HZ-H08905

成纤维细胞网状细胞（FRCs）在淋巴组织内发挥关键的结构支撑作用，并通过分泌多种趋化因子，显著促进 T 淋巴瘤细胞的异常增殖。阻断此类趋化因子的产生，是破坏 FRCs 与 T 淋巴瘤细胞间相互作用、抑制 T 淋巴瘤细胞增殖的潜在有效策略，通过遏制 T 淋巴瘤细胞的失控生长，有望在临床中改善患者预后[3]。 HZ-H08905是杭州和正医药有限公司自主研发的新型口服强效的小分子 CK1ε&PI3Kδ 双靶点抑制剂，在酶学水平与细胞水平均具备纳摩尔级抑制活性。CK1ε和PI3Kδ均与淋巴瘤的发病机制有关，研究证实，同时抑制 CK1ε 与 PI3Kδ 可阻断 FRCs 与 T 淋巴瘤细胞间的相互作用，进而在体内外实验中对 T 淋巴瘤细胞产生强效抗肿瘤活性。药物同时抑制CK1ε与PI3Kδ，可通过阻断恶性淋巴细胞中的CK1ε/Wnt信号通路及PI3K信号通路发挥协同抗肿瘤作用，并通过调控肿瘤微环境增强抗肿瘤免疫应答[1,2,3,4]。 HZ-H08905管线研发进展 和正医药官网 HZ-H08905的Ⅰ期研究结果此前已公布（2023年美国血液学会年会，摘要编号4428），证实HZ-H08905单药治疗耐受性良好，且在多种非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型中展现出可观的抗肿瘤活性，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）及自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（NKTL）[1,3,4]。 在外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）受试者的首次人体 Ⅰ 期临床试验 HZ-H08905-101（临床试验编号：CTR20213233）研究数据 2024 年已刊登在美国血液学会（ASH）的旗舰期刊《Blood》[3]。 入组标准为经组织病理学确诊为 PTCL；既往接受过至少 1 线系统性治疗后疾病复发、难治或不耐受；ECOG 体能状态评分为 0-2 分；器官功能良好。给药方案：HZ-H08905 以口服片剂形式每日一次连续给药，28 天为一个治疗周期，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。剂量爬坡阶段：初始队列采用剂量滴定法（50mg，每日一次），后续采用 3+3 设计（100mg、200mg、300mg、450mg，每日一次）。各队列在首个 28 天周期内评估剂量限制性毒性（DLT），并在选定剂量与队列中开展剂量扩展研究。安全性评估依据：不良事件通用术语标准 5.0 版（CTCAE 5.0）；疗效评估依据：2014 版卢加诺（Lugano 2014）标准。 截至 2024 年 6 月 28 日数据截止日，共入组 50 例复发 / 难治性 PTCL 患者并接受 HZ-H08905 治疗，包括血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤（AITL，25 例）、非特指型外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL-NOS，20 例）、ALK 阴性间变性大细胞淋巴瘤（ALK-ALCL，4 例）、肠病相关 T 细胞淋巴瘤（EATCL，1 例）。给药剂量分布：100mg / 日 4 例、200mg / 日 31 例、300mg / 日 12 例、450mg / 日 3 例。 患者基线特征：中位年龄 62 岁（范围 38-78 岁），中位 ECOG 体能状态评分为 1 分（范围 0-1 分），中位既往系统性治疗线数为 2 线（范围 1-5 线）。所有剂量水平均未观察到剂量限制性毒性（DLT），未达到最大耐受剂量（MTD）。 中位随访 13.0 个月时，总体客观缓解率（ORR）为 64.0%（32/50），完全缓解率（CRR）为 30.0%（15/50）；中位起效时间（mTTR）为 1.91 个月（95% 置信区间：1.87-2.10）。临床推荐剂量 200mg / 日亚组分析：AITL 患者 ORR 为 68.8%（11/16）、CRR 为 31.3%（5/16）；PTCL-NOS 患者 ORR 为 66.7%（8/12）、CRR 为 33.3%（4/12）。未接受过组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）治疗的患者中，AITL 患者 CRR 为 60.0%（3/5），PTCL-NOS 患者 CRR 为 80.0%（4/5）。 发生率≥10% 的治疗相关不良事件（TRAE）：中性粒细胞减少、白细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血小板减少、肺炎、贫血、皮疹、血肌酐升高、窦性心动过缓、高尿酸血症、肝功能异常、高甘油三酯血症、腹泻、药物性皮炎。≥3 级且发生率≥5% 的治疗相关不良事件：中性粒细胞减少、肺炎、白细胞减少、血小板减少、天门冬氨酸氨基转移酶升高、贫血、药物性皮炎。 HZ-H08905 通过双重抑制 CK1ε 与 PI3Kδ，形成了阻断 FRCs 与 T 淋巴瘤细胞相互作用的全新作用机制。Ⅰ 期研究证实，HZ-H08905 单药治疗复发 / 难治性 PTCL 患者耐受性良好，且展现出显著的抗肿瘤疗效。 另外，在B细胞淋巴瘤（BCM）受试者中的首次人体Ⅰ期临床试验HZ-H08905-101（临床试验编号：CTR20213233）研究数据也刊登在《Blood》期刊。Ⅰ期研究的主要终点为评估HZ-H08905单药的安全性、耐受性、最大耐受剂量（MTD）及Ⅱ期推荐剂量（RP2D）；次要终点为评估HZ-H08905的药代动力学特征及初步抗肿瘤活性[4]。 