BRL-301

一、系统性硬化症：从分类到机制的深度解析 系统性硬化症（SSc）是一种以皮肤纤维化和内脏器官损伤为特征的自身免疫性疾病，根据皮肤受累范围分为弥漫型（dcSSc）和局限型（lcSSc），后者包括CREST综合征（钙质沉积、雷诺现象、食管运动障碍、硬皮指、毛细血管扩张）。 其核心病理机制包括： 1. 血管损伤：小血管内皮细胞受损导致雷诺现象和指端溃疡； 2. 免疫异常：T/B细胞过度活化，产生抗Scl-70等自身抗体，驱动炎症反应； 3. 纤维化：成纤维细胞异常活化，胶原过度沉积，累及皮肤、肺、消化道等器官。 传统治疗以糖皮质激素、免疫抑制剂（如环磷酰胺）和血管扩张剂为主，但仅能缓解症状，无法逆转纤维化，晚期患者5年生存率不足60%。二、干细胞治疗：系统重建和免疫调节1. 造血干细胞移植（HSCT）：免疫系统的「重启键」 造血干细胞移植（HSCT）治疗自身免疫性疾病的基本原理是重置功能失调的、自身反应性免疫系统，以恢复更天真的、自我耐受的免疫系统。治疗中，可用健康供体（异基因）或患者自身（自体）的造血干细胞（HSC），构建新系统替换患者造血系统。移植物可经CD34选择，富集HSC并或去除自身反应性淋巴细胞，也可直接注入；靠预处理方案消融自身反应性免疫细胞，方案强度多样，常含抗胸腺细胞球蛋白（ATG）。2. 间充质干细胞（MSCs）：抗纤维化与免疫调节的「多面手」 间充质干细胞具有的促进血管生成、抗炎、抗纤维化和免疫调节等功能特性，是治疗自身免疫性疾病的理想细胞，也成为了攻克系统性硬化症的有效方式。MSCs通过分泌抗纤维化因子（如基质金属蛋白酶）和调节Treg/Th17平衡发挥作用。 三、免疫细胞治疗：靶向清除与精准调控的新范式1. CAR-T细胞：B细胞耗竭的「精准导弹」 通过基因工程给T细胞装上“导航”CAR，精准识别系统性硬化症中产生有害自身抗体、驱动炎症和纤维化的异常B细胞，找到并清除它们，使致病性B细胞显著且持久清除，改善皮肤症状、降低疾病活动度、稳定或改善内脏受累，还能让患者无需持续服强效免疫抑制剂，实现深度、持久缓解。2. CAR-NK细胞：低毒性、现货型的「新一代武器」 经嵌合抗体受体技术改造NK细胞，赋予精准识别特定靶标的能力（如双靶点CAR-NK可靶向CD19和BCMA），清除致病性B细胞和浆细胞；同时编辑基因（如敲除可能加重病情的分子、引入存续元件等），降低对患者的疾病加重风险，增强体内扩增和药效，清除病理性B细胞，抑制炎症和纤维化，重构皮肤微血管，诱导免疫重置，逆转纤维化、恢复皮肤和血管结构。3. 调节性T细胞（Tregs）：免疫稳态的「平衡器」 Treg细胞通过压制异常免疫、调控细胞因子、直接干预纤维化、修复血管，多维度对抗系统性硬化症病理进程，为“纠正免疫失衡、逆转组织损伤”提供了新的细胞治疗思路，后续需更多临床研究推动其转化应用。动物研究表明，外源性Treg细胞可抑制成纤维细胞活化，减少皮肤胶原沉积达60%。四、临床研究进展与典型案例1. HSCT的长期优势2022年10月24日，发表在《Cells》期刊上的综述论文《Cellular - Based Therapies in Systemic Sclerosis: From Hematopoietic Stem Cell Transplant to Innovative Approaches》（系统性硬化症的细胞治疗：从造血干细胞移植到创新疗法 ），可以说是系统性硬化症细胞治疗领域的“全景地图”——既肯定造血干细胞移植的临床价值，又展望MSCs、Treg、CAR-T等创新疗法的潜力，为科研转化和临床决策提供关键参考，推动SSc从“难治愈”向“可干预、可逆转”迈进。 一项纳入80例dcSSc患者的前瞻性研究显示，HSCT组2年无进展生存率达81%，显著高于传统治疗组（47%）。5年随访中，HSCT组总生存率（86%）亦显著优于RTX组（62%）和CIT组（39%）。 欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）已将自体造血干细胞移植（auto-HSCT） 列为SSc的“标准适应症”，认可其在重置免疫系统、逆转疾病进程中的价值。2. MSCs的局部应用案例 2015年12月发表在《Annals of the Rheumatic Diseases》的文章《Safety, tolerability and potential efficacy of injection of autologous adipose - derived stromal vascular fraction in the fingers of patients with systemic sclerosis: an open - label phase I trial》（自体脂肪来源的基质血管组分注射到系统性硬化症患者手指的安全性、耐受性及潜在疗效：一项开放标签 I 期试验）。 对12例硬皮病患者病变手指局部注射自体脂肪间充质干细胞治疗。经过6个月的随访，患者的多普勒检测评估、皮肤评分（mRSS）、Cochin's手功能评分、Raynaud's 病情评分和生活质量等方面均有明显改善。 3. CAR-T的创新性案例 2024年7月16日，徐沪济教授团队联合上海邦耀生物科技有限公司、华东师范大学的研究人员，在《Cell》期刊发表了题为：Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis 的研究论文。 