AST-3424

一、AKR1C3的结构和功能 醛酮还原酶家族1成员C3（AKR1C3），又称5型17β-羟基类固醇脱氢酶（17β-HSD5）或前列腺素F合成酶，是醛酮还原酶超家族中的重要成员。该酶在雄激素生物合成中发挥关键作用，催化弱雄激素、雌酮和前列腺素D2转化为强效雄激素（睾酮和5α-二氢睾酮）、强效雌激素（17β-雌二醇）和11β-PGF2α。AKR1C3在多种肿瘤中异常高表达，通过激活雄激素受体信号通路、促进细胞增殖和转移、介导治疗耐药等机制推动肿瘤进展。近年来，针对AKR1C3的小分子抑制剂研发取得重要进展，多种新型抑制剂进入临床前研究阶段。 AKR1C3基因位于人类染色体10p15-p14区域，编码由323个氨基酸组成的蛋白质，分子量约37 kDa。AKR1C家族主要包括四种亚型：AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3和AKR1C4，这些亚型的氨基酸序列同源性超过86%，尤其是AKR1C1和AKR1C3之间的同源性高达97%。该家族所有成员都具有典型的三磷酸甘油醛异构酶（TIM）桶状结构，这是一种高度保守的α8β8结构，为酶提供了稳定的折叠基础，确保了其基本的催化活性。 AKR1C3抑制剂的结合口袋包含一个阳离子位点、一个类固醇通道以及三个亚口袋SP1、SP2和SP3。这些结构特征决定了酶与不同底物的结合特异性，也为高选择性抑制剂的开发提供了结构基础。 二、AKR1C3的催化功能与信号通路 1、酶催化功能 AKR1C3是唯一不属于短链脱氢酶/还原酶家族的人类17β-HSD。作为NADP(H)依赖性的氧化还原酶，AKR1C3主要发挥3-酮、17-酮和20-酮类固醇还原酶活性，其中以17-酮类固醇还原酶的催化效率最高，可将Δ4-雄烯二酮转化为睾酮。具体而言，AKR1C3催化以下转化反应： 弱雄激素→强效雄激素（睾酮和5α-二氢睾酮） 雌酮（弱雌激素）→17β-雌二醇（强效雌激素） 前列腺素D2→11β-PGF2α 2、主要信号通路 雄激素受体（AR）信号通路：AKR1C3通过催化合成睾酮和双氢睾酮，激活雄激素受体信号通路，这是其在激素依赖性肿瘤中发挥作用的核心机制。此外，AKR1C3还可作为AR选择性共激活因子，直接与AR相互作用，促进雄激素依赖性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌的生长。 PI3K/Akt信号通路：AKR1C3通过将PGD2转化为11β-PGF2α，产生增殖信号，通过FP受体和PI3K/Akt信号通路促进前列腺细胞增殖。  MAPK/ERK信号通路：在肝细胞癌中，AKR1C3参与MAPK/ERK信号通路的调控，AKR1C3敲低可降低磷酸化ERK1/2水平，抑制细胞活力和增殖。  NF-κB信号通路：AKR1C家族成员参与调控促炎性NF-κB信号通路。在激素非依赖性肿瘤中，AKR1C3主要通过NF-κB、MAPK、ERK和Akt通路参与肿瘤增殖、侵袭和肿瘤发生过程。 上皮-间质转化（EMT）调控：AKR1C3通过调控转录因子和信号通路促进EMT，使肿瘤细胞获得更具侵袭性和转移性的间质细胞特征，具体涉及波形蛋白、E-钙粘蛋白和N-钙粘蛋白水平的调节。 3、新发现的生物学功能 近期研究发现，AKR1C3还参与多胺代谢途径。通过非靶向代谢组学分析，研究者发现AKR1C3可将精胺氧化产物“精胺醛”还原为“精胺醇”。精胺醛可引起DNA损伤并激活DNA双链断裂反应，而精胺醇则在体外诱导自噬。这一发现扩展了对AKR1C3内源性生物学功能的认识。 