Alogliptin Benzoate

“ 点击蓝字 关注我们 邢峻豪 药物化学博士，副研究员。2016年毕业于中国药科大学药物科学研究院，2015年10 月至2016年11月赴美国密西根大学安娜堡分校进行访学。主要研究方向为全新小分子药物的发现及药物合成工艺研究。先后主持国家自然科学基金和江苏省自然科学基金等纵向课题多项，并作为主要成员参与重大新药创制项目1项、国家级及省级科研课题多项。近年来以第一作者或通信作者在Angew Chem Int Ed, ACS Catal, Eur J Med Chem 等学科权威期刊发表论文多篇。此外，完成盐酸替罗非班、阿格列汀、利格列汀及阿哌沙班的工艺研究，授权专利8项，成果转化1项。 凋亡信号调节激酶1抑制剂的研究进展 PPS  柏琛，王小宇，邢峻豪* （中国药科大学理学院，江苏 南京 211198） [摘要] 凋亡信号调节激酶1（ASK1）是细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶（MAP3K）家族成员之一，其调控的ASK1-c-Jun氨基末端激酶（JNK）-p38丝裂原活化蛋白激酶（p38）信号通路与多种疾病密切相关。在细胞应激的刺激下ASK1被激活，诱导其下游JNK和p38磷酸化，进而激活下游细胞因子，促进细胞增殖、分化、凋亡及炎症因子的产生，导致机体出现破坏性的炎症反应、细胞 死亡与纤维化。目前，ASK1抑制剂已在如肾脏、肝脏、中枢神经系统和关节等疾病中表现出治疗潜力。综述ASK1抑制剂的研究进展 及其在疾病治疗中的潜在应用，旨在为该类抑制剂的设计与开发提供参考。 细胞凋亡信号调节激酶1（apoptosis signal regulating kinase 1，ASK1）已成为预防p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinases，p38）和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）介导的细胞死亡和疾病的重要靶点[1-4]。大量研究表明，p38和JNK是细胞应激反应的关键介质，与多种人类疾病密切相关[5-9]。然而p38及JNK等普遍表达的蛋白对细胞存活、维持稳态和调节代谢功能至关重要，因此，完全抑制p38或JNK的活性会导致严重问题[10-12]。此外，p38及JNK抑制剂均表现出严重的肝毒性等副作用，故直接靶向p38或JNK的治疗策略欠佳[13-15]。ASK1与p38和JNK类似，均在多种细胞中普遍表达，但ASK1主要在细胞应激下被激活，受氧化还原信号的严格控制[16]。因此，作为p38和JNK的上游调节因子，ASK1是较理想的可成药靶点，能够在p38和JNK介导的疾病中发挥显著的治疗作用。 1 细胞凋亡信号调节激酶1 ASK1 是人丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase kinases， MAP3K）家族成员之一，可激活人丝裂原活化蛋白激酶激酶4/7（mitogen-activated protein kinase kinase 4/7，MKK4/7）-JNK 通路和人丝裂原活化蛋白激酶激酶3/6（mitogen-activated protein kinase kinase 3/6，MKK3/6）-p38通路，然后磷酸化多种底物以促进炎症和细胞死亡（见图1）[17]。ASK1可响应各种应激源，包括活性氧（reactive oxygen species，ROS）、内质网（endoplasmic reticulum，ER）应激、热、渗透休克、受体介导的炎症信号[如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）或脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）]、钙离子超载和病原体感染等[18-19]。在正常条件下，ASK1通常被含硫醇的抗氧化蛋白结合和抑制，包括硫氧还蛋白（thioredoxin，Trx）、谷氧还蛋白（glutaredoxin，Grx）和过氧化物还原蛋白（peroxiredoxin，Prx）[20]。在细胞应激下，这些抗氧化蛋白发生氧化并与ASK1解离，导致激活环内ASK1同型二聚体，在Thr838位点发生反式自磷酸化。磷酸化的ASK1具有更高的催化活性并磷酸化MKK3、MKK4、MKK6和MKK7，进而磷酸化并激活p38和JNK，这些磷酸化的激酶通过核内转录因子诱导细胞凋亡、炎症和纤维化，从而导致组织损伤[21]。鉴于前述的广泛影响，多项研究表明，异常的ASK1信号与人类疾病密切相关[22-23]。此外，ASK1敲除小鼠在基础条件下未显示任何明显的表型[24]。