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欢迎参加2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛！ 麻绳总挑细处断，厄运专找苦命人。 2024年11月27日，Outlook Therapeutics宣布其核心管线ONS-5010（贝伐珠单抗生物类似药），在用于湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）的3期NORSE EIGHT 试验中，未能达到非劣效终点。 受此消息影响，Outlook股价暴跌至多81%，最低报0.87美元/股。 ONS-5010是贝伐珠单抗的剂型改良款。后者原研为基因泰克（当时尚未被罗氏收购），2004年首次获批用于转移性结直肠癌，虽批准的是肿瘤适应症，但在上市后不久却出现了超适应症治疗wAMD的案例。 wAMD也称为渗出性AMD或新生血管性AMD（nAMD），影响全球超过1500万人，约占70岁及以上人口的5%。该疾病是60≥岁个体中心视力丧失的主要原因之一。 实际上，同年（2004年）Eyetech和辉瑞推出了全球首款抗VEGF眼科药物Macugen，用于治疗wAMD。那为何有“正规药”不用，却选择超适应症用药？原因很简单，贝伐珠单抗的使用价格更为经济实惠。 2006年，FDA批准了基因泰克/诺华的雷珠单抗，用于wAMD。由于该药物在临床疗效上优于Macugen，上市首年便实现了7.1亿美元的销售额。 可以说，在2011年之前（再生元的阿柏西普还未上市），雷珠单抗几乎独占眼科抗VEGF药物市场，其巅峰销售额超过43亿美元。 按理来说，有了雷珠单抗，应该就无需使用贝伐珠单抗超适应用药了吧？并非如此。截止日前，美国市场上已有的5款wAMD等视网膜疾病抗VEGF疗法的普遍价格在2000美元左右，而重新包装的贝伐珠单抗，一针的价格约为75美元。 两者选其一，对于许多经济能力有限的患者而言，价格为王。创新药太难，门槛过高，wAMD市场需求摆在眼前，剂型改良成为机遇。2010年，Outlook成立，公司致力于推动贝伐单抗眼科制剂ONS-5010的商业化，目前该药物已于今年获得了欧盟和英国监管部门的批准。 对于Outlook而言，最想吃下的“蛋糕”还是美国市场。因为美国上市药品具有自主定价权，高额的价格差将会给ONS-5010带来不错的市场竞争力。 至此，Outlook开启了与FDA之间的鏖战。 2019年4月，Outlook宣布FDA已经批准了ONS-5010用于治疗wAMD、糖尿病性黄斑水肿和分支视网膜静脉阻塞的IND申请； 2022年3月，Outlook向FDA递交上市申请； 同年5月，因FDA要求Outlook提供更多补充信息，Outloo自愿撤回了ONS-5010的BLA； 同年8月，Outlook收到CRL，FDA指出ONS-5010在分装过程中，存在CMC问题； 2023年11月，Outlook解决了相关的CMC问题，并与FDA进行A类会议。FDA要求增设非劣效性研究，拟定的研究为一项为期3个月的非劣效性研究，需对比ONS-5010与雷珠单抗治疗初治wAMD患者的疗效和安全性。研究的主要终点测量时间点为第2个月。 然后，就有了如今NORSE EIGHT试验失败，Outlook仍然宣布计划在2025年第一季度重新提交BLA的“抓马”情节。 值得一提的是，在这期间，Outlook的股价一路下跌，未曾止步。 Outlook之所有不愿意放弃，是因为增设的非劣效性研究为期3个月，而此次公布的是数据为两个月的数据。Outlook认为，自己还有机会。 NORSE EIGHT研究结果显示，治疗第8周，在意向性治疗（ITT）人群中，ONS-5010组和雷珠单抗组的BCVA平均值差异不显著（+4.2 vs +6.3个字母，差异为-2.257，95% CI: -4.044, -0.470；P=0.0863），未达到FDA在特殊方案评估（SPA）中预先指定的非劣效性范围下限（-3.5），也未达到P值要求（P>0.025）。 “我们仍然坚信，ONS-5010是治疗湿性AMD的一种重要疗法，可替代未获监管批准用于眼科的贝伐珠单抗非标制剂。”Outlook嘴硬道。 2011年，再生元的阿柏西普强势杀出，凭借其最长可以三个月给药一次的优势，力压雷珠单抗，成就眼科药王。 2022年，罗氏携新一代VEGF双抗Vabysmo“找回场子”。与阿柏西普相比，Vabysmo将治疗周期延长到了每4个月一次，且疗效优异。 眼科抗VEGF药物市场早已今非昔比，双抗迭代单抗，药王生物类似药“泛滥”。截至目前，已有五款阿柏西普的生物类似药获得FDA批准，最新批准的为安进在2024年8月获批上市的Pavblu。 如此环境下，能与原研药竞争的ONS-5010，能在雷珠单抗生物类似药与阿柏西普生物类似药中，幸存下来吗？ 封面图来源：pixabay 诺和诺德旗下诺和盈®正式国内上市，掀开中国肥胖防治新篇章 2024-11-28 写在全球肺癌关注月 | “筛、诊、治、管”：中国肺癌患者长生存再进一步 2024-11-27 又一ATTR重磅药上市，辉瑞的劲敌？ 2024-11-26 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击报名参会！

