PI3Kδ x CK1ε

▎药明康德内容团队报道美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域的国际学术盛会。2023年ASH大会将于12月9日~12日在美国圣地亚哥举行。近日，多家中国生物医药公司宣布将在ASH年会上公布其创新疗法的最新研究结果，其中多项研究还入选了口头报告。在本文中，我们结合各公司已发布的新闻稿汇总部分创新药的研究，仅供读者参阅（排名不分先后）。恒瑞医药：海曲泊帕、卡瑞利珠单抗等作用机制：TPO受体激动剂、PD-1抑制剂等适应症：再生障碍性贫血等根据恒瑞医药新闻稿，其研发的TPO受体激动剂海曲泊帕、PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗、JAK1抑制剂SHR0302，以及与璎黎药业合作开发的高选择性小分子PI3Kδ抑制剂林普利塞等12项研究入围本次ASH大会。其中，海曲泊帕有6项临床研究入选，针对的适应症包括输血依赖性非重型再生障碍性贫血、重型再生障碍性贫血、淋巴瘤和多发性骨髓瘤肿瘤治疗所致血小板减少症、重症免疫性血小板减少症等；SHR0302入选的则是一项治疗慢性移植物抗宿主病的1期临床试验。璎黎药业/恒瑞医药：林普利塞作用机制：PI3Kδ抑制剂适应症：外周T/NK细胞淋巴瘤根据璎黎药业新闻稿，其在研产品林普利塞治疗复发/难治性外周T/NK细胞淋巴瘤的多中心2期研究入选了本次ASH大会口头报告。林普利塞是一款靶向PI3Kδ的高选择性小分子抑制剂。恒瑞医药已于2021年2月与璎黎药业达成合作，获得了该药在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。目前，林普利塞已经在中国获得附条件批准，用于治疗滤泡性淋巴瘤成人患者，其治疗复发和/或难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）的新适应症上市申请也已经获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理。迪哲医药：戈利昔替尼、DZD8586作用机制：JAK1抑制剂、LYN/BTK双靶点抑制剂适应症：外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）根据迪哲医药新闻稿，其JAK1抑制剂戈利昔替尼和LYN/BTK双靶点抑制剂DZD8586在淋巴瘤领域的4项研究成果入选本届ASH年会。其中，戈利昔替尼治疗复发/难治性（r/r）PTCL的全球多中心关键性临床试验JACKPOT8的B部分将以口头报告形式公布详细生存数据。此前，该试验已达到主要研究终点，独立影像评估委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）高达44.3%，高于现有治疗方案近2倍，安全且耐受性良好。此外，戈利昔替尼治疗PTCL的2期临床JACKPOT26试验结果，以及DZD8586治疗B-NHL的临床前研究和1期临床研究汇总分析均入选本次大会。亘喜生物：GC012F作用机制：BCMA/CD19双靶点CAR-T适应症：多发性骨髓瘤（MM）根据亘喜生物新闻稿，该公司将在本届ASH年会上口头报告一项由研究者发起的临床试验（IIT）的最新研究结果。该试验旨在评估BCMA/CD19双靶点自体CAR-T细胞疗法GC012F治疗高危多发性骨髓瘤新确诊（NDMM）患者的安全性和有效性。在去年ASH大会上，研究人员已公布13例患者的首次临床数据。随着更多患者入组治疗，以及既往患者的随访时间不断拉长，他们观察到GC012F持续展现出较好的应答深度及安全性优势，有望成为一款具有代表性的下一代CAR-T疗法，革新多发性骨髓瘤患者前线及早线治疗的格局。传奇生物：西达基奥仑赛作用机制：BCMA CAR-T适应症：多发性骨髓瘤根据传奇生物新闻稿，该公司西达基奥仑赛CARTITUDE临床开发项目将在本届ASH年会上发表两场口头报告和五项壁报展示。其中，入选口头报告的有：针对既往接受过一至三线治疗且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤患者的3期CARTITUDE-4研究，以及针对既往接受过一至三线治疗的多发性骨髓瘤患者（队列A）以及对既往接受过一线治疗后早期复发的患者（队列B）的2期CARTITUDE-2研究。西达基奥仑赛是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，已在美国获批治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，并在中国申报上市。