Threshold Pharmaceuticals, Inc.

摘要 靶向AKR1C3的药物不多，笔者在2024年12月左右就对以AKR1C3为靶标的抑制剂和AKR1C3选择性活化前药进行了一些整理，最近终于有了一点更积极的进展。 AST-3424的研发和授权历史非常复杂，不过药很有意思。入组的肝细胞癌受试者100％SD。AKR1C3酶高表达肝癌患者对药物的响应更高。p53基因突变阴性(-)亚组的DCR、ORR均明显高于整体组。起效迅速——首次缓解均在首次肿评时确认 药物介绍 AST-3424原名OBI-3424，由浩鼎从Threshold Pharmaceuticals, Inc. 公司，取得OBI-3424在全球的独家权利。目前AST-3424的全球权益由深圳艾欣达伟医药科技有限公司（下称“艾欣达伟”）和浙江海正药业股份有限公司（下称“海正药业”）共享。 2025年9月中旬，海正药业与艾欣达伟与签署协议，并获得艾欣达伟自主研发的AST-3424（HSE-001）创新药在中国（含香港和澳门地区）的研发、注册、生产及商业化的独家权益。同时，海正药业将支付艾欣达伟首付款和研发、注册及基于净销售额的分级销售权益金和销售里程碑奖励金。 在签约仪式上，中国科学院上海有机化学研究所马大为研究员，俄罗斯工程院外籍院士、Clinchoice昆翎联合创始人、兴湾生物首席科学家张丹，中国药科大学基础医学与临床药学院院长、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院和南京天印山医院荣誉院长、首席专家、主任医师秦叔逵等专家莅临现场，围绕抗肿瘤小分子创新药研发、FIC药物前景和重要性、肝癌研究进展等做专题分享  艾欣达伟的董事长段建新为美国佛罗里达大学化学博士，国家特聘专家，深圳市海外高层次A类人才。回国前任美国Threshold Pharmaceuticals Inc Fellow，他主持研发的TH302、TH1338、TH3424三个项目进入了临床，其中TH302和默克合作进入了三期临床，为公司带来数亿美金收益。 2017年段建新博士全职回国创建深圳艾欣达伟医药科技有限公司，首发项目AST-3424已获得国内两个1类新药临床批件，即将进入II期临床试验，公司还有多个项目处于临床前注册研究阶段。 段建新博士发表SCI专业论文40余篇（JMC、JACS等），申请发明专利139项，已有64项获得授权。 药物简介 小分子偶联药物（SMDC）是一种新型靶向抗癌药物，由三部分构成：能够被特异性识别的小分子靶向配体（Targeting Ligand）、具有强效细胞毒性的载荷药物（Payload）、以及连接前两者的可切割连接子（Linker）。SMDC通过将药物精准递送至肿瘤组织，在特定细胞内环境中释放杀伤成分，实现对癌细胞的高效清除，同时最大限度地减少对正常组织的损伤。目前全球多数SMDC药物处于Ⅰ期或Ⅱ期临床阶段，尚未有产品正式上市。 药物结构如下 活化：AST-3424只能在AKR1C3高表达的肿瘤细胞中被AKR1C3识别并特异地选择性活化 活化中间体切断：活化后形成的中间体易被切断 烷化剂释放：释放出小分子DNA烷化剂双氮丙啶（AST-2660），与标准化疗药物噻替派和丝裂霉素C类似,在鸟嘌呤的N7（或O6）位置使DNA烷基化并交联从而导致细胞死亡 实体瘤战士，公众号：实体瘤战士 AST-3424本身对癌细胞毒性较小，在其动物模型、体外药理实验中，其药理效果均与AKR1C3酶表达相关：前药AST-3424在AKR1C3酶、NADPH作用下代谢出AST-2660，酶的表达量与药效正相关 临床试验动态 AST-3424已分别在中国和美国进入I/II期临床(美国NCT03592264，适应症：肝癌、胰腺癌和其他实体瘤，申办方：中国台湾浩鼎生技股份有限公司OBIPharama Inc(4174)，药物命名为OBI-3424；美国NCT04315324，T-ALL/T-LBL(急性T淋巴细胞白血病/T淋巴母细胞淋巴瘤)，药物命名为OBI-3424 中国CTR20191371，适应症：各种实体瘤，申办方：中国深圳艾欣达伟医药科技有限公司Ascentawits Pharmaceuticals,LTD.,药物命名为AST-3424；CTR20201915，适应症：急性T淋巴细胞白血病和急性B淋巴细胞白血病，申办方：中国深圳艾欣达伟医药科技有限公司Ascentawits Pharmaceuticals,LTD.,药物命名为AST-3424)。 