BRL-301

编辑丨王多鱼排版丨水成文系统性硬化症（Systemic sclerosis，SSc）是一种以血管异常、免疫活化和进行性组织纤维化为特征的慢性自身免疫疾病，临床治疗长期面临药效局限、纤维化不可逆、疾病异质性高等挑战。特别是在弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）中，常规药物疗效有限，预后差。尽管当前的自体造血干细胞移植（HSCT）或 CAR-T 细胞疗法在部分难治性病例中取得初步进展，但也面临高毒性反应（例如 CRS、ICANS）、制备个体化限制和生产标准化等问题，严重阻碍了其在更广泛自身免疫疾病人群中的推广。2025 年 6 月 24 日，海军军医大学长征医院徐沪济教授团队联合杭州启函基因生物有限公司，在 Cell 期刊发表了题为：An iPSC-derived CD19/BCMA CAR-NK therapy in a patient with systemic sclerosis 的研究论文。该研究采用启函生物开发的基于诱导多能干细胞（iPSC）的工程化 CD19/BCMA 双靶点 CAR-NK 细胞疗法 QN-139b，并在重症难治性弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）患者中实现了首例成功临床转化。该研究着全球首个 iPSC 来源的 CAR-NK 细胞在自身免疫疾病治疗上的重要突破，为“现货型、低毒性、广谱靶向”的自身免疫疾病精准治疗建立了新范式，也进一步突显了启函生物在现货型细胞治疗自身免疫疾病中的全球领先技术优势。QN-139b 是启函生物基于多年深耕的高通量基因编辑技术平台和低免疫原性开发的，同时靶向 CD19 和 BCMA 的两个靶点，以清除致病性 B 细胞和浆细胞的现货型细胞产品。在基因编辑技术方面，启函团队一共编辑了 9 个基因（敲入了 6 个基因——HLA-E、tEGFR、HLA-G、IL-2RF、aCD19-CAR、aBCMA-CAR；敲除了 3 个基因——B2M、CIITA、CD16）。为了确保产品的安全性，启函团队选用了非剪切型的基因编辑工具（胞嘧啶碱基编辑器）来避免基因组重排，转基因定点插入基因组的“安全港”（safe harbor），并且细胞是测序过的单克隆干细胞分化产生，以尽可能减少基因组毒性。在产品设计中，研究团队增加了 tEGFR 作为安全开关，并创新性地敲除了 CD16 分子，以降低 NK 细胞可能给自身免疫疾病患者带来的疾病加重风险。同时，研究团队通过引入自主知识产权的 NK 存续元件和低免疫原性，增强了 QN-139b 在患者体内的扩增能力和药效。细胞制备流程徐沪济教授领导的临床团队使用 QN-139b 治疗了一名重症难治性弥漫皮肤系统性硬化症（dcSSc）患者。该患者是一位 36 岁女性，已保守疾病困扰 20 年之久，她在 16 岁时首次出现雷诺现象，并伴有抗-Scl-70 自身抗体强阳性（+++）。18 岁时，她开始出现皮肤增厚，手部和四肢逐渐出现红斑和关节疼痛。随着时间的推移，皮肤硬化扩展到面部、颈部和胸部，导致严重的功能障碍。尽管肺部正常，但三年前通过胸部 CT 检测发现间质性肺病（ILD）。尽管多年来接受了多种治疗，包括甲基泼尼松龙、环磷酰胺、羟氯喹、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、托珠单抗和尼达比布乙磺酸软胶囊，但她的病情依然恶化。该患者于 2024 年 8 月 4 日首次接受 QN-139b 治疗，剂量为 6×108 个细胞，共进行了四次给药（D0、3、7、10天）。经过 6 个月的随访，QN-139b 的整体安全性良好，患者没有特别的不适主诉。在临床评估中，患者主诉整体疾病明显改善，客观表现为自身抗体显著下降、补体恢复正常，mRSS 评分显著降低，ACR-CRISS 评分明显改善。外周血单细胞分析及蛋白组学分析显示，患者的病理性 B 细胞被清除，炎症和纤维化得到了抑制，受累皮肤中的浸润淋巴细胞被清除，皮肤微血管发生重构。QN-139b 成功诱导患者实现免疫重置。