三、AKR1C3在恶性肿瘤中的作用 1、激素依赖性肿瘤 1.1 前列腺癌 AKR1C3在前列腺癌的发生发展中发挥核心作用。通过分析癌症基因组图谱（TCGA）数据库中496例前列腺癌患者的数据，Cui等人发现AKR1C3表达升高与高T分期、N分期和Gleason评分等晚期疾病指标相关，提示AKR1C3可作为前列腺癌患者不良预后的预测指标。值得注意的是，AKR1C3在原发前列腺癌与正常前列腺中的表达水平相当，但在转移性前列腺癌中显著升高。 雄激素剥夺治疗（ADT）是晚期前列腺癌的治疗基石，但大多数激素敏感性前列腺癌最终会对ADT产生耐药，进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。CRPC进展的主要机制之一是癌细胞通过上调包括AKR1C3在内的类固醇生成酶，利用血液中的雄激素前体或从头合成睾酮。此外，AKR1C3还介导对恩杂鲁胺等二代抗雄激素药物的耐药。研究显示，阿帕鲁胺和达罗他胺均可诱导前列腺癌细胞中AKR1C3的表达，而使用高选择性AKR1C3抑制剂预处理可逆转这种耐药效应。 1.2 乳腺癌 AKR1C3在乳腺癌发展中也扮演重要角色。通过参与前列腺素还原反应，AKR1C3可能产生激素非依赖性的增殖信号。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，AR与17β-HSD5（AKR1C3）呈显著正相关。免疫组化分析显示，FP受体状态仅在AKR1C3阳性病例中与不良临床结局相关。 2、激素非依赖性肿瘤 2.1 肝细胞癌 AKR1C3在肝癌组织和细胞中均显著高表达。AKR1C3与AKR1D1通过MAPK/ERK和AR信号通路参与肝癌进展。实验表明，AKR1C3敲低或AKR1D1过表达可降低AR和磷酸化ERK1/2水平，抑制细胞活力和增殖。NRF2/MAFG-AKR1C3-PARP1轴是与肝癌增殖相关的重要通路，NRF2/MAFG直接结合AKR1C3启动子激活其转录，而AKR1C3通过减少其泛素化来稳定PARP1。 2.2 结直肠癌 在结直肠癌中，AKR1C3参与顺铂耐药机制的形成。研究发现，在顺铂耐药的HCT15细胞中，AKR1C1和AKR1C3均被高度诱导。这两种AKRs可能通过解毒氧化应激产生的醛类物质参与耐药机制。敲低两种酶的表达或使用特异性抑制剂处理耐药细胞，可增加对顺铂的敏感性。 3、其他肿癌 在宫颈癌中，AKR1C3过表达与LCN2启动子活性和LCN2表达降低相关，导致细胞迁移增强。AKR1C3沉默可上调LCN2表达，从而减少宫颈癌细胞的迁移、侵袭和细胞骨架变化。在子宫内膜癌中，AKR1C3等酶的表达在组织功能和功能障碍中发挥关键作用。 四、AKR1C3药物研究进展 目前尚无AKR1C3抑制剂获批上市，但多种靶向策略正在积极研发中，已从单纯抑制酶活性发展到诱导蛋白降解和条件性激活等更精细的模式。 表1：AKR1C3靶向药物信息 五、靶向AKR1C3的临床意义 AKR1C3的临床意义高度浓缩于其在多种恶性肿瘤中作为独立预后标志物、耐药机制核心以及新兴治疗靶点的三重角色。在预后层面，该酶在前列腺癌、三阴性乳腺癌、肝细胞癌及T细胞急性淋巴细胞白血病等肿瘤中显著高表达，且其表达水平与肿瘤分期、Gleason评分、转移风险及患者总生存期呈明确负相关，特别是在转移性去势抵抗性前列腺癌中，AKR1C3的上调被视为疾病进展至激素非依赖状态的关键分子标志。