临床方案 在这些中国、美国进行的I期/II期临床试验中，给药方案之一为21天为一个治疗周期，分别在第1、8天给药共给药两次，另外的第2至7天以及第9至21天不进行给药。 药物数据 美国数据 试验方案 方案A：OBI-3424以1，2，4，6，8或12mg/m2的剂量静脉内给药(每21天一个周期，第1天和第8天给药) 方案B：OBI-3424以8、10、12或14mg/m2(每21天一个周期，仅在第1天给药)。剂量递增采用“3+3”设计。患者接受研究治疗直到疾病进展、不可耐受的毒性或长达2年的治疗后结束治疗。 患者疗效 治疗了39例成年患者。21例患者(54％)经确认的最佳反应为病情稳定。 受试者ID上方的数字为治疗前AKR1C3酶表达的H打分值，H-score越高，代表检测到的AKR1C3酶在组织样本中的表达水平越高，这通常意味着酶的量越多。在H打分值≥3的患者中，患者肿瘤均没有进展，且在H打分=1/2的患者中，也出现了肿瘤缩小的迹象。 一项使用经验证的回顾性免疫组织化学(IHC)评估表明，27％患者AKR1C3染色率较高(H-Score≥135)。 副作用 OBI-3424耐受性良好。剂量依赖的非累积性血小板减少症和贫血是剂量限制性毒性。 在接受方案A的患者中，OBI-3424的最大耐受剂量(MTD)被确定为8mg/m2；剂量限制性毒性(DLTs)报告为12mg/m2剂量水平，包括血小板减少症(3-4级，6例患者中的5例)和贫血(3-4级，6例患者中的5例)；在第15天或第22天观察到血小板计数最低点。 在接受方案B的患者中，在测试的最大剂量(14mg/m2)下未达到MTD；在接受14mg/m2治疗的6例患者中，有3例出现3级或3级以上贫血；II期临床推荐剂量(RP2D)为12mg/m2(每21天为一个周期，第1天给药)。 没有患者出现致死性TRAE。82％(32/39)的患者出现治疗药物相关不良事件(TRAEs)。最常见的TRAE是贫血(64％)，血小板减少症(51％)，恶心(26％)和疲劳(21％)。49％的患者报告≥3级TRAEs，包括3例患有严重TRAE的患者。 OBI-3424在1至14mg/m2剂量显示线性药代动力学特征，重复给药后蓄积程度轻微。 剂量确定 美国的临床试验还进行了每21天一个周期，仅在第1天给药的给药方案探索(给药剂量：8、10、12或14mg/m2)。 后期研究人员完成了OBI-3424临床研究的剂量递增部分。经比较，最终确定在美国进行后续II期临床试验的给药方案为每21天一个治疗周期，每周期第1天给药一次，RP2D为12mg/m2。 酶水平确定 在多年前OBI-3424就开始招募临床试验患者，最终确定II期临床入组的患者的AKR1C3酶表达水平为IHC H-Score≥135。 中国数据（Ⅰ期） AST-3424的中国I期实体瘤临床试验已经完成。 试验方案 每21天一个周期，第1天和第8天给药，完成1.0、2.0、4.0、6.0和8.0mg/m2共5个剂量水平的剂量递增。经安全审查委员会(SRC)讨论，确认每21天为一个治疗周期，第1及第8天给药的MTD及RP2D为6.0mg/m2(一个周期总的给药剂量为12mg/m2)，并确定该方案为后续进行II期临床试验的给药方案。 患者情况 该试验共入组21例受试者，含颌下腺癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝细胞癌、结直肠癌。 疗效 疗效分析显示，完成评估的15例受试者中，10例最佳疗效为疾病稳定(SD)，含1例颌下腺癌、1例前列腺癌、1例乳腺癌、1例胰腺癌、3例肝细胞癌、3例结直肠癌。 具体而言，入组的肝细胞癌受试者100％SD，分布于4.0、6.0及8.0mg/m2剂量组。 副作用 安全性数据显示，21例受试者中共观察到4例DLT。 6.0mg/m2剂量组6例受试者中1例报告DLT，为4级血小板计数降低 8.0mg/m2剂量组9例受试者中3例报告DLT，为2例4级血小板计数降低及1例2级γ-GT(γ-谷氨酰转肽酶)升高。 报告的药物相关不良事件主要为贫血、血小板计数降低和乏力，以及胃肠系统疾病(如呕吐、恶心)，大部分严重程度为1-2级。研究期间绝大部分受试者的实验室指标、生命体征、体格检查、心电图、体重等指标相对于基线保持稳定。 美国受试者安全性及耐受性略好于中国受试者(同一给药方案MTD/RP2D略高于中国人群)；安全谱趋势一致(不良事件大多程度轻微；以贫血、血小板计数降低、乏力、呕吐为最常见不良事件)。