌、表皮葡萄球菌 金葡菌主要耐药机制之一FosX 环氧化物水解酶（Mn²⁺依赖） 肠球菌属 中国肠球菌耐药主导机制（65.6% 耐药株携带）[3] 中国 62 家医院、26 省市、4,414 株临床分离株调查：总体耐药率 3.5%（153/4,414），耐药菌中 fosX 携带率 65.6%（101/153）、fosB 33.8%（52/153），屎肠球菌占 77.1%，MIC 范围 512–4,096 mg/L（MIC₅₀/MIC₉₀ = 2,048/4,096）[3]。 3.5 金葡菌高水平耐药——多基因突变累积模型 突变类型 单突变对 MIC 影响 双突变累积效应 ΔglpT 低水平↑ — ΔuhpT 低水平↑ — ΔglpT + ΔuhpT —MIC > 1,024 mg/L（高水平） cyaA / ptsI 突变 低水平↑ 与转运蛋白突变协同 上海某教学医院 12 年监测（2008–2019）：ST5 谱系磷霉素耐药率从 19.5% 升至 67.3%，92.7% 为高水平耐药；同期 ST239 从 40.6% 降至 0.61%，提示 ST5 或正取代 ST239 成为中国 MRSA 主流流行株[4]。 3.6 调控系统突变 与 3.7 外排泵 类别 基因/泵 功能 / 菌种 后果 调控突变 cyaA / crp 腺苷酸环化酶 / cAMP 受体蛋白（大肠、金葡） 下调 cAMP → 降低 GlpT/UhpT 表达 调控突变 ptsI / hptRS PTS-I 组分（金葡）/ 组氨酸感应激酶（大肠） 下调转运系统表达 外排泵 AbaF 鲍曼不动杆菌 外排磷霉素，突变致 MIC 下降 外排泵 Tet38 / CusCFBA 金葡菌 / 大肠埃希菌 可外排磷霉素（临床数据有限） 3.8 异质性耐药：fosA3 可能是中国肺炎克雷伯菌磷霉素异质性耐药的主要机制，常规药敏或低估实际耐药水平，影响临床疗效[2][4]。 四、中国流行病学特征 4.1 肠杆菌科 4.1.1 大肠埃希菌 数据来源 菌株数 磷霉素敏感率 主要耐药基因 其他特征 CHINET 2025 92,725 株高度敏感 — 中国最大规模监测[14] 中国 fosA3 研究 31 株 fosA⁺ 16 株 fosA3 阳性 fosA3（51.6%） 15 株共携 ESBL，3 株共携碳青霉烯酶 综述数据 57 株 ESBL-E fosA3 检出率 ~90% fosA3 质粒介导，可接合转移 4.1.2 肺炎克雷伯菌（CRKP） 参数 数值 研究时间 2016 年 1 月–2018 年 12 月 菌株总数 294 株 CRKP 磷霉素耐药率18.7%（55/294） fosA3 检出率（耐药株中） 81.8%（45/55） 主要 ST 型 ST11（与亚洲 CRKP 一致） 共携带 / 可接合转移 部分共携 blaKPC-2、rmtB；6 株成功接合转移 E. coli J53[4] 中国 CRGNB 指南（2024）提示：CRKP 对磷霉素敏感性范围 39%–99%，地域/时间差异显著[9]。 4.2 肠球菌（26 省市监测） 参数 数据 医院覆盖 62 家医院，26 省市 菌株总数 4,414 株 总体耐药率 3.5%（153/4,414） 屎/粪肠球菌占比 77.1% / 23.5% fosX / fosB 携带率（耐药株） 65.6%（101/153）/ 33.8%（52/153） MIC 范围 / MIC₅₀·₉₀ 512–4,096 mg/L / 2,048 · 4,096 mg/L 主要 ST 型 ST555（主要分布于上海）[3] 4.3 金黄色葡萄球菌（ST5 谱系 12 年变迁） 年份 ST5 耐药率 ST5 占总体比例 ST239 占总体比例 2008 19.5% 41.9% 40.6% 201967.3% 32.0% 0.61% 高水平耐药（MIC > 1,024 mg/L）占比 92.7%（647/698），机制为 glpT/uhpT/cyaA/ptsI 多基因累积[4]。 4.4 铜绿假单胞菌 与 4.5 鲍曼不动杆菌 菌种 关键参数 数据 / 来源 铜绿假单胞菌 染色体 fosA 携带率 98.8%（固有）[10] 铜绿假单胞菌 临床敏感率 ~61%（MIC ≤ 64 µg/mL）[10] 铜绿假单胞菌 UhpT 缺失 与肠杆菌科的重要差异（活性受限） 鲍曼不动杆菌 天然抗菌活性无临床意义 ，不推荐单用[12] 五、联合用药——体内外证据 5.1 达托霉素 + 磷霉素（MRSA 菌血症/心内膜炎/骨关节） 小鼠菌血症模型：联合组生存率 100% vs 达托单药 80% vs 磷霉素单药 70%，联合组血细菌负荷降低 2.13 log₁₀ CFU/mL。