该研究的亮点：QN-139b 是一种 iPSC 来源的 CD19/BCMA 双靶点 CAR-NK 细胞产品；QN-139b 在一名重症难治性系统性硬化症患者身上表现出极低的毒性；QN-139b 逆转了该患者的纤维化，并恢复了其皮肤和血管结构；QN-139b 减少了自身抗体，清除了病理性 B 细胞，并诱导了免疫重置。该临床试验的领导者、长征医院风湿免疫科徐沪济教授表示，启函生物拥有强大和深入的的科研能力和技术平台，是我们非常信赖的合作伙伴。QN-139b 作为一种 iPSC 来源的 CAR-NK 细胞产品，具备通用性、iPSC 和 NK 细胞的三大优势。在治疗难治性系统性硬化症的过程中，QN-139b 展现出良好的安全性特征。在为期 6 个月的随访中，患者表现出明显的临床改善，包括自身抗体减少和纤维化逆转等。自身免疫性疾病仍存在巨大的未满足需求，我们非常期待启函生物依托其科研实力和技术平台，继续拓展在自免疾病中的探索，帮助更多患者。中国科学院院士裴钢表示，杨璐菡博士带领的启函团队在通用货架型细胞领域深耕多年,拥有世界先进的高通量基因编辑技术，并在 iPSC 来源的细胞和低免疫原性等方面积累了丰富的经验。此次与临床团队紧密合作在自身免疫性疾病中的临床突破为通用货架型细胞治疗开辟了新的方向，并为推动通用货架型细胞进入规模临床治疗及未来的广泛应用打下了很好的基础。启函生物创始人兼首席执行官杨璐菡博士表示，我们很高兴看到这位有近 20 年病史的自身免疫疾病患者在接受 QN-139b 治疗后获得了显著临床改善，感谢徐沪济教授团队。在过去几年，启函在 iPSC-NK 细胞的探索中有成功也有失败，但我们始终坚持初心，致力于为患者提供更好的解决方案，并且对产品的设计和研发有了更高的安全性和有效性的要求。经过多年的积累，启函已经掌握了多种降低异体细胞免疫排斥的策略，我们相信这些策略将有助于 iPSC-NK 细胞、iPSC-T 细胞以及通用型 CAR-T 细胞等多种通用型细胞产品的开发，并将应用到广泛的自身免疫性疾病的患者，给患者提供免疫重置，长期缓解的方案。相关阅读：2024 年 7 月 16 日，徐沪济教授团队联合上海邦耀生物科技有限公司、华东师范大学的研究人员，在 Cell 期刊发表了题为：Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis 的研究论文【2】。该研究利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术对健康供体来源的、靶向 CD19 的 CAR-T 细胞进行基因工程改造，以解决免疫排斥问题，从而开发出了新一代异体通用型CAR-T疗法（TyU19），并成功治疗了 1 例难治性免疫介导的坏死性肌病患者，以及 2 例弥漫性皮肤系统性硬化症患者。在治疗后 6 个月的随访期间，所有 3 名患者的症状均得到深度缓解，疾病临床反应指数评分显著改善，炎症和器官纤维化也得到逆转，且无细胞因子释放综合征或其他严重不良事件。值得一提的是，这是国际上首次报道异体通用型 CAR-T 细胞成功治疗自身免疫疾病，也是顶尖学术期刊 Cell 首次发表 CAR-T 细胞治疗自身免疫疾病研究。这既代表邦耀生物在 CAR-T 尤其是异体通用型 CAR-T 治疗自身免疫疾病领域获得了关键性突破，也意味着邦耀生物在细胞和基因治疗领域的技术差异化创新方面实现了质的飞跃。2025 年 5 月 29 日，徐沪济教授团队等在 Cell 子刊 Med 上发表了题为：Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in refractory systemic lupus erythematosus achieved durable remission 的研究论文【3】。该研究使用同种异体 CD19 靶向的 CAR-T 细胞疗法（TyU19）成功治疗了难治性系统性红斑狼疮，该疗法耐受性良好，输注到体内的 CAR-T 细胞增殖旺盛，有效消除了患者的 B 细胞，显著减少了患者血清中的自身抗体。所有 3 名患者在最终评估时均达到了 SRI-4 标准所定义的临床持久缓解。这些有希望的结果表明，同种异体 CAR-T 细胞疗法在系统性红斑狼疮治疗方面具有重大潜力，显示出显著的安全性和临床疗效，有助于疾病缓解。