Trelagliptin Succinate

患者依从性被药物研发厂商放到愈来愈重要的位置，这一考量现正在加速药物迭代。 糖尿病DPP4小分子抑制剂口服药物，从第一代维格列汀的一天服用两次到武田的曲格列汀一周一次，再到海思科的考格列汀两周服用一次。 高血脂症治疗药物，从小分子他汀类药物一天一次，到大分子PCSK9抗体2-4周注射一次，再到小核酸药物6个月注射一次。 不局限于代谢领域，自免领域药物的迭代也在加速。大热靶点IL-4Rα的度普利尤单抗以良好有效性、安全性和两周注射一次的便捷性，冲击全球药品前三的宝座，但后续3个月乃至6个月注射一次的长效抗体已经在验证性临床的路上。 药物革命来得迅速而凶猛，尤其是不致命的慢病领域，患者对于药物的便捷性要求越来越高，口服迭代注射（如GLP-1）、静脉改良皮下、注射&口服长效化均为未来潜力巨大的药物改良研发潜力方向。 急需改良剂型不仅涵盖代谢、自免这样的慢病领域，眼科疾病领域同样迫在眉睫。 眼科致盲疾病注射方式急需改变 尽管我们看到，如屈光不正、白内障等眼科常见疾病均可通过非侵入式给药、手术治疗方式来得到延缓和控制，但在青光眼、黄斑变性为代表的大大小小致盲眼病中，不仅部分领域治疗用药匮乏，而且现有药物的患者依从性较低，仍然具备较大未满足的临床需求。 尤其是全球第三大致盲眼病黄斑变性（AMD），这是一种年龄高度相关性疾病（老年人致盲主要原因），全球患者近2亿人，并且其是一种不可逆的致盲性疾病，目前没有治愈方法。 目前，眼内注射抗VEGF药物作为一线治疗方案，但只能稳定病程和一定程度提升患者视功能。 湿性AMD应用抗VEGF药物治疗需要采用玻璃体腔注射的方式将药物输送到眼底（从白眼球进针，将药物注射到眼球内），这种方式必须在医院完成，首次治疗需要连续几个月到院内注射，针对中老年患者而言依从性较差，长期难以坚持。 另外，玻璃体腔注射亦可能出现眼内出血，视网膜脱离，眼内感染，继发性青光眼，晶状体医源性损伤等副作用事件。 眼内注射抗VEGF药物目前诞生了阿柏西普、雷珠单抗等重磅炸弹，注射频率均为前三个月每月一次&之后每三个月注射一次，销售峰值分别达到96.47亿美元、43亿美元。 如罗氏的双抗Vabysmo，就完全吃到了眼科药物注射长效化的“改良红利”，其TENAYA、LUCERNE两项三期研究证据显示，80%接受Vabysmo的nAMD患者能够实现每3个月或更长时间间隔的注射给药，这相比阿柏西普、雷珠单抗有着更长的注射治疗间隔，用药依从性更好。 这也促使了Vabysmo快速放量及大卖，2022年初获得FDA的监管批准，当年就实现了6.19亿美元销售额，2023年收入更是增长至27亿美元。 这便是改良迭代临床急需药物品种的魅力所在。 延长半衰期和改良剂型，小核酸药物先行 众多的药物研发厂商正在为提升AMD患者更长的给药间隔而努力，更有甚者要颠覆现有的玻璃体注射方式，这类选手都有共同的特点，便是小核酸技术领域的研发者。 延长药物半衰期恰恰是小核酸药物的突出优点之一，目前经稳定化修饰的小核酸药物可通过调控mRNA抑制相关蛋白的表达来实现更持久疗效、更少的给药频次。如诺华的长效降脂药Inclisiran已经可实现半年一次的给药频率，这对于大量疾病领域的治疗有着巨大临床价值。 4D Molecular Therapeutics的基因疗法4D-150率先对6个月AMD注射治疗发起挑战。 4D-150由公司定制和进化的玻璃体内载体R100和表达Afliberept（阿柏西普）和VEGF-C抑制RNAi的转基因盒组成，这种双转基因有效载荷可抑制驱动湿性AMD和DME的VEGF血管生成家族的四个成员：VEGF A、B、C和PlGF。 