Influenza A (H1N1) 2009 monovalent vaccine(CSL Ltd.)

【更新背景】十年期间，流感以及流感疫苗研究领域产生了许多新的成果，新的流行病学证据和新的流感疫苗应用以及效果评价。最新立场文件更新的主要内容，包括流感流行病学、风险人群、免疫接种对疾病的影响、流感疫苗及其效果与安全性，流感疫苗重复接种的问题，世界卫生组织的立场等，推荐各国均应考虑实施流感疫苗免疫规划项目以应对流感大流行。此外，立场文件还有提出了流感研究领域的五大优先事项。前言依据为各成员国提供卫生政策方面指导意见这一职责， 世界卫生组织（WHO）就预防具有全球公共卫生影响的疾病的疫苗及联合疫苗问题，发布一系列定期更新的立场文件。这些文件主要关注疫苗在大规模接种规划中的使用情况， 归纳了各相关疾病与疫苗的基本背景信息，并就如何在全世界范围内使用这些疫苗表明了世卫组织目前的立场。这些文件由外部专家和世卫组织工作人员审查，并得到世卫组织免疫战略咨询专家组（SAGE）的认可（www.who.int/groups/strategic-advisory-group-of-expertson-immunization）。应用 GRADE（推荐意见分级评估、制定和评价） 证据质量评级方法系统评估现有证据的质量。SAGE 的决策过程反映在“证据至建议”表中。编写疫苗立场文件所遵循的程序见:www.who.int/publications/m/item/guid-ancefor-the-development-of-evidence-based-vaccine-related-recommendations。这些立场文件主要供国家公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。此外， 国际资助机构、疫苗咨询小组、疫苗制造商、卫生专业人员、研究人员、科学媒体和一般公众也可能对这些文件感兴趣。本立场文件涉及季节性（流行性） 流感疫苗及其免疫接种。近年来，流感疫苗领域取得了重要进展。例如，在发展中国家和热带国家出现了关于流感流行病学新的数据，引进了四价流感疫苗（QIVs），开发了新的疫苗技术，包括细胞株流感疫苗、 重组蛋白疫苗、佐剂疫苗和老年人使用的高剂量疫苗等。此外， 还发表了关于不同人群感染流感病毒的结局以及重复接种流感疫苗对疫苗有效性的影响的综述。本文件取代了 2012 年世卫组织关于流感疫苗的立场文件。SAGE 在其 2021 年 10 月的会议上讨论了关于使用流感疫苗的建议。会议上展 示 的 证 据 可 以 访 问 www.who.int/newsroom/events/detail/2021/10/04/defaultcalendar/sage_meeting_october_2021.本立场文件中的建议仅适用于季节性流感疫苗接种。WHO 将发布与大流行性流感有关的其他具体建议。原文一、背景（一）流行病学甲型和乙型流感病毒是重要的人类呼吸道病原体， 主要通过感染者呼吸道分泌物产生的飞沫和气溶胶传播，偶尔也通过接触受病毒污染的污染物传播。甲型和乙型病毒都引起季节性流感流行、暴发以及散发病例。感染可从无症状到严重疾病和死亡。季节性流感在全球发生，估计每 5 名未接种疫苗的儿童和每 10 名未接种疫苗的成年人中就有 1 人感染（有症状或无症状）。在温带气候地区，季节性流行病主要发生在冬季；在亚热带和热带气候地区，流感可能全年发生，并且不定期暴发3。每年估计有 10 亿例流感病例，其中 300 万~500 万例为重症，29 万~ 65 万例流感相关的呼吸道疾病死亡（病死率为0.1%~0.2%）。流感在热带和亚热带的发病率和死亡率可能被低估。甲型流感病毒也可能在世界范围内引起大流行，其特点是新型甲型流感亚型（或亚型毒株） 迅速传播，具有持续人际传播的能力，在抗原上与最近流行的流感病毒有足够的不同， 从而能够逃逸人体针对既往病毒株形成的特异性免疫力。根据 18 世纪中期以来的记录，每隔 10~40 年发生一次重大流感大流行。其中，1918 年甲型 H1N1 流感大流行是最严重的，在全世界造成至少 2000 万~ 4000 万人死亡。1957 年 A（H2N2） 和 1968 年 A（H3N2） 分别引起严重性相对较低的大流行。2009 年，一种被命名为 A （H1N1） pdm09 的新型 A （H1N1） 毒株引起的全球暴发达到了大流行的程度，但没有以往大流行严重，并迅速演变为一种季节性传播模式。（二）罹患流感的高危人群流感的高危人群包括发生严重疾病导致住院或死亡的特别风险群体，以及接触或传播流感病毒风险增加的群体（包括卫生工作者6）。特别容易发生重症流感或并发症的群体包括：老年人、孕妇及产后 2 周以内的妇女、 5 岁（59 月龄） 以下儿童、 19 岁以下长期服用阿司匹林或水杨酸类药物者、 BMI≥40 的群体、 有基础病的群体，包括患有慢性心脏病、哮喘、慢性肺病、慢性肾病、代谢紊乱、内分泌紊乱（如糖尿病）、神经和神经发育紊乱、肝病的人；患有血液病和免疫抑制患者（例如艾滋病）。老年人在重症流感、并发症、住院和死亡率等方面负担沉重。据美国研究估计， 在 2013-14 流行季， ≥65 岁的老年人因流感导致的住院率为 422.3/10 万，是年轻人的 4-5 倍。在中国香港特别行政区， 65~74 岁的老年人因流感相关的急性呼吸道疾病住院率为 83.8/10 万，而≥75 岁这一比例为 266/10 万11。