Imiquimod

本综述概述了用于制备许多现代六元杂环化合物的最常见的合成路线。所报道的例子是基于顶级零售药物分子，结合了来自科学期刊和更广泛的专利文献的合成信息。希望本汇编结合先前发表的关于五元环的综述，为对药物、合成和制备化学感兴趣的个人形成一个全面的基础和参考来源。 The subsections are: 1. Pyridines and quinolines 2. Dihydropyridines and piperidines 3. Pyrimidines and quinazolines 4. Pyrazines and piperazines 5. Pyridazines and perhydropyridazines 6. Triazines and polyazacyclic systems 之前，我们回顾了市面上最畅销的含五元环杂环药物的最常见合成路线，这让我们能够分析药物化学家在过去30年是如何应对挑战的。这项工作不仅是对各种化学转化的概述，也让我们可以判断是否和在何种程度上新的想法和概念已经收获，以提高成功率和加快药物的开发时间。在这篇新的综述文章中，我们希望对目前含有六元杂环的药物的合成路线进行补充汇编。我们相信，芳香族和非芳香族六元结构的结合将提供一个全面的概述，对任何学生、学者或未来对应用化学合成感兴趣的药物化学家都有价值。 clarinex的合成： rosiglitazone的合成路线一： rosiglitazone的合成路线二： pioglitazone的合成： etoricoxib的合成路线一： etoricoxib的合成路线二： moxifloacin的合成： clevidipine的三条合成路线： tiagabine的合成： solifenacin的合成： carmegliptin HCl salt的合成： raltegravir的合成： imatinib的合成路线一： imatinib的合成路线二： erlotinib的合成路线一： erlotinib的合成路线二： lapatinib的合成： varenicline的合成： bortezomib的合成： cilazapril的合成： imiquimod的合成路线一： imiquimod的合成路线二： abacavir的合成： ocinaplon的合成： sidenafil的合成路线一： sidenafil的合成路线二： vardenafil的合成： 参考文献：Beilstein J. Org. Chem. 2013, 9,2265–2319.

医道社： 传承和发展民间中医 作者：医道社整理 版权归原作者所有，如有违规、侵权请联系我们删除！ 关注不迷路，更多皮肤病前沿资讯 很多患者以为，银屑病最大的麻烦是皮损、瘙痒和脱屑。 但越来越多的研究正在提醒我们：银屑病可能不仅是一种“皮肤病”，而是一种会影响全身免疫、血管和代谢系统的慢性炎症性疾病。 这并不意味着每一位银屑病患者都会发生心肌梗死，也不意味着使用生物制剂就能“预防心脏病”。 真正重要的结论是： 银屑病患者的心血管风险，可能被传统风险评分低估；而风险的关键，不仅在于皮损有多严重，还在于炎症持续了多久。 一、银屑病患者，为什么要关注心血管？ 过去我们谈到银屑病合并症，常常首先想到银屑病关节炎、肥胖、糖尿病、血脂异常和抑郁。 现在，心血管疾病正在成为银屑病长期管理中不能回避的话题。 一项纳入21项观察性研究、超过77万名银屑病患者的荟萃分析显示，银屑病患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病和心肌梗死的风险，大约增加到普通人群的 1.2倍左右 。 这个数字看起来并不惊人，但它有两个重要背景： 1. 这不是单纯由传统危险因素解释的 银屑病患者确实更容易合并肥胖、吸烟、高血压、糖尿病和血脂异常。 但在校正这些因素后，心血管风险仍然存在。 2. 风险并不只表现为“冠状动脉堵塞” 研究发现，银屑病患者可能出现： · 冠状动脉非钙化斑块增加； · 富含脂质的坏死核心增多； · 冠状动脉微血管功能障碍； · 颈动脉内膜中层增厚； · 动脉僵硬度增加； · 心肌变形能力下降； · 房颤等心律失常风险增加； · 血小板和凝血系统处于更容易形成血栓的状态。 