Imiquimod

关注并星标CPHI制药在线 利什曼病，又被称为黑热病，是人体被利什曼原虫感染所致的播散性原虫病。有20个种类的利什曼原虫可引起利什曼病，大约30种不同的白蛉亚科沙蝇可以通过叮咬传播利什曼原虫，利什曼原虫感染已经成为许多热带和亚热带国家人群重要的卫生健康问题，是仅次于疟疾的最危险的且被忽视的热带病，每年可造成50,000例死亡和330万伤残。 利什曼病疫苗接种是一种有吸引力且可行的替代方法，但迄今还没有疫苗或药物能完全根除或提供对利什曼病长期有效的免疫力。它有多种临床表现形式，如内脏利什曼病、皮肤利什曼病、粘膜利什曼病。世界卫生组织估计，该疾病每年影响 103 万人。目前临床治疗黑热病可供选择的药物种类少，治疗方法包括抗睾丸素、两性霉素 B 和米替福新，都受到了副作用、成本、耐药性和减毒等因素的制约。探索新的治疗靶点，如关键的代谢酶和表面活性蛋白，可能会开发出更有效和无毒的药物。 治疗新靶点展望 1. 钙离子稳态调节剂 钙是寄生虫生存所必需的，因此是治疗黑热病的一个靶点。钙离子在利什曼病菌的入侵和新陈代谢中起着至关重要的作用，钙离子浓度可以影响细胞内的信号通路。钙离子浓度的变化会触发寄生虫分化和细胞改变的信号通路。钙离子在调节寄生虫生命周期中的重要作用凸显了靶向钙转运体的潜在治疗作用。最近的研究表明，姜黄素等制剂能通过破坏钙离子转运体，诱导利什曼原虫的程序性细胞死亡。以前报道的钙 通道阻滞剂，如芬地林、米贝地尔和利多法嗪等钙通道阻滞剂与常规化疗药物联合使用，具有很强的抗黑热病作用。 2. 铁离子稳态调节剂 铁是参与新陈代谢的重要金属离子，通常以亚铁和铁两种状态存在。持续的氧化还原循环使生物体能够进行生存所需的各种重要生物过程。利什曼缺乏铁储存系统，是血红素辅助营养体，因此，铁清除对其生存和毒性至关重要。在缺铁条件下，会表达一种名为利什曼病菌铁转运体的铁转运体，通过提高铁的转运能力来获得所需的铁。铁是线粒体超氧化物歧化酶的关键成分，对氧化还原反应起关键作用，这种化合物可被视为药物开发的潜在目标。 3. 基因组靶点 利什曼原虫的基因组结构与其他真核生物相比是独特的，没有内含子，并且由染色体中高度浓缩的基因密度组成在较小的核空间内。这些基因组负责编码各种蛋白质，这些蛋白质参与细胞的功能。其中一组蛋白质是利什曼原虫激酶，参与信号级联的调控，因此有可能成为有希望的分子靶标。最近研究人员开始研究蛋白激酶，如细胞周期蛋白依赖性激酶、糖原合酶激酶 3、双特异性酪氨酸调节激酶和丝裂原活化蛋白激酶等。 4. 蛋白酶体靶点 蛋白酶体是一种复杂的蛋白质结构，负责调节蛋白质合成并分解折叠错误的蛋白质，而在原核生物中，被降解的蛋白质会被泛素标记。 已经筛选了几种蛋白酶体抑制剂， 其中一种是 GSK3494245/ DDD01305143/化合物 ， 并在 2024 年完成了 I 期人体临床试验（https:// clinicaltrials.gov/study/NCT04504435）。此外，GNF6702 是一种细胞蛋白酶抑制剂化合物，诺华公司于 2020 年对其进行了化学优化， 目前正在进行第二阶段人体临床试验。 5. 植物提取物 从枸橼酸香蒲叶子中提取的精油，从柠檬香蒲叶中提取的精油在体外具有抗利什曼病的作用。此外，芦荟叶提取物通过诱导程序性细胞死亡发挥潜在抗利什曼病特性。 6. 宿主抗原疗法 目前利什曼原虫感染的药物治疗效有限，需要长期用药，而且可能会导致严重的全身副作用，其严重程度超过了治疗效果。因此，要成功治疗由细胞内病原体引起的疾病，可能需要使用综合疗法和高效的给药方法。目前，咪喹莫特和雷喹莫特被用于治疗利什曼病AR-12 是塞来昔布的一种衍生物，可以增强宿主细胞对凋亡的抵抗力，可能破坏寄生虫诱导的 Akt 信号激活。辛伐他汀、洛伐他汀被用作局部或全身的宿主导向药物疗法，可抑制胆固醇的生成，促进巨噬细胞中吞噬体的成熟，从而提高寄生虫的清除率。 7. 纳米药物 寄生虫的复杂生命周期和细胞内定位导致生物利用率较低，疗效降低。生物传感器和纳米载体辅助治疗和免疫，可彻底改变利什曼病的诊断、管理和预防。以纳米粒子为基础的递送系统通过改善靶向递送和抗原，纳米颗粒给药系统通过改善靶向给药和抗原呈递，刺激免疫系统，促进强大的 T 细胞反应，并在传染病防治中提供保障。脂质体纳米颗粒是一种水性支架，有助于亲水性和亲油性药物的附着，在体内的持久性更强，可在血液中停留较长时间，脂质体能以较低的剂量和给药频率持续、规范地释放药物。不同的纳米材料，如固体脂质纳米粒子、纳米悬浮剂、聚合物基纳米粒子、聚乙烯醇等不同的纳米材料，可以作为治疗利什曼病的各种药物的载体材料。 参考文献        1. Singh VK, Tiwari R, Rajneesh, et al. Advancing Treatment for Leishmaniasis: From Overcoming Challenges to Embracing Therapeutic Innovations. ACS Infect Dis. 2024 Dec 31. 2. Kumar, R.; Chauhan, S. B.; Ng, S. S.; et al. Immune checkpoint targets for host-directed therapy to prevent and treat leishmaniasis. Front Immunol. 2017, 8, 1492. 3. Jamshaid, H.; Din, F. U.; Khan, G. M. Nanotechnology based solutions for anti-leishmanial impediments: a detailed insight. J. Nanobiotechnology. 2021, 19, 1?51. 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票 【智药研习社近期直播】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