2017 年全球疾病负担研究的建模数据表明，流感导致的下呼吸道感（球疾病负担研究的建模数据表明，流感导致的下呼吸道感（LRTIs） 在 70 岁以上的老年人群中死亡率（16.4/10 万， 95%UI: 11.6/10 万-21.9/10 万） 最高， 这些人往往伴有潜在的并发症。伴有并发症的流感患者出现死亡（OR=2.0， 95%CI: 1.7-2.4）、肺炎（OR=1.5，95%CI: 1.0-2.2）、 住院（OR=3.4， 95%CI: 2.6-4.4）、收治 ICU（OR=1.74， 95%CI:1.3-2.3） 的风险显著高于不伴有并发症的流感患者。免疫缺陷的流感患者发生死亡风险更高（OR= 3.8， 95% CI : 1.3 -11.4）。此外， HIV 感染者的流感相关全因死亡率更高（OR=3.9, 95% CI: 0.5-29）孕妇及其婴儿感染流感后可能面临更高的不良妊娠结局风险。2017 年和2019 年发表的系统综述和 Mate 分析显示：与非妊娠期的流感患者相比， 妊娠期感染流感导致住院风险增加 7 倍（OR=6.8， 95% CI: 6.0-7.7），但收治 ICU 的风险较低（OR=0.6， 95% CI: 0.5-0.7）， 并且死亡风险也没有显著增加（OR=1，95% CI: 0.8-1.3）。妊娠期出现严重感染的风险因并发症（如哮喘、 HIV 感染、糖尿病和肥胖） 而加剧。一项涉及 200 多万参与者的队列研究的系统综述显示，妊娠期间感染流感增加死产风险（ RR=3.62, 95% CI: 1.60-8.20） ，但对早产（RR=1.17, 95% CI: 0.95-1.45）、胎儿死亡（RR=0.93, 95%CI: 0.73-1.18）、 胎龄小（RR=1.10, 95% CI:0.98-1.24） 或新生儿出生体重低（RR=1.88, 95% CI: 0.46-7.66）没有显著影响。卫生工作者感染流感的风险增加。在一项关于 2009 年流感大流行期间感染甲型 H1N1 流感的职业风险的荟萃分析中，发现卫生工作者的风险明显高于一般人群或其他行业人员。卫生工作者可能进一步将流感传播给其他易感人群。儿童研究（大多在高收入国家） 的数据表明， 2017 年流感 LRTIs 发病人数最多的是 10 岁以下儿童，而死亡率最高的是老年人 。2018 年全球 5 岁以下儿童中估计有 1.095 亿流感病毒感染（UR : 63.1-190.6）。其中， 流感病毒感染占急性下呼吸道感染（ALRIs） 的 7%， 流感住院占 ALRIs 住院的 5%， 流感死亡占ALRIs 死亡的 4%20。一项覆盖撒哈拉以南非洲地区 30 年的季节性流感流行病学的系统综述发现，平均而言，流感约占所有门诊病例的 10%（范围:1%-25%），约占儿童 ALRIs 住院病例的 6.5%（范围: 0.6 %-15.6%） 21。在一项对 18 岁以下儿童流感负担的全球系统分析发现， 10%的呼吸系统疾病住院与流感有关， 发展中国家流感相关的住院率（150/10 万） 比工业化国家（48/10 万） 高出 3 倍多。（三）免疫接种对疾病流行病学的影响免疫接种是预防流感的一项重要战略，特别是预防老年人、有基础疾病患者和孕妇发生严重疾病。婴儿在 6-9 个月大时可受到母亲被动获得的免疫的保护。虽然支持卫生工作者接种流感疫苗的证据质量各不相同，但大多数研究表明，接种流感疫苗对卫生工作者、其接诊的患者和卫生系统都有益处。儿童接种疫苗可减少流感或流感样疾病的人数，并可减少社区传播，包括对易感群体的传播。来自中高收入国家的研究数据表明，对社区传播的最大影响是为儿童， 特别是学龄儿童接种疫苗。（四）其他预防和控制干预措施预防和控制流感的其他措施包括临床治疗以及公共卫生和社会措施， 例如，手卫生、呼吸礼仪、戴口罩、保持身体距离和隔离。为控制 COVID-19 大流行而采取的公共卫生和社会措施导致2020年和2021年全球流感活动显著减少。二、病原学流感病毒属于正粘病毒科， 其 RNA 基因组呈现单股、分节段的特点。根据其主要的表面抗原差异，它们被分为 4 种不同的类型:A、 B、 C 和 D。其中 A 型（可感染一系列哺乳动物和鸟类） 和 B 型流感病毒对人类影响最显著。所有流感病毒都经历抗原漂移， 表现为通过血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）分子上主要抗原位点的氨基酸序列变化而积累微小抗原变化。随着这些变化的积累，新的变异可以逃逸之前流行株感染产生的或接种疫苗产生的免疫力的识别。因此，需要新疫苗来预防新毒株和每年进行免疫接种。在一个特定的流行季， 通常只有甲型流感病毒的 1 种或 2 种亚型在人群中传播。就 B 型流感病毒两个抗原不同的 Victoria 谱系（BV） 和 Yamagata 谱系（BY） 而言，与季节性流感疫苗株成分有关。甲型流感可引起季节性流感和大流行性流感，而乙型流感只引起季节性流感。在特定的国家或地区， 一般来说只会有 1 种（甲型或乙型） 或 2 种（甲型和乙型） 流感病毒传播流行。然而，在任何一个季节，不同的 A 亚型（H1、H3） 和 B 病毒谱系（BV、 BY） 可能在不同地区成为流行株。