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氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 黄凯 再生元是biotech届眼中的吾辈楷模，没有一家biotech不想成为再生元。“成为中国的再生元”，更是是诸多国内biotech的slogan。 但是，这样的再生元也躲不过自己的中年危机。 对手的进击、Eylea仿制药的胜利、双抗接二连三的打击，让再生元处在一个极其微妙的阶段。 一方面，凭借两款爆款药物，再生元完成了从biotech到big pharma的蜕变，上半年股价不断上涨，成功突破千亿美元门槛，市值最高达1332亿美元。 另一方面，市场虽相信再生元研发和平台技术能力的，但新的百亿重磅药物，哪有那么容易？而再生元被寄予厚望的肿瘤业务，并不像自免、眼科那样光鲜，进展也乏善可陈。 所以我们看到，当市值冲上千亿美元后，市场对再生元的未来走向，已经有了分歧。而当岌岌可危的增长，碰上专利诉讼失败，不及预期的三季报，进一步放大焦虑，造就了短时间的连续下跌，500亿美元市值随之蒸发。 一直以来，当我们谈及大药企的危机，总离不开一个老生常谈的问题：专利悬崖。再生元今日之危机，也与专利悬崖脱不开关系。 但如果换个角度，就会发现，big pharma经营之道也是非常重要。 对于再生元来说，现有的产品（Eylea、Dupilumab）能够保底一个很高的基础价值，但后续价值如何演绎，还是要看后续研发。而在“弱肉强食”的商业环境中，big pharma的生存之道，要么是通过收购他人来做大自己的规模，要么是一直保留业内最高的研发效率，将对手远远甩开。 再生元需要保持自己的研发梦想，同时，也要考虑现实。 / 01 / 跌落千亿 过去几年里，再生元持续进击。 旧王牌Eylea的稳定输出，新王牌Dupixent迅速成长为百亿级别的重磅药物，带动再生元业绩的持续增长。 其中，Eylea在专利悬崖以及罗氏的眼科双抗Vabysmo抢占市场份额的双重冲击下，销售额经历了连续的下滑，而随后凭借高剂量版本的推出（Eylea HD），在今年二季度重回增长。 与赛诺菲合作的Dupilumab更是一路高歌猛进。从销售额来看，Dupilumab在2024年上半年的销售额为61.38亿欧元（约66.63亿美元），已经成功超越修美乐，成为了自免新药王。 并且，Dupilumab同样在不断拓展适应症，近期COPD适应症已于欧盟获批，大疱性类天疱疮、慢性自发性荨麻疹等适应症的关键临床3期数据也将在下半年读出，Dupilumab正在迎来密集收获期。 这也意味着，Dupixent将是一个比Eylea还成功的重磅炸弹，销售峰值预测已经来到200亿美元。 于是，我们看到，今年上半年再生元成为美股医药板块，礼来、诺和诺德之外少有的亮点，股价不断上涨，成功突破千亿美元门槛，市值最高达1332亿美元。 凭借两款爆款药物，再生元完成了从biotech到big pharma的蜕变，市值一度超越了百时美施贵宝等巨头，紧跟在辉瑞后面。 然而，自8月27日股价摸到1211.2美元/股历史高点后，再生元至今跌幅接近40%。短短2个半月时间，几乎腰斩。如今，再生元市值为837亿美元，较高点蒸发500亿美元。 翻看再生元的历史K线图，这样连续且陡峭的跌法，在过去几乎是没有过的事情。 专利悬崖，是每一家大药企都必须要面对的，从罗氏、赛诺菲、艾伯维到默沙东，莫不如是。市场对于Eylea的专利悬崖也早有预期。那么，为什么在8月高点之后，再生元转头，一路向下？ / 02 / 转型之槛 市场都在期待再生元奇迹。 然而，接二连三的打击、对手的进击、仿制药的胜利，让再生元处在一个极其微妙的阶段。 目前看，未来短时间内Eylea、Dupilumab仍是拉动再生元业绩增长的两个绝对重磅品种。 但随着罗氏Vabysmo的强势冲击，以及生物类似药的不断获批，Eylea的市场份额不断被压缩，即使Eylea HD保持高增长，但也被Eylea的下滑大幅冲减。三季报显示，Eylea系列总销售额在第三季度仅增长3%，达到15.4亿美元。 进一步加剧市场担忧的是，安进的Eylea生物类似药Pavblu即将进入市场。此前，在诉讼中获胜的安进表示，计划尽快在美国推出Pavblu。这被视作今年美国制药行业最大的排他性损失。 尽管再生元似乎对Eylea的表现并不太担忧，CEO在财报电话会议上强调公司的“强劲季度”，三季度收入为37.2亿美元，同比增长11%。包括PD-1单抗Libtayo在内的其他产品增速较快。 但是，市场并不买单，这份财报发布当天，其股价大跌9.2%。 至于Dupilumab，预期一再拔高，再生元获得的分成也不断增长，但考虑到总增速会被Eylea拖累，且其与赛诺菲“三七”分，目前能为公司贡献业绩的部分还需打个折扣。因此，要想坐稳千亿市值，仅靠这两个产品远无法达到预期。 转型迫在眉睫。 然而，再生元被寄予厚望的抗肿瘤业务，并不像自免、眼科那样光鲜。目前仅有一款抗肿瘤药物能排上号——Libtayo，但在一众PD-1单抗竞对，双抗也逐渐面世的市场中，也很难撑起再生元的门面。 上半年，Libtayo销售额5.61亿美元，第三季度2.89亿美元，在距离首个适应症获批上市的第六年，终于有望突破10亿美元大关。 十亿美元分子来之不易。这也是再生元抗肿瘤药物研发的缩影。 Libtayo之后，在抗肿瘤药物的研发布局上，再生元将很大一部分精力投入到双抗研发。2024年对于再生元来说，是非常关键的一年——两款双抗药物距离商业化只差临门一脚。 但流年不利，Odronextamab、Linvoseltamab均被FDA拒之门外。