云木香中倍半萜类成分及其衍生物的结构修饰与药理活性研究进展
杨恒俐, 毛泽伟, 李艳平
（云南中医药大学中药学院，云南昆明
650500）
DOI：10.3969/j.issn.1672-8513.2026.04.001
摘 要 云木香是我国传统常用中药，具有悠久的使用历史和多种药理活性. 近年来，随着对菊科云木香属植物的深入研究，其所含化学成分及其药理作用被不断揭示. 本文系统综述了云木香的主要化学成分，包括去氢木香内酯、木香烃内酯等，并进一步总结了这些核心成分的衍生物在结构修饰后的药理研究进展，特别是在抗炎、抗肿瘤及调节胃肠功能等方面的作用机制. 旨在为云木香及其活性成分的深入研究与药物开发提供参考依据.
关键词 云木香; 木香烃内酯; 抗炎; 抗菌; 结构修饰
云木香（Aucklandia lappa Decne.）主要以菊科云木香属植物的干燥根入药，性温，味辛、苦，具有行气止痛、健脾消食的功效，常用于治疗胸腹胀痛、泻痢后重、食积不消等症状，其饮片呈类圆形或不规则厚片[1]. 作为我国传统中药的重要组成部分，云木香最早收录于《神农本草经》并被列为中品[2]. 现代栽培区域集中于云南、陕西、四川等省份，其中云南西北部为核心产区，因产量优势显著而成为该省道地药材的典型代表.
目前研究[3−5]表明，云木香的化学成分复杂多样，主要包括挥发油、萜类化合物、糖苷类物质以及内酯类成分等. 其中萜类化合物193种，包括倍半萜142种、单萜类43种、三萜类8种，木脂素苷类化合物4种，黄铜苷类化合物4种，蒽醌类化合物2种，20种氨基酸成分及胆氨，其他化合物47种. 这些化学成分使得木香具有广泛的药理活性，例如抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种功效.
木香烃内酯（costunolide, CT）和去氢木香内酯（dehydrocostus lactone, DHC）为木香主要的活性成分，在消化系统、心血管系统、抗肿瘤、抗炎等多个领域也展现出显著的药理作用，尤其是在各种疾病模型中都显示出抗炎活性，为云木香的药用价值提供了重要的物质基础[6−8]. 尽管木香烃内酯显示出良好的抗炎特性，但其结构局限性和潜在的副作用阻碍了其临床应用. 研究[9−10]表明，α-亚甲基-γ-丁内酯结构是导致其生物学效应的关键药效团. 因此，为了增加药用价值，多位研究人员对木香烃内酯和去氢木香内酯保留关键药效团进行结构修饰，以开发药理活性更优的新型抗炎候选药物. 本文对云木香的化学成分和药理作用进行论述，并且对其有效成分木香烃内酯和去氢木香内酯进行结构修饰后其药理作用的改善进行了深入研究，为临床合理用药提供坚实的理论依据，为新药研发提供新的思路和方向，具有重要的理论意义和实际应用价值.
1 云木香中倍半萜类成分及应用
1.1 云木香中倍半萜类成分概述及组成
云木香（A. lappa）中含有丰富的萜类化合物，其中以倍半萜类成分最为典型且具有重要的药理活性. 这些倍半萜类化合物主要存在于其挥发油中，是形成云木香特有香气的重要物质基础，也是其药效作用的核心活性成分. 目前研究发现，云木香挥发油主要由单萜、倍半萜及少量三萜类组成. 其中，倍半萜类（C15）由3个异戊二烯单元构成，是结构类型最多、生物活性最强的萜类之一. 《中国药典》将木香烃内酯（costunolide）与去氢木香内酯（dehydrocostus lactone）作为质量控制指标，规定其在干燥云木香中的总含量不得低于3.2%. 此外，云木香中还含有如紫杉烯（taxadiene）、α-紫罗兰酮（α-ionone）等典型的倍半萜或其氧化衍生物[1]. 从结构类型上看，云木香中倍半萜类主要分为：愈创木烷型（guaianolide）、桉叶烷型（eudesmane）和吉马烷型（germacrane）3大类型[11]，这些倍半萜在植物中可能参与其生长发育、抗逆反应和信息传导，同时也在利胆、抗菌、抗炎、调节胃肠道功能、保肝、抗肿瘤等方面表现出显著的药理活性[12]. 因此，倍半萜类化合物是云木香中最具代表性和研究价值的成分，为其药理作用提供了重要的物质基础，也为其结构修饰和新药开发提供了方向. 表1中列举了云木香中主要的倍半萜类成分.