三项 RCT 荟萃（n=384）： 结局指标 联合治疗组 标准治疗组 合并 RR（95% CI） 死亡率 17.2%（32/186） 20.2%（40/198） 0.85（0.28–2.52） 第 7 天持续菌血症1.2%（2/172） 5.4%（10/185） 0.34（0.04–2.59） 治疗成功/治愈 68.3%（127/186） 60.1%（119/198） — 停药不良事件 13.4%（25/186） 7.4%（14/198） 1.84（0.36–9.36） 注：联合组死亡率（17.2% vs 20.2%）呈降低趋势，但合并 RR=0.85（95%CI 0.28–2.52）跨过 1，未达统计学显著性，不宜解读为确切的生存获益；次要终点亦因样本量有限需谨慎解读。 Pujol 等 BACSARM Ⅲ期 RCT（167 例）：联合组 6 周治疗成功率 54.1% vs 单药 42.0%（P=0.135，未达显著性），但微生物学失败（0 vs 9，P=0.003）与复杂性菌血症比例显著降低，联合组不良事件停药率更高（17.6% vs 4.9%）[8]。国际指南将其推荐为 MRSA 菌血症的挽救治疗合理选择，特定复杂病例可考虑一线联合[13]。 5.2–5.7 其他联合方案 · 氟氯西林 + 磷霉素（MRSA/MSSA，大蜡螟模型）：死亡率较单药降低 48%（MRSA）/40%（MSSA），棋盘法 FICI ≤ 0.5 示协同。· 头孢地尔 + 磷霉素（CRPA/CRAB 血流感染，病例报告）：72 h 内退热、血培养转阴，为极有限选择提供新挽救策略[2]。· 磷霉素 + 美罗培南（KPC-Kp）：体外协同率 58.8%，美罗培南 MIC₅₀/₉₀ 由 64/128 降至 0.25/4 mg/L（下降 256 倍），82.4% 菌株活性恢复；大蜡螟模型 100% 存活（优于 +多黏菌素B 的 75%）[2]。· 磷霉素 + 多黏菌素B（KPC-Kp）：协同率 47.1%，生物膜减少 2.4–3.4 倍。· 磷霉素 + 氨基糖苷类（小鼠腹膜脓毒症）：VIM-1、OXA-48+CTX-M-15 等脾脏菌量下降，但 VIM-1+DHA-1 体外协同而体内无效，提示需按菌株/酶型验证[2]。 菌株（碳青霉烯酶） 磷霉素+阿米卡星 磷霉素+庆大霉素 VIM-1 脾脏浓度↓ — OXA-48 + CTX-M-15 脾脏浓度↓ — VIM-1 + DHA-1体外协同但体内无效 KPC-3 — 脾脏浓度↓ · 磷霉素 + 头孢他啶-阿维巴坦（KPC-Kp 菌血症，多中心回顾）：总死亡率无差异，但联合组继发 KPC-Kp 感染率更低，提示可减少耐药产生[2]。 5.8 含磷霉素方案治疗 XDR-AB 血流感染 参数 含磷霉素组 不含磷霉素组 p 值 患者数 8 12 — 28 天存活率100%（8/8） ~20%（2/12） p=0.0051 微生物学清除率 100%（8/8） 40%（4/10） — 希腊 ICU 病例系列：磷霉素 8 g q8h（3 h 输注）联合黏菌素、替加环素、阿米卡星。该研究为回顾性、样本小（n=20）、含磷霉素组 APACHE II/SOFA 较低，但 100% 28 天存活提示其作为联合组分的潜在价值[7]。 💡 临床启示 联合方案"协同"多源于体外/动物实验，且体外协同不等于体内有效（如 VIM-1+DHA-1）。临床上应结合药敏、感染部位与个体因素，优先选择有 RCT/病例系列支撑的组合（达托+磷霉素、含磷霉素 XDR-AB 方案）。 六、临床应用要点 6.1 骨关节感染 参数 数据 总患者数 365 例 治疗成功率82.2%（300/365） 联合用药比例 93.7% 最常见病原体 金黄色葡萄球菌（38.9%） 骨组织穿透（AUC 骨/血浆） 0.43 ± 0.04 达托霉素+持续输注磷霉素的 PK/PD 优化（Cojutti 2025）： 剂量方案 稳态 Css 临床有效率 高钠血症率 低钾血症率 16 g/d 持续输注 381.7 mg/L 90.9%（40/44） 11.4% 15.9%8 g/d 持续输注 157.8 mg/L89.7%（35/39）2.6%2.6% 推荐目标：AUC 2,131–8,326 mg·h/L；Css 88.8–347 mg/L。