亚盛医药：奥雷巴替尼、APG-2575作用机制：第三代BCR-ABL抑制剂、Bcl-2抑制剂适应症：慢性髓细胞白血病、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病等根据亚盛医药新闻稿，其在研第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼（耐立克）和Bcl-2抑制剂APG-2575有多项临床研究将在本次ASH年会展示。其中，奥雷巴替尼两项研究入选为口头报告，分别是治疗一代和二代TKI耐药的慢性髓细胞白血病慢性期（CML-CP）患者的随机、对照、注册性2期研究，以及联合Bcl-2抑制剂维奈克拉和低强度化疗治疗初治费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）患者的2期临床试验。此外，亚盛医药还将在此次大会上展示APG-2575分别治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、复发/难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）和急性髓系白血病（AML）的最新临床试验结果。科越医药：KP104作用机制：双靶点补体药物适应症：阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）根据科越医药新闻稿，其创新的双靶点补体抑制剂KP104治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的2期试验中期安全性和有效性数据将在本届ASH年会上进行口头报告。PNH是一种由属于先天免疫系统的补体系统的过度活动引起的罕见血液疾病，KP104可选择性地同时靶向补体旁路途径和末端途径。2期临床结果显示，该产品在未接受补体抑制剂治疗的PNH患者中可同时有效控制血管内和血管外溶血。塔吉瑞：TGRX-678 作用机制：BCR-ABL变构抑制剂适应症：慢性粒细胞白血病 根据塔吉瑞新闻稿，该公司研发的用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）的BCR-ABL变构抑制剂TGRX-678，将在本届ASH年会上首次公布1期临床试验及临床前试验研究结果。TGRX-678靶向作用于BCR-ABL融合基因的变构位点，具有治疗对现有上市药物的耐药（包括守门残基T315I突变耐药）或不耐受的CML患者的潜力。该产品已展示了临床前的抗白血病活性和高口服生物利用度，与TKI产品ponatinib联用具有协同效应，从而抑制高度耐药的复合突变体。宜明昂科：替达派西普作用机制：SIRPαFc融合蛋白药物适应症：经典霍奇金淋巴瘤（CHL）、高危骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒细胞白血病（CMML）根据宜明昂科新闻稿，其在研靶向人CD47的SIRPαFc融合蛋白药物替达派西普（IMM01）3项2期临床研究结果将在本届ASH年会进行口头报告或壁报展示，分别是：1）IMM01+替雷利珠单抗治疗既往抗PD-1单抗失败CHL的开放标签、多中心2期研究；2）IMM01联合阿扎胞苷一线治疗高危MDS成年患者的2期研究；3）IMM01联合阿扎胞苷作为成人CMML一线治疗的2期研究。IMM01是基于宜明昂科自有研发平台研发、经基因修饰的新一代CD47靶向分子，能够同时阻断来自肿瘤的“别吃我”信号，并通过IgG1激活患者免疫系统的“吃我”信号。赛诺哈勃：BT-114143作用机制：纤溶酶原活化抑制剂适应症：纤维蛋白溶解亢进引起的各种出血和疾病根据赛诺哈勃新闻稿，其研发的创新小分子纤溶酶原活化抑制剂BT-114143的非临床研究成果入选为本次ASH年会墙报。BT-114143拟用于治疗和预防纤维蛋白溶解亢进引起的各种出血和疾病，正在中国开展1期临床研究。赛诺哈勃还于今年10月提交了该产品肌肉注射剂的新药研究申请，拟用于自然灾害、突发事件、战场等特殊场合的创伤急救。和正医药：HZ-A-018、HZ-H08905作用机制：新一代BTK抑制剂、CK1ε/PI3Kδ双靶点抑制剂适应症：中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤根据和正医药新闻稿，其研发的新一代BTK抑制剂HZ-A-018和CK1ε/PI3Kδ双靶点抑制剂HZ-H08905的最新临床研究数据均入选本次ASH年会，即将进行壁报展示和交流。