徐沪济教授表示，此次在 Med 发表的成果，不仅是对之前发表于 Cell 的工作的有力延伸，更标志着通用型 CAR-T 细胞治疗系统性自身免疫疾病正从探索走向转化应用的关键跨越。2025 年 1 月9日，启函生物杨璐菡联合浙江大学黄河教授团队在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：CD70-targeted iPSC-derived CAR-NK cells display potent function against tumors and alloreactive T cells 的研究论文【4】。该研究表明，四重基因编辑、CD70 靶向的 iPSC 来源的 NK 细胞——70CAR-iNK，可以有效靶向肿瘤细胞和同种异体 T 细胞，同时实现广泛的肿瘤类型覆盖、优越的增殖能力、增强的抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）以及对同种异体 T 细胞排斥反应的抵抗，在克服目前细胞治疗的局限性方面具有巨大潜力，是下一代通用免疫细胞疗法的有力候选者。论文链接：1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00625-72. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00701-33. https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(25)00176-X4. https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00660-8设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

近日，全球首位被CAR-T细胞疗法治愈的白血病儿童——艾米莉·怀特海德（Emily Whitehead），于2025年5月12日在自己的社交平台上发布自己的近照并配文“13 years cancer free yesterday + celebrated being 20 today”，庆祝自己20岁生日的同时也向关注她的人们表示自己已无癌生存13年。2012年，Emily成为全球第一个接受CAR-T治疗的儿童，至此成为该疗法的“代言人”，每年她都会在社交平台上晒出自己的抗癌照，希望鼓舞全世界的癌症患者。去年，Emily不再社交平台上晒出了自己的抗癌照，而是在个人官网写着“Emily is alive today because of cancer research“，表明已开启告别癌症后的新生活。 图. 5月12日，Emily近照公开庆祝20岁生日，至今无癌生存13年 回顾Emily抗癌故事：CAR-T疗法创造“生命奇迹” 2010年5月，5岁的美国女孩Emily在美国赫胥医学中心被诊断为“急性淋巴母细胞性白血病”。当时，赫胥医学中心的医生建议对Emily进行长达26个月的化疗，并预测Emily将有85%-90%的可能性被治愈。然而Emily在经过一年多的化疗、骨髓移植以后仍然白血病复发，到了无药可救的阶段，医生只能建议她回家安养。好在Emily的父母没有放弃，他们将最后的希望放在CAR-T细胞治疗上，希望这种创新疗法能够带来奇迹。 2012年4月，7岁的Emily参与了由费城儿童医院所进行的CAR-T细胞免疫疗法的临床试验，成为了全球第一位接受CAR-T技术治疗白血病的儿童患者。2012年6月，Emily终于战胜了白血病，并正式出院。2023年10月，据《费城询问报》（The Philadelphia Inquirer）报道，18岁的Emily在获得治愈11年后，以“大一新生”的身份重回宾夕法尼亚大学。对此选择，Emily表示不仅是宾夕法尼亚大学具有更广泛的课程，更重要的是，她说，“这里给了我家一样的感觉”。 图. 2013-2023年，Emily 往年“打卡照”（2024年起，Emily表示不再更新打卡照） 至今，Emily已无癌生存13年了，无疑给全世界的癌症患者带去了希望，并且Emily对临床试验的支持，也让科学家们加强了信心，持续CAR-T疗法的研究，加速了CAR-T疗法的应用与发展。