表1 云木香中倍半萜类成分
编号
化合物名称
结构式
化合物结构
类型
参考文献
生物活性1β
-木香酸(β-costic acid)
C15H22O2
桉叶烷型
[13]
杀螨活性和抗锥虫活性2
异木香酸(isocostic acid)
C15H22O2
桉叶烷型
[13]
杀卵、杀幼虫3β
-桉叶醇(β-eudesmol)
C15H26O
桉叶烷型
[14–15]
杀虫活性、抗菌活性4α
-芹子烯(α-selinene)
C15H24
桉叶烷型
[16]
抗肿瘤、杀幼虫和杀成虫活性、抗菌5α
-木香醇(α-costol)
C15H24O
桉叶烷型
[16−19]
抗菌6β
-木香醇(β-costol)
C14H22O
桉叶烷型
[16−19]
抗菌7γ
-木香醇(γ-costol)
C15H24O
桉叶烷型
[16−18]
抗菌8α
-桉叶醇(α-eudesmol)
C15H26O
桉叶烷型
[18]
抗癌9β
-芹子烯(β-selinene)
C15H24
桉叶烷型
[14]
杀幼虫和杀成虫活性、抗菌10γ
-桉叶醇(γ-eudesmol)
C15H26O
桉叶烷型
[18]
抗肿瘤、抗真菌、抗炎11γ
-芹子烯(γ-selinene)
C15H24
桉叶烷型
[19]
抗菌、抗氧化、抗癌12β
-木香醛
C15H22O
桉叶烷型
[18]
抗炎、抗肿瘤、抗氧化等13
5-表−新臭根子草醇(5-epi-neochondrinol)
C15H26O
桉叶烷型
[19]
—14
柳杉二醇(cryptomeridiol)
C15H28O2
桉叶烷型
[17]
抗炎、抗氧化、抗肿瘤及调节代谢等15
5α-羟基-β-木香酸(5α-hydroxy-β-costic acid)
C15H22O3
桉叶烷型
[19]
—16
冬青醇(ilicic alcohol)
C15H26O2
桉叶烷型
[20]
抗炎、抗氧化、心血管保护及抗肿瘤等17
土木香内酯(alantolactone)
C15H20O2
桉叶烷型
[21]
抗肿瘤、抗病毒18
异土木香内酯(isoalantolactone)
C15H20O2
桉叶烷型
[18,21]
抗癌19
二氢-α-环木香烯内酯(dihydro-α-cyclocostunolide)
C16H24O
桉叶烷型
[21]
—20α
-环木香烯内酯(α-cyclocostunolide)
C16H22O
桉叶烷型
[21]
抗癌、抗锥虫活性21
11β，13-二氢喘诺木烯内酯(11β，13-dihydro-reynosin)
C15H22O3
桉叶烷型
[22]
—22
11β，13-dihydro santamarin
C15H22O6S
桉叶烷型
[22]
—23
1β-羟基−矮艾素A(1β-hydroxy arbusculin A)
C15H22O4
桉叶烷型
[23]
抗氧化24β
-环木香烯内酯(β-cyclocostunolide)
C15H20O2
桉叶烷型
[24]
抗癌、抗炎25
矮艾素A(arbusculin A)
C15H22O3
桉叶烷型
[25]
抗炎、抗增殖活性26
裂叶苣荚莱内酯(santamarine)
C15H20O2
桉叶烷型
[23]
抗纤维化、预防乙醇吸收27
喘诺木烯内酯(reynosin)
C15H20O3
桉叶烷型
[24]
抗炎、抗肿瘤、抗氧化等28
香附烯(cyperene)
C15H24
桉叶烷型
[16]
抗炎、抗肿瘤、抗氧化、代谢调节及神经保护29
愈创木烯
C15H24
愈创木烷型
[17]
抗炎、抗肿瘤、抗氧化、代谢调节及神经保护30
二氢去氢木香内酯(dihydrodehydrocostus lactone)
C15H20O2
愈创木烷型
[26]
抗炎与免疫调节作用、抗肿瘤、抗氧化、代谢调节及神经保护31
去氢木香内酯(dehydrocostus lactone)
C15H18O2
愈创木烷型
[16,19,26]
抗炎、抗肿瘤、抗氧化、代谢调节及神经保护32
川木香内酯(mokko lactone)
C15H20O2
愈创木烷型
[27–28]
抗炎、抗肿瘤、代谢调节33
木香烃内酯
C15H20O2
愈创木烷型
[16−18]
抗炎、抗肿瘤、抑菌34
sausinlactone A
C15H20O3
愈创木烷型
[29]
抗癌35
saussureamine B
C20H27NO4
愈创木烷型
[29]
抗癌36
11β,13-二氢裂叶苣荚莱内酯（11β,13-dihydro-santamarin）
C15H20O3
愈创木烷型
[21]
抑制血管活性37
二氢木香烃内酯(dihydro costunolide)
C15H22O2
吉玛烷型
[30]
抗炎、抗肿瘤、肝保护、抗菌38
15-乙酰氧基木香内酯
C17H22O4
吉玛烷型
[31]
抗炎、抗肿瘤、抗菌与抗寄生虫作用39