该证据表明，ASK1抑制剂可能是一种可用于治疗多种疾病的安全且有效的药物，具有较大的临床应用价值。 2 细胞凋亡信号调节激酶1抑制剂与疾病 2.1 非酒精性脂肪肝病 目前已报道的ASK1抑制剂主要应用于非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）治疗。NASH是非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）最严重的类型，也是慢性肝衰竭的主要诱因[25]。2016年，吉利德科学公司公布了高选择性ASK1抑制剂化合物1的Ⅱ期临床试验结果，确定其对患有Ⅱ期或Ⅲ期肝纤维化NASH患者安全有效[26]。在该项试验中，接受化合物1治疗的受试者肝病进展显著减缓；治疗24周后，在给药剂量18 mg组中，30例NASH患者中有13例纤维化得到逆转，给药剂量6 mg组中，27例中有8例纤维化症状明显缓解。上述研究结果表明，化合物1治疗对NASH患者安全有效。随后，大规模Ⅲ期临床试验评估化合物1用于NASH诱导的代偿性肝硬化治疗，该试验原计划持续240周，但在48周后停止，中止的原因为未达到预期临床终点[27]。然而，评估化合物1、firsocostat（GS-0976，一种ACC抑制剂）、cilofexor（GS-9674，一种非甾体类FXR激动剂）单一及联合用药治疗NASH（NCT02781584）以及NASH引起的桥接性 纤维化或代偿性肝硬化（NCT03449446）等2项Ⅱ期临床试验显示，使用组合疗法进行为期12周的治疗是安全的，并能改善肝脏脂肪变性、肝脏生化指标和纤维化指标，疗效与单一疗法相似。上述研究结果表明，ASK1抑制剂仍具有治疗NASH的潜力[28-29]。 在化合物1的基础上，江苏豪森药业集团有限公司发现了一系列新型ASK1抑制剂，可用于治疗NASH[30]。其中，通过环化法获得的化合物2和消旋化合物3对ASK1表现出相同的体外生化抑制活性，其IC50均为3.9 nmol · L-1；然而它们的药代动力学参数在小鼠中显示出显著差异。化合物3是在化合物2的结构基础上将甲基引入异吲哚啉酮环中获得，但表现出更好的药代动力学性质。该结果表明，当脂溶性基团（如甲基）被引入ASK1抑制剂 的结构中时，化合物在体内的代谢一般会减慢，其生物半衰期也会相应延长。在高脂饲料和CCl4诱导的NASH小鼠的体内实验表明，化合物2具有比化合物1更好的疗效，提示通过环化策略开发新型ASK1抑制剂是可行的。 此外，江苏豪森和广东东阳光分别用适当的连 接子环化化合物1的环丙基和三氮唑基团，获得另一类新型ASK1抑制剂[31-32]。该研究首先制备了化合物4 ~ 6以分析其环大小对活性的影响，体外活性实验结果显示，这些化合物均在低纳摩尔水平下对ASK1表现出抑制活性，表明该位置环的大小对ASK1蛋白的抑制活性具有良好的耐受性。随后，该研究引入含有杂原子的官能团进入新环，结果表明，除三氮唑吡嗪骨架化合物8的抑制活性（IC50 = 47.8 nmol · L-1）大幅下降以外，氧杂环产物7和砜杂环产物9对ASK1的抑制活性基本保持不变，IC50 均低于10 nmol · L-1。然后，该研究向化合物 4 的吡咯环引入了不同性质的取代基以进行详细的构效关系研究，得到了化合物10 ~ 13，并发现除 化合物13以外，该类化合物均显示出较高的抑制活性，但这些脂溶性基团反而促进了其在体内的代谢，半衰期均比化合物4短。为了探究该类抑制剂与ASK1蛋白的作用机制，将化合物4和ASK1蛋白进行分子对接，结果显示，化合物4的羰基与 ASK1 的铰链区氨基酸残基Val757产生关键性的氢键作用，而三氮唑伸入疏水口袋和Lys709形成氢键，吡咯环在疏水口袋边缘（见图2）。该研究结果表明，虽然环的大小不会影响对ASK1的抑制活性，但当环上含有NH等极性较大的基团时，可能会影响三氮唑伸入疏水口袋而使抑制活性降低。在对高脂饲料和CCl4诱导的NASH小鼠的体内实验表明，该类化合物均可显著降低小鼠的谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平，且效果优于化合物1。综上可见，通过环化策略开发新型ASK1抑制剂具有可行性，且引入不同大小及性质的环能够在保留较高ASK1抑制活性的同时，改善药物分子的药代动力学性质。 2.2 慢性肾脏疾病 在慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）患者中，ASK1-JNK-p38信号通路被激活，驱动肾小管上皮细胞、足细胞和系膜细胞的凋亡，引起肾脏炎症和纤维化[33]。目前已有大量研究表明，抑制ASK1活性能够通过减少细胞死亡、炎症和纤维化来维持肾功能[34]。