其他安全性、PK以及有效性等结果大致与OBI-3424临床试验类似。 根据上述在中国进行的I期临床试验结果确定的II期临床试验给药方案为每21天一个治疗周期，每周期第1天和第8天各给药一次，RP2D为6.0mg/m2。 中国数据（Ⅱ期） 整体疗效 截至2024年3月11日，已入组30例受试者：5例在组治疗中，25例已出组，当前最长PFS＞11.5月；最长OS为>17.6月。2023年1月底前入组的受试者有11例，OS大于12个月的有6例。 26例已完成研究者首次肿评，2例部分缓解(PR)，15例疾病稳定(SD，包含1例C2D1后计划外肿评)，疾病控制率(DCR)为60.7％(17/28)，客观缓解率(ORR)为7.1％(2/28)(未到肿评日期的2例暂未计入)。 起效迅速 全人群中位OS：以5月31日为截止日，全人群中位OS为10.8个月，二线及以上亚组中位OS为12.3个月）。 中位PFS：2.7个月（研究者肿评），ORR为6.7%；DCR为60.0%（研究者肿评）。首次缓解均在首次肿评时确认，提示起效迅速。 实体瘤战士，公众号：实体瘤战士 患者个例 03003患者已完成6次研究者肿瘤评估，均为PR，靶病灶缩小依次为41.5％、44.1％、58.4％、62.2％、60.3％和64.9％，肿瘤呈缩小趋势；甲胎蛋白AFP也逐渐降低，依次为>1210(基线)、436.1、80.31、21.2、6.09、3.41和2.46ng/ml。 06010患者已完成3次研究者肿瘤评估，前两次肿评结果为PR,靶病灶较基线缩小依次为50％、53.8％；第三次肿评结果为PD(靶病灶较基线缩小57.7％，因右侧顶叶、腹膜后、膈肌新发判为PD)，AFP依次为2630.30(基线)、58.52、174.29和1377.57ng/ml。 p53与疗效 技术人员认为AST-3424对于p53基因突变或缺陷阴性(-)癌症、肿瘤患者其治疗效果明显优于p53基因突变或缺陷阳性(+)患者，即p53基因突变或缺陷检测结果为阴性(-)的肿瘤、癌症患者接受AST-3424治疗将会有更明显的临床获益。 在p53基因突变阴性(-)的9个病例中，2例PR，5例SD，2例PD，即该亚组病例群体中DCR为77.8％(7/9)，ORR为22.2％(2/9)，该数据较整体28例患者整体对应的疾病控制率(DCR)为60.7％(17/28)，客观缓解率(ORR)为7.1％(2/28)差异明显：p53基因突变阴性(-)亚组的疾病控制率(DCR)、客观缓解率(ORR)均明显高于整体组。 临床试验 入组要求 值得注意的是入组条件对AKR1C3表达要求较高。 排除标准 入组方式 临床试验中心GCP老师：18094231069 后台有些老师在联系我，我的合作邮箱为tumorandwarrior@163.com，笔者喜欢写新药，有新机理欢迎找我。 参考资料 1.https://www.obipharma.com/ 2.https://www.ndfclub.com/prod_view.aspx?nid=3&typeid=73&id=1294 3.AST-3424治疗肝癌 4.海正药业 5.艾欣达伟官网 6.Abstract 5649: Potentiation of AKR1C3- and P53-dependent AST-3424 activity via PUMA-mediated degradation of Rad51

▍ 全球视野与未来蓝图 艾欣达伟，一家致力于创新药物研发的公司，正逐步在全球范围内构建其研发与商业网络。通过不断创新与拓展，该公司旨在为全球患者提供更多、更好的治疗选择，同时推动医药行业的持续进步。未来，艾欣达伟将继续秉持其使命，不断探索、研发，为人类的健康事业贡献更多力量。 ▍ 杰出领导人段建新 在这家公司的背后，有一位杰出的领导者——段建新，艾欣达伟的董事长。他以深圳艾欣达伟医药科技有限公司为平台，将自己在海外深造的化学博士知识，以及在Threshold Pharmaceuticals Inc.积累的药物研发经验，全部倾注于国家创新药研发的伟大事业中。回国创业的旅程中，段建新深切地体会到了各级政府对创新药物研发的坚定支持，以及患者对有效治疗药物的迫切需求。他怀揣着这样的使命感，立志在未来为患者带来更多可及、高效的好药。 ▍ 团队组成与理念 公司现有员工总数近80人，其中拥有博士学历的有15人，硕士及以上学历的员工占比达到41%。公司已构建起合理且完善的人才梯队，为各项研究项目的顺利推进提供了坚实的人才保障。