该研究利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对健康供体来源的、靶向CD19的CAR-T细胞进行基因工程改造，以解决免疫排斥问题，从而开发出了新一代异体通用型CAR-T疗法（TyU19），并成功治疗了1例难治性免疫介导的坏死性肌病患者，以及2例弥漫性皮肤系统性硬化症患者。在治疗后6个月的随访期间，所有3名患者的症状均得到深度缓解，疾病临床反应指数评分显著改善，炎症和器官纤维化也得到逆转，且无细胞因子释放综合征或其他严重不良事件。 这是国际上首次报道异体通用型CAR-T细胞成功治疗自身免疫疾病，也是顶尖学术期刊 Cell 首次发表CAR-T细胞治疗自身免疫疾病研究。4. CAR-NK的突破性案例 2025年6月24日，海军军医大学长征医院徐沪济教授团队联合杭州启函基因生物有限公司，在《Cell 》期刊发表了题为：An iPSC-derived CD19/BCMA CAR-NK therapy in a patient with systemic sclerosis 的研究论文。 该研究采用启函生物开发的基于诱导多能干细胞（iPSC）的工程化CD19/BCMA双靶点CAR-NK细胞疗法QN-139b，并在重症难治性弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）患者中实现了首例成功临床转化。 该研究着全球首个 iPSC来源的CAR-NK细胞在自身免疫疾病治疗上的重要突破，为“现货型、低毒性、广谱靶向”的自身免疫疾病精准治疗建立了新范式。 再来看国内干细胞和免疫细胞新药申报和审批情况，截至2025年10月中旬，国内获批IND的治疗系统性硬化症细胞疗法一共5项（干细胞4项，免疫细胞1项）。 其中，北京瑷格干细胞申报的干细胞种类是脂肪间充质，睿源生物和光谷中源药业申报的是脐带间充质干细胞。浙江瑞加美生物（广东瑞顺生物）申报的是CD19-CAR-DNT免疫细胞，是国内首个系统性硬化症免疫细胞IND。 值得一提的是，2024年底，北京瑷格干细胞“人脂肪间充质干细胞注射液（AG1001细胞注射液）”在北京协和医院顺利完成临床试验Ⅰ期最后两例受试者给药，该产品是世界首个获批进入注册临床试验的用于治疗系统性硬化症（Systemic Sclerosis，SSc）手部皮肤病变的细胞治疗产品，未来有望为全球系统性硬化症患者带来全新的临床治疗效果。 睿源生物自主研发的RY_SW01细胞注射液，2025年9月初被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单，RY_SW01细胞注射液属于人源间充质干细胞制剂，具备免疫调节和抗纤维化双重功能，可有效抑制炎症因子释放，缓解组织纤维化进程，为临床治疗高异质性复杂免疫疾病提供了新的潜在解决方案。现有临床数据表明，该产品在显示出显著临床获益趋势的同时，安全性良好，未报告与药物相关的严重不良事件。 突破性疗法认定是国家药品监督管理局为加速用于防治严重危及生命或严重影响生存质量疾病的药物研发而设立的重要通道。该认定标准针对的是缺乏有效治疗手段的疾病领域，或相较于现有治疗方法具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等。对纳入突破性治疗品种的产品，药审中心将优先配置资源，提供全程沟通指导，以促进药物高效研发和上市进程。五、挑战与未来展望1. 现存问题 安全性：HSCT的心脏毒性和感染风险；CAR-T的CRS及长期基因编辑风险。 标准化：MSCs来源（骨髓、脂肪、脐带）和剂量缺乏统一标准；CAR-NK的最佳靶点组合仍需优化。 成本：个体化细胞疗法（如自体CAR-T）费用高昂，限制普及。2. 未来方向 联合治疗：HSCT与MSCs联用可能增强免疫调节和组织修复，如预处理后输注MSCs可降低移植相关并发症。 基因编辑：CRISPR-Cas9改造CAR-NK（如敲除CD16减少毒性）和iPSC来源「现货型」产品（如QN-139b）将提高安全性和可及性。 生物标志物：通过单细胞测序筛选对细胞治疗敏感的患者亚群，实现精准医疗。六、结语 干细胞与免疫细胞治疗正推动系统性硬化症从「不可逆纤维化」向「可调控修复」转变。HSCT的免疫重置、MSCs的多向修复、CAR-T/NK的靶向清除，以及基因编辑技术的革新，共同勾勒出未来治愈的蓝图。尽管挑战重重，但随着临床研究的深入和技术迭代，我们有理由期待这些疗法早日成为SSc患者的「新希望」。 版权说明：本文由“细胞制剂小先生”团队编译，仅作信息交流之目的，旨在传递细胞治疗领域讯息和前沿进展。文章内容仅代表作者个人观点，不构成任何价值判断、投资或医疗指导建议，如有需求请咨询专业人士或前往正规医院就诊。欢迎个人分享转发至朋友圈。媒体、机构或个人合作请扫码添加“细胞制剂小先生”（微信号：xbzhjxxsh）个人微信号，请注明添加来意。 前期相关文章： 干细胞治疗自身免疫性疾病：机制、研究进展与展望 CAR-免疫细胞疗法：自身免疫性疾病治疗新方向 世界狼疮日丨红斑狼疮不再“无药可治”！干细胞+免疫细胞开启 “功能性治愈” 新纪元 免疫治疗新突破！英百瑞以NK细胞疗法点亮肿瘤与自免疾病治疗新希望