甲型流感病毒还可以发生抗原快速变化（抗原重组），这一过程被称为“抗原转换”。其机制被认为是共同感染同一宿主（如猪、鸟或可能是人类） 的不同甲型流感病毒株之间的遗传信息交换。抗原转换增加了流感病毒出现大流行的风险。三、疾病流感的潜伏期为 1-4 天，平均为 2 天。在婴儿和幼儿中，通常在症状出现前不久即开始排毒，并可能持续到出现临床症状的第二周，而在成人中， 排毒时间可能只持续几天。流感可以是无症状的，也可以引起从轻微症状到致命的疾病。症状包括:发热、咳嗽、喉咙痛、流鼻涕、头痛、中耳炎、鼻窦炎、肌肉和关节疼痛以及严重不适。发热和身体酸痛可能持续 3 - 5 天，咳嗽持续 2 周或更长时间。在儿童中，严重疾病的症状包括呼吸暂停、呼吸急促、呼吸困难、发绀、 喂食不良、脱水、精神状态改变和极度易怒。可能的严重并发症包括肺炎、心肌炎、脑炎或肌炎、横纹肌溶解、败血症和多器官衰竭。继发性细菌性肺炎通常由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或金黄色葡萄球菌引起，可能也是流感疾病的并发症 3。此外，在流感发病后的几周内，中风和心肌梗死的风险升高。四、诊断确诊流感感染需要进行诊断检测，因为通过症状无法将流感感染与其他几种病原体感染区分开来。流感诊断检测包括病毒培养、快速抗原检测（如及时检测，POCT）、数字免疫分析、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR） 和快速核酸扩增检测。近年来，使用抗原快检和 RT-PCR 检测，已可进行流感病毒的及时检测。抗原检测的周期为 10 - 15 分钟，特异度为 90%以上， 灵敏度为 40 - 80%， 对于快速 RTPCR 检测周期为 15 ~ 90 分钟， 特异度和灵敏度均在 95%以上。RT-PCR 仍是流感诊断的金标准。五、治疗和暴露后预防治疗流感的抗病毒药物主要有 3 类：①跨膜离子通道（M2 蛋白） 抑制剂（金刚烷胺、金刚乙胺）；②神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、拉尼米韦）；③干扰病毒 RNA 转录和阻断病毒复制的帽状核内切酶抑制剂（巴洛沙韦）。对于疑似或确诊流感病毒感染并有严重疾病或面临严重疾病风险的人，世卫组织建议尽早使用奥司他韦作为一线治疗药物。奥司他韦因积累了包括幼儿和孕妇治疗在内的安全数据被广泛使用。六、流感疫苗季节性流感灭活疫苗和减毒活疫苗有三价或四价两种剂型33。三价流感疫苗疫苗株成分为 2 种甲型流感病毒亚型（H1 和 H3） 和 1 种乙型流感病毒（BV 或BY），而四价流感疫苗疫苗株成分为 2 种甲型流感病毒（H1 和 H3） 和 2 种乙型流感病毒（BV 和 BY）。目前上市使用的流感疫苗以鸡蛋、细胞或重组为基础的方法生产， 佐剂疫苗和高剂量疫苗可用于某些人群。以鸡蛋为基础的灭活疫苗仍然是最常用的。基于鸡蛋和细胞为基础生产的流感疫苗使用在鸡蛋或细胞培养中产生的候选疫苗病毒株，而基于重组为基础生产的流感疫苗使用纯化的流感抗原，即使用重组 DNA技术产生的血凝素 HA 抗原。世卫组织发布了确保流感疫苗质量、安全性和有效性的建议以协助制造商开发和生产3。流感疫苗的质量控制可用国际标准材料目前正在开发新型流感通用疫苗，并探索基于核酸（DNA 和 mRNA） 和病毒载体疫苗技术。（一）灭活流感疫苗（IIV）细胞株流感疫苗和鸡胚株流感疫苗很少使用灭活的全病毒颗粒，因为不良反应率高，尤其是在儿童中。裂解疫苗和亚单位疫苗（从全病毒颗粒中提取纯化 HA和 NA 抗原） 已被广泛使用。目前适用于 3 岁及以上人群使用的灭活四价流感疫苗（QIV） 和三价流感疫苗（TIV） 的各血凝素亚型含量为 15 μg/剂，而适用于6-36 月龄儿童的 QIV 和 TIV 的各血凝素血凝素含量为为 7.5 μg/剂或 15 μg /剂。IIVs 包装形式有单剂量瓶和多剂量瓶以及预填充注射器（含有低量防腐剂）。微量鸡蛋抗原、甲醛或抗生素可能存在于各种流感疫苗中，并且是安全的。不同国家对不同年龄组免疫接种建议各不相同，但通常会建议儿童第一次接种流感疫苗需间隔接种 2 剂次， 既往接种过流感疫苗的人仅需接种 1 剂次。（二）高剂量灭活流感疫苗各血凝素含量为 60 μg /剂的高剂量 QIV 在 2019 年已经获批上市使用，主要用于 65 岁及以上的老年人群。（三）佐剂疫苗普遍认为在疫苗成分中添加佐剂可增强接种者的免疫反应，特别是在免疫功能降低的人群中， 能够节省疫苗接种剂量。截至 2022 年， 4 种佐剂已获准用于人用流感疫苗：明矾盐、 AF03（角鲨烯基乳剂）、 AS03 （α-生育酚、角鲨烯和聚二酸酯-80 的水包油乳剂）和 MF59（角鲨烯水包油乳剂）。在一些国家，使用 MF59的 QIV 和 TIV 佐剂制剂已获准用于老年人（65 岁）， 一些国家还批准了用于幼儿的佐剂疫苗。（四）流感减毒活疫苗（LAIV）自 1987 年以来，俄罗斯联邦常规使用 LAIV。2003 年，一种基于 A 亚型减毒株的三价毒株的三价 LAIV 在美国获准用于 2-49 岁的健康人群，免疫方式为经鼻腔喷雾免疫， 2012 年该 LAIV 改为四价剂型，目前已获准在美国（2-49 岁）、加拿大（2-59 岁）、欧盟和英国（2-17 岁） 等使用。自 2013 年以来， 成为英国儿童免疫规划疫苗。