点击蓝字，关注我们 免疫疗法可以利用人体自身免疫力对抗癌细胞，近年来对于治疗和治愈多种癌症已经取得重大成功。不过，这些疗法对于大多数患者而言，仍然不够有效，而且非常昂贵。 2025年1月23日，英国《自然》旗下《自然癌症》在线发表奥地利维也纳医科大学、兰德斯特拉塞医院的研究报告，首次发现向体内注射I型干扰素（α或β干扰素）联合局部外用皮肤科常用咪喹莫特乳膏，对黑色素瘤和三阴性乳腺癌等浅表肿瘤效果良好，可以引起治疗部位肿瘤细胞死亡，同时激活后天（获得性、适应性、特异性）免疫系统对抗远处转移，对局部肿瘤及其远处转移都有效。 众所周知，干扰素是具有抗病毒活性、抗肿瘤、免疫调节、维持细胞自身稳定等多种生物学活性功能的糖蛋白，最初发现的功能是干扰多种病毒复制，因而得名。干扰素分为三种主要类型：I型、II型、III型，I型包括α、β、ε、τ、κ、ω、δ、ζ干扰素，II型包括γ干扰素，III型包括λ干扰素，该研究采用的是α和β干扰素，目前已经进入国家医保药品目录。咪喹莫特可以激活Toll样受体7/8，主要用于治疗皮肤基底细胞癌、光化性角化病以及尖锐湿疣，由美国3M制药公司研发，1997年首先在美国上市，2020年已进入中国，目前虽然尚未进入国家医保药品目录，但是已过专利期并已国产化，在京东、美团、饿了么等平台查询国产咪喹莫特乳膏每支售价不到百元。 该研究采用黑色素瘤B16-F10和三阴性乳腺癌4T1的各种临床前小鼠肿瘤模型，这两种肿瘤的共同点是都易于局部治疗，并且经常形成远处转移。口服咪喹莫特可以刺激浆细胞样树突状细胞产生I型干扰素，这使肿瘤微环境其他树突状细胞和巨噬细胞对局部外用咪喹莫特敏感，通过转录因子c-Jun促进白细胞介素12表达，从而抑制血管内皮生长因子VEGF-A形成，引起肿瘤细胞死亡，导致肿瘤坏死和消失。 口服咪喹莫特或注射I型干扰素，联合局部外用咪喹莫特，可以对转移部位产生CD8阳性T淋巴细胞免疫反应，并且增强免疫细胞程序性死亡蛋白PD-1阻断作用，从而产生持久免疫记忆。联合免疫疗法不仅对局部肿瘤有效，而且对远处转移也有效，可以减少新转移灶形成，从而防止肿瘤复发，并且增强对PD-1等免疫检查点抑制剂敏感性。 因此，该研究结果表明，咪喹莫特或I型干扰素全身用药联合咪喹莫特局部外用可能扩大黑色素瘤和三阴性乳腺癌等浅表肿瘤患者的治疗选择，并且改善PD-1等免疫检查点抑制剂治疗效果，对于治疗局部肿瘤以及清除远处转移至关重要，故有必要进一步开展临床研究进行验证。 Nat Cancer. 2025 Jan 23. IF: 23.5 Systemic IFN-I combined with topical TLR7/8 agonists promotes distant tumor suppression by c-Jun-dependent IL-12 expression in dendritic cells. Sanlorenzo M, Novoszel P, Vujic I, Gastaldi T, Hammer M, Fari O, De Sa Fernandes C, Landau AD, Gocen-Oguz BV, Holcmann M, Monshi B, Rappersberger K, Csiszar A, Sibilia M. Medical University of Vienna, Comprehensive Cancer Center, Vienna, Austria; Klinik Landstrasse, Vienna, Austria. Dendritic cell (DC) activation by pattern recognition receptors like Toll-like-receptors (TLRs) is crucial for cancer immunotherapies. Here, we demonstrate the effectiveness of the TLR7/8 agonist imiquimod (IMQ) in treating both local tumors and distant metastases. Administered orally, IMQ activates plasmacytoid DCs (pDCs) to produce systemic type I interferons (IFN-I) required for TLR7/8 upregulation in DCs and macrophages, sensitizing them to topical IMQ treatment, which is essential for therapeutic efficacy. The mechanism involves c-Jun/AP-1 mediating TLR7/8 signaling in IFN-I-primed DCs, upregulating the pDC-recruiting chemokine CCL2 and the anti-angiogenic cytokine interleukin-12, which suppresses VEGF-A production leading to tumor necrosis and regression. Combining topical and systemic IMQ or IFN-I generates a CD8+ T cell-dependent response at metastatic sites, reinforced by PD-1 blockade, leading to long-lasting memory. Analysis of cohorts of patients with melanoma demonstrates DC-specific TLR7/8 upregulation by IFN-I, supporting the translational potential of combining systemic IFN-I and topical IMQ to improve immunotherapy of topically accessible tumors. PMID: 39849091 DOI: 10.1038/s43018-024-00889-9 （来源：SIBCS） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。