在今年初公布的二期PRISM研究数据显示，既往接受过治疗（过去一年接受超过6次VEGF眼内注射）、疾病活动度严重的湿性AMD患者中，高剂量组84%的患者只注射了0次或1次，63%的患者在接受治疗后的24周内无需补充注射阿柏西普；低剂量组90%的患者只注射了0次或1次，50%的患者在接受治疗后的24周内无需补充注射阿柏西普。 这意味着高剂量4D-150和低剂量4D-150分别使患者阿柏西普年注射分别减少了89%、85%。 在安全性方面，长达48周的随访评估中，接受4D-150治疗患者未观察到明显的炎症，所有患者都成功地停用了局部皮质类固醇，安全性和耐受性良好。 在湿性AMD的长效小核酸药物研发竞赛中，另一家隐隐与4D Molecular Therapeutics形成“分庭抗礼”之势的，是Biotech公司Adverum Biotechnologies。 Adverum旗下有一款Lxo-vec，其利用专有载体衣壳AAV.7m8，在专有表达盒的控制下携带阿柏西普编码序列。 今年最新公布的Lxo-vec二期LUNA试验中期数据显示，低剂量组和高剂量组湿性AMD患者每年注射抗VEGF分别平均减少94%和90%。分别有85%和68%患者在26周内没有接受补充注射。 安全性方面，初步公布的数据中总体耐受性良好，而过去公布的Lxo-vec一期长期随访数据显示：眼部不良事件（AE）均为轻度（80%）至中度（20%）。 当然，投资者也需要警惕小核酸药物作为全新治疗技术带来的临床风险，4D Molecular Therapeutics和Adverum Biotechnologies都曾经因为患者出现严重不良反应而暂停掉临床的经历，前者是4D-310基因疗法治疗法布里病心肌病的临床，后者便是Lxo-vec治疗糖尿病性视网膜病变黄斑水肿（DME）的临床。 非基因疗法的另辟蹊径 在非基因疗法层面，在AMD长效治疗药物领域目前取得最引人注目临床数据的管线莫过于贝达药业和Eyepoint合作的EYP-1901。 EYP-1901可以理解为一种新型给药技术Durasert ETM和药物伏罗尼布的结合，通过在眼部持续释放活性成分伏罗尼布，进而阻断所有VEGF亚型，以达到治疗AMD、延长抗VEGF注射治疗周期和提升患者依从性的目的，实际上与小核酸疗法有“异曲同工”之妙。 伏罗尼布是新一代VEGFR/血小板衍化生长因子受体（PDGFR）抑制剂，间歇地抑制VEGFR/PDGFR以达到有效抑制血管生成的作用，其片剂已在国内上市，用于治疗肾癌。 Eyepoint的新型给药技术Durasert包括一种生物可降解的基质，在玻璃体内注射给药后随着时间的推移能够实现长期药物释放，有效期可长达3年。据悉，4种美国FDA批准的产品已采用该技术，并安全地在数千名患者眼中注射给药。 2023年底，Eyepoint公布的EYP-1901治疗AMD二期临床数据（既往治疗过的湿性AMD患者）显示，在疗效上其2mg和3mg剂量组与阿柏西普对照均达到了非劣性，同时2mg和3mg剂量组分别减少了89%和85%的患者治疗负担，分别有65%和64%患者眼睛在六个月内没有服用补充剂。 在药物安全性层面，安全性与耐受性良好，未出现药物相关的眼部或全身性严重不良反应事件，试验中患者停药率约4%。 EYP-1901作为非基因疗法，在wAMD疗效、安全性和患者负担降低层面的潜力丝毫不输于基因疗法，这彰显了该款药物在设计上的“另辟蹊径”和“巨大的市场潜力”。 结语：目前看来，长效眼科药物以及长效自免、代谢类药物的聚焦研发策略是未来全球很长一段时间取得超额收益的研发路线之一，至少目前已经涌现了一批股价股价巨大正反馈的Biotech，包括Apogee、4D Molecular、Alnylam等等。 来源 | 瞪羚社（药智网获取授权转载） 撰稿 | Kris. 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