两项研究分别为：一项评价HZ-A-018治疗复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤的安全性和有效性的1/2期研究；HZ-H08905针对复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的安全性/耐受性及药代动力学的1期临床研究。科济药业：泽沃基奥仑赛注射液作用机制：针对BCMA的自体CAR-T产品适应症：复发/难治多发性骨髓瘤根据科济药业（CARsgen）新闻稿，其在研产品泽沃基奥仑赛注射液（zevor-cel，CT053）的1期LUMMICAR STUDY 1研究3年随访结果将在本次ASH年会以壁报形式展示。泽沃基奥仑赛注射液是一种全人抗自体BCMA CAR-T细胞候选产品。基于中国1/2期临床试验（LUMMICAR STUDY 1）结果，该药治疗复发/难治多发性骨髓瘤的新药上市申请已获得CDE受理。麓鹏制药：LP-168作用机制：新一代BTK抑制剂适应症：套细胞淋巴瘤等根据麓鹏制药新闻稿，其研发的具有高活性、超高选择性的新一代BTK抑制剂LP-168的四项最新研究数据入选本次ASH年会，即将进行口头或海报交流，研究内容涵盖套细胞淋巴瘤、淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤等领域。LP-168兼具以共价和非共价方式结合靶点的能力，其治疗复发或难治的套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的2期ROCK-1研究已经获得CDE批准，并同意以该研究为关键性注册研究支持LP-168在目标人群中的附条件上市申请。和剂药业：soquelitinib作用机制：ITK抑制剂适应症：外周T细胞淋巴瘤根据和剂药业新闻稿，该公司将在本次ASH年会上公布其用于难治性外周T细胞淋巴瘤患者的ITK抑制剂soquelitinib的1/1b期临床试验的最新中期数据。Soquelitinib（CPI-818）是一种在研小分子口服药物，可选择性抑制白细胞介素2诱导型T细胞激酶（ITK）。该药有潜力控制正常T辅助细胞的分化，并通过增强细胞毒性杀伤T细胞的产生和抑制癌细胞存活的细胞因子的产生来增强免疫反应。近年来，血液学领域新药研发进展迅速，尤其是血液瘤领域，各种靶向疗法和免疫疗法等在疾病治疗中取得突破。我们也将持续跟踪本届ASH会议，为大家分享更多血液学研究领域的前沿动态，也期待听到来自更多生物医药公司的最新研究进展。参考资料（可上下滑动查看） [1] 科越医药将在2023年美国血液学年会以口头报告的形式公布阵发性睡眠性血红蛋白尿症II期临床研究的中期临床数据. 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Retrieved Nov 3 , 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/4FaJB6AQtwBtA4FK4HSlJw本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

日前，Incyte公司公布2023 Q1业绩的同时，宣布缩减其研发管线，共终止6项研究，其中包括结束其PI3Kδ抑制剂Parsaclisib针对温抗体型自身免疫溶血性贫血的III期研究，理由是“PI3K抑制剂的监管环境具有挑战性”。事实上，早在去年2月份，Incyte公司还撤回了Parsaclisib针对滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的新药上市申请（NDA）。PI3K作为一个“成熟”靶点，其药物选择性、耐药性及安全性问题，始终没有一个完美解决方案。其未来又将何去何从？PI3K简介PI3K/Akt/mTOR信号通路是哺乳动物肿瘤免疫中重要的信号通路，与细胞生长、增殖、转录、翻译、凋亡及血管新生等密切相关。该通路的激活与肿瘤的发生紧密相关，可以增加肿瘤细胞的耐药性，抑制肿瘤细胞凋亡，导致肿瘤进展。该信号通路的上游成员PI3Ks（磷脂酰肌醇3-激酶）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶活性的同时，也具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性。根据结构特点和底物特异性不同，可将PI3K分为I型、II型、III型三类。