去氢青木香内酯(isocritonilide)
C15H20O2
吉玛烷型
[19]
抗炎、抗肿瘤、抗菌等40
木香内酯B (costuslactone-B)
C15H20O3
吉玛烷型
[32]
抗炎、抗肿瘤、代谢调控等41
souliene A
C16H22O4
吉玛烷型
[33]
抗炎42
菜蓟苦素
C19H22O6
吉玛烷型
[34]
抗菌43β
-榄香烯
C15H24
吉玛烷型
[16,18–19]
抗乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌44β
-丁香烯
C15H24
吉玛烷型
[19]
抗炎、神经保护、代谢调节等45α
-丁香烯
C15H24
吉玛烷型
[19]
抗炎、镇痛等46
榄香素
C12H16O3
吉玛烷型
[16]
调节脂质代谢47α
-姜烯(α-zingiberene)
C15H24
其他
[19]
抗炎、抗肿瘤、抗氧化和抗菌48β
-雪松烯
C15H24
其他
[18]
抗炎、抗氧化、抗癌、神经保护等49
榄香醇
C15H26O
其他
[17–18]
抗炎、抗癌、神经保护等50
橙花叔醇
C15H26O
其他
[16,18]
抗炎、神经保护作用51
顺式法尼醇(farnesol)
C15H26O
其他
[18]
抗癌、抗炎、神经保护等52β
-金合欢烯(β-farnesene)
C15H24
其他
[18]
体外神经毒性、神经保护53
(Z)- α-反式香柠檬醇[(Z)- α-trans-bergamotol]
C15H22O
其他
[14]
—54
顺-α-红没药烯
C15H24
其他
[17]
—55β
-倍半水芹烯
C15H24
其他
[16]
抗菌56α
-柏木烯(α-cedrene)
C15H24
其他
[18]
抗炎、改善葡萄糖耐量57β
-柏木烯(β-cedrene)
C15H24
其他
[18]
抑制P450酶活性58α
-布藜烯(α-bulnesene)
C15H24
其他
[18]
抗真菌、抗氧化、镇痛59
长叶烯
C15H24
其他
[16]
抗菌、抗炎、抑菌活性60γ
-古芸烯
C15H24
其他
[17]
抗炎、抗癌、抗菌及多系统保护61α
-可巴烯
C15H24
其他
[17]
抗菌62
缬草烯酮(valerenone)
C15H24O
其他
[17]
抗炎、抗氧化、抗菌63
长叶龙脑（longiborneol）
C15H24
其他
[18]
抗菌、抗氧化活性64α
-蛇麻烯
C15H24
其他
[16]
抗炎、抗氧化、抗癌、抗菌及代谢调节65
氧化石竹烯
C15H24O
其他
[17]
抗炎、抗癌、抗菌及代谢调节66α
-檀香醇(α-santalol)
C15H24O
其他
[17]
抗炎、抗癌、抗菌及多器官保护等67β
-檀香醇(β-santalol)
C15H24O
其他
[17]
抗炎、抗癌、抗菌及多器官保护等68
缬草醛
C12H10O4
其他
[17]
镇静、抗炎及神经保护作用69α
-香柑油烯
C15H24
其他
[17]
抗炎、抗氧化及抗肿瘤作用
注：“—”表示未有文献记载相关活性.
1.2 云木香中倍半萜的药理作用及应用
云木香在传统中医中具有行气止痛，健脾消食的功效，为行气止痛之要药，可用于治疗腹痛、腹泻、食欲不振、消化不良、消化道溃疡等胃肠病，此外，它还具有抗肿瘤、抗菌、抗溃疡、抗炎等作用.
1.2.1 抗炎作用
现代研究表明云木香中含有一些萜类成分，是产生药理作用的关键，它们具有不同作用靶点的抗炎活性. 赵烽等[35]通过体外细胞实验，将云木香萜类提取物作用于脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症模型，发现提取物能够显著降低细胞因子TNF-α和IL-6的含量，抑制炎症信号通路的激活，从而减轻炎症反应，表明云木香萜类提取物具有良好的抗炎活性. Zhu等[36]运用脂多糖（LPS）刺激小鼠腹膜巨噬细胞（MPM）释放促炎细胞因子作为细胞模型展开研究，结果表明，木香烃内酯治疗通过抑制炎症细胞的浸润和炎症细胞因子的表达来减轻LPS引起的损伤和炎症. Ye等[37]发现木香烃内酯有效减轻肥胖引起的心肌细胞炎症、心肌肥厚和纤维化，从而改善心脏功能. 其证实木香烃内酯可以与TAK1相互作用并通过阻断TAK1/TAB2复合物的形成来抑制下游NF-κB通路的激活，从而抑制心肌细胞中炎性细胞因子的释放. 宋洁等[38]研究表明木香烃内酯可有效改善UC小鼠DAI评分，增加结肠长度，减轻结肠病理损伤，减少小鼠血清中炎性因子TNF-α、IL-6的表达，增加IL-10的表达. 其作用机制通过调节肠道微生态，促进Th1/Th2平衡，抑制TLR-4/NF-κB信号通路，缓解肠粘膜炎症损伤. 周婧娴[39]通过将木香烃内酯作用于DSS诱导的小鼠结肠炎模型，确证了木香烃内酯在25 mg/kg灌胃给药时即可抑制DSS诱导的小鼠结肠炎.