为了开发出新型ASK1抑制剂，吉利德科学公司使用竞争性时间分辨荧光共振能量转移免疫测定法针对ASK1激酶结构域筛选了含约100 000种化合物的化合物库，筛选出的先导化合物吡啶酰胺衍生物14具有中等抑制活性（IC50 = 2.2 μmol · L-1）[35]。对化合物14与ASK1的结合模式分析表明，三氮唑N-甲基取代基周围有一个疏水口袋，可以填充更大的基团，而在吡啶环上引入亲水性芳香基团可以改善其理化性质。通过组合这些优选元素发现，化合物15具有较高的活性。随后，研究人员进一步优化了氢键受体的性质以提高选择性，在对该位置的芳基、杂芳基和杂环取代基进行广泛筛选后发现，将吡啶环替换为咪唑不仅保持了抑制活性，而且还提高了溶解度。随后，引入4-环丙基咪唑合成了化合物16，其生物活性比化合物14提高了750倍以上。分子对接结果显示，化合物16与Val757和Lys709形成关键性的氢键，三氮唑的N-环丙基填充了Ser821、Asp822、Leu810和Asn808等氨基酸残基形成的口袋，咪唑环延伸到铰链区，并与Tyr814形成氢键。体内外实验研究表明，化合物16是一种有效的选择性ASK1小分子抑制剂，在啮齿动物中口服有效且耐受性良好。另外，多个急性和慢性肾脏疾病的体内模型研究表明，ASK1是肾纤维化、细胞凋亡和炎症的关键介质；接受化合物16预防性或治疗性给药的啮齿动物，其肾小管间质纤维化和凋亡、肾小球硬化和蛋白尿等症状明显减缓，且肾功能得到改善。 基于吉利德科学公司的研究，广东东阳光公司开发了一系列酰胺类新型ASK1抑制剂（化合物17 ~ 23），用于慢性肾脏疾病的治疗[36]。值得注意的是，该研究所涉及化合物的酰胺结构位置与化合物16等其他抑制剂的结构位置不同，其中氨基和羰基的位置发生了交换，但仍保留了较高的抑制活性，化合物17的IC50为2.43 nmol · L-1，与化合物16的活性基本相同。提示，这可能是因为化合物16吡啶环上氮原子能够与酰胺键形成分子内氢键使整体构象趋近于平面，将化合物16的氨基和羰基互换位置并将苯环替换为吡啶环后，分子内的氢键得以保留因而不影响其抑制活性。化合物16和化合物17与ASK1的分子对接结果（见图3）也证明了这一点，并且其作用模式均与化合物1相似。将环丙基替换为异丙基得到的化合物18活性有显著提高，但将溶剂区吡啶氮原子更换位置后，活性会下降。另外，当溶剂区吡啶环上引入N-吗啉基、甲氧基、甲硫基等亲水性取代基时活性显著高于引入亲脂性的氟原子。体内实验结果表明，该系列化合物在口服给药后大鼠体内血药浓度及暴露量水平较高，清除率较低，口服生物利用度较好，在肝和肾中的浓度较高，具有良好的药代动力学性质；将其应用于单侧输尿管梗阻的肾纤维化大鼠模型中，可以显著降低肾纤维化水平。 2.3 神经退行性疾病 阿尔茨海默病（Alzheimer , s disease，AD）和帕金森综合征（Parkinson , s disease，PD）等神经退行性疾病发病率逐年提升，严重威胁人类健康。目前的研究表明，在氧化应激的条件下，神经毒性氧化物能够显著且持续地使ASK1磷酸化，激活ASK1-JNK-p38信号通路，造成神经元细胞死亡，引起相应疾病的发生[37]。因此，通过调节ASK1的 活性治疗人类神经系统疾病具有巨大的潜在价值。为了开发强效、高选择性和高脑渗透性的ASK1抑制剂，Felix研究小组采用基于结构的药物设计策略（structure-based drug design，SBDD），通过检测被人ASK1-V5全长质粒转染的高表达ASK1 的HEK-293T细胞系中的磷酸化水平，发现化合物24具有中等ASK1磷酸化抑制活性（细胞IC50 = 138 nmol · L-1），并且药物在大鼠脑间质液与血液中的游离药物浓度比Kp, uu达0.38，具有较好的中枢渗透性[38]。为了提高活性及选择性，研究人员首先将化合物24中的异丙基位置引入三氟甲基，旨在靶向极性氨基酸残基Asp807、Asn808和Ser821，得到化合物25。研究结果显示，化合物25具有更好的药效及药代动力学性质，但选择性并没有较大改善；通过分子对接分析（见图4）表明，手性三氟甲基更偏向溶剂区而远离疏水口袋，无法与极性氨基酸形成额外的作用。随后，研究人员将化合物25的溶剂区替换为极性表面积（polar surface area， PSA）更小的甲氧基吡啶基，并且让杂原子处于合适的位置与酰胺的NH形成分子内氢键，因为更小的PSA有利于提高化合物的脑渗透性，分子内的氢键有利于降低分子的极性并使分子构象趋近于平面而保持较高活性。该研究结果显示，化合物26活性（细胞IC50 = 25 nmol · L-1）、脑渗透性（Kp, uu = 0.46）等理化性质均较佳。此外，虽然化合物26激酶选择性仍低于化合物1，但在0.1 μmol · L-1下，其仅对468种激酶中的9种结合率超过90%。