Imiquimod

点击上方关注 点击下方点赞 免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）是一类由免疫系统异常活化引发的慢性系统性炎症疾病，其发病机制复杂，临床表现多样。该类疾病涵盖炎症性肠病（IBD）、类风湿关节炎（RA）、银屑病、多发性硬化症（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）等多种病症，病程迁延反复，严重影响患者生活质量，已成为全球公共卫生领域的重要挑战。 近年来，靶向治疗的发展为IMIDs临床诊疗带来突破性进展，TNF-α 抑制剂、IL-17/23 通路抑制剂、JAK 抑制剂等生物制剂与小分子药物，已显著改善患者预后。但临床实践中仍存在诸多未被满足的医疗需求，包括：原发或继发性治疗无应答、药物相关不良事件发生率较高、感染风险增加，甚至可能诱发恶性肿瘤或新发IMIDs。这些临床痛点，迫切需要更具针对性、更高安全性与有效性的创新治疗方案，也对IMIDs临床前研究的疾病模型提出了更高要求--需高度模拟人类疾病的病理生理特征，为药物研发提供精准、可靠的评价平台。 图：免疫介导的炎症性疾病管理的关键靶点 上海立迪生物深刻理解IMIDs领域新药研发的挑战与机遇，致力于为药企提供高质量的疾病模型解决方案，以加速创新疗法的开发进程。目前，已构建覆盖8 大类疾病、16 种细分模型的完善 IMIDs 小鼠模型体系，其中炎症性肠病（IBD）、银屑病、类风湿关节炎（RA）、实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）四大模型体系已完成验证，特应性皮炎（AD）、纤维化、哮喘、系统性红斑狼疮（SLE）等模型正稳步推进中，未来可逐步满足药企创新药研发的多样化需求。所建模型可精准复刻人类疾病的关键病理特征，经过严格的阳性药物验证，具备表型稳定、重复性高、可操作性强的核心优势，可为药企提供药效评价、疾病机制研究等解决方案，帮助药企缩短临床转化周期，提升研发成功率，加速创新疗法从实验室走向临床，助力IMIDs领域新药研发实现突破。具体模型信息如下： 图：上海立迪生物自身免疫性疾病小鼠模型列表 01 炎症性肠病（IBD）概述 炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）主要包括克罗恩病（Crohn's Disease，CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC），两者均以胃肠道慢性、高炎症状态为特征。尽管IBD病因尚未完全阐明，但多种IBD小鼠模型已在阐明其发病机制方面发挥了关键作用，推动了对人类IBD病理机制的深入理解。目前常用于IBD临床前研究的小鼠模型主要分为两类：化学诱导模型与自发性结肠炎模型。化学诱导模型如：DSS（葡聚糖硫酸钠）、TNBS（2,4,6-三硝基苯磺酸）、Oxazolone（恶唑酮）等；自发性结肠炎模型如：Iκκ-γ 缺陷型、IL-10 缺陷型等。   其中，DSS诱导的结肠炎模型因其操作简便、重复性好、可定制而成为最广泛使用的IBD研究工具。该模型动物通常在诱导后出现体重显著下降、稀便与血便、结肠长度缩短及肠道屏障功能受损等典型病理表现，高度模拟人类IBD的临床与组织学特征，因而成为多数实验室开展IBD机制探索与药物评价的首选模型。 图：葡聚糖硫酸钠（DSS）处理后的免疫反应 DSS处理导致上皮细胞释放IL-1β，激活ILC3，及释放IL-23。IL-23 的释放促使中性粒细胞和 CD4+T 细胞浸润，这些细胞通过增强的IL-17信号传导作出进一步反应。由此产生的慢性炎症反应导致杯状细胞耗竭、肠道通透性增加以及肠道共生菌群对上皮细胞的黏附增强。 案例展示：DSS 诱导的小鼠急性炎症性肠病模型 模型数据 图：IBD模型的体重、腹泻、便血、综合评分、结肠形态（长度、重量）及病理等指标的检测。