也就是说，银屑病相关的心血管异常，并不是简单的“血管里多了一点斑块”，而可能涉及： 大血管、微血管、心肌、血小板、免疫细胞和脂肪组织。 二、最值得重视的发现：不是一次发作，而是炎症“累计了多久” 银屑病的心血管风险，可能更像一笔不断累积的“炎症账单”。 研究发现，银屑病病程越长，血管炎症越明显，心血管事件风险也越高。 一项研究显示： 银屑病每增加1年病程，主要不良心血管事件风险大约增加1%。 这不是说“患病10年就一定增加10%”，也不能简单套用到每一个人身上。但它说明了一个非常重要的方向： 心血管风险可能与长期、反复、低水平的免疫激活有关，而不是只与某一次皮损突然加重有关。 换句话说，即使皮损面积不大，只要炎症长期没有得到控制，患者也可能处在持续的系统性风险中。 这也解释了为什么： · 一次短暂的皮损爆发，未必马上造成明显动脉粥样硬化； · 但持续多年、反复发作的银屑病，更可能与血管病变发生联系； · “看起来皮损不重”，不等于全身炎症负担一定低。 三、银屑病如何影响血管？目前最受关注的三条通路 目前的研究大致可以归纳为三条“皮肤到血管”的路径。 第一条：IL-17改变血管基质，让脂蛋白更容易“卡住” IL-23/IL-17轴是银屑病发病的核心免疫通路之一。 在动物研究中，银屑病样炎症产生的IL-17不仅作用于皮肤，还可能影响血管壁。 其中一个非常有意思的机制是： 1. IL-17刺激胶原蛋白沉积； 2. 赖氨酰氧化酶，也就是LOX，进一步促进胶原交联； 3. 血管间质变得更加致密、僵硬； 4. HDL、LDL等脂蛋白更容易被“困”在组织间隙中； 5. 进一步促进局部炎症和动脉粥样硬化。 在小鼠研究中，阻断IL-17，或者抑制LOX介导的胶原交联，可以改善脂蛋白在组织中的滞留，并减轻血管功能异常。 更值得注意的是，IL-17A和IL-17F可能并不完全重复。 有研究发现，某些主动脉硬化样改变，只有同时去除IL-17A和IL-17F后才明显缓解。 这提示我们： 银屑病相关心血管风险，可能不是“阻断一个细胞因子”就能全部解释和解决的。 第二条：皮肤激活的T细胞，可能“跑到”血管壁 银屑病本质上是免疫系统长期异常激活。 反复皮损可能不断刺激一批具有记忆特征的T细胞，使它们在全身循环中积累。 这些细胞可能具备一定的“血管趋向性”，更容易进入血管内皮受损、炎症活跃的区域。 动物实验显示，反复诱导银屑病样炎症后： · 高度分化的记忆T细胞增加； · 主动脉内皮细胞黏附分子ICAM-1、VCAM-1升高； · 血管壁炎症趋化因子增加； · CXCR3相关的T细胞迁移通路被激活。 2025年发表的一项转化研究还关注了另一类T细胞—— Th9细胞 。 该研究在小鼠和患者样本中发现，产生IL-9、具有Th9特征的记忆T细胞，在部分银屑病患者中增加，并与高危动脉粥样硬化性心血管疾病相关。 在动物模型中，阻断IL-9或删除IL-9受体，可以减少主动脉斑块形成。 这条通路的重要意义在于： 银屑病相关血管损伤可能不仅是IL-17或TNF-α的问题，还可能涉及目前常规治疗没有直接覆盖的T细胞亚群。 第三条：骨髓和巨噬细胞被重新“编程” 很多人以为，皮肤炎症影响血管，主要是因为“皮肤里的炎症因子跑进了血液”。 但最新研究提示，事情可能更复杂。 长期皮肤炎症可以影响骨髓造血，使机体产生更多具有促炎特征的中性粒细胞和单核细胞。 这些细胞并不一定直接从皮肤迁移到主动脉，而可能是在骨髓中被“重新编程”后进入血液，再到达血管壁。 在小鼠研究中，进入主动脉的促炎性髓系细胞主要来自骨髓，而不是直接来自银屑病皮损。 同时，银屑病炎症还可能改变巨噬细胞的能量代谢。 在K14-Rac1V12慢性银屑病样模型中，巨噬细胞的抗氧化酶SOD2表达和活性下降，线粒体活性氧增加，巨噬细胞更容易吞噬脂质、形成泡沫细胞和胆固醇结晶。 在易发生动脉粥样硬化的背景下，这种慢性皮肤炎症使小鼠主动脉斑块面积增加了数倍。 这说明： 银屑病可能通过“皮肤—骨髓—单核细胞—巨噬细胞—血管壁”这条链条，持续推动动脉粥样硬化。 四、银屑病患者的血管病变，可能早就发生了，但自己并不知道 最危险的地方在于，早期血管改变通常没有明显症状。 