体内实验结果表明，化合物26通过抑制ASK1活性，可减少Tg4510转基因AD小鼠模型中异常升高的IL-1β、趋化因子KC/GRO及单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）等脑细胞因子以达到治疗疾病的效果。上述实验结果显示，用中枢神经系统渗透性ASK1抑制剂是治疗神经退行性疾病的潜在方案，可通过对溶剂结合区的结构修饰提升ASK1抑制剂的选择性及脑渗透性。 2.4 自身免疫引起的炎症性疾病 当机体受到热、渗透压、病原体感染等外界刺激时，ASK1-JNK-p38信号通路被激活，释放出白介素-6（interleukin-6，IL-6）、TNF-α 和 IL-1β 等促炎细胞因子，诱导细胞程序性死亡以清除体内多余或受损的细胞[39]。然而当免疫功能紊乱时，ASK1被持续激活，释放出的炎症因子对机体造成持久性损伤。因此，选择性抑制ASK1的活性有望治疗自身免疫引起的炎症性疾病[40-41]。Swinnen等[42]采用基于靶点的高通量筛选（high throughput screening，HTS）开发了三唑并吡啶类小分子ASK1抑制剂（化合物27 ~ 30），其先导化合物27显示出对ASK1 中等抑制活性，其IC50为3 000 nmol · L-1。分子对接结果（见图5）显示，化合物27的羰基与Val757形成氢键。为了提高其药效和药代动力学性质，研究人员合成了182种三唑并吡啶类衍生物。分子对接和活性测试结果表明，三唑并吡啶环伸入疏水口袋，因此，在7位碳原子上引入亲脂性的三氟甲基有助于活性的提高；在5位碳原子上引入单取代的含氮基团可以与疏水口袋边缘的Leu686形成额外的氢键作用从而大幅度提高活性及选择性，且氮原子上取代基为柔性基团时活性要优于刚性基团，刚性环越大活性越低；将苯环替换为吡啶环后，不仅可以使吡啶环氮原子与Tyr814形成额外的氢键作用，同时分子构象产生了较大的变化，三唑并吡啶环的1位氮原子及酰胺键的NH与Val757形成氢键网络从而大幅度提升活性。药代动力学和药效学研究表明，化合物28不仅具有较高的ASK1抑制活性（IC50 = 93 nmol · L-1）和优异的选择性，其代谢稳定性强、 细胞膜渗透性高且血浆蛋白结合率适宜。同时，体内实验表明，化合物28可以改善由自身免疫紊乱引起的变态反应性脑脊髓炎（experimental allergic encephalomyelitis，EAE）和自身免疫性视神经炎（autoimmune optic neuropathy，AON），并可能有助于治疗包括多发性硬化症（multiple sclerosis， MS）在内的自身免疫引起的神经性炎症。 陈亚东课题组采用SBDD策略，开发了1H-吲唑衍生物作为有效的ASK1抑制剂[43]。为了使1H吲唑骨架靶向ASK1，研究人员向先导化合物31（IC50 = 532 nmol · L-1）引入化合物1的异丙基和4环丙基咪唑片段，合成了化合物32，其IC50达到 62.2 nmol · L-1。随后，研究人员进行了构效关系研究，合成了20多种衍生物，筛选出了候选化合物33，其在体外显示出优异的ASK1激酶抑制活性（IC50 = 29.9 nmol · L-1）。分子对接结果（见图6）表明，该类化合物与化合物1的作用模式类似，但化合物33 是通过1H-吲唑环的2位氮原子与Val757形成氢键，并且1位NH与Glu755形成额外的氢键作用，这为ASK1抑制剂的开发提供了新的思路。研究人员采用AP1-HEK293细胞系进行了机制及细胞活性验证，该细胞系含有一个萤火虫荧光素酶基因，当细胞受到佛波酯（phorbol-12-myristate-13-acetate，PMA）刺激时，ASK1-JNK信号通路被激活而使荧光素酶基因表达增加，使用ASK1抑制剂可抑制 ASK1 活性进而使其表达降低，化合物33对该细胞系中的ASK1具有良好的抑制作用。在TNF-α诱导的HT-29 肠上皮细胞模型中，化合物33对细胞的保护作用与化合物1相当，且在高达25 μmol · L-1的浓度下对正常的HT-29细胞无明显的细胞毒性。通过蛋白质印迹分析表明，化合物33能够通过抑制TNF-α诱导的HT-29细胞中ASK1-JNK-p38信号通路的磷酸化调控细胞凋亡相关蛋白的表达水平，可能是一种治疗免疫性肠炎（inflammatory bowel disease，IBD）的潜在化合物。 3 结语与展望 ASK1是一种广泛表达且进化上保守的诱导细胞死亡、纤维化和炎症的关键介质，抑制ASK1的活性有望为肾脏、肝脏、中枢神经系统、炎症等多系统疾病提供新的治疗策略。目前已开发出多种具有良好药效和高选择性的ASK1抑制剂。这些 ASK1 抑制剂大多数为小分子，且具有出色的药代动力学性质。