最近，俄罗斯 LAIV 已在印度（经世卫组织资格预审） 和中国获得许可并生产，从而为其在中低收入国家使用成为可能。LAIV 使用鸡胚株生产工艺，其成分中包括具有复制能力的减毒活病毒， 鼻腔喷雾免疫接种 1 剂次。在这些疫苗中，靶病毒的 HA 和 NA 用经典的方法进行重新组合，即与靶毒株和供体毒株一起在鸡胚细胞中传代培养，或使用反向遗传学。这两种方法都能产生减毒的、适应低温的、对温度敏感的种子病毒，表达目标株的 HA 和 NA（或至少表达目标株的 HA）。（五）重组疫苗重组疫苗于 2013 年首次作为（三价） 重组血凝素（rHA） 疫苗注册使用。rHA 是在昆虫细胞培养中使用杆状病毒表达系统产生的，不含防腐剂或鸡蛋蛋白。由于生产过程不需要使用在鸡胚中传代培养的疫苗株病毒，因此避免了可能降低疫苗效力的鸡胚适应性突变这一过程。目前已有四价重组疫苗剂型，与三价疫苗一样，具有可接受的有效性和安全性。重组疫苗中各疫苗株的含量为 45 μg/剂次， 适用于 18 岁及以上的人群中，尽管重组疫苗尚未广泛普及。（六）疫苗管理与储存流感疫苗应在 2-8°C 避光保存，严禁冻结。用于肌肉注射的流感疫苗注射到三角肌（＞1 岁接种者） 或大腿前外侧（6-12 个月接种者）。LAIV 经鼻腔喷雾免疫。一些制造商建议仅接种 1 剂次 LAIV， 单剂疫苗适用于 9 岁以上儿童和健康成人。关于个别疫苗剂量表的进一步信息可在世卫组织网站39以及特定制造商和国家监管机构的网站上获得。七、保护因素对流感感染的免疫反应包括细胞免疫和体液免疫。可能有多种保护机制，根据疫苗类型和剂型、受者年龄和基础条件的不同可能有所不同。没有确定的保护因素。血凝抑制（HI） 滴度与对实验室确认的流感的保护没有直接相关。然而，监管机构一般认为 HI 滴度≥40 是一种替代保护，以促进季节性流感疫苗株变化的年度审批。目前已制定了新的指导方针，鼓励研究各种免疫反应参数，以确定新型疫苗的效益。因此，目前在开发一种新型季节性流感疫苗时，应收集疫苗对症状性流感提供保护的数据，而不是所产生的免疫滴度的数据。八、流感疫苗在不同人群中的效力和效果（VE）一般而言，流感疫苗在不同季节和不同人群中的效力和效果有相当大的差异。可能存在许多混杂因素，包括老年人的免疫衰老、研究设计的差异以及不同季节或不同疫苗之间的差异，包括疫苗株与流行株不匹配或发生鸡胚适应性突变。除非在同一时期用相同的方案对使用的进行评估，否则直接比较不同疫苗效力和效果估计值一般没有意义。（一）健康成人尽管成人接种 IIVs 效果估计值因季节而异， 并受疫苗株与流行株匹配程度的影响，但一般而言成人接种 IIVs 是有效的。在 RCTs 中， TIVs 对 18 ~ 65 岁成人在 12 个流行季中预防临床疾病的汇总功效为 59% （95%CI: 51-67%）。一项 Mate 分析研究对不同情形下的 VE 进行了分析：2009 年甲流大流行之前， 疫苗针对甲型 H1N1 流感的 VE 为 77%（95%CI : 11-94%）；针对甲流 A（H1N1）pdm09，单价甲流的 VE 为 76%（95%CI: 56- 87%）；甲流之后的多价流感疫苗中，针对甲型(H1N1)pdm09 的 VE 为 65%（95%CI: 60 - 68%），针对 A（H3N2） 的VE 为 38%（95%CI: 31-44%），针对 B 型流感 VE 为 63%（95%CI: 66-69%）。与未接种疫苗人群相比， 接种 IIVs 可将健康人群发生实验室确诊流感的风险从2.3%降低至 0.9%（RR=0.41, 95%CI: 0.36-0.47）。一项比较 18-49 岁成人接种细胞株 TIVs 和安慰剂系统综述显示，疫苗对任何流感亚型的功效为 70%（95% CI: 61-77%）。其中， 对甲型 (H3N2) 流感的功效为 72% (95% CI: 39-87%)， 对乙型流感的功效为 52% (95% CI: 30-68%)。与未接种疫苗相比， VE 的数据是有限的且具有异质性。最近的一项系统综述和 Mate 分析对细胞株流感疫苗与鸡胚株流感疫苗在预防实验室确认的流感相关结局方面的校正相对 VE 进行了比较，发现有中度证据表明细胞株流感疫苗在疫苗株和流行株匹配较好的甲型（H3N2）流感为流行株的流行季中具有显著优势。Cox 等人综述了 5 项临床研究中三价 rHA 蛋白疫苗（HA 抗原含量高于标准IIVs 的含量） 的免疫原性、 功效和安全性数据， 发现 rHA 蛋白疫苗对流行株功效为为 45%（95% CI: 24-60%）。2018 年 Cochrane 刊登了一项汇总了 8 篇关于健康成年人接种 LAIV 的功效综述， 该研究表明报告了接种 LAIV 对实验室确诊流感的功效为 53%（95%CI:38-65%）。（二）老年人群观察性研究表明， 65 岁及以上人群接种流感疫苗的 VE 普遍较低，而且针对甲型(H3N2)病毒的 VE 也低于针对甲型(H1N1) pdm09 和 B 型病毒的 VE。2018 年 Cochrane 刊登的一篇评估 TIVs 在老年人群中的 VE 综述，研究发现无论环境、 结局、人群和研究设计如何，从绝对意义上讲， TIV 在老年群体中的VE 都是中等的，在≥65 岁人群中， IIVs 的 VE 为 58%（95% CI: 34-73%）。