入组标准为经组织病理学确诊为B细胞淋巴瘤；既往末次治疗后疾病复发、对末次治疗难治或不耐受；ECOG体能状态评分为0-2分；器官功能良好。患者基线特征：中位年龄58岁（范围43-70岁），中位ECOG体能状态评分为1分（范围0-2分），中位既往系统性治疗线数为3线（范围1-5线）。其中惰性非霍奇金淋巴瘤亚型（如CLL/小淋巴细胞淋巴瘤SLL、FL、WM/淋巴浆细胞淋巴瘤LPL）患者需接受过至少2线系统性治疗；MCL及其他惰性NHL患者需接受过≥1线系统性治疗；DLBCL及其他侵袭性淋巴瘤患者需接受过≥1线系统性治疗，且满足以下任一条件：二线治疗后未达到完全缓解（CR）、治疗期间疾病进展、自体造血干细胞移植后12个月内复发、缓解后复发（若仅接受一线治疗，需为半年内复发）。 给药方案 HZ-H08905 以口服片剂形式每日一次连续给药，28天为一个治疗周期，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。剂量爬坡阶段：初始队列采用剂量滴定法（50mg，每日一次），后续采用3+3设计（100mg、200mg、300mg、450mg，每日一次）。各队列在首个28天周期内评估剂量限制性毒性（DLT），并在选定剂量与队列中开展剂量扩展研究。 截至2024年6月28日数据截止日，共入组24例B细胞淋巴瘤患者并接受HZ-H08905治疗，包括滤泡性淋巴瘤（FL，12例）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，5例）、套细胞淋巴瘤（MCL，3例）、华氏巨球蛋白血症（WM，2例）、慢性淋巴细胞白血病（CLL，1例）、边缘区淋巴瘤（MZL，1例）。给药剂量分布：50mg/日1例、100mg/日4例、200mg/日16例、300mg/日3例。 中位起效时间（mTTR）为1.87个月（95%置信区间：1.87-1.93）。中位随访8.3个月时，总体客观缓解率（ORR）为70.8%（17/24），完全缓解率（CRR）为33.3%（8/24）。其中12例FL患者的客观缓解率达83.3%（10/12），完全缓解率达50.0%（6/12）。 所有剂量水平均未出现剂量限制性毒性（DLT），未达到最大耐受剂量（MTD）。24例患者中21例（87.5%）发生治疗相关不良事件（TRAE）。发生率≥10%的治疗相关不良事件：中性粒细胞减少、白细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血肌酐升高、血小板减少、血胆红素升高、皮疹、高胆固醇血症、肺炎、上呼吸道感染、高脂血症、高甘油三酯血症、高尿酸血症、贫血、乳酸脱氢酶升高、γ-谷氨酰转肽酶升高。≥3级且发生率≥5%的治疗相关不良事件：中性粒细胞减少、白细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、肺炎、血小板减少。 研究结果表明，HZ-H08905单药治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤（R/R BCM）患者耐受性良好，且展现出显著的抗肿瘤疗效，尤其在复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者中获益更为突出。 招募广告 当前正在开展一项由杭州和正医药有限公司申办的「一项HZ-H08905在复发和/或难治性非霍奇金淋巴瘤患者中的有效性和安全性的II期临床研究  登记号:CTR20254441」该研究已经获得了国家药品监督管理局(NMPA)和医院伦理委员会批准，现面向全国招募：复发和/或难治性非霍奇金淋巴瘤受试者【滤泡性淋巴瘤（FL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）】 📣简要入排： 🟢入选：经组织学证实的复发和/或难治性非霍奇金淋巴瘤患者，按照 2022 版世界卫生组织（WHO）淋巴组织肿瘤的分类标准包括但不限于以下亚型： a.成熟 T 细胞及 NK 细胞淋巴瘤：T 大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL），NK 大颗粒淋巴细胞白血病（NK-LGLL）；淋巴结滤泡辅助 T 细胞淋巴瘤，包括血管免疫母细胞型（nTFHL-AI）、滤泡型（nTFHL-F）、NOS（nTFHL-NOS）；外周 T 细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS）；（ALK+或 ALK-）间变大细胞淋巴瘤（ALCL）；肠道 T 细胞和 NK 细胞淋巴增殖和淋巴瘤，包括肠病相关 T 细胞淋巴瘤（EATL）、单形性亲上皮性肠道 T 细胞淋巴瘤（MEITL）、肠道 T 细胞淋巴瘤，NOS（ITL-NOS）等；肝脾 T 细胞淋巴瘤（HSTL）；EBV 阳性 NK/T 细胞淋巴瘤，包括 EBV 阳性淋巴结T细胞和NK细胞淋巴瘤（EBV+T/NKCL）、结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）；TNMB 分期 IB-IVA 期的皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL），包括蕈样肉芽肿（MF）、原发性皮肤 CD30 阳性 T 细胞淋巴组织增生性疾病：原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤（CD30+pcTLD:PCALCL）、原发皮肤外周 T 细胞淋巴瘤，NOS（PCPTCL-NOS）等以及研究者判断认为适合参加本研究的其它成熟 T 细胞和 NK 细胞淋巴瘤亚型。 