8 g/d 持续输注在肾功能保留患者中可达标且安全性显著更优[6]。 6.2–6.4 血流感染 / 尿路感染 / 人工关节感染 · 血流感染：三项 RCT 荟萃示联合较标准治疗第 7 天持续菌血症率显著降低；KPC-Kp 血流感染中头孢他啶-阿维巴坦+磷霉素可降低继发感染率。· 尿路感染：IDSA 2026 推荐 ESBL-E uUTI 口服磷霉素氨丁三醇 3 g 单次（替代方案，仅限大肠埃希菌）；ESBL-E cUTI 静脉 6 g IV q8h（2026 新增）。每克约含 330 mg 钠，需关注高钠血症[1]。· 人工关节感染（PJI）：瑞典研究 89 株 PJI 表皮葡萄球菌除 1 株外均被抑制（MIC ≤ 256 mg/L），83% 为 MDRSE，表型耐药罕见，可作 PJI 治疗选择[2]。 七、指南推荐对比 7.1 IDSA 2026 AMR 指南 适应症 推荐级别 磷霉素方案 说明 ESBL-E uUTI 替代方案 氨丁三醇 3 g 口服单次 仅限大肠埃希菌 ESBL-E cUTI替代方案（2026 新增） 钠盐 6 g IV q8h 2026 版新增 CRE uUTI 替代方案 口服（优先大肠埃希菌） 2026 版新增 CRE 重度感染 联合方案第三种药物 6–8 g IV q8h 结合药敏 7.2 中国指南与共识 指南/共识 年份 磷霉素定位 推荐等级 CRGNB 诊治指南 2024 CRE 联合治疗；建议 MIC 测定 弱推荐，极低质量证据[9] ESBL-E 应对策略共识 2025 对 ESBL-E 大肠/肺炎克雷伯较强活性；口服下尿路、静脉特定情况 专家共识[13] 血液肿瘤 CRE 共识 2025 仅用于联合；任何部位第三种药物；对鲍曼无活性 专家共识[12] 复杂腹腔感染 CRE 共识 2025 CRE 腹腔感染联合治疗 专家共识 CHINET 2025 2025 大肠埃希菌高度敏感 监测数据[14] 中国 CRGNB 指南 PICO 11：磷霉素联合治疗 CRE 感染（有条件推荐，极低质量证据）；联合治疗 CRKP 感染或降低病死率（RR=0.55，95%CI 0.28–1.10）[9]。 7.3 国际指南（MRSA 菌血症） 指南 年份 推荐内容 达托+磷霉素用于 MRSA 菌血症 2023 挽救治疗合理选择；特定复杂病例可考虑一线联合[13] 八、TDM 与个体化给药 目标类型 目标值 临床意义 时间依赖 70% t > MIC 给药间隔内浓度超 MIC 时间占比 ≥70% 浓度-时间依赖 AUC/MIC > 66.6 与 24 h 葡萄球菌载量下降 2-log 相关 · 目标 MIC 上限：32 mg/L。· 推荐 AUC 范围：2,131–8,326 mg·h/L；推荐 Css 范围：88.8–347 mg/L；8 g/d 持续输注可达标且优于 16 g/d[6]。 不良反应 AUC 阈值 发生率（8 g/d） 发生率（16 g/d） 高钠血症 AUC > 8,245 2.6% 11.4% 低钾血症 AUC > 8,326 2.6% 15.9% 注意事项：每克磷霉素约含 330 mg 钠（20 g/d ≈ 6.6 g 钠 ≈ 16.5 g NaCl）；肾功能不全需调剂量；清除率个体间变异达 12.6 倍（0.35–4.44 L/h），TDM 指导尤为重要。 九、展望与未来方向 · FosA 抑制剂开发：磷酸吡哆醛（PPF）曾降 MIC 2–8 倍但不足以杀菌，需新型抑制剂恢复对 fosA 阳性株活性。· 中国折点确立：CLSI（≥256 µg/mL 耐药）与 EUCAST（>32 µg/mL 耐药）折点差异大，需基于中国流行病学建立本土化折点。· 耐药监测网络：fosA3 位于可转移质粒/IS26 结构，与 blaKPC-2、rmtB 共传播风险高，需持续全国监测。· 联合方案优化：现有推荐多基于体外/动物实验，建议开展多中心 RCT，重点评估达托+磷霉素（MRSA）、头孢他啶-阿维巴坦+磷霉素（KPC-Kp）、含磷霉素 XDR-AB 方案。· IDSA 指南持续更新：2026 版明确"AMR 领域高度动态，将定期更新"，静脉磷霉素在 ESBL-E cUTI 的推荐为重要新增，未来或扩至更多适应症[1]。 十、结论 磷霉素作为"老药新用"的广谱杀菌药在 AMR 时代具独特价值。其耐药呈菌种特异性：中国肠杆菌科以 fosA3 质粒播散主导、肠球菌以 fosX 高流行为特征、金葡菌以多基因累积的高水平耐药为主、铜绿假单胞菌以染色体 fosA 固有携带受限。