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 黄凯 再生元是biotech届眼中的吾辈楷模，没有一家biotech不想成为再生元。“成为中国的再生元”，更是是诸多国内biotech的slogan。 但是，这样的再生元也躲不过自己的中年危机。 对手的进击、Eylea仿制药的胜利、双抗接二连三的打击，让再生元处在一个极其微妙的阶段。 一方面，凭借两款爆款药物，再生元完成了从biotech到big pharma的蜕变，上半年股价不断上涨，成功突破千亿美元门槛，市值最高达1332亿美元。 另一方面，市场虽相信再生元研发和平台技术能力的，但新的百亿重磅药物，哪有那么容易？而再生元被寄予厚望的肿瘤业务，并不像自免、眼科那样光鲜，进展也乏善可陈。 所以我们看到，当市值冲上千亿美元后，市场对再生元的未来走向，已经有了分歧。而当岌岌可危的增长，碰上专利诉讼失败，不及预期的三季报，进一步放大焦虑，造就了短时间的连续下跌，500亿美元市值随之蒸发。 一直以来，当我们谈及大药企的危机，总离不开一个老生常谈的问题：专利悬崖。再生元今日之危机，也与专利悬崖脱不开关系。 但如果换个角度，就会发现，big pharma经营之道也是非常重要。 对于再生元来说，现有的产品（Eylea、Dupilumab）能够保底一个很高的基础价值，但后续价值如何演绎，还是要看后续研发。而在“弱肉强食”的商业环境中，big pharma的生存之道，要么是通过收购他人来做大自己的规模，要么是一直保留业内最高的研发效率，将对手远远甩开。 再生元需要保持自己的研发梦想，同时，也要考虑现实。 / 01 / 跌落千亿 过去几年里，再生元持续进击。 旧王牌Eylea的稳定输出，新王牌Dupixent迅速成长为百亿级别的重磅药物，带动再生元业绩的持续增长。 其中，Eylea在专利悬崖以及罗氏的眼科双抗Vabysmo抢占市场份额的双重冲击下，销售额经历了连续的下滑，而随后凭借高剂量版本的推出（Eylea HD），在今年二季度重回增长。 与赛诺菲合作的Dupilumab更是一路高歌猛进。从销售额来看，Dupilumab在2024年上半年的销售额为61.38亿欧元（约66.63亿美元），已经成功超越修美乐，成为了自免新药王。 并且，Dupilumab同样在不断拓展适应症，近期COPD适应症已于欧盟获批，大疱性类天疱疮、慢性自发性荨麻疹等适应症的关键临床3期数据也将在下半年读出，Dupilumab正在迎来密集收获期。 这也意味着，Dupixent将是一个比Eylea还成功的重磅炸弹，销售峰值预测已经来到200亿美元。 于是，我们看到，今年上半年再生元成为美股医药板块，礼来、诺和诺德之外少有的亮点，股价不断上涨，成功突破千亿美元门槛，市值最高达1332亿美元。 凭借两款爆款药物，再生元完成了从biotech到big pharma的蜕变，市值一度超越了百时美施贵宝等巨头，紧跟在辉瑞后面。 然而，自8月27日股价摸到1211.2美元/股历史高点后，再生元至今跌幅接近40%。短短2个半月时间，几乎腰斩。如今，再生元市值为837亿美元，较高点蒸发500亿美元。 翻看再生元的历史K线图，这样连续且陡峭的跌法，在过去几乎是没有过的事情。 专利悬崖，是每一家大药企都必须要面对的，从罗氏、赛诺菲、艾伯维到默沙东，莫不如是。市场对于Eylea的专利悬崖也早有预期。那么，为什么在8月高点之后，再生元转头，一路向下？ / 02 / 转型之槛 市场都在期待再生元奇迹。 然而，接二连三的打击、对手的进击、仿制药的胜利，让再生元处在一个极其微妙的阶段。 目前看，未来短时间内Eylea、Dupilumab仍是拉动再生元业绩增长的两个绝对重磅品种。 但随着罗氏Vabysmo的强势冲击，以及生物类似药的不断获批，Eylea的市场份额不断被压缩，即使Eylea HD保持高增长，但也被Eylea的下滑大幅冲减。三季报显示，Eylea系列总销售额在第三季度仅增长3%，达到15.4亿美元。 进一步加剧市场担忧的是，安进的Eylea生物类似药Pavblu即将进入市场。此前，在诉讼中获胜的安进表示，计划尽快在美国推出Pavblu。这被视作今年美国制药行业最大的排他性损失。 尽管再生元似乎对Eylea的表现并不太担忧，CEO在财报电话会议上强调公司的“强劲季度”，三季度收入为37.2亿美元，同比增长11%。