此外，为了感谢新型CAR-T疗法的治愈，Emily和她的父母成立了Emily命名的基金会“Emily Whitehead Foundation”，目的是为了通过募集资金和各种公益活动，推动CAR-T等新型疗法的研究，为更多儿童肿瘤患者提供更多的治愈可能。 图. Emily基金会资助费城儿童医院CAR-T研究 CAR-T疗法潜力巨大，创新产品不断 CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，简单来说，给患者自身T细胞进行基因工程修饰，加上嵌合抗原受体（CAR），经过修饰的T细胞识别并攻击带有特定抗原的肿瘤细胞，激活机体自身免疫反应从而达到抗肿瘤效果。如今Emily不再是独一无二的，至少有20000人接受了CAR-T治疗，成功率从50%到90%不等。目前，在全球范围内获批上市的CAR-T产品已经有13款，并且随着各大药企近年来财报披露，可以看到已上市的几款CAR-T产品销售额呈现显著增长趋势，我们欣喜地看到CAR-T作为一种全新疗法市场发展潜力巨大。 图. 目前已上市的CAR-T产品（邦耀生物整理） 邦耀生物作为一家聚焦于基因和细胞治疗药物研发的公司，在CAR-T领域已成功搭建非病毒定点整合CAR-T平台(Quikin CART®)、通用型细胞平台(TyUCell®)、增强型T细胞平台(HyperTCell®)等三大具有自主知识产权的技术平台。其中，邦耀生物基于Quikin CART®平台开发了靶向CD19非病毒定点整合PD1-CAR-T产品——BRL-201和BRL-203，分别针对适应症“复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）”、“中度或重度难治性系统性红斑狼疮（SLE）”。该产品是在不使用病毒载体情况下，利用2020年获诺贝尔奖的CRISPR/Cas9基因编辑技术对T淋巴细胞中PD1位点精确编辑，定点插入针对肿瘤细胞的靶向CD19的CAR分子，使用非病毒生产工艺可以极大减少因使用病毒载体带来的高昂成本，减少复杂的工艺和生产检测成本。此前在BRL-201治疗r/r NHL临床研究中，达到了87.5%的疾病完全缓解率和持久的响应效果，且未发生严重的毒副作用，展现了出色的疗效和优异的临床安全性。相关研究成果于2022年8月31日，在国际顶级学术期刊Nature上发表；并于同年12月，BRL-201获批国内IND。2024年11月，BRL-203也获批国内IND，正式进入注册临床阶段。 此外，邦耀生物基于TyUCell®开发了全新一代靶向CD19异体UCAR-T产品——BRL-301和BRL-303，其主要利用基因编辑技术改造异体免疫细胞，有效避免了异体细胞移植中可能存在的GVHD风险，在保障细胞产品安全性和有效性的基础上，真正实现了免疫细胞治疗产品的通用化。值得一提的是，2024年7月，邦耀生物基于BRL-303 UCAR-T治疗自身免疫疾病的研究成果在顶级学术期刊Cell上发表，这是国际上首次报道异体通用型CAR-T细胞治疗自免疾病的成功案例，备受世界关注。此项研究成果不仅获评“2024年度中国科学十大进展”，还入选Cell杂志评选的“Cell Line: 2014–2024里程碑论文”、“2024年度最佳论文”（Best of Cell 2024），被Nature头条文章报道等，相继荣获世界顶尖期刊的年度最佳。另外2025年5月，BRL-303 UCAR-T治疗复发/难治性系统性红斑狼疮（SLE）的成果发表在Cell Research杂志，这也是全球首个报道异体UCAR-T细胞治疗SLE的成功案例。目前，邦耀生物针对血液肿瘤治疗的UCAR-T产品BRL-301已针对复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)和复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(R/R B-NHL)双适应症获批了2项国内IND，进入到注册临床阶段。 未来，邦耀生物仍将以患者为中心与临床专家一起，继续全力推进多项临床研究成果的转化与落地，为广大患者带来更优的治疗选择，造福全球遗传疾病、恶性肿瘤及自身免疫性疾病等患者。