然而，目前大多数ASK1抑制剂是基于化合物1作为先导化合物通过环化策略或生物电子等排原理开发的类似物，母核结构类型较为单一且作用机制类似。此外，目前报道的抑制剂构效关系研究尚不够深入，多数化合物的激酶选择性仍不够理想，ASK1在靶标特异性、配体结合力方面的结构基础仍需进一步探索。 除了采用SBDD及HTS开发新型ASK1抑制剂以外，已有分子胶、蛋白水解靶向嵌合体等多种异双功能分子被报道能够用于调控蛋白激酶活性，并且在细胞层面表现出显著的活性和较高的选择性，这些策略的应用将进一步拓展基于ASK1开发新药分子的研究思路。 参考文献： [1] Matsuzawa A. 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DOI: 10.1016/ j.ejmech.2021.113482. 美编排版：陈鑫茹 感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2025年第 2 期。 《药学进展》杂志由国家教育部主管、中国药科大学和中国药学会共同主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 “兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟

“ 点击蓝字 关注我们 《药学进展》2025年第49卷第2期近期已出版。本期刊文8篇，将在本周通过微信公众号逐篇推荐给各位读者朋友。您也可以根据阅读习惯在期刊官网（http://pps.cpu.edu.cn/）上下载PDF文件，或浏览电子书（https://ebook.xml-journal.net/yxjz/2025/02/mobile/index.html）。 1 角鲨烯在疫苗佐剂中的应用 佐剂作为一种免疫增强剂，可非特异性提升机体对特定抗原的免疫反应。当佐剂与抗原一同或预先注入体内时，能够强化针对该抗原的体液免疫反应或调节免疫应答的类型。角鲨烯是一种具有免疫增强作用的三萜类化合物，可通过刺激浆细胞的成熟，产生大量抗体，增强人体体液免疫和细胞免疫应答，被广泛用于疫苗和药物载体。基于角鲨烯的乳液佐剂（如 MF59、AS03 及 AF03）已被开发并广泛应用于流感疫苗中。本文由中国药科大学药学院孙春萌教授、涂家生教授及其团队撰写，文章综合对比角鲨烯和其他佐剂的异同和应用特点，综述角鲨烯在新型疫苗佐剂中的应用现状，并从技术改良角度对角鲨烯佐剂的应用前景进行展望。 引用此文请参考以下格式： 李春佳雨, 况小勤, 薛嘉文, 等.角鲨烯在疫苗佐剂中的应用[J]. 药学进展, 2025, 49(2): 81-90. 专家介绍： 孙春萌 博士，中国药科大学药学院药剂系教授，博士生导师，国家高层次青年人才，入选江苏省杰青等省级人才计划 6 项。现任中国药科大学党委教师工作部副部长，国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室副主任；兼任中国药学会药剂专委会委员，中国药学会药用辅料专委会委员，中国药品监督管理研究会药品辅料与包材监管研究专委会委员， Asian J Pharm Sci， 《中国药科大学学报》 编委等；曾任药学院药剂系主任助理、副主任、主任（ 2016—2024），国家药监局药品审评中心外聘审评员（ 2017—2018），共青团中国药科大学委员会兼职副书记（ 2019—2024）。长期从事药用辅料和药物传递技术研究，先后主持国家自然科学基金 4 项，国家药品标准提高计划 13 项，国家科技重大专项子任务、江苏省自然科学基金、校企合作课题等 30 余项；主持和参与国家药典委员会、国家药监局药品审评中心等行业技术指南和指导原则制修订 10 余项。参编《中华人民共和国药典》 等专著 4 部、教材 5 部；获授权发明专利 14 项；以第一作者或通信作者在 Nat Commun, Adv Sci 等国内外高水平学术期刊发表论文 70 余篇。 涂家生 博士，中国药科大学药学院药剂系教授（二级），博士生导师。先后担任第九、十、十一届国家药典委员会委员及执行委员，现任第十二届国家药典委员会执行委员（药用辅料第一专业委员会主任），美国药典委员会委员，中国药学会药用辅料专业委员会副主任委员、工业药剂学专业委员会委员，中国药品监督管理研究会药品辅料与包材监管研究专委会副主任委员，国家药品监督管理局药用辅料工程技术研究重点实验室学术委员会主任委员，国家药用辅料工程技术研究中心专家技术委员会副主任，国家药监局药品注册审评专家咨询委员会首批专家委员， Asian J Pharm Sci， 《中国药科大学学报》 编委等。从事药用辅料、药物制剂和药物传递技术等研究逾 30 年。先后承担国家科技重大专项、国家科技支撑计划、国家自然科学基金、国家药品标准提升计划等课题 100 余项；主持和参与《中华人民共和国药典》 药典通则、指导原则、通用检测方法等制修订 7 项，药用辅料质量标准 80 余项。