作者：米朵 自恒瑞医药的瑞格列汀片获批上市，打破了国内DPP-4抑制剂被进口药物垄断的局面至今，国产DPP-4抑制剂沉默了一年。 7月4日，信立泰的1类创新药苯甲酸福格列汀片（商品名：信立汀）获批上市，适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。在福格列汀获批上市之前，6月24日，海思科自主研发的超长效DPP-4抑制剂考格列汀（HSK7653）也获批上市用于治疗2型糖尿病。 10天时间内，考格列汀、福格列汀接连获批，国产DPP-4抑制剂正加速崛起。 智能的“格列汀类”降糖药物 根据《中国2型糖尿病防治指南》，我国成人糖尿病患病率已升至11.2%，其中90%以上为2型糖尿病。尽管传统降糖药物如胰岛素等使用最广泛，且在糖尿病治疗中发挥着巨大的作用，但对于一些对胰岛素产生抵抗现象的患者来说，单纯使用胰岛素不能很好地改善患者病情，需要其他类型的降糖药物来控制血糖。 为了满足尚未满足的巨大临床需求，近年涌现出一些与传统口服降糖药物作用机制迥异的新药，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂便是其中之一，且在2型糖尿病患者降糖治疗中的地位不断获得肯定，被统称为“格列汀类药物”，目前已获得众多国内外指南的推荐。 DDP-4抑制剂的发现可以追溯到20世纪90年代，当时科学家们发现了DDP-4酶在调节血糖水平方面的作用，并开始研究如何抑制DDP-4酶的活性。DDP-4抑制剂通过抑制 DPP-4酶而增强肠促胰岛素效应。 目前已发现的肠促胰岛素有两种：胰升糖素样肽-1(GLP-1）和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP），二者皆可增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。GLP-1和GIP在体内很快被DPP-4 降解而失活，其中内源性DPP-4在GLP-1和GIP的降解中发挥着关键的作用。 DPP-4抑制剂抑制 DPP-4，可使内源性活性GLP-1水平升高2~3倍，从而增强β细胞和α细胞对葡萄糖的敏感性，进而改善高血糖，且不易诱发低血糖和增加体重，具有口服吸收迅速、半衰期长、作用持久等特点，被称为是智能的降糖药，已经成为目前口服降糖药细分领域的一大热门。  进口药及仿制药瓜分数十亿国内市场 近年来，DPP-4 抑制剂 (不含复方制剂) 中国市场规模增长迅猛。据数据显示，2021年中国三大终端6大市场口服降糖药销售规模超过300亿元，其中，DPP-4抑制剂 (不含复方制剂) 销售规模已突破40亿元，同比增长25%，销售占比逐年提升。 目前，国内已有10款DPP-4 抑制剂获批上市，除了刚获批的福格列汀片和考格列汀，还包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、曲格列汀、替格列汀以及和瑞格列汀。 自2009年默沙东的西格列汀进入中国市场后，虽然国内先后上市了10款DPP-4抑制剂，但70%来自跨国药企，据悉，西格列汀的全球销售额在近年来稳定在35-40亿美元左右，稳居全球DPP-4抑制剂销售榜首。 