尽管这并非是因为疗效和安全性问题，Odronextamab被拒的原因可以归结为FDA重新审视快速审批通道后的结果，Linvoseltamab则是因为不靠谱的第三方制造商。 FDA接连两次的拒绝，对再生元的双抗事业还是造成了一定的打击，也使得其在双抗领域中落后于强生、罗氏和艾伯维。 直到8月底，Odronextamab成功在欧盟获批上市，才算迎来一个好消息。 某种程度上，当市值冲上千亿美元后，市场对于再生元的未来走向，已经有了分歧。而当岌岌可危的增长，碰上专利诉讼失败，不及预期的三季报，进一步放大焦虑，造就了500亿美元的“惨案”。 / 03 / Big pharma之道 这样的极速暴跌之下，有什么变化了吗？ 没有，一定程度上再生元仍是最优秀的生物科技企业之一。营收还在增长，研发并未懈怠，创始、研发灵魂人物也还在。 只是，当大家把预期抬得过高，眼前的繁华会让大家忽视背后的风险，哪怕概率很低。 创新药研发，自始至终都是一项风险高、不确定性高的事业。即使有着最优抗体技术的再生元，也不能保证自己的爆品成功率。 更何况，在再生元的价值观中，“商业”是次之的，或者说商业是科学价值的附庸。 而面对专利悬崖，几乎所有大药企都在不断买买买，希望为自己的未来增加筹码，并试图让投资者相信，下一个营收断层到来时，不会像看起来那么糟糕。 再生元依旧保持着自己的节奏。“历史上有很多时候，人们做一些事情是因为他们有很大的商业机会，或是基于一种模棱两可的科学……很多以商业思维驱动业务的人只能看到这个行业已经走到了哪里，却很难看出这个行业应该走向何方……如果我们开发出了一款重要的药物，那么商业方面的问题也就迎刃而解了。这就是为什么永远要以科学为先（science should always lead）。”这是美国再生元的首席科学家George Yancopoulos博士，去年接受媒体采访时所说。 这很再生元。 在这一信条下，再生元研发出了Eylea、Dupilumab两大爆款。拥有平台技术优势的再生元也不止于此，自2015年之后，再生元几乎每年至少有一款药物（新适应症）获得FDA批准，至今已经上市（获得授权）的产品达11种，临床三期、二期的管线超20个。 只是，这尚不能弥补市场对于专利悬崖和增长的焦虑。毕竟，新的重磅炸弹可遇不可求。 再生元的经历也告诉我们，从biotech成为big pharma，只需要两款爆款。然而，要想坐稳这个位子，这还远远不够。 正如任正非所说，要敢于打破自己的优势形成新的优势，最好的防御就是进攻。 其实从艾伯维走出修美乐专利悬崖也能看出，药企保持积极的进攻态势，何其重要。这种进攻，既包括研发、并购，更涉及商业、专利方方面面。 当然，再生元近两年也在不断进攻。尽管肿瘤进展乏善可陈，但其也在积极布局其他领域，比如减重、基因疗法等。 减重是过去一年的研究热点，再生元则重点关注减重的质量，选择性减少脂肪含量，而减少肌肉含量的流失。目前已经启动了Trevogrumab联合Semaglutide±Garetosmab治疗肥胖症的临床2期研究。 此外再生元还差异化布局了GPR75靶点，正在开发siRNA、小分子、抗体等多种靶向GPR75的药物。 甚至在研发之外，再生元还做起了风投。4月，其宣布成立风险投资基金Regeneron Ventures，专注于有前景的生物制药、医疗保健和技术公司，其表示将在五年内每年投入1亿美元建立该基金。 再生元正在变得更加开放，更加多元。只是，这还有待时间的验证。 永远增长，永远焦虑。再生元或许正在试着重新理解big pharma之道。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

Shutterstock/Lev Radin Despite disappointing third-quarter results for Regeneron’s high-dose Eylea injection, analysts continued to be cautiously optimistic about the company’s promising cancer, immunology and genetic medicines pipeline. Regeneron posted its third-quarter earnings report on Thursday, touting strong year-over-year growth and global revenues that topped the consensus estimate—but failed to impress investors. The company’s shares dropped approximately 10% in reaction to the financial results. Much of the investor concern seems to stem from the disappointing performance of Regeneron’s Eylea (aflibercept) franchise. While total Eylea sales grew 3% to $1.54 billion in Q3, revenues for its high-dose formulation—which was approved in August 2023 —fell 5% short of analysts’ expectations, bringing in $392 million versus $414 million. The original formulation