一些研究利用冠状动脉CT血管成像发现，银屑病患者的冠状动脉中可能存在更多： · 非钙化斑块； · 脂质核心； · 高危斑块特征； · 与传统危险因素不匹配的冠状动脉负荷。 有研究提示，银屑病患者的高危冠状动脉斑块可能被传统心血管风险评分“漏掉”。 此外，在没有明显心脏症状的重度银屑病患者中，约有三分之一被发现存在冠状动脉微血管功能异常。 这意味着： 血管可能已经处于炎症和功能受损状态，但患者还没有胸痛、气短或活动耐量下降。 因此，不能把“没有心脏不舒服”当作“心血管没有问题”。 五、为什么有的动物实验阳性，有的却没有发现动脉粥样硬化加重？ 这是理解研究结论时非常关键的一点。 一些急性咪喹莫特模型能够造成明显的银屑病样皮损和血液炎症，但并不一定加速动脉粥样硬化。 而K14-Rac1V12、KC-Tie2、Kcasp1Tg等持续性炎症模型，则更容易出现血管和血栓异常。 目前较合理的解释是： · 急性模型主要模拟短期、先天免疫驱动的炎症； · 遗传或自发模型更接近长期、持续的慢性炎症； · 动脉粥样硬化本身也是一个需要长期积累的过程。 所以，动物研究给出的重要启示不是“银屑病一定会导致动脉粥样硬化”，而是： 持续时间可能比某一次炎症高峰更重要。 同时也要提醒： 动物模型不能完全等同于人类疾病，尤其是咪喹莫特模型并不能复制人类银屑病数年甚至数十年的病程。 六、治疗银屑病，能不能降低心血管风险？ 目前可以说： 有希望，但证据还没有强到可以下定论。 一些观察性研究发现，生物制剂治疗与以下变化有关： · 冠状动脉非钙化斑块减少； · 脂质坏死核心改善； · 冠状动脉周围脂肪炎症指标下降； · 冠状动脉微血管功能改善； · 颈动脉斑块进展减慢； · 部分心肌功能指标改善。 TNF抑制剂和IL-17A抑制剂也分别在一些研究中显示出改善血管功能的信号。 但另一方面，VIP系列随机试验中，阿达木单抗、光疗、司库奇尤单抗和阿普米司特，在较短随访时间内并没有稳定达到显著降低主动脉血管炎症的主要终点。 这并不矛盾。 可能的原因包括： 1. 血管炎症形成需要多年，12个月未必足够逆转； 2. 皮损改善不等于所有血管病变立即消退； 3. 不同药物作用靶点不同； 4. 患者的肥胖、吸烟、血脂、压力和糖代谢仍可能持续推动风险； 5. 目前缺乏足够规模、以心肌梗死和卒中等硬终点为主要结局的随机临床试验。 因此，现阶段不能对患者说： “用了生物制剂，就不用管血压和血脂了。” 同样也不能说： “抗IL-17药物就是预防心脏病的药。” 更准确的表达是： 有效控制银屑病炎症，可能有助于改善心血管风险，但不能替代标准的心血管预防。 七、皮肤科医生和患者，现在最应该做什么？ 对患者而言，至少要做到以下几点 建议定期关注： · 血压； · 空腹血糖或糖化血红蛋白； · 血脂； · 腰围和体重； · 吸烟情况； · 肾功能； · 睡眠呼吸暂停； · 抑郁、焦虑和长期精神压力； · 是否存在胸痛、活动后气短、心悸或晕厥。 如果出现以下情况，应与皮肤科、心内科或全科医生讨论进一步评估： · 银屑病病程较长； · 反复中重度发作； · 银屑病关节炎； · 肥胖、糖尿病、高血压或血脂异常； · 有早发冠心病家族史； · 长期吸烟； · 既往有冠心病、卒中或外周动脉疾病； · 出现活动后胸闷、胸痛、气促或心悸。 但要强调：并不是所有银屑病患者都需要做冠脉CT或PET-CT。 影像检查应根据年龄、病程、症状和综合危险因素个体化安排，而不是因为看到一篇文章就盲目筛查。 对临床医生而言 银屑病管理不能只盯着PASI评分。 除了皮损改善，还应关注： · 患者患病年限； · 炎症是否长期反复； · 代谢综合征； · 血压和血脂； · 体重和腰围； · 吸烟与心理压力； · 是否存在关节炎和心血管症状。 未来的银屑病风险评估，可能需要从“患者今年皮损有多重”，升级为： 患者一生承受了多少炎症暴露，以及这种炎症已经对血管造成了什么影响。 八、银屑病真正需要改变的观念 银屑病不是“皮肤表面长了几块红斑”这么简单。 它可能是一种持续影响： · 皮肤； · 免疫系统； · 骨髓造血； · 血管内皮； · 脂肪组织； · 血小板； · 心肌和微循环 的慢性炎症性疾病。 