在耐药机制方面，AKR1C3展现出多重驱动作用：一方面，它可直接利用NADPH还原并灭活蒽环类药物（如多柔比星、柔红霉素）及环磷酰胺等化疗药物的活性酮基结构，降低化疗敏感性；另一方面，它通过代谢前列腺素D2生成Δ12-PGJ2，间接抑制雄激素受体剪接变异体7的泛素-蛋白酶体降解，从而稳定这一驱动恩杂鲁胺等二代抗雄激素药物耐药的关键蛋白；此外，该酶还能激活MAPK/ERK、PI3K/Akt等替代增殖信号通路并促进上皮-间质转化，使肿瘤细胞在激素剥夺治疗下获得非雄激素受体依赖的生存优势。正是基于上述明确的临床关联，AKR1C3已成为极具潜力的治疗靶点：尽管早期小分子抑制剂（如ASP9521、BAY1128688）因选择性不足或肝毒性未能成功转化，但近年来新兴策略正在突破瓶颈，尤其是2024年报道的全球首个AKR1C3 PROTAC降解剂（化合物5），通过同时降解AKR1C3与ARv7，在耐药性去势抵抗性前列腺癌模型中展现出协同增效作用，为克服内分泌治疗耐药开辟了新路径；与此同时，前药策略（如OBI-3424）也试图利用肿瘤中高表达的AKR1C3酶活性，实现条件性肿瘤特异性杀伤。总体而言，AKR1C3的临床意义已从单纯的预后标志物拓展为耐药机制的核心枢纽和精准干预的关键靶点，其临床转化的成败将取决于高选择性抑制剂/降解剂的研发突破及联合治疗策略的优化。 六、迈杰转化医学对AKR1C3的检测解决方案 迈杰转化医学已开发并推出经过充分验证的AKR1C3免疫组化（IHC）检测解决方案。该方案为基于AKR1C3靶点的药物研发与临床应用提供关键支持： 标准化检测：采用经过严格性能验证的特异性抗体及标准化操作流程（SOP），确保结果准确、可靠。 精准判读：提供专业的病理判读服务，明确区分肿瘤细胞特异性膜染色，为用药指导或患者分层提供依据。 图1：AKR1C3在正常组织和不同肿瘤组织染色示例图（来自迈杰中心实验室） 📞 业务咨询电话：400-007-1121 参考文献 [1] Li M, Zhang L, Yu J, et al. AKR1C3 in carcinomas: from multifaceted roles to therapeutic strategies[J]. Frontiers in Pharmacology, 2024, 15: 1378292.  [2] Morsy A, Trippier P C. Reversal of Apalutamide and Darolutamide Aldo-Keto Reductase 1C3-Mediated Resistance by a Small Molecule Inhibitor[J]. ACS Chemical Biology, 2020, 15(3): 646-650.  [3] 高浩楠, 吴星森, 潘志军, 等. 新兴的小分子AKR1C3抑制剂在癌症治疗中的应用：2021年至2025年的进展[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2025.  [4] Chen Y, et al. Human AKR1C3 binds agonists of GPR84 and participates in an expanded polyamine pathway[J]. Cell Chemical Biology, 2025, 32(1): 126-144.  [5] Matsunaga T, et al. Pathophysiological roles of aldo-keto reductases (AKR1C1 and AKR1C3) in development of cisplatin resistance in human colon cancers[J]. Biochemical Pharmacology, 2013. 