1.2.2 抗肿瘤作用
云木香中的萜类成分还具有抗肿瘤的药理作用. Dong等[40]探究了去氢木香内酯和木香烃内酯具有良好的抗结肠癌作用. Li等[41]通过体外、体内活性实验研究发现去氢木香内酯和木香烃内酯对乳腺癌和白血病等相关肿瘤疾病具有潜在的治疗作用. 木香烃内酯可通过外源性死亡受体介导的途径，在低浓度（15 μmol/L）下强烈抑制雌激素受体阴性乳腺癌细胞生长. Peng等[42]发现木香烃内酯与去氢木香内酯联用能显著抑制乳腺癌细胞增殖，并能通过c-Myc/p53、AKT/14-3-3途径发挥抗乳腺癌作用，且毒副作用小.
1.2.3 抑菌作用
从抑菌角度分析，云木香萜类成分对多种细菌和真菌具有抑制作用，如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌等. 其抗菌机制可能是通过破坏细菌的膜完整性和干扰细菌的新陈代谢来实现的. 已有研究表明，木香中的倍半萜类化合物能够与金黄色葡萄球菌细胞膜上的脂质相互作用，导致细胞膜通透性增加，细胞内物质外漏，从而抑制细菌的生长和繁殖.
郭俸钰等[43]研究表明芳樟醇因其疏水性而富集于细胞膜，引起细胞膜结构与功能的改变，从而导致细胞膜通透性增加、胞内物质损失、ATP减少、细胞功能紊乱而死亡. Zhang等[44]对去氢木香内酯的抑制白色念珠菌生长、生物膜的形成、粘附作用以及菌株形态的转变进行了探究，并进行了ROS检测、PI染色、胞外磷脂酶、多糖测定. 在去氢木香内酯质量浓度为4、16和32 μg/mL时EPS表达呈梯度降低，32和64 μg/mL去氢木香内酯处理显着增加了PI阳性细胞，且6～64 μg/mL 去氢木香内酯处理的组的ROS产量明显高于阴性对照组，而这些过量的ROS可能对白色念珠菌细胞的细胞膜和生物大分子造成氧化损伤. 表明去氢木香内酯具有抗白色念珠菌的作用. 木香烃内酯具有良好的抗菌活性，对结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis），鸟分枝杆菌（Mycobacterium avium complex），金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus），大肠杆菌（Escherichia coli），铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa），幽门螺杆菌（Helicobacter pylori），毛癣菌（Trichophyton mentagrophytes），白色念珠菌（Candida albicans）等均具有良好的抑制活性[45]. 木香烃内酯的抗菌活性多集中于真菌以及肺结核杆菌.
1.2.4 其他药理作用
除了抗菌、抗炎、抗肿瘤等作用外，云木香及其主要活性成分还表现出多种潜在的药理活性，包括抗氧化、强心、保肝、杀虫以及调节胃肠功能等方面.
研究[46]表明，去氢木香内酯在0.5～5 μmol/L浓度范围内可显著增强HepG2细胞对H2O2诱导的氧化损伤的抵抗能力，其作用机制可能与激活Nrf2/ARE通路从而上调HO-1表达有关. 此外，Yaeesh等[47]采用150～600 mg/kg剂量的木香甲醇提取物对小鼠进行腹腔注射，发现其可显著抑制D-GalN诱导的小鼠肝损伤，并有效缓解LPS引起的血清ALT、AST水平升高. 病理分析显示，木香可改善肝脏实质充血、减轻细胞肿胀及凋亡，表明其具有明确的肝保护作用，为其在治疗肝病方面的传统应用提供了科学依据.
在杀虫方面，研究[48]发现云木香中的萜类成分对白纹伊蚊幼虫具有一定的防治潜力. 在调节胃肠功能方面，萜类成分同样发挥重要作用. 一方面，其可通过增强胃肠道蠕动、促进消化吸收功能，起到缓解胃肠功能紊乱的作用. 相关研究[49]指出，灌胃给予小鼠木香萜类提取物后，可显著提高胃肠推进率，提示其对消化不良等症状具有改善潜力. 另一方面，木香内酯还可作用于肝细胞及胆管细胞，调节胆汁分泌相关的转运蛋白和酶活性，促进胆汁的生成与排出[50].
此外，木香内酯还具有解痉镇痛作用. 研究[51]显示，其可通过降低平滑肌细胞内Ca2+浓度，抑制平滑肌收缩相关信号传导，从而松弛胃肠道平滑肌，缓解痉挛和疼痛反应. 木香内酯可有效拮抗乙酰胆碱等激动剂诱导的平滑肌收缩，支持其作为天然解痉药物的潜力.
2 木香烃内酯（CT）和去氢木香内酯（DHC）为代表的倍半萜衍生物设计与结构修饰策略
2.1 母核关键位点的选择性修饰
木香烃内酯（CT）和去氢木香内酯（DHC）是云木香中最具代表性的倍半萜（图1），其活性基础主要来源于其α-亚甲基-γ-内酯环结构和共轭双键体系[52]. α-亚甲基-γ-内酯环是关键药效团，与靶蛋白巯基发生Michael加成反应，使其具有抗炎、抗癌活性. 13位羟基/双键区域为常见衍生位点，易于酯化、酰胺化、芳基取代等修饰[53]. 近年来，在对木香烃内酯进行结构修饰时，大多先从C-13 Michael加成开始，再进行复杂的合成[54]. 而DHC因其具有2个共轭双键，亲核性更强，在抗肿瘤中表现出更强的活性，但也存在较高毒性问题.