中国数据显示大肠埃希菌高度敏感（CHINET 2025），但 CRKP 耐药率（18.7%）与 ST5 金葡耐药率快速上升值得警惕。 联合用药方面，磷霉素与达托霉素、美罗培南、多黏菌素B、头孢地尔等的协同已获体内外验证，含磷霉素方案治疗 XDR-AB 血流感染 100% 28 天存活提示挽救价值。IDSA 2026 将其纳入 ESBL-E cUTI，中国多项指南/共识定位其为 CRE 联合治疗重要组分。TDM 指导的个体化给药（AUC 2,131–8,326；Css 88.8–347 mg/L）可在维持疗效同时降低电解质检风险，8 g/d 持续输注安全性更优。 Key Message ① 大肠埃希菌——磷霉素的"舒适区"，UTI 首选单药；② 鲍曼不动杆菌——基本无效，勿单用；③ 金葡菌骨关节/菌血症——达托+磷霉素是强组合；④ KPC-Kp——+美罗培南可"复活"碳青霉烯；⑤ XDR-AB 救命——含磷霉素联合值得一试；⑥ 高钠负荷——监测电解质，优选 8 g/d 持续输注。 ⚠️说明文件 · 文中"金黄色葡萄球菌 ST5 谱系 12 年变迁""fosA3 质粒流行病学"等数据源于国内长期监测文献，正式发表前建议补列原始出处。· 本文为学术综述整合，不替代具体患者的个体化诊疗决策；用药须结合本地药敏、指南与临床判断。 参考文献 [1] Tamma PD, Bonomo RA, Heil EL, Justo JA, Satlin MJ, Mathers AJ. Infectious Diseases Society of America 2026 Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections. Clin Infect Dis. 2026 Aug 8:ciag481. doi:10.1093/cid/ciag481. PMID:42570093. [2] Wangchinda W, Rattanaumpawan P. Fosfomycin: a potential antibiotic for multi- and extensively resistant bacteria. J Med Microbiol. 2022;71(8):1573. doi:10.1099/jmm.0.001573. PMID:35951643. [3] Xin L, Xu X, Shi Q, Han R, Wang J, Guo Y, et al. High Prevalence and Overexpression of Fosfomycin-Resistant Gene fosX in Enterococcus faecium From China. Front Microbiol. 2022;13:900185. doi:10.3389/fmicb.2022.900185. PMID:35875546. [4] Wang H, Min C, Li J, Yu T, Hu Y, Dou Q, et al. Characterization of fosfomycin resistance and molecular epidemiology among carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae strains from two tertiary hospitals in China. BMC Microbiol. 2021;21(1):109. doi:10.1186/s12866-021-02165-7. PMID:33838639. [5] Tsegka KG, Voulgaris GL, Kyriakidou M, Kapaskelis A, Falagas ME. Intravenous fosfomycin for the treatment of patients with bone and joint infections: a review. Expert Rev Anti Infect Ther. 2022;20(1):33-43. doi:10.1080/14787210.2021.1932463. PMID:34030567. [6] Cojutti PG, Tedeschi S, Zamparini E, Fornaro G, Zagarrigo M, De Paolis M, et al. Could a Reduced Dose of 8 g of Continuous Infusion Fosfomycin Be Considered as Effective as and Safer than a Standard 16 g Dose When Combined with High-Dose Daptomycin in the Treatment of Staphylococcal osteoarticular Infections? Antibiotics (Basel). 