of Eylea took a 21% hit in the quarter, with sales dropping to $1.15 billion from $1.5 billion during the same period last year. Jefferies analyst Akash Tewari in an investor note pointed to several “key issues” that are likely holding back the uptake of high-dose Eylea. These include less frequent dosing of every eight or every 16 weeks, which some doctors might not be comfortable switching their patients to. Approval of the high-dose injection for retinal vein occlusion might also help deliver a sales bump, Tewari said. However, the “biggest catalyst” to boosting uptake of high-dose Eylea would be a pre-filled syringe product, which Regeneron expects to launch in mid-2025, according to Tewari. Compounding investors’ concerns is the impending entry of Amgen’s Eylea biosimilar Pavblu, which was approved in August 2024 . The next month, Regeneron’s legal bid to block the biosimilar’s entry into the U.S. market failed after West Virginia judge Thomas Kleeh in a sealed ruling denied Regeneron’s motion for preliminary injunction versus Amgen. Soon after the court win, Amgen announced that it was planning an at-risk launch of Pavblu , according to reporting from Fierce Pharma at the time. However, Regeneron seems largely unfazed by the performance of its Eylea business, with CEO Leonard Schleifer touting the company’s “strong quarter” in an analyst call on Thursday. Regeneron brought in $3.72 billion in Q3, an 11% jump from the same period in 2023. Regeneron’s other products performed well in the quarter. BMO Capital Markets analyst Evan Seigerman in a note to investors called Sanofi-partnered Dupixent a “bright spot” for Regeneron, with its end user sales exceeding analyst expectations by 7%. Dupixent’s recent approval for chronic obstructive pulmonary disease will likely boost the sales for the biologic even further. Seigerman said that his firm “remains positive on the potential for Eyela HD to smoothen the erosion curve of the company’s aflibercept.” Regeneron’s pipeline is also approaching a “significant number” of readouts in the coming months, which could help further bolster the pharma’s balance sheet, he wrote. Truist Securities analyst Srikripa Devarakonda in an investor note also expressed confidence in the company’s pipeline, writing “we continue to believe that REGN’s broad pipeline across oncology, internal/genetic medicines, I&I and ophthalmology remain overlooked.”