图1 木香烃内酯和去氢木香内酯结构
2.1.1 α, β-不饱和内酯环的改造
α, β-不饱和内酯环作为去氢木香内酯和木香烃内酯的药效基团，可以通过调节内酯环开环与重构，从而改善化合物的极性和生物活性. 在碱性或酸性条件下，通过水解反应可使内酯环断裂，生成羧酸衍生物；或利用亲核试剂（如胺类、醇类）对羰基进行亲核加成，引入酰胺、酯基等极性官能团，显著改善化合物的水溶性和药代动力学性质. 伍俊琪[55]通过将直链烷胺（环烷胺）、芳香胺（芳香杂胺）和氨基酸甲酯等片段，在碱性条件下，引入到木香烃内酯结构中，得到了45个拼接产物.
然而，开环过程会破坏原有的刚性内酯结构，可能削弱与靶标蛋白关键疏水口袋的相互作用，导致结合亲和力下降. 因此，在进行开环修饰时，需通过引入适当的疏水侧链或空间位阻基团，弥补因内酯环破坏造成的疏水作用损失. 同时，重构内酯环形成新型杂环结构（如噁唑烷酮、吡喃酮等），能够在维持部分母核骨架的同时，拓展化合物的结构多样性，为活性优化提供更多可能性[56].
2.1.2 常见结构修饰策略
1）氨基取代
在C13位引入氨基（13-氨基木香烃内酯）可显著增强细胞毒性. 氨基的空间位阻和碱性可调节分子与DNA或微管蛋白的结合模式[57].
2）三唑环取代
通过对CT或DHC的C-8或C-13进行芳香族取代，引入喹啉、吡啶、三氮唑等基团. Kumar等[58]通过Huisgen环加成反应向CT和DHC结构中引入1,2,3-三唑环，实现区域选择性修饰. 对所得衍生物进行了5种人类癌细胞系的检测，结果表明，所有三唑衍生物均显示中等细胞毒性. Cui等[59]将三唑环引入到银杏内酯中，得到衍生物显示出有效的抗血小板聚集活性. 因此，三唑环的引入可能增强分子的稳定性与活性、靶标结合能力或代谢特性.
3）吡啶/吡咯烷衍生物
Srivastava等[57]研究表明，在取代的哌啶或吡咯烷衍生物中，基团的性质及其在环中的位置对诱导细胞毒性起重要作用. 例如，4-甲基哌啶衍生物的细胞毒性未改善，而3-甲基哌啶衍生物（IC50 = 3.3 μmol/L）对SW-620细胞系的细胞毒性比木香烃内酯（IC50 = 7.8 μmol/L）强约2倍. 此外，化合物4-甲基哌啶衍生物对结肠癌细胞系的安全指数升高，表明甲基的位置对诱导细胞毒性至关重要.
4）构象限制与骨架锁定
通过双键氢化和内酯环开环改变立体构型，是药物研发中优化分子活性的重要策略. 其核心在于利用反应的立体化学特性，精准构建目标手性中心或构象，同时结合构效关系分析，平衡分子的亲和力、选择性和代谢稳定性（图2）. Moon等[60]利用二氧化碳和丁二烯共聚物中内酯部分通过水解和氨解反应进行开环，以及开环产物在无试剂或溶剂条件下加热闭环的可逆聚合物链修饰过程，表明内酯环的开环与闭环可在一定条件下实现，且对聚合物结构、分子量和多分散性影响较小. Liu等[61]实现了首例立体发散性不对称氢化反应，从相同的双取代喹喔啉底物出发，以良好的立体选择性分别构建具有连续手性中心四氢喹喔啉类化合物的全部四种立体异构体，展示了通过双键氢化精准控制立体构型的方法，为含有多个手性中心杂环化合物的不对称合成提供了新思路.
图2 文献中1,2,3-三唑环引入CT和DHC流程图
Michael受体因高反应活性可与生物大分子结合，但易引发非靶点毒性. 因此，探索非Michael受体结构的活性贡献，可以通过去除α, β-不饱和双键、保留关键极性相互作用及引入疏水基团或空间位阻等方式，使其能在保留或增强与靶点特异性结合的同时降低非特异性共价结合风险，如在激酶抑制剂、抗菌药物、抗炎药物等领域，相关结构优化可显著减少非靶点毒性、增强选择性以及拓展药物代谢特性[62–63].
2.2 水溶性与成药性提升策略
由于α-亚甲基-γ-丁内酯部分是活性必需基团，可以将其制成前药. 小白菊内酯与木香烃内酯同为倍半萜类化合物，且两者结构相似. Neelakantan等[64]对小白菊内酯的C13位进行Michael加成后成盐，引入了N, N-二甲基、吗啉环、哌嗪环等氨基结构，部分化合物保留了小白菊内酯原有的活性，其前药水溶性、代谢稳定性、口服生物利用度均有所改善.
通过引入亲水基团如羟基、羧基、聚乙二醇等，优化非Michael受体结构，可显著提升药物的口服吸收效率与血浆稳定性. 王杰[65]研究嘧啶类EGFR抑制剂时，对分子结构进行修饰，引入了羟基等亲水基团. 结果表明，修饰后的化合物水溶性显著提高，且对EGFR和NCIH1975XB表现出较优的抑制活性，为设计高效低毒的EGFR抑制剂提供了新的思路和方法.