b.滤泡性淋巴瘤(FL)（1 级、2 级或 3a 级）。  对于成熟 T 细胞及 NK 细胞淋巴瘤，既往需至少接受过一线系统性治疗后进展或复发或难治，或不能耐受，其中 NK/T 细胞淋巴瘤需经过含门冬酰胺酶/培门冬酶/左旋门冬酰胺酶方案治疗；CTCL 需至少经过一种系统性疗法充分治疗（干扰素、维Ａ酸）；LGLL（包括 T-LGLL 和 NK-LGLL）需至少经过 1 种系统性疗法充分治疗（如 环磷酰胺、环孢素或甲氨蝶呤等）；其他亚型既往治疗中需包括蒽环类药物（除非有蒽环类禁忌）。对于滤泡性淋巴瘤，既往需接受至少两线充分的系统性治疗（如 CD20 单抗等）后进展或复发或难治，或不能耐受。 🔴排除：（1）T幼淋巴细胞白血病（T-PLL）、成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）、Sézary综合征（SS）或中枢神经系统（CNS）受累、或并发噬血细胞综合征患者。CTCL病理确认存在大细胞转化者（LCT）。经组织病理学确诊的3b级滤泡性淋巴瘤或伴有转化等。 🏷 用药设计 试验药组：HZ-H08905片 对照药组：无 📝 报名要求 如果您或者您的亲友符合入组要求，则可以进入该研究。您不需要为研究药物以及该研究要求的相关检查和评估支付额外的费用，并给予相应的交通、采血补贴。 如果您有意参加或者想了解更多信息，请扫描下方二维码报名或在线咨询，以确定您是否符合方案规定的入选标准。 注：以上均为项目的部分入排标准，最终入组由临床医生进一步综合评估 扫描下方二维码 快速报名 我们会尽快与您联系帮您匹配治疗药物 如果您身边的朋友需要请将此信息转发给他/她 参考文献: [1]Juying Wei, Wenjuan Yu, Zhengming Jin, Keshu Zhou, Haiyan Yang, Fei Li, Lanfang Li, Bo Zhang, Miao Hu, Yanping Zhang, Xinglu Zhou, Jie Jin; Preliminary Efficacy and Safety of the CK1ε/PI3Kδ Dual Inhibitor HZ-H08905 in Patients with Relapsed and/or Refractory B-Cell Lymphomas: Results from the Phase 1 HZ-H08905-101 Study. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 3015. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2024-201190 [2]和正医药创新药HZ-H08905片获批开展治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤的关键注册III期临床试验 https://cn.healzentx.com/news_detail/70.html [3]Juying Wei, Wenjuan Yu, Zhengming Jin, Keshu Zhou, Haiyan Yang, Fei Li, Lanfang Li, Bo Zhang, Miao Hu, Yanping Zhang, Xinglu Zhou, Jie Jin; Preliminary Efficacy and Safety of the CK1ε/PI3Kδ Dual Inhibitor HZ-H08905 in Patients with Relapsed and/or Refractory Peripheral T-Cell Lymphomas: Results from the Phase 1 HZ-H08905-101 Study. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 3057. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2024-201210 [4]Juying Wei, Wenjuan Yu, Zhengming Jin, Keshu Zhou, Haiyan Yang, Fei Li, Lanfang Li, Miao Hu, Xinglu Zhou, Jie Jin; A Phase I Study Evaluating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Preliminary Antitumor Activity of Dual CK1ε/PI3Kδ Inhibitor HZ-H08905 in Adult Patients with Relapsed and/or Refractory Hematologic Malignancies. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 4428. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2023-185363 [5]药物临床试验登记与信息公示平台 [6]封面图:Photo by Tasha Kostyuk on Unsplash [7]本文编辑：于淼 免责申明：本微信文章中的信息旨在传递前沿信息，无意向您做任何产品的推广，仅供一般参考之用，不可直接作为诊疗建议或诊疗决策内容，若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医疗卫生专业人士的意见与指导，慧医养不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。