一项回顾性队列研究显示， 2018-19 流行季， 老年人接种重组蛋白流感疫苗仅比鸡胚株 QIV 的 VE 略好一些，而细胞株 QIV 病毒没有比鸡胚株 QIV 更有效然而，一项综述发现， ≥65 岁接种细胞株流感疫苗人群发生流感相关住院事件的风险比接种鸡胚株流感疫苗的人低 10%。在老年人群中， 接种高剂量疫苗对实验室确诊的 ILI（VE=24%， 95% CI: 10-36%）、呼吸道相关住院（ VE=13%， 95% CI: 2-22%） 和肺炎相关住院（ VE=21%，95% CI: 5-73%） 的 VE 均高于标准剂量流感疫苗。在所有流感季节， 与未接种流感疫苗的老年人群相比，接种佐剂流感疫苗保护效果更好（ VE=45%， 95% CI 23-61%）。（三）儿童目前虽然在在儿童（ 6 月龄至 17 岁） 中进行的随机对照试验很少， 仍有一些关于 IIVs 中添加佐剂（ MF-59 或 AS03） 以及比较 IIVs 与 LAIVs 数据可以参考。RCT 研究显示儿童接种流感疫苗效力一般在 45-91%之间，接种含佐剂的流感疫苗具有更高的功效53。2018 年 Cochrane 上的一篇综述报告称，在 2 岁以上的健康儿童中， 接种 2 剂次 IIV 总体功效为 64%（ RR=0.4, 95%CI: 0.3-0.5）。细胞株 QIVs 已被批准用于 6 月龄以上的儿童接种， 其 VE 不低于目前许可的TIVs。6 月龄以下儿童，接种疫苗提供的保护有限。一项针对 2-17 岁儿童的细胞株 QIVs 随机对照试验显示， 对实验室确诊流感的功效为 55%（ 95% CI: 46-62%），对抗原匹配流行株的功效为 64%（ 95% CI 54-72%）。一项针对中低等收入国家（ LMICs） 季节性和大流行甲型 H1N1 流感 LAIVs的荟萃分析报告称， LAIVs 对实验室确认流感汇总的效力在 1 年后为 72%（ 95%CI: 65-77%），在 2 年后为 81%（ 95% CI: 69-89%），且在第二年没有重新接种。在 2-17 岁的儿童中比较 IIVs 和 LAIVs 的研究发现， 通常 LAIVs 效果更好。2018 年 Cochrane 的一篇综述总结称，与安慰剂或没有干预措施相比， LAIVs能够降低 3-16 岁儿童的流感感染风险， 汇总的疫苗功效为 78%（ RR=0.2, 95% CI:0.1-0.4）。（四）孕妇孕妇接种流感疫苗可有效预防感染，并可通过胎传抗体预防婴幼儿感染。在低收入国家进行的 3 项 RCT 研究（ RR=0.5, 95% CI: 0.3-0.7） 和 2 项病例对照研究（ OR=0.4, 95% CI: 0.2-0.6） 的汇总估计表明， 孕妇接种季节性疫苗对实验室确诊流感具有保护作用。（五）有合并症和基础性疾病的个体WHO 对流感疫苗在不同群体中的使用情况进行了系统梳理，包括艾滋病毒感染者、免疫抑制的成人癌症患者、哮喘患者、心血管疾病患者、糖尿病患者、慢性阻塞性肺疾病、 囊性纤维化患者、 接受化疗的癌症儿童慢性阻塞性肺疾病、 囊性纤维化患者、 接受化疗的癌症儿童 3。最近的证据表明，所有这些群体接种流感疫苗都可获益， 包括并发症减少，住院次数减少等，数据还表明，佐剂流感疫苗对艾滋病毒感染者具有保护作用。2021 年的一项审查表明，高剂量流感疫苗在艾滋病毒感染者和其他免疫缺陷患者中产生较强的免疫原性反应。在患有癌症儿童群体中， 研究发现接种 TIVs 对甲型流感毒株产生的免疫反应比接种 LAIVs 更强。然而，在对乙型流感病毒的免疫应答中，未观察到 IIVs 和 LAIV 之间的差异。在接受化疗和抗病毒药物的成人中，接种流感疫苗在预防流感相关并发症方面是安全有效的64。LAIVs 不推荐用于免疫功能低下的个体。九、保护间隔和重复接种根据世界卫生组织全球流感监测和应对系统（GISRS） 的数据，流感疫苗的抗原组成每年修订两次，并根据正在流行的流感病毒的抗原特征进行调整，以确保对北半球和南半球的流行毒株具有最佳的免疫原性。一般而言，与仅在本季节接种流感疫苗的人相比，在本季节和上一季节均接种疫苗的人的 VE 较低。研究显示， 就预防甲型（H1N1） pdm09 感染而言， 对于仅在当季接种疫苗的人， 汇总的 VE 为 58%（95%CI: 48-66%）， 对于在当季和上一季节连续接种疫苗的人，汇总的 VE 为 53%（95%CI: 44-60%）（两组之间的VE 差值 ΔVE 为 9%， 95%CI: -16 - -1%）， 而对于仅在上一季节中接种疫苗的人，汇总的 VE 为 33%（95%CI: 21-43%）。针对预防甲型（H3N2） 感染而言，对于仅在当季接种疫苗的人， 汇总的 VE 为 37%（95%CI: 29-45%）， 对于在当季和上一季节连续接种疫苗的人，汇总的 VE 为 20%（95%CI: 12-27%）（ΔVE 为-18%，95%CI: -25 - -11%）， 而对仅在上一季节接种疫苗的人， VE 为 8%（95%CI: -4-18%）。对于乙型流感， 仅在当季接种疫苗的人， 汇总的 VE 为 54%（95%CI: 49-59%），在当季和上一季节连续接种疫苗的人，汇总的 VE 为 47%（95%CI: 41-53%）（ΔVE 为-7%， 95%CI: -14 - 0%），而仅在上一季节中接种疫苗的人，汇总的 VE 为 22%（95%CI: 13-30%）。