其中I型PI3K与肿瘤关系最为密切，也是研究较多的一类。它为异源二聚体，由一个催化亚基p110和一个调节亚基p85构成，其根据催化亚基p110的不同又可分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ和p110γ五种亚型。其中编码PI3Kα的基因PIK3CA是肿瘤中最常见的突变。PIK3CA突变后在异常激活PI3Kα的同时，还能抑制抑癌基因PTEN的表达，因此PI3Kα是抗癌药物研发的重要靶点。Ι型PI3K信号通路来源：参考来源1FDA仅批准5款PI3K抑制剂在研发早期，由于对蛋白结构及亚型缺乏深入了解，最早各大药企主要开发的是泛PI3K抑制剂（pan-PI3K）。而要想达到抑制肿瘤细胞产生的效果，必须能够抑制PI3K至少90%的催化活性，因此必须加大抑制剂的剂量。由于PI3K信号通路在正常细胞中也存在，因此大剂量用药会带来严重毒副作用。后来，研发人员将PI3K抑制剂的研发重点放在了亚型特异性PI3K上。其中，和B细胞信号转导紧密联系的PI3Kδ亚型特异性抑制剂率先取得突破。01Idelalisib2014年7月，吉利德公司开发的一款高选择性PI3Kδ口服抑制剂Idelalisib（Zydelig）获FDA批准上市，用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL），行业迎来首款获批的PI3K抑制剂。在临床疗效方面，在一项2014年进行的多中心III期临床试验中，研究了Idelalisib与安慰剂分别联合美罗华治疗复发慢性淋巴细胞白血病（R-CLL）效果。数据显示，Idelalisib的客观缓解率（ORR）为81%，安慰剂组为13%，无进展生存期（PFS）未达到中位时间，安慰剂组为5.5个月，没有显著增加不良反应的发生率。基于此疗效数据，FDA于同年又批准了Idelalisib单药治疗FL和小细胞淋巴瘤（SLL）。02Copanlisib2017年9月，拜耳公司研发的PI3Kα/δ抑制剂Copanlisib（Aliqopa）获FDA加速批准上市，用于三线治疗复发性FL。临床研究显示，在104例先前已经接受过至少两次治疗的复发性FL患者中，接受Copanlisib治疗的患者ORR为59%，为患者的生活带来了显著改善。03Duvelisib2018年9月，Secura Bio的PI3Kδ/γ抑制剂Duvelisib（Copiktra）获FDA批准上市，用于治疗FL。此次获批基于一项单臂多中心II期临床试验，研究共纳入83例对化疗或放疗产生抗性的FL患者，接受Duvelisib治疗后，结果显示，ORR为42%。在获得缓解的患者中，43%的患者缓解期超过6个月，17%的患者缓解期超过12个月。2022年3月，NMPA批准Duvelisib在国内上市，用于治疗既往至少经过两次系统治疗的复发或难治性FL患者。这是国内首款获批的PI3K抑制剂，石药集团拥有其国内权益。04Alpelisib2019年5月，诺华公司研发的PI3Kα抑制剂Alpelisib（Piqray）获FDA批准，与氟维司群联用治疗男性或绝经后妇女HR+/HER2-携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌，是首个获批实体瘤适应症的PI3K抑制剂。此次批准基于一项III期SOLAR-1试验。研究共纳入572例既往接受过内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果显示，在PIK3CA突变癌症患者中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.0个月 vs 5.7个月；总生存期（OS）为39.3个月 vs 31.4个月；ORR为35.7% vs 16.2%。05Umbralisib2021年2月，TG Therapeutics研发的PI3Kδ/CK1ε抑制剂Umbralisib（UKONIQ）获FDA批准上市，用于二线治疗MZL和三线治疗FL患者。此次批准基于一项开放标签、多中心的UTX-TGR-205研究，共纳入69例既往至少接受过一种含抗CD20治疗的MZL患者，以及117例既往接受至少2种全身治疗的FL患者。结果显示，使用Umbralisib治疗的MZL患者的ORR达到49%，包括16%的完全缓解率。在FL患者中，ORR达到43%，中位DOR为11.1个月。陷入安全性困境，FDA收紧审批策略对于PI3K抑制剂来说，其安全性问题犹如一把达摩克里斯之剑，高悬在入局药企的头顶。