结果显示，G2 组小鼠出现显著体重丢失，结肠长度缩短、结肠重量/体重比值升高，疾病活动指数（DAI）各项评分及总评分显著上升，呈现典型的急性炎症性肠病特征；CsA（环孢素A）干预后，G3组上述体重、结肠形态学、DAI 评分及HE评分异常均被显著逆转。研究证实该急性 IBD 模型表型稳定，且CsA可有效改善模型小鼠的肠道炎症，药物响应性与临床一致。  案例展示：DSS 诱导的小鼠慢性炎症性肠病模型 模型数据 图：IBD模型的体重变化、疾病活动指数（DAI）、疾病活动累积（AUC）以及结肠形态（长度）等指标的检测。结果显示：G2组DAI 评分在建模周期内反复升高，总评分 AUC（疾病活动累积）显著高于G1组；结肠长度较G1组显著缩短，呈现典型的慢性复发性肠道炎症特征。经CsA干预后，G3组DAI 评分峰值显著降低，总评分 AUC 较模型组呈统计学意义的下降，结肠长度较模型组明显恢复，证实CsA可显著改善IBD小鼠的疾病活动度，逆转DSS 诱导的结肠萎缩，减轻肠道炎症损伤。该结果证实，本研究构建的慢性IBD模型可稳定模拟疾病特征，CsA 对慢性肠道炎症具有显著的保护与干预效应，模型构建得到充分验证。 02 银屑病（Psoriasis）概述 银屑病（Psoriasis）是一种慢性自身免疫性疾病，主要累及皮肤，典型临床表现为覆盖银白色鳞屑的红色炎性斑块，可伴有关节及指甲损害。其组织病理特征包括表皮棘层肥厚、角化不全、真皮乳头延长与毛细血管扩张，以及以T细胞、中性粒细胞和树突状细胞为主的炎症细胞浸润。研究表明，IL-23/IL-17A 信号轴在银屑病发病机制中处于核心地位，IL-17A、IL-22、TNF-α等细胞因子共同驱动角质形成细胞异常增殖与炎症级联反应。 为深入探究银屑病病理机制及评价药物疗效，多种小鼠模型已被开发应用，主要包括自发性模型、异种移植模型、基因工程模型、细胞因子注射诱导模型及化学诱导模型等。 其中，咪喹莫特（imiquimod, IMQ）诱导模型自2009年被系统报道以来，已成为使用最广泛的银屑病样皮炎模型。IMQ作为TLR7/8激动剂，局部涂抹于小鼠皮肤可快速诱发红斑、鳞屑、表皮增厚等类似人类银屑病的表型，并伴随IL-23/IL-17轴相关细胞因子升高。该模型具有造模简便、成本低、重复性好、炎症反应急性且易于观察等优势，适用于药效初步筛选及机制探讨。 此外，细胞因子注射诱导模型亦常见于银屑病研究。自2006年研究显示，将银屑病相关细胞因子（如IL-23、IL-12、IL-36等）皮内注射至小鼠，可局部诱发银屑病样病理改变。该类模型操作简单、周期短，易于与基因修饰动物结合，适用于特定信号通路或细胞因子功能的研究。 总体而言，不同银屑病小鼠模型各具特点，研究者可根据具体科学问题及实验需求，选择最适宜的模型开展机制探索或药物评价工作。 图. 银屑病发病机制和银屑病小鼠模型的里程碑式发现时间表 案例展示：咪喹莫特诱导的BALB/c 小鼠银屑病模型 模型数据 图：银屑病模型的体重、皮肤红斑、耳厚度、鳞屑、综合PASI评分、脾脏指数及病理等指标的检测。结果显示：G1组小鼠体重、皮肤及耳部相关指标全程维持基线水平，脾脏指数处于正常范围；G2组小鼠出现显著体重下降，红斑、鳞屑、皮肤厚度、皮损总评分及耳厚度随造模时间持续升高，脾脏指数也呈极显著上升，体现出典型的银屑病样皮肤炎症特征。经BMS986165口服干预（G3组）和地塞米松局部给药（G4组）后，各类皮损量化评分及耳厚度的升高趋势被显著抑制，脾脏指数也较 G2 组明显降低，且G4组的改善效果优于G3组。上述结果证实，本研究构建的银屑病模型可稳定模拟疾病特征，且经药物干预后症状得到良好的改善，模型构建得到充分验证。   图：IMQ诱导的BALB/c小鼠银屑病模型，小鼠背部的典型外观照片。 G2组随时间推移皮损持续严重，红斑、增厚和鳞屑非常明显，证明模型构建成功。G3组皮损程度较G2组有所减轻，G4组皮损改善最为突出，表明BMS986165可缓解IMQ诱导的银屑病样皮损，而地塞米松的缓解效应更为显著。 