先后荣获美国药典委员会标准制定杰出贡献奖、中国药学发展奖食品药品质量检测技术奖突出成就奖等省部以上奖励或荣誉称号。作为主编或编委，主持和参与《各国药用辅料标准对比手册》 等多部国家药典委员会专著的编写工作，另参与编写英文论著 5 部；获授权发明专利 23 项，专利转化 7 项；以第一作者或通信作者在国内外高水平学术期刊发表论文 200 余篇。 2 基于ICH指导原则的药用辅料元素杂质风险管理与评估 评估药用辅料的元素杂质是控制药品安全的重要一环。基于国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布的指导原则和质量风险管理的理念，采用 ICH Q3D 元素杂质指导原则对药用辅料元素杂质进行有效风险评估的方法，可用于药用辅料和药品研发及生产实践。通过药用辅料中元素杂质的来源及其对药品安全性的影响研究，提出系统性的风险管理流程，包括风险评估、风险控制、风险沟通和风险回顾 4 个关键步骤。本文由国家药典委员会陈蕾主任药师及其团队撰写，文章引用具体案例分析药用辅料元素杂质风险评估的实际操作方法，展望相关风险管理工具的应用前景和药用辅料质量管理的持续改进。 引用此文请参考以下格式： 王粟明, 宋郁, 陈蕾.基于ICH指导原则的药用辅料元素杂质风险管理与评估[J]. 药学进展, 2025, 49(2): 91-99. 专家介绍： 陈蕾 硕士、主任药师，负责中国药典药用辅料和药包材标准制修订管理工作，中国药学会药用辅料专委会委员。以第一作者或通信作者在核心期刊发表论文 50 篇，参与课题获国家市场监督管理总局、中国药学会等颁发的科技成果奖。 3 脂质药用辅料氧化指标的研究现状与挑战 脂质药用辅料的氧化监测对于确保药品的质量和安全性至关重要。目前各国药典已收载的适用于脂质药用辅料的氧化指标包含过氧化值、甲氧基苯胺值和总氧化值，各国药典未收载但相关行业标准已收载或文献研究报道的氧化指标包含共轭二烯值、硫代巴比妥酸值和羰基值。本文由中国科学院上海药物研究所郭仕艳正高级工程师及其团队撰写，文章综述脂质药用辅料氧化指标的研究现状，分析其适用性和局限性及面临挑战，以期为脂质药用辅料的氧化监测提供参考。 引用此文请参考以下格式： 唐浩, 孙银银, 甘勇, 等. 脂质药用辅料氧化指标的研究现状与挑战[J]. 药学进展, 2025, 49(2): 100-110. 专家介绍： 郭仕艳 中国科学院上海药物研究所正高级工程师。主要研究方向为创新脂质制剂的研究及应用。作为主要完成人获新药临床批件 7 项，药品生产批件 2 项，申请发明专利 17 项（其中 PCT 7 项），授权专利 14 项，主持国家自然科学基金、国家药典委员会制修订标准课题等科研项目6项，在 Biomaterials， Adv Funct Mater 等国内外权威期刊发表论文 20 余篇，入选中国科学院关键技术人才。 4 刺激响应性药物载体及其材料的研究进展 刺激响应性药物载体因具有载药稳定性好、生物相容性好等特点而成为研究热点，通过各种内在或外在条件给予适当刺激，刺激响应性药物载体能达到药物靶点精准控制释放的目的。本文由中国食品药品检定研究院孙会敏研究员、赵霞主任药师及其团队撰写，文章简介天然和人工合成的刺激响应性药物载体材料，内源性和外源性刺激响应性载体的作用机制及设计策略，刺激响应性药物载体及其材料的评价指标与技术，旨在为刺激响应性药物的研发、临床转化、评价监管提供参考。 引用此文请参考以下格式： 张雪妍, 王珏, 王晓锋, 等. 刺激响应性药物载体及其材料的研究进展[J]. 药学进展, 2025, 49(2): 111-125. 专家介绍： 孙会敏 二级研究员，中国食品药品检定研究院化学药品检定所所长、首席专家。兼任国家市场监督管理局标准物质技术评审专家；中国药品监督管理研究会药品辅料与包材监督管理研究专委会主任委员；国家药典委员会第十一、十二届药用辅料与药包材专委会委员；农业部第七、八届兽药评价委员会委员；农业农村部兽药评审中心专家；中国合格评定国家认可委员会实验室技术委员会药品专业委员会委员；美国药典委员会药用辅料专委会委员；中国食品药品检定研究院第八、九届学术委员会委员；中国食品药品检定研究院第八、九届国家药品标准物质委员会委员；国家药品监督管理局保健食品技术规范专门委员会委员；国家药品监督管理局药品审评中心专家；国家药品监督管理局药包材审评专家；全国工商联医药业商会专家指导委员会委员；中国颗粒学会生物颗粒专业委员会委员；全国包装标准技术委员会第三届玻璃容器分技术委员会副主任委员；中国医药质量管理协会理事会常务理事；Asian J Pharm Sci 编委；《药物分析杂志》《分析测试学报》《中国医药工业杂志》 等编委。