迈杰转化医学研究（苏州）有限公司（以下简称为：迈杰医学）于2013年成立，前身为QIAGEN转化医学研究中心。作为伴随诊断整体解决方案领导者，拥有综合转化医学技术支持药物临床转化（CDO）、伴随诊断产品（CDx）开发和用药指导检测（CDT）三大业务，基于基因组学、蛋白组学、细胞组学，病理组学以及大数据与AI等综合技术平台，一流的产品开发团队与完善的研发流程，以及完善的质量体系（涵盖CAP、CNAS ISO 17025、ISO13485、GMP、GSP等）, 迈杰医学围绕靶向治疗，免疫治疗及细胞/基因治疗，赋能药物临床转化研究并开发对应的伴随诊断产品，支持药物上市后的精准用药。迈杰医学已与全球500+创新药企及技术公司展开合作，已开发验证了300+生物标记物及方法学，支持超过700项药物临床试验。截至目前共有30+款产品获得药监批准，涵盖实体肿瘤和血液肿瘤，其中包括国内首个获批的JAK2-V617F突变检测试剂盒及用于免疫治疗的PD-L1检测试剂盒；以及8款CE认证产品。同时，迈杰医学有40多款在研 CDx/IVD产品管线其中有10余个正在临床试验中。基于独创的一体化商业模式，迈杰医学已迅速发展成为中国伴随诊断整体解决方案创新企业，解决创新药物的研发痛点及患者的用药痛点，助力精准医疗。

海正研发都已经拉成什么狗屎样了，还在这胡吹牛的，早晚被这人带到阴沟里去@E药经理人2026年的中国生命健康产业，正站在量变积累与质变临界的交汇点上。集采与医保谈判常态化倒逼行业重新定义创新，AI、小核酸、合成生物学等新技术加速从实验室走向产业，跨国合作从管线买卖升级为技术共创，创新药出海也从口号变为行动……但真正的门槛和深水区在哪里？近日，浙江海正药业股份有限公司（以下简称“海正药业”“海正”“公司”）研发中心副总经理兼创新药研究院院长周厚江接受E药经理人采访。围绕技术颠覆、智产融合卡点、基础研究短板、国际合作演进、出海挑战与真创新标准等议题，分享了海正药业的实践与思考。从组织壁垒到转化断桥，从耐心资本到商业化深水区，他的回答勾勒出一条中国药企从跟跑到并跑、并有望在下一个十年实现领跑的清晰路径。01融合的逻辑“如果用一个关键词定义2026年生命健康产业的基调，我会选择‘融合’。”周厚江开门见山。在他看来，这种融合不是简单的资源拼凑，而是技术融合、产业融合与全球融合的三重共振。从技术层面看，AI与小核酸、合成生物学等新兴技术正在与传统药物研发手段深度交织，推动治疗方式的百花齐放。从产业角度看，中国医药产业链上中下游——从CXO到传统药企，再到新兴Biotech公司——正在形成更加紧密的协同关系。而最引人注目的，是中国创新资产正加速融入全球医药创新版图，跨国合作的深度和规模已远超以往。以海正药业为例，这家拥有70年历史的老牌药企，正在经历一场从仿创结合到创新驱动的战略重整。2025年，公司交出了营收105.5亿元、扣非净利润增长36%的成绩单，核心驱动力并非某一款产品，而是抗肿瘤药增长15%、心血管药增长16%等治疗刚需领域的持续深耕。在行业结构性分化的冰火两重天中，海正依靠扎实的业绩稳住了基本盘，并为前沿技术布局腾出了弹药。周厚江坦言，医药创新是一场长跑，比拼的是耐力、定力和持续投入的决心。行业已告别普涨时代，真正有临床价值的产品和腰部以下仿制药的生存温差会越来越大。当被问及未来五年哪些技术可能成为行业颠覆者时，周厚江给出了三个方向：AI驱动药物研发、小核酸药物和合成生物学。他认为，过去十年双抗、单抗、ADC已经从早期积累发展到产业和产品的整体繁荣，而从资本市场和全球创新质量来看，上述三个领域将是下一轮爆发的核心。