吉利德的Idelalisib自上市时就携带有4项黑框警告，提示存在包括致命性肝脏问题在内的风险，在临床中更是有超过50%的治疗中止率。2016年3月在临床研究中出现感染相关死亡等严重不良事件，先后遭到EMA和FDA的警告和调查。随后，吉利德宣布终止Idelalisib的所有后续开发计划。2022年，吉利德自愿撤回Idelalisib治疗FL和SLL两个适应症。同年，拜耳撤回Copanlisib在欧盟用于治疗MZL的上市申请。Secura Bio撤回Duvelisib部分已获批适应症。TG Therapeutics自愿停止Umbralisib的销售。可以说，已上市的血液瘤PI3K抑制剂无一幸免。由于安全性存疑，2022年4月，FDA对PI3K抑制剂长久以来的副作用及安全性影响进行了重新审视后，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以16票同意，0票反对，1票弃权的结果，同意对PI3K药物的开发审批框架进行重新规划，提出了三个改变：首先，提倡在早期随机试验中通过稳健的剂量探索进行仔细的剂量选择（包括已经批准的药物）；其次，避免将单臂试验作为监管策略，转而采用随机试验；最后，全面收集和分析OS数据，以评估药物对这个“最终安全终点”的影响。虽然PI3K抑制剂一直被诟病安全性问题，但是国内布局此靶点的企业仍不在少数。除了上文所提及的石药集团外，璎黎/恒瑞的国产首个PI3Kδ抑制剂——林普利塞片于2022年11月附条件获NMPA批准，用于FL的治疗。另外，信达生物自Incyte引进的Parsaclisib（IBI-376）和阿诺医药的Buparlisib处于临床III期阶段；正大天晴的TQ-B3525（PI3Kα/δ）、和记黄埔的Amdizalisib（PI3Kδ）、百济神州的BGB-10188（PI3Kδ）等处于临床II期阶段，PI3K抑制剂已在国内进入发展黄金期。PI3K抑制剂由于受药理机制、PI3K生物学功能、代谢途径以及临床给药方案的影响，其安全性和耐药性仍是当前面临的主要困境。因此，其迭代优化存在着迫切需求，未来高选择性、低毒性是其研发重点。鉴于PI3K通路在疾病进展过程中的重要性，无论是泛PI3K抑制剂还是各种亚型特异性的PI3K抑制剂，都值得行业进一步探索。参考来源1.Vanhaesebroeck B, Perry MWD, Brown JR, André F, Okkenhaug K. PI3K inhibitors are finally coming of age [published correction appears in Nat Rev Drug Discov. 2021 Sep 1;:]. Nat Rev Drug Discov. 2021;20(10):741-769. doi:10.1038/s41573-021-00209-1；2.Benoit Bilanges, York Posor, Bart Vanhaesebroeck. PI3K isoforms in cell signalling and vesicle trafficking. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Sep;20(9):515-534；3.任全广, 姜永生. PI3K抑制剂在恶性肿瘤中的应用及研究进展[J]. 华中科技大学学报：医学版, 2021, 50(2):7.4.《FDA亮剑：30年抗癌靶点“带星”，国内药企“居家观察”》，氨基观察，2022-4-27.END👇关注药渡数据媒体矩阵

1 前言蛋白激酶介导的蛋白质磷酸化是细胞中许多信号通路激活和失活的核心，因此，各种蛋白激酶的异常活性往往与许多疾病的发生和进展有关，特别是癌症。相应的，蛋白激酶是最具吸引力的药物抑制靶点之一，超过70种小分子激酶抑制剂已被批准用于临床[1]。在20世纪70年代初，体外酪蛋白磷酸化实验发现酪蛋白激酶1(casein kinase 1，CK1) 家族由不同的成员构成，随后CK1与不同信号分子构成的底物组合被大量发现。CK1家族广泛存在于不同的物种，从酵母到人的许多真核生物中都表达CK1家族成员且它们均具有高度保守性。哺乳动物CK1同种型 (α，β，γ，δ，ε) 及其剪接变体参与细胞不同的生理过程，包括膜运输、昼夜节律、细胞周期进程调控、染色体分离、细胞凋亡和细胞分化等，所有CK1成员的N端和C端非催化结构域显著不同，但是它们的激酶结构域具有高度的保守性。CK1在调控其他生命进程的同时其自身的活动和表达也受到严格调控，从而保证生命体各项活动有序进行。已知CK1调节的机制包括通过抑制性自磷酸化进行磷酸化和(或)被其他细胞蛋白激酶磷酸化，与细胞蛋白质或亚细胞隔离相互作用。