长期从事药品检定、进口药品的标准复核、药用辅料和药包材检验、药用辅料和药包材质量控制和安全性评价、药包材注册审评指导原则制定、标准物质质量研究等工作。承担国家药典委员会课题和国家重大科技专项课题几十项，发表学术论文 130 余篇，编写专著 9 部，获国家发明专利 10 项。 赵霞 主任药师，药物分析专业博士，硕士生导师，现任中国食品药品检定研究院药用辅料和包装材料检定所副所长（主持工作）兼包装材料室主任。兼任第十二届国家药典委员会药包材专委会委员，国家药品监督管理局药用辅料质量研究与评价重点实验室主任，中国药品监督管理研究会药品辅料与包材监督管理研究专委会副主任委员，药物制剂及辅料研究与评价重点实验室学术委员会委员， CNAS 药品专业委员会委员，国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家，北京市科学技术奖评审专家。专注于药用辅料检验、药包材的质量研究。主要从事药包材的检验、标准制定、质量研究工作。多年开展玻璃类、塑料类、橡胶类及金属类药包材与药物的相容性研究以及药品包装系统的密封完整性的评价工作。承担国家级课题多项。组织完成 130 个国家药包材标准的首次制修订工作、国家药监局玻璃专项调研与验证工作。完成国家药典委员会标准提高课题 20 余项，为《中华人民共和国药典》 2025 年药包材新标准体系构建与起草的核心专家。获中国药学发展奖食品药品质量检测技术杰出青年学者奖、中国石油和化学工业联合会科技进步二等奖。已累计发表学术论文 100 余篇，参与编写专著 7 部，获国家专利 7 项。 5 膜相关酪氨酸/苏氨酸1激酶抑制剂研究进展 细胞周期蛋白 E1（ CCNE1 基因编码）扩增存在于多种恶性肿瘤中，与患者的不良临床预后紧密相关。现阶段， CCNE1 扩增型肿瘤的治疗手段有限。膜相关酪氨酸/苏氨酸 1 激酶（PKMYT1）属于 Wee 激酶家族，是细胞周期调节酶，通过调节细胞周期蛋白依赖性激酶 1（CDK1）的磷酸化来影响细胞有丝分裂过程。PKMYT1 抑制与CCNE1 高表达可以发挥合成致死作用，因此 PKMYT1 抑制剂的研究有望用于治疗CCNE1 扩增型肿瘤，具有良好的应用前景。本文由天津药物研究院魏群超研究员及其团队撰写，文章综述 PKMYT1 的作用机制、与疾病的相关性、在研小分子抑制剂的研究进展，为其进一步的研究和临床应用提供参考。 引用此文请参考以下格式： 袁江林, 闫思达, 高沫涵, 等. 膜相关酪氨酸/苏氨酸1激酶抑制剂研究进展[J]. 药学进展, 2025, 49(2): 126-136. 专家介绍： 魏群超 理学博士，天津市 131 创新型人才团队成员，天津药物研究院研究员，朴创医药科技（天津）有限公司分子发现中心二部负责人。主要从事小分子抗肿瘤药物的研发工作。主持天津市自然科学基金 1 项。发表 SCI 论文 9 篇，获国内发明专利授权 32 项，获中国专利优秀奖（ 2 项），获评“天津创新创业好青年”。 6 干扰素基因刺激蛋白相关婴儿期发病血管病变研究进展 干扰素基因刺激蛋白（STING）相关婴儿期发病血管病变（SAVI）是一种由STING 基因发生功能获得性突变所诱发的罕见的自身炎症疾病。随着近年临床报道的 SAVI 病例逐渐增多、相关小鼠疾病模型的建立，研究人员对于该疾病的发病机制和治疗策略的认识逐渐深入。本文由中国药科大学药学院王琛教授、南京中医药大学洪泽副教授及其团队撰写，文章综述对已报道的 SAVI 病例进行系统性回顾，简述其病理机制和治疗策略，以期为该罕见病的临床治疗提供参考。 引用此文请参考以下格式： 陈赛花, 穆妮热·麦麦提, 仲梓维, 等. 干扰素基因刺激蛋白相关婴儿期发病血管病变研究进展[J]. 药学进展, 2025, 49(2): 137-145. 专家介绍： 王琛 中国药科大学生命科学与技术学院二级教授、博士生导师。国家杰出青年基金获得者（2002）、国务院政府特殊津贴获得者、中科院“百人计划”获得者、新世纪百千万人才工程国家级人选、国务院突出贡献中青年专家、国家重点研发计划项目负责人、江苏省“双创团队”领军人才、中国药科大学兴药杰出科学家。曾任上海市第十三、十四届人大代表和第十一届全国青年委员。现任中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专业委员会副主委、江苏省生物技术学会副理事长（第八届）等。 长期聚焦于发现并解析宿主模式识别受体的特异性识别、细胞信号转导关键通路的组成与动态变化、早期免疫应答反应的时空特性，阐释固有免疫与急性炎症相关的分子调控机制。特别关注泛素与类泛素化修饰调控固有免疫和炎症的新功能与新机制，并从天然小分子化合物库中筛选并研究调控相关通路的先导化合物。在Nature， Cell， Immunity， Nat Immunol 等期刊发表研究性论文 100 余篇，他引超过 8000 余次；主编《泛素家族介导的蛋白质降解和细胞自噬》 等著作。 