另外，作为中国首款上市的DPP-4抑制剂，默沙东的西格列汀在国内DPP-4抑制剂赛道独占鳌头，2017年进入国家医保（乙类），借力医保快速放量，2020年突破10亿元，2021年增速同样迅猛，销售额超15亿，2022年已接近20亿元大关，据数据显示，2023年西格列汀片在等级医院的销售额近18亿元，默沙东的西格列汀在全国等级医院占据的市场份额达97%，是口服糖尿病用药排行前五的产品。 不过，随着专利到期，默沙东独大的地位开始受到威胁，国内仿制药已围攻西格列汀。据悉，自正大天晴拿下首仿之后，国内已有10家的仿制药获批，另有近20家处于审评审批阶段。 此外，除了替格列汀（晶型专利、用途专利、制备专利均将于2026年以后到期），其他5款国内上市的进口DPP-4抑制剂都与西格列汀一样，在近几年面临专利悬崖。因此，2019年至2022年，国内药企相继完成了对进口DPP-4抑制剂首仿药的围猎，多款DPP-4抑制剂进入仿制药密集获批期。 除正大天晴的首仿西格列汀片，其他已上市DPP-4抑制剂首仿药获批企业有豪森药业（维格列汀片）、奥赛康（沙格列汀片）、亚宝药业（阿格列汀片）、东阳光药（利格列汀片）、科伦药业（曲格列汀片）。 纵观当前DPP-4抑制剂国内市场，基本还是原研药及仿制药的江湖，在这种情况下突围的创新自研企业显得更加难能可贵，2023年6月，恒瑞医药推出了国内首个国产自研的DPP-4抑制剂瑞格列汀，实现了“零的突破”。 而福格列汀片和考格列汀的加入，国产自研DPP-4抑制剂也在持续扩容。 国产DPP-4抑制剂来到爆发前夜 背靠广阔的糖尿病市场，作为目前主流的降糖药物，DPP-4抑制剂已成为各大药企眼中的香饽饽，在国内市场日渐火热，为打破进口药及仿制药领跑的局面，创新药企们也纷纷投入创新自研队伍。 进入2023年以来，DPP-4抑制剂创新药的研发进入大爆发阶段，多家药企宣布提交上市申请，DPP-4抑制剂新药上市抢时赛升级。除第一个突围的瑞格列汀是2020年提交上市审批，刚获批的福格列汀片和考格列汀于2023年向国家药监局提交上市审批。此外，盛世泰科的盛格列汀及石药集团的普卢格列汀两款国产DPP-4抑制剂正处于上市审批阶段。 除3款已上市和2款进入上市审批阶段的产品，国内还有多款国产DPP-4抑制剂1类新药（不含复方制剂）在研，其中苑东生物的优格列汀片已经在Ⅲ期临床；正大天晴的TQ-F3083胶囊、辰欣药业的欣格列汀片、山东百极地长的马来酸博格列汀片处于Ⅱ期临床阶段；华东医药、绿叶制药、正大天晴的DPP-4抑制剂处于Ⅰ期临床阶段。 整体来看，当前的国产DPP-4抑制剂研发在热火朝天地推进着，不仅获批药物数量在增加，药物的给药频次也不断取得突破。在海思科的考格列汀上市前，国内上市的DPP-4抑制剂创新药基本都是每日口服制剂，其中维格列汀需每日口服2次外，海思科的考格列汀是首个双周口服超长效DPP-4抑制剂。另外，在研产品中苑东生物的优格列汀（Ⅲ期）、百极地长制药的博格列汀（Ⅰ期）等药物也均为周制剂。长效制剂确实提高患者用药依从性，未来或将逐渐成为新研发趋势。  结语 未来随着DPP-4抑制剂市场渗透率的增加，国内DPP-4抑制剂市场规模还有望继续扩张，目前国产DPP-4抑制剂赛道已经来到爆发前夜，进口药和仿制药长期垄断DPP-4抑制剂市场的局面正加速被改写。 期待更多国产创新DPP-4抑制剂问世。 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！