海正已在这些领域完成初步布局：2025年，与英矽智能达成战略合作，共同推进AI驱动的新药研发，仅用8个月就完成了PCC交付；全资子公司澐生合成正式揭牌，切入生物制造赛道，首款骨骼健康产品已量产，获得BRCGSA级认证，把微生物细胞变成药物生产工厂，这是对传统化学合成模式的颠覆。同时，海正着力打造小核酸、复杂制剂等技术平台，快速进入小核酸药物研发领域，希望提供对未来老龄化社会中有价值的消费医疗和健康医疗升级产品。不过，周厚江强调，技术从实验室走向产业化的临界点，取决于三个标尺。第一是技术可靠性，即工业化量产是否稳定。第二是监管通路是否清晰，例如CDE对细胞基因治疗采用“一企一策”的审评模式，已经释放了积极信号。第三是支付体系是否形成闭环。2025年商保创新药目录首次开谈，19种高价创新药成功纳入，医保与商保双轨支付为高价值技术打开了支付出口。正值2026太湖湾生命健康未来大会期间，围绕“智融前沿产创未来”的主题，周厚江谈到“智”与“产”的深度融合，他认为，当前产业最大的瓶颈并非算法算力或实验设备，而是组织壁垒与转化断桥。他直言，AI可以生成上万个候选分子，但药物必须经历漫长的湿实验验证和临床试验。实践中最大的卡点是，AI人才听不懂临床需求，医学专家看不懂算法逻辑。跨学科复合型人才的稀缺，导致技术和产业难以在同一个语境下对话。早期科学家已经从科学角度剖析了疾病生物学的问题，但转化到临床精准定位人群、找出产品的临床价值差异化，中间需要很多复合型人才来搭建桥梁。如果能够解决好这个问题，智创未来就会更快、更高效地实现。此外，中国医药科技成果转化率长期不足8%，远低于发达国家25%至30%的水平，这说明从实验室到产业的鸿沟仍待弥合。在基础研究方面，中国生命健康领域正从跟跑迈向并跑，但距离真正的领跑还有明显短板。周厚江认为，缺三样东西：足够耐心的资本、扎实的基础研究投入、以及与临床真正接轨的转化机制。我国生物医药基础研究经费占比不足5%，远低于美国的15%至18%，在靶点发现、基因编辑底层工具等根技术领域仍高度依赖国外。同时，资本短期逐利导致内卷式创新泛滥，PD-1抑制剂扎堆、ADC同质化竞争加剧，而真正具备原创价值的项目反而融资困难。从2015年中国药政改革之后的十年新药研发蓬勃发展景象来看，中国已经在发热方面做到极致，基本上能够做到全球Top3或者Bestinclass。但真正要讲的是Firstinclass，比如发现全新的机制、开发出一款能够汇聚全球的药物，这才是希望在接下来能够看到的。海正的做法是自研与引进双轮驱动。周厚江介绍，海正与艾欣达伟合作引进具有FIC潜力的SMDC药物HSE-001，围绕AKR1C3酶活化技术平台开展深度合作，共同推进后续新药研发。在基础研究相对贫血的背景下，通过BD整合全球早期创新资产，是中国药企向源头创新跃迁的现实路径。海正正计划通过海外设立早期创新中心，更早地接触原创科学源头的发现，同时利用国内强大的分子发现产业链——包括CRO公司、自己的研发团队以及AI等新技术——有机整合海外源头创新与国内分子发现能力，真正参与全球创新竞争。02破局的路径跨国药企与中国Biotech的合作模式正在发生质变。驱动这一转变的核心，周厚江认为是中国Biotech的临床数据质量与早期研发能力已获得全球认可，不再只是卖青苗，而是有了共建苗圃的资格。2025年，中国所有创新资产的交易额超过了1300亿美金，具体来看也是可圈可点：信达生物与武田制药达成最高114亿美元的战略合作，覆盖新一代肿瘤疗法；三生制药的PD-1/VEGF双抗获辉瑞12.5亿美元首付款，证明中国创新药的全球竞争力。这些已不是简单的管线买卖，而是平台级、多靶点的深度绑定。