案例展示：咪喹莫特诱导的C57BL/6J 小鼠银屑病模型 模型数据 图：银屑病模型的体重、皮肤红斑、耳厚度、鳞屑、综合PASI评分、脾脏指数及病理等指标的检测。结果显示：G1组小鼠体重、皮肤及耳部相关指标全程维持基线水平，脾脏指数处于正常范围；G2组小鼠出现显著体重下降，红斑、鳞屑、皮肤厚度、皮损总评分及耳厚度随造模时间持续升高，脾脏指数也呈极显著上升，体现出典型的银屑病样皮肤炎症特征。经 BMS986165 口服干预（G3）和地塞米松局部给药（G4）后，小鼠各类皮损量化评分升高趋势被显著抑制，脾脏指数也较G2组明显降低。该结果证实，本研究构建的银屑病模型可稳定模拟疾病特征，且经药物干预后症状得到良好的改善，模型构建得到充分验证。 图：IMQ诱导的C57BL/6小鼠银屑病模型，小鼠背部的典型外观照片。 G2组随时间推移皮损持续严重，红斑、增厚和鳞屑非常明显，证明模型构建成功。G3、G4组皮损程度较G2组有所减轻，表明经BMS986165、地塞米松处理后可缓解IMQ诱导的银屑病样皮损。 案例展示：IL-23诱导的C57BL/6J小鼠银屑病模型（7天） 模型数据 图：银屑病小鼠模型的体重、耳厚度、耳厚度增加百分比、耳厚度变化差值及病理等指标的检测。结果显示，G2 组小鼠耳厚度、耳厚度增加百分比随造模时间持续升高，耳厚度变化差值较G1组发生显著变化，呈现出典型的银屑病特征。G3 组经BMS986165干预后，耳部增厚相关指标升高趋势被显著抑制。该结果证实，IL-23诱导的C57BL/6小鼠模型（7天）可稳定模拟银屑病的持续性炎症损伤。 案例展示：IL-23 诱导的C57BL/6J 小鼠银屑病模型（14天） 模型数据 图：银屑病小鼠模型的体重、耳厚度、耳厚度增加百分比、耳厚度变化差值及病理等指标的检测。结果显示，G2 组小鼠耳厚度、耳厚度增加百分比随造模时间持续升高，耳厚度变化差值较G1组发生显著变化，呈现出典型的银屑病特征。G3 组经BMS986165干预后，耳部增厚相关指标均被显著抑制并维持在低水平。该结果证实，IL-23诱导的C57BL/6 小鼠模型（14天）可稳定模拟银屑病的持续性炎症损伤。 03 类风湿性关节炎（RA）概述 类风湿性关节炎是一种常见的系统性自身免疫性疾病，全球约1%的成人群体受其影响。该病以全身性炎症与局部关节病变为主要特征。胶原抗体诱导性关节炎模型（CAIA）作为研究该疾病的重要工具，已广泛应用于致病机制解析与候选药物筛选。该模型能高度模拟人类类风湿性关节炎的典型病理特征，包括滑膜炎伴有多形核细胞和单核细胞浸润、新生血管翳形成、软骨结构退变及骨侵蚀现象。相较于传统胶原诱导性关节炎模型（CIA），该抗体诱导模型在实验操作上具有显著优势：其疾病发作时间短、发病率稳定可控，且不受小鼠遗传背景的限制，可与各类基因编辑动物模型灵活结合，为靶向治疗研究提供了高效的临床前实验平台。 图：胶原抗体诱导性关节炎关节中效应分子的相互作用 案例展示：胶原抗体诱导的小鼠关节炎模型 模型数据 图：关节炎小鼠模型的体重变化、临床关节炎评分、足爪厚度及病理等指标的检测。结果显示，G2 组小鼠自关节炎发作后体重显著下降，足爪厚度快速增加，临床关节炎总评分显著升高，呈现典型的类风湿性关节炎表型。MRT-6160干预后，G3组小鼠体重下降趋势被显著逆转，足爪厚度显著降低，临床关节炎总评分持续下降。该结果证实，CAIA 模型表现出典型的关节肿胀与炎症活动，MRT-6160能有效缓解关节炎损伤，模型成功构建得到验证。 04 实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）概述 多发性硬化症（MS）是一种由免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘疾病，全球约有200万人患病。该病的临床症状因中枢神经系统受累部位不同而存在显著差异，可累及运动、感觉、自主神经和认知功能，主要分为复发缓解型、继发进展型和原发进展型等临床类型。病理特征表现为中枢神经系统内出现炎症浸润、脱髓鞘、星形胶质细胞增生和轴突损伤。