洪泽 南京中医药大学中药制药过程控制与智能制造技术全国重点实验室副教授，硕士生导师。研究主要围绕固有免疫信号通路中的关键调控蛋白，探索其在自身免疫性疾病和代谢性疾病中发挥的作用及其调控机制，靶向相关蛋白进行药物开发，旨在为相关疾病的精准治疗提供新的药物靶点和治疗策略。目前已发表高水平 SCI 学术论文 10 余篇，其中以第一或共同第一作者在 PNAS， Cell Rep， Sci China Life Sci 等杂志发表研究性论文多篇，相关研究成果被 BioWorld 报道。 7  凋亡信号调节激酶1抑制剂的研究进展 凋亡信号调节激酶 1（ASK1）是细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶（MAP3K）家族成员之一，其调控的 ASK1-c-Jun 氨基末端激酶（JNK）-p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38）信号通路与多种疾病密切相关。在细胞应激的刺激下 ASK1 被激活，诱导其下游JNK 和 p38 磷酸化，进而激活下游细胞因子，促进细胞增殖、分化、凋亡及炎症因子的产生，导致机体出现破坏性的炎症反应、细胞死亡与纤维化。目前，ASK1 抑制剂已在如肾脏、肝脏、中枢神经系统和关节等疾病中表现出治疗潜力。本文由中国药科大学理学院邢峻豪副研究员及其团队撰写，文章综述 ASK1 抑制剂的研究进展及其在疾病治疗中的潜在应用，旨在为该类抑制剂的设计与开发提供参考。 引用此文请参考以下格式： 柏琛, 王小宇, 邢峻豪. 凋亡信号调节激酶1抑制剂的研究进展[J]. 药学进展, 2025, 49(2): 146-155. 专家介绍： 邢峻豪 药物化学博士，副研究员。 2016 年毕业于中国药科大学药物科学研究院， 2015 年 10月至 2016 年 11 月赴美国密西根大学安娜堡分校进行访学。主要研究方向为全新小分子药物的发现及药物合成工艺研究。先后主持国家自然科学基金和江苏省自然科学基金等纵向课题多项，并作为主要成员参与重大新药创制项目 1 项、国家级及省级科研课题多项。近年来以第一作者或通信作者在 Angew Chem Int Ed, ACS Catal , Eur J Med Chem 等学科权威期刊发表论文多篇。此外，完成盐酸替罗非班、阿格列汀、利格列汀及阿哌沙班的工艺研究，授权专利 8 项，成果转化 1 项。 8 “健康中国”背景下我国中西医结合政策分析 本文由中国药科大学国际医药商学院褚淑贞教授及其团队撰写，文章分析“健康中国”背景下中西医结合政策文本，梳理并挖掘政策侧重点及薄弱部分，总结政策大方向，并为更好促进我国中西医结合事业发展提供建议。中西医结合政策在总体上聚焦于临床协同诊疗、相关制度体系建设和公共卫生健康三大主题，但存在缺乏顶层设计，人才需求与学科建设能力不匹配，需求型政策工具种类不足，环境型政策工具结构失衡，各利益相关者内部政策工具使用不均衡的问题。建议后续政策重视医教协同下的学科建设和人才培养，探究释放政策目标需求的可行方法，为中西医结合营造更好的经济发展环境。 引用此文请参考以下格式： 刘若颖, 兰娅菲, 那昕, 等. “健康中国”背景下我国中西医结合政策分析[J]. 药学进展, 2025, 49(2): 156-附页4. 专家介绍： 褚淑贞 教授，中国药科大学国际医药商学院工商管理教研室主任；国家药物政策与医药产业经济研究中心研究员；江苏省医药行业协会专家委员会副主任；南京市医疗保障研究会副会长；南京市医疗保险研究会公共管理专委会主任委员。主要从事医药产业经济与政策、罕见病医疗保障方向的研究。在SCI、 CSSCI、北大中文核心期刊发表论文数十篇。指导“创青春”全国大学生创业大赛以及“互联网 +”大学生创业计划竞赛中荣获国家级、省级金奖和银奖若干， 3 次获得江苏省优秀指导教师称号。编写《 医药企业战略管理》《医药企业管理学》 教材 2 部，主编《中国医药企业社会责任实施指南》《中国医药产业发展》 等。 以上是本期《药学进展》的内容概览，希望通过这些文章，能够带领大家领略药学领域的最新动态和前沿研究。更多精彩内容，期待您的深入阅读和探索。如果您对本期文章有任何疑问或建议，欢迎在评论区留言，与我们互动交流。                                       本期责任编辑：康银花                                                   排版：覃冰冰 《药学进展》杂志由国家教育部主管、中国药科大学和中国药学会共同主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