纳米递送系统或脂质体载药已成为补偿药物口服吸收不足的有效方法. 以pH响应型脂质体为例，其通过磷脂双层包封DHC，可保护药物免受胃肠道胃酸和消化酶降解，同时通过与肠上皮细胞融合或内吞促进跨膜转运，并在肠道环境中实现药物缓释[66]. 研究[67–68]显示，脂质体载药可使DHC的口服生物利用度提高，血浆暴露量显著增加且达峰时间延长. 此外，聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒等其他纳米递送系统也可通过改善药物分散性、避免首过代谢或P-糖蛋白外排等机制提升口服吸收效率. 不过，该技术面临胃肠道环境干扰、制备工艺复杂及成本较高等挑战，未来可通过环境响应型材料设计、表面修饰等策略优化.
3 关键成分木香烃内酯衍生物的药理活性研究
前期的药效研究表明，木香烃内酯类化合物在抗菌、抗炎和抗肿瘤等方面均表现出较强的药理活性，但与新药候选物的成药性要求相比，还存在较大的差距. 因此，很多学者投入到对木香烃内酯的结构修饰方面，以期获得药效更加优良的候选药物.
3.1 抗病毒活性
伍俊琪[55]通过将直链烷胺（环烷胺）、芳香胺（芳香杂胺）和氨基酸甲酯等片段引入到木香烃内酯结构中，并对拼接产物进行HepG2细胞的活性及抗HBV活性的筛选. 经进一步的活性筛选，所得拼接产物与原型分子相比较，所有拼接产物的细胞毒性均显著降低，其中拼接产物（a）（图3）对HBsAg表现出显著的抑制活性，表现出良好的抗HBV活性.
图3 木香烃内酯衍生物结构
3.2 抗肿瘤活性
Srivastava等[57]以木香烃内酯为起始，在13位上进行Michael加成系列氨基化合物，得到木香烃内酯母核A，该研究表明木香烃内酯在13位修饰上系列氨基化合物，尤其是吡啶和吡咯烷环化合物之后，其对不同肿瘤细胞具有选择性，其中化合物（c）（图3）对SW-620（结肠）细胞系显示出的细胞毒性约为木香烃内酯的两倍，且其安全指数有所提高. 而化合物（d）、（e）和（f）对胰腺（MIAPaCa2）、白血病（K-562）和卵巢（PA-1）细胞系的细胞毒性比木香烃内酯高2到3倍，并且与木香烃内酯相比，安全性指数更高. 化合物（f）对HBL100（乳腺）细胞系也表现出细胞毒性，安全性指数提高了2倍. 在抗肿瘤方面表现出潜在的抗肿瘤活性.
3.3 抗癌活性
Kumar等[58]对木香烃内酯的高反应活性α-亚甲基-γ-内酯结构部分，在回流条件下与各种叠氮化物进行Michael加成反应，从而得到相应的叠氮化物. 随后，将所有这些叠氮化物用于标准的铜（I）催化的炔烃−叠氮化物环加成反应中，与一系列20种末端炔烃进行反应. 其中化合物（4g）（图4）对MDA-MB-231细胞系显示出强效活性，化合物（4d）对人宫颈癌细胞系（SIHA）、人神经母细胞瘤细胞系（IMR-32）和人前列腺癌细胞系（DU-145）表现出中等活性. 研究表明，化合物（4g）表现出比母体化合物木香烃内酯更显著的抗癌活性.
图4 木香烃内酯衍生物合成流程图
3.4 抗炎活性及分子机制
Wang等[69]对木香烃内酯进行了结构修饰，设计了5个系列新型衍生物，包括α-亚甲基-γ-丁内酯与芳基偶联、烯丙位甲基转化为单氟甲基或二氟甲基、双键的还原、环氧化和二氟环丙烷化等，得到了活性最优化合物（D5）（图5）. 其作用机制为与PKM2共价结合，抑制PKM2二聚体，诱导其四聚体产生，从而发挥抗溃疡性结肠炎作用. Li等[70]合成得到一系列去氢木香内酯衍生物，通过抑制NF-κB信号通路，从而发挥治疗特异性皮炎.
图5 木香烃内酯衍生物（D5）
4 结构−活性关系分析
结构−活性关系（SAR）研究是理解天然产物药效机制并指导新药结构优化的关键路径. 作为倍半萜内酯类天然产物代表，木香烃内酯（CT）与去氢木香内酯（DHC）具有高度反应性的α-亚甲基-γ-内酯药效团，其亲电性质可与靶蛋白巯基形成Michael加成，是多种药理活性的核心来源. 近年来，围绕该骨架的结构修饰已衍生出多个具有潜在成药性的化合物，代表性结构与活性总结如表2所示.
表2 代表性结构与活性总结
编号
结构修饰
活性模型
IC50
SAR结论
注：“—”表示未收录或未涉及.