但我们也不应该把它讲成一种必然导致心肌梗死的疾病。 更加科学、也更加负责任的结论是： 银屑病患者的心血管风险确实可能升高，尤其是在病程长、炎症持续、合并代谢异常或存在传统危险因素的人群中。有效控制皮肤炎症很重要，但同样重要的是控制血压、血脂、血糖、体重和吸烟。 皮肤科医生需要看到皮损背后的全身风险；患者也需要明白： 把皮损控制好，不只是为了皮肤好看，更是为了减少多年以后身体可能付出的代价。 写在最后 如果你患有银屑病，不必因为这些研究而恐慌。 你真正需要做的，不是自行停药、换药，也不是盲目购买所谓“清血管”保健品，而是： 1. 规范治疗银屑病； 2. 定期监测血压、血脂和血糖； 3. 戒烟、控制体重、规律运动； 4. 有心血管症状时及时就诊； 5. 与医生一起评估自己的长期风险。 银屑病的治疗目标，正在从“让皮肤变得干净”，走向“让全身炎症真正得到控制”。 参考文献 1. Spitilli A, Ferrari D, Reali E. Front Immunol . 2026;17:1923150. 2. Egeberg A, et al. J Am Acad Dermatol . 2017;77:650-656.e3. 3. Huang LH, et al. Cell Metab . 2019;29:475-487.e7. 4. Wang Y, et al. JCI Insight . 2016;1:e89384. 5. Baumer Y, et al. JCI Insight . 2018;3:97179. 6. Lerman JB, et al. Circulation . 2017;136:263-276. 7. Dey AK, et al. JAMA Cardiol . 2017;2:1013-1018. 8. Elnabawi YA, et al. Cardiovasc Res . 2019;115:721-728. 9. Gelfand JM, et al. J Invest Dermatol . 2020;140:1784-1793.e2. 10. Ridker PM, et al. N Engl J Med . 2017;377:1119-1131. 本文用于健康科普，不替代面诊、检查和个体化治疗建议。 前期优质文章 ： 一撮盐，可能正在给银屑病添柴，新研究提示：高盐饮食可通过SGK1放大IL-23/IL-17炎症轴，但患者最需要避免的，是把动物实验当成治疗处方 银屑病真正的“病灶”，可能不只在皮肤表面，一项最新研究把遗传风险、单细胞图谱和生物制剂治疗放在同一张地图上 银屑病真正危险的地方，可能不在皮肤上，当红斑、鳞屑背后的炎症，开始“盯上”血管 别再把“胖一点”当成银屑病的背景信息，高BMI，可能正在把皮肤、脂肪和免疫系统拉进同一场炎症风暴 生酮饮食能治好银屑病和关节炎吗？真正震撼的答案是：它可能有用，但“酮体”未必是主角 感染之后出现银屑病或特应性皮炎，真的是“感染导致”的吗？一篇关于感染、免疫与皮肤病因果关系的深度解读 银屑病，可能不只是“免疫病”：当皮肤里的神经被点燃，炎症才真正失控 湿疹不只长在皮肤上：一个耳鼻喉问题，可能暴露出患者更大的“特应性版图” 别只盯着 PASI 90：一次“感染后加重”的病史，可能提前暴露银屑病生物制剂疗效的轨迹 银屑病又找到一个“关键开关”？RBM15—m6A—IL-10轴：一个令人兴奋的新机制，也是一场必须保持清醒的科学审判 空气污染会让湿疹更严重吗？一篇关于CCL22、特应性皮炎与“污染靶点”的论文，最重要的结论可能不是“发现了新靶点” 皮肤发炎，不一定是嗜酸细胞升高：度普利尤单抗后出现结节性红斑，真正值得警惕的是什么？ 不是“皮肤更严重”这么简单，泛发性脓疱型银屑病，可能正在悄悄改变全身健康结局 银屑病用了生物制剂，腋窝却反复化脓？这可能不是“感染”，而是一种容易被忽视的悖论性化脓性汗腺炎 别再把溃疡性结肠炎和银屑病当成“两张皮”：一项新研究把答案指向了肠道屏障、皮肤脂质和同一场免疫风暴 脸上的“痘”可能不是痘,一例乌帕替尼联合甲氨蝶呤治疗特应性皮炎后“软疣性湿疹”带来的临床警报 剖宫产会让孩子更容易得湿疹吗？一项新研究最震撼的，不是“剖宫产有风险”，而是这个反常数字