从大药企的角度看，其自身研发能力和效率相对低下、失败率非常高，通过引进中国或者其他地区的创新资产来提升整个研发水平，已经成为趋势。未来的合作形态将是双方共担早期研发风险、共享全球市场权益的对称性合作，中国药企不再止步于拿首付款，而是参与全球商业化分成。未来10年中国可能会真正植根于中国土壤，并且由中国科学家研发的分子或抗体真正进入全球市场——不仅通过License-out模式，还可以真正主导全球多中心临床和商业化。在集采与医保谈判常态化的背景下，企业又该如何定义“有临床价值的创新”？周厚江的回答非常干脆：必须具备“填补空白、疗效更优或更具性价比”三大特征之一，而不是换个剂型就叫创新。从医药研发人或者临床医生的角度来看，真正需要的创新是那些能够填补当前疾病没有良好用药空白的药物，一方面是更优的依从性和更好的疗效，另一方面是价格更亲民。国家医保局在2025年目录调整中明确提出了“四不改”原则——不改主成分、不改适应症、不改给药途径、不改临床价值的创新药，很难通过评审。2025年谈判成功纳入的50个一类新药创历史新高，说明真创新正在获得真金白银的回报。与此同时，集采坚持“新药不集采”，第十一批集采明确排除了协议期内的谈判药品，为创新药保留了合理的回报窗口。国家对商保体系也有单独的支持创新药独立定价政策，从这些可以看出，真正的临床价值创新不仅能惠及药企，还能更好地支持中国的创新药研发。海正内部实行两条腿走路的战略：用仿制药的现金流反哺创新药研发，用数智化降本支撑仿制药利润。2025年，公司研发费用同比增长超33%，创新投入不减反增，而保障手段正是制剂推广、降本增效实现的36%扣非净利润增长。同时，海正通过临床需求和新技术迭代调整研发方向，加快进入小核酸、分子胶等解决难成药靶点的领域，从技术平台到管线再到生态，都加速推进早期研发产品到临床，希望能够尽快上市惠及患者。研发策略随市场变化而调整，而国家政策也非常好地支持了创新研发。创新药出海已成为中国药企的必答题，但生产质量体系是第一道硬门槛，商业化落地能力才是真正的深水区。临床数据再漂亮，如果质量体系不过关，照样被挡在门外。更大的挑战在于商业化：拿到FDA批文只是拿到牌照，在没有本土销售团队、没有医保覆盖的陌生市场，如何让医生处方你的产品？企业需要应对美国GPO采购体系的复杂性，需要建立本土化医学事务团队，需要提供真实世界证据与卫生经济学评估来进入欧美医保目录——而这一切的前提，是构建成熟的海外营销网络。海正药业美国的策略是“先建平台、再上规模”：2009年，海正美国成立，通过代理加自建团队模式逐步积累商业化能力。2025年成功推动三款新品在美上市，首个代理引进产品在美市占率超20%。此外，海正还通过“CMO/CDMO”业务为跨国药企提供定制化生产服务，以此作为出海的前哨战。周厚江认为，未来中国药企要真正参与全球竞争，不能只靠License-out，而要尽早构建海外营销网络，主导全球多中心临床和商业化——分区域营销模式已日趋明显，而中国医药的创新价值必然需要通过全球化的早期布局来实现兑现。站在2026年，周厚江对中国生命健康产业未来十年最期待的变化有三个：创新药中国首发常态化——2025年国家药监局已批准76个创新药，创历史新高，未来全球新靶点药物的中国首发占比有望突破30%；产业集群的生态化发展，形成“原料药-制剂-创新药-医疗服务”的完整闭环；以及中国将有药企跻身全球Top10之列。他相信，未来三到五年，一定会看到中国药企站上全球创新的主舞台。中国生物医药，是少数具备和世界最发达国家正面竞争实力的领域之一。而海正，要做这场长跑中坚定的跑者。一审|石宛佳二审|李芳晨三审|李静芝