4.1 α-亚甲基-γ-内酯环：药效基团保留是活性前提
α-亚甲基-γ-内酯环结构为多数活性的重要电子受体基团，对NF-κB、STAT3等信号蛋白中的巯基残基具有共价结合潜力. 例如，Rana等[71]对α-亚甲基-γ-丁内酯类似物进行了设计、合成以及抗癌作用评价. 在卵巢癌模型中，SAR发现了一种抑制TNF-α诱导的NF-κB活性、癌细胞生长和肿瘤生长的螺环类似物（19）. 第二次迭代合成和筛选确定了29种具有高效力的抑制癌细胞生长的药物. 表明，isatin衍生的螺环α-亚甲基-γ-丁内酯是一个合适的核心，用于优化鉴定新的抗癌药物. Xu等[72]将倍半萜内酯引入含氮芥和谷胱甘肽（GSH）中，得到了两个高选择性化合物，提高了化合物对癌细胞和正常细胞的选择性. 并从潜在的DNA交联和GSH反应活性以及对癌症和正常细胞的高度选择性来看，表明了开发新的抗癌化合物的最有力的方向.
α-亚甲基-γ-丁内酯部分是倍半萜内酯的药效团部分，其双键在体内与生物亲核试剂的巯基反应中可以用作Michael受体，一旦将该结构开环、氢化或用其他非等排结构替代，活性明显下降[39]. 在DHC与CT的衍生研究中，绝大多数有效衍生物均保留α-亚甲基-γ-内酯环结构，修饰则集中在其侧链或邻位. 因此，在衍生物设计与合成过程中，保留α-亚甲基-γ-内酯环结构是设计衍生物的基本要求.
4.2 13位羟基/双键区域的修饰决定活性强弱与选择性
4.2.1 双键（C-12/C-13）的迈克尔加成反应
利用胺类、硫醇和氨基酸等亲核试剂与碳13位的迈克尔加成反应，在木香烃内酯C-13位引入氨基、巯基和多肽等基团，从而实现对天然产物的高效合成. 这一修饰可以增强靶向性. 氨基等极性基团能与靶点的酸性位点形成氢键或离子键，提高结合特异性. 例如，在抗肿瘤研究中，带正电荷的胺基可增强衍生物对肿瘤细胞表面负电荷微环境的选择性富集. Srivastava等[57]在13位引入氨基基团，母核木香烃内酯表现出广谱的细胞毒性（除SW-620细胞系外，IC50均大于10 μmol/L），且安全指数较差. 相反，多种13-氨基木香内酯衍生物显示出更好的细胞毒性和选择性，安全指数也有所改善. 其次，可以调节代谢稳定性，双键加成破坏α, β-不饱和结构，降低内酯环的水解敏感性，从而延长体内半衰期. 此外，不同胺基的空间位阻和电子效应会产生影响，小分子胺（如乙二胺）可能保留抗炎活性[73]，大位阻胺（如苯丙氨酸甲酯）则可能因空间阻碍降低与靶点的结合效率.
4.2.2 双键的氧化/还原反应
通过催化加氢（如Pd/C、H2）将C-12/C-13双键还原为单键，生成饱和内酯衍生物. 破坏α, β-不饱和结构，可能消除迈克尔加成位点，导致依赖双键的活性（如亲电抗癌作用）丧失，但饱和结构可能增强代谢稳定性，适用于需要长效作用的场景（如慢性病治疗）.
用间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）等氧化剂将双键环氧化，生成环氧乙烷衍生物. 环氧基团（三元环）具有高反应活性，可作为亲电基团与靶点的亲核位点（如蛋白巯基、氨基）发生共价结合，形成不可逆抑制剂. 例如，环氧衍生物在抗肿瘤中可能通过共价结合拓扑异构酶，增强细胞毒性，但需注意脱靶效应（如对正常细胞的损伤）. Wang等[69]对木香烃内酯进行了双键的氧化/还原反应，得到了抗溃疡性结肠炎活性的化合物.
4.2.3 酯化与醚化反应
将羟基转化为酯基（-OOC-R）或醚基（-O-R），其中R为烷基、芳基、杂环基等. 其中，酯基或大位阻醚基可增加分子脂溶性，促进跨膜转运，适用于需进入细胞内发挥作用的靶点（如核受体、胞内酶）. 例如，刘荣春[74]合成了11个DHEA酯类衍生物，并进行了MCF-7和Huh-7细胞毒活性检测，大多数具有抑制活性. 来路皓[75]合成得到γ-羟基炔酸酯类衍生物，结果表明，化合物在细胞和动物实验中均具有良好的抗炎作用.
羟基的极性使其易与靶点形成氢键，直接参与活性. 而酯化后若破坏关键氢键作用，可能导致活性下降. 但部分情况下，酯基的疏水性可通过增强分子−靶点的疏水相互作用（如π-π堆积）补偿，甚至提升活性[39].
4.2.4 芳基或杂环取代
通过偶联反应在C-13位引入芳基（如哌啶、吡咯烷、吡啶、喹啉、苯基）或杂环基团. 芳环可与靶点的芳香氨基酸残基（如色氨酸、苯丙氨酸）形成π-π堆积，提高结合亲和力，从而增强π-π相互作用. 例如，李修政[76]通过Suzuki偶联得到29个未见报道的目标化合物，通过体外活性实验发现对炎症均有一定的抑制作用，其中有21个目标化合物的活性明显优于青藤碱. 杂环基团（如吡啶、噻吩）的极性和氢键能力可使得衍生物选择性调控特定亚型受体[77].