在当前和上一季节接种疫苗比不接种或只在上一季节接种疫苗提供了更好的保护。当前和既往接种的疫苗所提供的保护程度每年都不同，这反映了流行株的变化及其与疫苗成分的抗原相似性。十、疫苗安全性（一）灭活疫苗IIVs 具有良好的安全性，所有年龄段的接种人群都能很好地耐受，包括有基础性疾病人群和孕妇。常见的不良反应为轻度反应， 呈现自限性，持续时间不超过 1 - 2 天。在成人和年龄较大的儿童中， 60-80%的接种者报告注射部位轻微疼痛， 2-10%的接种者报告低热、不适、头痛、肌痛和疲劳。与疫苗接种无关的发热性癫痫（FS） 在 6 月龄-5 岁儿童中发生的比例为 2-5%， 当流感疫苗与肺炎球菌结合疫苗（PCV） 或百白破疫苗同时接种时， 这种反应似乎更常见。然而，这一发现在不同的研究中并不一致。一项系统综述基于大量研究发现接种 IIVs 发生严重不良事件（SAEs） 是罕见的。无论在儿童或者成人中， 与接种安慰剂相比，无论接种 TIV 或者 LAIV，SAEs 的发生率没有差异。通过上市后监测发现了流感疫苗免疫接种后出现罕见的不良事件。GuillainBarré 综合征（GBS） 是一种外周神经系统的自身免疫性脱髓鞘疾病， 成人每年发病率为 10-20 例/100 万67。在 1976 年首次注意到 GBS 与接种 IIVs 间存在关联， GBS 的发生率为 1/10 万接种者。但不同研究 GBS 的发生率各不相同， 一些国家已证明接种接种疫苗导致的 GBS 发生率为 1-2/100 万接种者。另有研究数据表明， 接种 TIVs 发生 GBS 的相对风险和归因风险低于罹患流感后出现GBS 的风险。在 2009 年甲流大流行期间， 接种含 AS-03 佐剂的单价甲流疫苗观察到出现嗜睡症的风险增加，而在接种含有 AS-03 佐剂的非流感疫苗， 嗜睡症未有报告。多项研究的综合结果表明，单纯使用 AS-03 佐剂不能导致嗜睡症， 遗传易感性、环境触发因素、特异性 A（H1N1） 抗原分子拟态和 AS-03 佐剂引起的旁观者免疫激活效应，可能是引起下丘脑泌素神经元自身免疫和嗜睡症发生的原因。世卫组织疫苗安全全球咨询委员会（GACVS） 的认为， 现有数据表明， 除了在部分欧洲国家接种含 AS-03 佐剂的单价甲流疫苗与嗜睡症之间存在关联外，没有发现接种不含 AS-0 佐剂的单价甲流疫苗与嗜睡症之间存在其他实质性关联。虽然有人担心鸡胚株 IIV 可能会对鸡蛋过敏的人产生过敏反应，但至今尚无研究报道。接种 IIV 的过敏反应率在 0.2 ~ 1.5 例/100 万的预期范围内，对鸡蛋过敏的人接种 IIV 出现过敏反应并未显著高于比非鸡蛋过敏的人。在一些国家， 通过疫苗上市后监测发现了一些与季节性流感疫苗生产过程有关的罕见不良事件。例如， 加拿大的观察性研究发现与 TIV 相关的眼部-呼吸综合征（ORS） 风险增加。该综合征的特征是接种后出现双侧红眼、眼睑水肿和呼吸道症状， 一般在在接种疫苗后 24 小时内出现该症状， 并迅速消退。在加拿大，96%的 ORS 病例与接种某一上市疫苗（Fluviral S/F Shire Biologics） 有关， 可能是疫苗中存在的大量未分裂病毒颗粒聚集引起的78。在 2010-11 流行季， 美国和澳大利亚报告接种 IIVs 后热性癫痫发作率增加（平均每千人接种者中 9 例出现热性癫痫） 与 CSL Biotherapies 在南半球生产的 TIVs 有关。由于在疫苗生产过程中使用少量的低浓度的洗涤裂解剂， 如果 B 型流感病毒以及(在较小程度上)A(H1N1)流感病毒成分裂解不充分，剩余的脂质和 RNA 片段将会介导增强细胞因袭炎症反应，导致产生疫苗不良反应。后来疫苗生产商改进生产工艺以解决此类问题。对高危人群， 如 HIV 感染者、免疫抑制人群和有潜在慢性疾病的人，疫苗安全性的研究有限。然而， 疫苗上市后监测没有发现高危人群接种后不良事件发生率或类型显著差异， 并且从生物学上也没有合理的机制阐述这一区别。孕妇接种 IIVs 已有五十多年历史。对孕妇进行的临床试验研究和观察性研究，包括对胎儿死亡、自然流产和先天性畸形等研究，均未发现 IIVs 对孕妇及其新生儿有任何不良影响的证据。（二）高剂量疫苗，细胞株疫苗，佐剂疫苗和重组疫苗这些疫苗的安全性与传统灭活疫苗相当， 接种后不良反应稍高一些。（三）流感减毒活疫苗（LAIV）健康儿童和成人一般对 LAIV 耐受良好（尽管有研究表明 LAIV 在成人中的效力较差）。即使接种后出现一些症状， 常见的有自限性轻度鼻塞或流鼻涕、 咽痛和低热， 出现高热的比例不到 1%。关于患有各种慢性疾病的人， 包括哮喘、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化患者， 接种 LAIV 的安全性也进行了相关研究。此类人群接种 LAIV 后出现的这些不良反应似乎与接种疫苗无关。孟加拉国研究发现， 有哮喘或气喘治疗史或住院史的 2 岁以上儿童， 与安慰剂组相比， 接种 LAIV没有增加哮喘的风险。英国研究表明， 对患有哮喘和高危条件的儿童和青少年接种 LAIV 没有报道额外的安全问题发生81。然而，在一些高收入国家，不建议有有以下情况的儿童和青少年接种 LAIV：患有严重哮喘或近期气喘、慢性肺部疾病或心血管系统疾病的患者、长期服用阿司匹林的患者、免疫功能低下患者、有GBS 病史的患者以及孕妇。