2025;14(2):139. doi:10.3390/antibiotics14020139. PMID:40001383. [7] Assimakopoulos SF, Zakynthinos E, Koutsileou K, et al. Efficacy of Fosfomycin-Containing Regimens for Treatment of Bacteremia Due to Pan-Drug Resistant Acinetobacter baumannii in Critically Ill Patients: A Case Series Study. Pathogens. 2023;12(2):286. doi:10.3390/pathogens12020286. PMID:36839558. [8] Pujol M, Miró JM, Shaw E, Aguado JM, San-Juan R, Puig-Asensio M, et al. Daptomycin Plus Fosfomycin Versus Daptomycin Alone for Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Bacteremia and Endocarditis: A Randomized Clinical Trial. Clin Infect Dis. 2021;72(9):1517-1525. doi:10.1093/cid/ciaa1081. PMID:32725216. [9] 中华医学会细菌感染和耐药防治分会, 等. 碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染的诊断、治疗及防控指南. 中国感染与化疗杂志. 2024;24(2):135-151. doi:10.16718/j.1009-7708.2024.02.002. [10] Humphries RM, Hindler JF, Wong-Beringer A. Fosfomycin: A Review of Susceptibility Testing, Resistance Mechanisms, and Clinical Utility. Clin Microbiol Rev. 2021;34(3):e00195-20. doi:10.1128/CMR.00195-20. PMID:34061647. [11] Tsegka KG, Voulgaris GL, Kyriakidou M, Falagas ME. Intravenous fosfomycin for the treatment of patients with central nervous system infections: evaluation of the published evidence. Expert Rev Anti Infect Ther. 2020;18(7):657-668. doi:10.1080/14787210.2020.1754193. PMID:32397774. [12] 中国医药教育协会感染疾病专业委员会. 血液肿瘤患者碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控中国专家共识. 2025. [13] 中国 ESBL-E 应对策略专家共识写作组. 产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目细菌感染应对策略专家共识. 2025. [14] CHINET 细菌耐药监测网. 2025 年细菌耐药监测结果. 2025. 本文由「耐药君 MDROs」整理 · 仅供学术交流，转载请注明出处 · 临床用药请遵医嘱