虽然目前对其发病机制有了部分认知，但 MS 的确切病因尚未被阐明。因此，MS动物模型对于揭示疾病的发生发展机制、研发新型治疗方法具有重要价值。 实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）是应用最广泛的MS动物模型。通过向小鼠注射髓鞘少突胶质细胞糖蛋白等模拟疾病相关自身抗原的物质，可诱导EAE模型建立。该模型能够有效模拟MS的病理过程，是评价MS治疗药物药效与安全性的核心体内研究工具。 图：EAE发病机制关键病理特征示意图 案例展示：实验性自身免疫性脑脊髓炎模型 模型数据 图：EAE小鼠模型的体重变化、临床评分等指标的检测。结果显示：G2模型组评分快速上升，表明疾病进展明显；MRT-6160干预后能够显著减轻疾病导致的体重下降与临床评分，提示 MRT 6160 对EAE具有明显的治疗效果。 免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）领域的新药研发正面临前所未有的机遇与挑战。上海立迪生物凭借其在疾病模型领域的专业知识和经验，通过提供高质量的炎症性肠病（IBD）、银屑病、类风湿关节炎（RA）、实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）等小鼠模型，帮助药企更早、更准确地评估药物疗效，深入理解药物作用机制，降低临床开发风险，加速创新疗法的开发进程。上海立迪期待与药企携手，共同应对IMIDs领域的挑战，为广大 IMIDs 患者带来更有效的治疗选择，助力推动IMIDs诊疗领域的发展与进步。  参考文献： 1. Liang Z, Xie H, Wu D. Immune mediated inflammatory diseases: moving from targeted biologic therapy, stem cell therapy to targeted cell therapy. Front Immunol. 2025 Apr 7;16:1520063. 2. McInnes IB, Gravallese EM. Immune-mediated inflammatory disease therapeutics: past, present and future. Nat Rev Immunol. 2021 Oct;21(10):680-686. 3. Cochran KE, Lamson NG, Whitehead KA. Expanding the utility of the dextran sulfate sodium (DSS) mouse model to induce a clinically relevant loss of intestinal barrier function. PeerJ. 2020 Mar 10;8:e8681. 4. Katsandegwaza B, Horsnell W, Smith K. Inflammatory Bowel Disease: A Review of Pre-Clinical Murine Models of Human Disease. Int J Mol Sci. 2022 Aug 19;23(16):9344. 5. Singh TP, Zhang HH, Hwang ST, Farber JM. IL-23- and Imiquimod-Induced Models of Experimental Psoriasis in Mice. Curr Protoc Immunol. 2019 Jun;125(1):e71. 6. Gangwar RS, Gudjonsson JE, Ward NL. Mouse Models of Psoriasis: A Comprehensive Review. 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