具体的禁忌证和预防措施因地区而异。经鼻腔喷雾免疫后，儿童传播疫苗成分中流感减毒活病毒平均时间为 7 - 8天（范围 1 - 21 天）。疫苗成分中的流感减毒活病毒导致无免疫力的人感染很罕见， 不具有公共卫生意义。十一、同时接种IIV 似乎不会干扰常规儿童免疫接种计划中同时接种的疫苗，尽管在婴儿中观察到同时接种疫苗可能更容易出现发热性癫痫，但儿童同时接种 IIV 和常规免疫规划疫苗不会相互影响。此外， 同时接种 IIV 和 COVID-19 疫苗似乎也不会相互影响。同时接种 LAIV 和麻疹、流行性腮腺炎和风疹（MMR） 疫苗或水痘疫苗也不会影响彼此之间的免疫应答。十二、季节性流感疫苗接种的成本效益过去 20 年来，发表了大量关于流感疫苗和疫苗接种项目的经济学评价，包括成本-效益、成本-效果和成本-效用分析。这些调查主要在高收入国家进行，少数在中高收入国家进行，如阿根廷、巴西、中国、墨西哥、南非和泰国。综述既往研究发现， 流感疫苗具有节省成本或者具有可接受的成本效益比的特点。从社会和雇主的角度来看，卫生工作人员和老年人接种流感疫苗可能具有成本效益，特别是对高收入国家。然而，来自中低收入国家的证据有限。孕期接种流感疫苗已证明具有成本效果十三、世卫组织的立场和建议流感在全球导致大量发病和死亡，是一个具有重大社会经济影响的公共卫生问题。目前有一系列综合干预措施进行预防和控制流感，包括疫苗、治疗方法以及社会公共卫生措施。从全球来看， 现有的控制季节性流感的疫苗是安全有效的，并能够显著预防发病和死亡。《2019-2030 年全球流感战略》强调了季节性流感疫苗在预防和降低流感发病率和死亡率以及加强大流行性流感防范和应对能力方面的重要性。《2030 年免疫议程》强调，包括老年人和弱势群体在内的所有人在整个生命过程中都可受益于推荐的免疫接种，包括季节性流感疫苗，而且这些免疫接种应与其他基本卫生服务有效结合。世卫组织建议所有国家应考虑实施季节性流感免疫规划。已有证据表明，制定强有力的流感规划有利于应对流感大流行。COVID-19 疫苗接种规划可用于向某些目标群体（如老年人） 提供流感疫苗接种。虽然许多国家可能需要依靠结合区域数据来评估总的流感流行病学情况，但各国在决定是否将流感疫苗纳入本国免疫规划时应考虑到本国的免疫覆盖目标、提供服务的能力以及资源的可及性等。个别国家的决策对于（其他国家）制定流感疫苗接种的目标群体特别重要。（一）目标群体的选择接种流感疫苗主要目的是保护高危人群免受严重流感相关疾病和死亡的影响。也就是说，流感在全球范围内造成大量发病，甚至超出这些风险群体。此外，对某些人群， 如卫生工作者和儿童， 接种疫苗可能是有益的， 因为不仅仅是为了保护个人， 还能间接维持卫生系统（正常运转） 和减少传播。对于正在考虑启动或扩大季节性流感疫苗接种规划的国家，世卫组织建议将以下纳入目标群体（不分优先次序）：卫生工作者、患有合并症和基础疾病的群体、老年人和孕妇。根据国家疾病目标、能力和资源、流行水平、国家政策和优先事项以及疾病负担等因素，各国可考虑增加（次优） 人群如儿童进行接种疫苗疫苗。需要考虑接种疫苗的其他群体包括生活在集体生活环境（如监狱、难民营和集体之家） 的严重流感高危人群。规划应特别注意疫苗的公平性， 需考虑到弱势群体和疾病负担沉重的土著群体。各国可根据当地情况和规划的可行性确定这些群体的优先次序。（二）疫苗的选择世卫组织建议， 在资源有限的情况下， 各国应努力实现让现有的季节性流感疫苗覆盖最广泛人群， 比如通过使用可及性强、 传统的、更便宜的流感疫苗（例如 TIV） 可能最公平地实现这一点。其他疫苗（例如高剂量流感疫苗或佐剂的流感疫苗） 在某些群体中显示出一些益处，但这些疫苗的使用可能导致其他群体可用疫苗的减少。1、特定疫苗接种注意事项大多数疫苗产品和剂型是有效和安全的，并被批准用于特定人群。效力和效果因疫苗类型和疫苗与流行毒株的抗原相似性而异。目前不推荐 2 岁以下儿童和成人使用 LAIV，包括老年人和有合并症的人，因为流感 VE 在这些年龄组中没有得到一致的证明。由于 LAIV 是一种活病毒疫苗，且孕妇接种 LAIV 和相关的母胎风险的研究数据有限，因此也不建议在怀孕期间接种 LAIV。在可获得和可及情况下， 老年人接种高剂量疫流感苗和佐剂疫苗可提供更好的保护。2、卫生工作者目前所有可获得的灭活或重组季节性流感疫苗的研究均显示，与不接种相比，接种疫苗更有益处，因此可以考虑为卫生工作者接种流感疫苗。3、有合并症和基础疾病的个体目前所有经批准的适合该年龄段人群使用的季节性流感疫苗研究均已证明接种疫苗比不接种疫苗更有益，因此应考虑为这些群体接种疫苗。4、老年人现有的传统流感疫苗在老年人群的 VE 低于年轻群体中的 VE。尽管如此，疫苗接种仍是目前可用的保护老年人群免受流感相关发病和死亡的最有效公共卫生工具之一。因此，建议为老年人每年注射流感疫苗。目前所有可获得的灭活和重组季节性流感疫苗都已证明接种疫苗比不接种疫苗更有益，因此应考虑将灭活和重组季节性流感疫苗用于老年人。高剂量、重组和佐剂疫苗已证明对有症状的疾病具有更高的疫苗效力或有效性， 但也有一些局限性，如与接种常规的 IIV 相比，不良反应略有增加。如果这些高剂量、重组和佐剂疫苗疫苗对各国来说是可获得和负担得起的，只要它们的使用不影响向其他目标群体提供流感疫苗接种服务能力，就应该推荐老年人接种高剂量、重组和佐剂疫苗。