CK1家族具有与多种底物结合的部位并且参与调节细胞生命过程，它在Wnt和Hedgehog(Hh)等信号调控、昼夜节律的调节、膜运输、细胞骨架维持、细胞分裂、DNA修复和核定位等过程中均扮演重要角色。CK1的识别基序可以在多种细胞中发现，基于细胞功能的多样性，如在免疫炎症反应和中心体相关的过程、DNA损伤相关的信号转导、昼夜节律调控中，CK1 以不同的形式调控不同的信号通路从而负责调节组织细胞的生长、增殖和凋亡等过程，因此如果CK1家族在信号通路中某一环节功能失调或障碍会导致机体病理过程的发生，如肿瘤形成或神经疾病等。图1 CK1中心体相关功能2 CK1信号通路在过去十年中出现的激酶中，酪蛋白激酶1 (CK1)已被认为是治疗包括癌症在内的多种疾病的有吸引力的靶点。个别CK1亚型显示出高度的结构同源性，这使得鉴定异构体选择性抑制剂具有挑战性，而它们涉及不同的生物过程。CK1激酶在几种细胞通信级联中起着关键作用，例如，CK1δ/ε成员在Wnt/β-catenin信号传导中起着激活作用，而CK1α则可以磷酸化β-catenin并触发其降解，充当Wnt信号通路抑制剂，另外也参与Hedgehog 及Hippo等信号通路的调控。在典型的Wnt/β-catenin信号通路中，所有CK1家族成员都参与其中。然而，这种参与是相当复杂的。在缺乏Wnt配体的情况下，CK1α与轴蛋白、腺瘤性大肠息肉病(APC)和β-catenin(Ser-45)相互作用并磷酸化，从而引发β-catenin被GSK3β进一步磷酸化并随后降解(图2A)。因此细胞质中的β-catenin含量很低，其下游的靶基因转录处于抑制状态。当Wnt配体存在时，GSK3β介导的β-catenin磷酸化被抑制，β-catenin最终不会被降解。该过程会受到CK1α，CK1γ，CK1ε和CK1δ的调节，最终导致β-catenin在细胞质中稳定存在，游离的β-catenin被转运入核，与TCF/LEF复合物等共激活因子相互作用,激活Wnt下游的靶基因转录。图2 CK1与Wnt信号通路[2]3 CK1抑制剂在研情况目前，进入临床的仅有Biotheryx Inc开发的BTX-A51及BTX-1188，且均为CK1α与其他靶点联合的药物，而CK1α也被认为是治疗急性髓系白血病(AML)的一个有吸引力的靶点。适应症方面，仅有辉瑞在开发精神疾病，其他药物均集中于肿瘤适应症的开发。全球首款PI3Kδ/CK1ε抑制剂Umbralisib（UKONIQ）是TG Therapeutics研发并于2021年2月获美国FDA批准上市，Umbralisib曾被美国FDA调查是否会增加患者死亡的风险，于2022年1月27日暂停了两项临床试验，随后被FDA撤回加速批准。4结语虽然CK1抑制剂作为药物靶标具有很大的潜力，但开发可用于体内的选择性CK1抑制剂仍然困难重重。创新药研发，每一关都是九死一生的冒险，即使成功获批上市，后续的临床应用如果出现安全性等问题，依然可能面临撤市的风险。参考文献[1] Attwood, M.M., Fabbro, D.,Sokolov, A.V. et al. Trends in kinase drug discovery: targets, indications andinhibitor design[J]. Nat Rev Drug Discov, 2021, 20, 839-861.[2] Knippschild U , Marc Krüger,  Richter J , et al. The CK1 Family: Contribution to Cellular Stress Response and Its Role in Carcinogenesis[J]. Frontiers in Oncology, 2014, 4(4):96.医药咨询业务介绍药渡咨询依托其强大的药学数据库资源以及多学科背景的项目团成员，为国内外医药企业、投资机构、政府和园区提供产品线规划、立项、生产、销售项目尽调、价值评估和BD等各个环节定制化解决方案。1. 为国内外企业完成200多亿的融资和并购进行了CDD和项目价值评估2. 为全球TOP10的MNC中一半以上提供产品战略和BD机会服务3. 为国内外近20家VC或PE提供技术尽职调查服务4. 为国内50多家上市药企行业研究和具体项目转让评估服务5. 为多个园区的项目落地和执行提供可行性论证服务免责声明：“药渡Daily”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。END👇关注药渡数据媒体矩阵