包括PD-1单抗Libtayo在内的其他产品增速较快。 但是，市场并不买单，这份财报发布当天，其股价大跌9.2%。 至于Dupilumab，预期一再拔高，再生元获得的分成也不断增长，但考虑到总增速会被Eylea拖累，且其与赛诺菲“三七”分，目前能为公司贡献业绩的部分还需打个折扣。因此，要想坐稳千亿市值，仅靠这两个产品远无法达到预期。 转型迫在眉睫。 然而，再生元被寄予厚望的抗肿瘤业务，并不像自免、眼科那样光鲜。目前仅有一款抗肿瘤药物能排上号——Libtayo，但在一众PD-1单抗竞对，双抗也逐渐面世的市场中，也很难撑起再生元的门面。 上半年，Libtayo销售额5.61亿美元，第三季度2.89亿美元，在距离首个适应症获批上市的第六年，终于有望突破10亿美元大关。 十亿美元分子来之不易。这也是再生元抗肿瘤药物研发的缩影。 Libtayo之后，在抗肿瘤药物的研发布局上，再生元将很大一部分精力投入到双抗研发。2024年对于再生元来说，是非常关键的一年——两款双抗药物距离商业化只差临门一脚。 但流年不利，Odronextamab、Linvoseltamab均被FDA拒之门外。尽管这并非是因为疗效和安全性问题，Odronextamab被拒的原因可以归结为FDA重新审视快速审批通道后的结果，Linvoseltamab则是因为不靠谱的第三方制造商。 FDA接连两次的拒绝，对再生元的双抗事业还是造成了一定的打击，也使得其在双抗领域中落后于强生、罗氏和艾伯维。 直到8月底，Odronextamab成功在欧盟获批上市，才算迎来一个好消息。 某种程度上，当市值冲上千亿美元后，市场对于再生元的未来走向，已经有了分歧。而当岌岌可危的增长，碰上专利诉讼失败，不及预期的三季报，进一步放大焦虑，造就了500亿美元的“惨案”。 / 03 / Big pharma之道 这样的极速暴跌之下，有什么变化了吗？ 没有，一定程度上再生元仍是最优秀的生物科技企业之一。营收还在增长，研发并未懈怠，创始、研发灵魂人物也还在。 只是，当大家把预期抬得过高，眼前的繁华会让大家忽视背后的风险，哪怕概率很低。 创新药研发，自始至终都是一项风险高、不确定性高的事业。即使有着最优抗体技术的再生元，也不能保证自己的爆品成功率。 更何况，在再生元的价值观中，“商业”是次之的，或者说商业是科学价值的附庸。 而面对专利悬崖，几乎所有大药企都在不断买买买，希望为自己的未来增加筹码，并试图让投资者相信，下一个营收断层到来时，不会像看起来那么糟糕。 再生元依旧保持着自己的节奏。“历史上有很多时候，人们做一些事情是因为他们有很大的商业机会，或是基于一种模棱两可的科学……很多以商业思维驱动业务的人只能看到这个行业已经走到了哪里，却很难看出这个行业应该走向何方……如果我们开发出了一款重要的药物，那么商业方面的问题也就迎刃而解了。这就是为什么永远要以科学为先（science should always lead）。”这是美国再生元的首席科学家George Yancopoulos博士，去年接受媒体采访时所说。 这很再生元。 在这一信条下，再生元研发出了Eylea、Dupilumab两大爆款。拥有平台技术优势的再生元也不止于此，自2015年之后，再生元几乎每年至少有一款药物（新适应症）获得FDA批准，至今已经上市（获得授权）的产品达11种，临床三期、二期的管线超20个。 只是，这尚不能弥补市场对于专利悬崖和增长的焦虑。毕竟，新的重磅炸弹可遇不可求。 再生元的经历也告诉我们，从biotech成为big pharma，只需要两款爆款。然而，要想坐稳这个位子，这还远远不够。 正如任正非所说，要敢于打破自己的优势形成新的优势，最好的防御就是进攻。 其实从艾伯维走出修美乐专利悬崖也能看出，药企保持积极的进攻态势，何其重要。这种进攻，既包括研发、并购，更涉及商业、专利方方面面。 当然，再生元近两年也在不断进攻。尽管肿瘤进展乏善可陈，但其也在积极布局其他领域，比如减重、基因疗法等。 减重是过去一年的研究热点，再生元则重点关注减重的质量，选择性减少脂肪含量，而减少肌肉含量的流失。目前已经启动了Trevogrumab联合Semaglutide±Garetosmab治疗肥胖症的临床2期研究。 此外再生元还差异化布局了GPR75靶点，正在开发siRNA、小分子、抗体等多种靶向GPR75的药物。 甚至在研发之外，再生元还做起了风投。4月，其宣布成立风险投资基金Regeneron Ventures，专注于有前景的生物制药、医疗保健和技术公司，其表示将在五年内每年投入1亿美元建立该基金。 再生元正在变得更加开放，更加多元。只是，这还有待时间的验证。 永远增长，永远焦虑。再生元或许正在试着重新理解big pharma之道。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。