在公司的研发团队中，以博士为引领，硕士和本科生为主体，并汇聚了多名深圳市后备级人才、深圳市孔雀计划C类人才以及深圳市湾区优秀青年智库专家等各类杰出人才。公司高度重视人才培养工作，秉承“终身学习”的理念，提供多样化且多渠道的培训学习机制，以不断提升团队的创新能力和专业水平。 ▍ 技术平台与核心竞争力 公司秉承“以患者为中心，临床需求为导向”的理念，致力于通过独特的小分子靶向偶联药物技术，为肿瘤患者带来更多治疗选择。其核心竞争力在于两大技术平台：一是基于AKR1C3酶活化前药的药物开发平台，二是基于乏氧活化前药的药物开发平台。这些平台的建立，得益于公司核心研发团队在前药开发领域的深厚经验和积累。 ▍ 产品管线及临床试验 公司已构建多条具备全球创新特性的产品管线。基于两大技术平台，公司自主研发了包括AST-3424（临床II期）、AST-001（临床I期）以及AST-006（临床前注册研究）在内的系列产品，这些产品在全球范围内均展现出强大的竞争力。 ▍ 未来发展规划 在未来三年内，公司计划进一步拓展其产品管线，并致力于提升其产品的临床价值和市场竞争力。同时，公司也将持续加强其研发能力，以应对不断变化的医疗市场需求和挑战。5年内，公司计划深入推进针对AKR1C3和KRAS G12D两个全新靶点的抗癌药物AST-3424和AST-001的研究，旨在迅速将这些药物推向市场，以解决这两个靶点当前无药可用的困境。同时，公司还将致力于开发出针对AKR1C3靶点的诊断试剂盒，以实现更精准的治疗，从而充分发挥药物的治疗效果。此外，通过持续优化生产工艺，公司旨在降低患者的治疗成本。在成功研发这两款药物的基础上，公司计划进一步探索癌症的致病机制，以期开发出更多疗效显著且价格亲民的抗癌药物，为广大癌症患者带来福音。

7月21日（当地时间），FDA宣布任命斯坦福癌症医学博士George Francis Tidmarsh为药物评估和研究中心（CDER）新任主任。FDA专员Marty Makary表示：“Tidmarsh博士是一位多才多艺的医生兼科学家和领导者，经验涵盖药物开发整个过程-从实验室到床边，任命其领导CDER能够带来卓越的科学、监管和运营专业知识。我期待与他合作，加强我们的药物审查计划，促进创新，并推进跨机构举措，以改善美国公众的健康结果。”Tidmarsh在斯坦福大学获得癌症生物学医学博士和博士学位，并完成儿科住院医师培训，还在斯坦福大学完成儿科肿瘤学和新生儿学两个子专业课程，拥有30多年生物技术、临床医学和监管科学方面经验，并撰写了143篇科学出版物和专利。Tidmarsh博士还是斯坦福大学转化研究与应用医学硕士（M-TRAM）项目的创始联合主任，该项目通过培训学生和研究人员将科学发现转化为现实世界的医学解决方案，将学术研究和临床应用联系起来。Tidmarsh博士领导7个获FDA批准药物的成功临床开发，并担任多家肿瘤学和重症监护医学生物制药公司的创始人兼首席执行官，工作涵盖从发现到监管批准的整个转化管线，并因其提出创新疗法以解决严重未满足的医疗需求的能力而受到广泛认可，还曾在学术界、政府和工业界的顾问委员会任职。而来自斯坦福医学院官网信息显示：2012年1月至2019年11月担任La Jolla Pharmaceutical总裁、首席执行官、秘书和董事。在La Jolla期间，帮助发现血管紧张素II治疗休克新用途，并领导研发各个部分，包括获得FDA（2017年12月）和EMA（2019年9月）批准治疗分布性休克患者（商品名：Giapreza，编注:中国尚未批准，但正大天晴和武汉人福有仿制药）。还领导开发治疗严重疟疾的青蒿琥酯，2020年获FDA批准，商品名：Artesunate。担任Horizon Pharma创始人兼首席执行官，期间领导开发Duexis（法莫替丁+布洛芬），2011年FDA批准用于治疗类风湿性关节炎。2022年，Horizon被安进以280亿美元收购。创立Threshold Pharmaceuticals，并在Coulter Pharmaceutical（被GSK收购）和SEQUUS Pharmaceuticals（被强生收购）担任高级职务。在Coulter和SEQUUS期间，领导BEXXAR（托西莫单抗+碘131，中国商品名：百克沙）和Doxil（多柔比星脂质体）临床开发，均获得FDA批准。目前大部分精力集中在提高已发表文献中的科学数据完整性上。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。