在群居生活环境中为老年人接种这些疫苗可能会为这一特别脆弱的群体提供额外的保护。5、孕妇流感疫苗可安全有效地预防孕妇感染、怀孕期间并发症以及婴儿在出生后最初几个月感染流感。因为与不接种相比，接种疫苗有明显益处，因此孕妇可接种审批上市的年龄段合适的 IIV 或重组疫苗。孕妇可在妊娠的任一阶段接种疫苗，最好是在流感季节开始之前。孕妇及其婴儿感染流感的风险高于接种安全性较好的 IIV 的风险。6、儿童流感疫苗对 6 月龄以上儿童是安全有效的。6 月龄以下的儿童可在母亲怀孕期间胎传抗体得到保护。目前上市适合儿童接种的疫苗有 IIV（6 月龄以上） 和LAIV（2 岁及以上）。有证据表明接种比不接种疫苗更有益处。（三）接种及剂次世卫组织建议每年在流感开始之前接种流感疫苗。对于经历多次流感活动高峰或全年流感活动的热带和亚热带地区国家， 世卫建议在流感活动强度增加的主要时期开始之前接种季节性流感疫苗。疫苗接种期的确定应同时考虑病毒的传播水平和预期的疾病高峰。应使用地方监测信息评估国家和国家以下各级的季节性流行模式，并使用世卫组织推荐的最新流感疫苗建议， 使用独立于该国所在半球的世卫组织最新流感疫苗建议， 为有关季节性流感疫苗接种规划时机的循证决策提供信息。除了 LAIV 经鼻腔喷雾免疫外， 其他季节性流感疫苗接种方式均为肌肉注射。以前从未接种过流感疫苗的 6 月龄至 8 岁儿童应至少间隔 4 周接种 2 剂疫苗疫苗，随后每年接种 1 剂次， 9 岁及以上的儿童和青少年以及健康成年人每年需接种一剂次。（四）禁忌证之前接种流感疫苗出现严重过敏反应或对流感疫苗成分有严重过敏反应的人禁止接种流感疫苗。已知对鸡蛋过敏的人可接种鸡胚株流感疫苗，但接种后需在接种点观察至少 15 分钟。在接种疫苗时出现急性哮喘发作的儿童以及严重哮喘或晚期免疫缺陷的儿童中， 禁止接种 LAIV， 但可以接种 IIV。（五）对 TIV 与 QIV 的一般建议含有两种 B 型流感病毒谱系的 QIV 越来越容易获得。因此，国家流感疫苗接种建议不应仅限于 TIVs。在乙型流感高发的流感季节， QIV 可能比 TIV 提供更好的保护作用。然而，这取决于 TIV 中的 B 型流感谱系与流行的 B 型病毒之间的匹配程度，以及 B 型流感谱系之间的交叉保护水平。各国应建立根据具体情况制定的决策程序，考虑国家疾病、经济负担数据和不同产品的可获得性，以确定潜在的健康收益是否超过从 TIV 转向 QIV 的成本。（六）同时接种尽管缺乏关于流感疫苗与其他常规疫苗同时接种时在免疫原性、有效性和安全性的全面数据，但从免疫接种规划的角度来看， 同时接种是可以接受的。世卫组织认为，鉴于已知感染流感病毒或 SARS-CoV-2 的成人出现严重疾病的风险很高，同时接种季节性 IIV 和任何剂量的 COVID-19 疫苗是可以接受的，并可能提高免疫接种规划效率。如有必要， 季节性 IIV 可和 MMR 或水痘疫苗或黄热病疫苗或口服伤寒疫苗等减毒活疫苗同时接种。世卫组织建议在同时接种时应在两侧肢体进行接种。十四、监测世卫组织建议各国建立流感监测平台， 这对于监测和交流引入流感疫苗接种规划的影响至关重要。流感监测系统应纳入其他呼吸道病毒，如 SARS-CoV-2 和呼吸道合胞病毒（RSV），为呼吸道疾病预防和控制工作提供信息。应开展疾病和经济负担研究，研究疫苗接种对高危群体的影响，特别是在低收入和中等收入国家。各国应进一步考虑监测疫苗覆盖率和季节性疫苗效果。十五、研究优先事项应在下列领域进行进一步研究：（一）疫苗研发和生产1. 开发改良的、新型的和通用的流感疫苗，使其具有更广泛的保护范围和更长的保护时间，对严重疾病具有更好的效果， 缩短从疫苗株的选择到生产的时间间隔（如果需要每年接种疫苗），并进一步明确疫苗保护的相关指标。2. 低收入和中等收入国家现有流感疫苗制造商在增强型和下一代流感疫苗技术上的研发。3. 研究在低资源环境下更容易生产和更低成本的疫苗接种平台或方案。（二）免疫学证据研究生命最初几年接种的不同疫苗如何影响免疫印迹和未来对流感，特别是严重疾病的易感性。（三）目标群体的疫苗功效和有效性1. 在世卫组织推荐的目标群体开展接种流感疫苗对预防严重结局， 如住院的功效和效果， 特别是在低收入和中等收入国家。这些研究应从多种疫苗类型（如佐剂疫苗、高剂量疫苗）、不同平台生产（如细胞疫苗、重组疫苗、减毒活疫苗）和不同剂型（如三价和四价疫苗） 等角度连续开展多年研究。2. 研究儿童接种疫苗对疾病负担、预防流感传播和流感相关并发症（如中耳炎或社区获得性肺炎） 发生率的有效性和影响，包括在低收入和中等收入国家。（四）疫苗影响模型研究接种流感疫苗对世卫组织推荐的目标群体的影响和成本效益，特别是在低收入和中等收入国家。（五）实施研究1. 研究制定和实施国家流感疫苗接种政策的障碍、挑战和机遇。2. 开展相关研究，以了解流感疫苗犹豫、接受、需求和接受的驱动因素，包括在世卫组织推荐的目标群体和低收入和中等收入国家。括在世卫组织推荐的目标群体和低收入和中等收入国家。3. 研究热带地区流感的季节性，以便优先制定预防和控制流感的战略。点击“阅读原文”下载中文版原文    End  声明：本文旨在传递更多信息，版权归原作者所有。原创文章转载均需经过授权并注明来源，如涉及内容、版权或其他问题请时联系小编删除！文章仅代表作者个人观点，并不代表公众号立场。本公众号拥有对此声明的最终解释权！投稿邮箱：yck19876@163.com