综上所述，揭示了不同结构修饰对CT和DHC衍生物在抗肿瘤、抗炎等活性模型中的效果及构效关系，为药物研发提供了重要参考.
5 讨论
木香烃内酯和去氢木香内酯作为云木香中主要的倍半萜类成分，具有广泛的抗菌、抗炎、抗肿瘤等药理活性. 然而，其天然形式普遍存在水溶性差、细胞毒性大、生物利用度低及成药性不足等问题，限制了其在临床中的直接应用. 为克服上述障碍，研究者在保留其活性核心结构α-亚甲基-γ-内酯环的基础上，采取多种结构修饰策略以优化其理化性质与药效特性. 例如，在C-13或C-14位引入羟基、胺基等极性基团，可有效提升化合物的水溶性及抗炎选择性；而在C-13位引入哌啶、吡咯烷等含氮杂环，则可增强对特定细胞的毒性反应，有望用于结肠癌的靶向治疗. 此外，衍生物的活性研究也已扩展至抗乙肝病毒、治疗溃疡性结肠炎与皮炎等相关疾病领域.
尽管木香倍半萜衍生物具有良好的开发前景，其产业化应用仍面临诸多挑战，包括水溶性和胃液稳定性差、口服生物利用度低、部分衍生物药代动力学特征不理想、生物活性需进一步优化等问题. 未来应在结构优化、制剂工艺改进及机制研究等方面持续深入，结合国家生物医药政策支持与市场需求，推动其从基础研究向临床转化的进程.
6 结语
云木香作为传统中药，其倍半萜类成分CT和DHC具有抗炎、抗肿瘤、抗菌等多种药理活性，应用前景广阔. 然而，天然CT和DHC存在水溶性差、生物利用度低、细胞毒性较高等问题，限制了临床转化. 本文系统综述了以α-亚甲基-γ-内酯环为关键药效团的结构修饰策略，包括内酯环开环与重构、C-13位氨基/杂环取代、三唑环引入等. 这些修饰可显著改善衍生物的抗炎选择性、抗肿瘤活性及水溶性. 同时，前药设计、亲水基团引入及纳米递送系统等策略有效提升了成药性. 构效关系分析表明，保留α-亚甲基-γ-内酯环是维持活性的前提，而13位修饰可调控活性强弱与靶向性. 目前，CT/DHC衍生物已在抗乙肝病毒、溃疡性结肠炎、特异性皮炎等领域展现出潜力. 未来需进一步优化药代动力学特性，推动其从基础研究向新药临床转化.
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||| ARTICLE META |||
Research progress on structural modification and pharmacological activities of sesquiterpenoids and their derivatives in Aucklandia lappa Decne.
YANG Heng-li, MAO Ze-wei, LI Yan-ping
（School of Traditional Chinese Medicine,Yunnan University of Chinese Medicine,Kunming
650500,China）
Abstract: Aucklandia lappa Decne. is a traditional Chinese medicine with a long history of use and multiple pharmacological activities. In recent years, with the in-depth research on Asteraceae plants, the chemical constituents and pharmacological effects of Aucklandia lappa have been continuously revealed. This paper systematically reviews the main chemical components of Aucklandia lappa, including dehydrocostus lactone, costunolide, and so on. It further summarizes the research progress on the pharmacological activities of derivatives of these core components after structural modification, particularly the action mechanisms in anti-inflammation, anti-tumor, and gastrointestinal function regulation. It aims to provide a reference for the in-depth research and drug development of Aucklandia lappa and its active components.
Keywords:Aucklandia lappa Decne.; costunolide; anti-inflammatory; anti-bacterial; structural modification
||| ABOUT |||
引用本文：杨恒俐, 毛泽伟, 李艳平.云木香中倍半萜类成分及其衍生物的结构修饰与药理活性研究进展[J].云南民族大学学报（自然科学版）2026，35（4）：433-449.(YANG Heng-li, MAO Ze-wei, LI Yan-ping.Research progress on structural modification and pharmacological activities of sesquiterpenoids and their derivatives in Aucklandia lappa Decne.[J].Journal of Yunnan Minzu University(Natural Sciences Edition)2026, 35(4): 433-449.)
作者简介：杨恒俐（2000 − ），女，硕士研究生. 主要从事天然产物结构修饰及活性研究.
通讯作者：毛泽伟（1981 − ），男，博士，教授. 主要从事天然产物结构修饰与活性研究.毛泽伟（1981 − ），男，博士，教授. 主要从事天然产物结构修饰与活性研究.李艳平（1986 − ），女，博士，教授. 主要从事中药药效成分的结构与功能研究.
基金信息：云南省应用基础研究计划项目中医联合专项（202101AZ070001-326）；云南省应用基础研究计划（202201AT070228）.
中图分类号：R284.3
文献标识码：A
收稿日期：2025-05-21
