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近日，Capricor Therapeutics宣布，将于10月向美国FDA提交其在研细胞疗法Deramiocel（CAP-1002）的生物制品许可申请（BLA），用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）相关的心肌病。 根据报道，DMD心肌病是DMD患者的主要死亡原因，目前还没有批准的DMD心肌病药物。 通过外泌体介导治疗 CAP-1002是一种基于外泌体作用的异体细胞治疗，由心球衍生细胞 （CDC） 组成，CDC是一种源自于健康人类心脏细胞的内源性基质细胞群。 CAP-1002通过分泌外泌体来进行免疫调节、抗炎和抗纤维化，以减缓DMD疾病进展。同时，CAP-1002的外泌体中包含有microRNA等活性物质，通过这类非编码RNA，能够改变巨噬细胞和其他靶细胞的基因表达，从而抑制DMD中的全身炎症，以及刺激组织再生长。 另外，相较于其他种类的细胞与基因治疗，CAP-1002不是一次性治疗药物，而是一种需要周期性给药的细胞药物。根据Capricor公司的研究显示，患者每3个月给药一次CAP-1002，每次剂量为1.5亿个细胞。 目前，CAP-1002已经获得了来自FDA授予的再生医学先进疗法（RMAT）和孤儿药指定，用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）。 3年临床数据 根据报道，CAP-1002的BLA申请将基于2期研究HOPE-2、HOPE-2开放标签扩展（HOPE-2 OLE）的数据；并与范德堡大学医学中心和辛辛那提儿童医院医学中心提供的自然历史数据进行比较。 在6月早些时候，Capricor公司披露了HOPE-2 OLE的3年疗效结果，结果显示：与DMD外部数据集（由辛辛那提儿童医院医学中心(CCHMC)提供）相比，接受CAP-1002的患者在治疗3年后继续显示出积极的益处。此外，在整个研究过程中，HOPE-2-OLE研究期间CAP-1002继续表现始终如一的良好耐受安全性。 来自HOPE-2 OLE研究的数据显示，多种心脏测量都有所改善，包括包括左心室射血分数 （LVEF） 以及左心室收缩末期容积 （LVESV） 和左心室舒张末期容积 （LVEDV）。此外，在HOPE-2随机试验开始时，在射血分数较高（> 45%） 的患者中观察到心脏功能更好的改善。 2022年3月，《柳叶刀》刊登了CAP-1002的HOPE-2研究数据。 2018年3月1日至2020年3月31日期间，26名DMD男性患者被纳入试验。其中，8名患者被随机分配到CAP-1002组，12名患者被分配到安慰剂组，6名患者因筛查失败而未被随机分配。一名随机分配到CAP-1002的患者在第3个月（第二次输注）因严重过敏反应推出。三名随机分配到安慰剂组的患者选择停药。最后安慰剂组有10名参与者，CAP-1002组有8名参与者。 结果显示：与基线相比，PUL 1.2评分的平均12个月变化，CAP-1002优于安慰剂，输注CAP-1002可以减缓71%的功能丧失。中期PUL 1.2的6个月变化的次要终点在各组之间存在显著差异，CAP-1002优于安慰剂。 延伸阅读：《柳叶刀》：细胞治疗能够显著延缓DMD的疾病进展 此外，为了支持CAP-1002在DMD骨骼肌肌病的潜在扩展标签，Capricor公司计划将3期研究HOPE-3中的队列A和B合并作为批准后研究，目前不打算对队列A进行揭盲，预计将于2024年第四季度进行。 小结 值得注意的是，Capricor公司正在为支持BLA和潜在的商业化而建立内部GMP生产，包括正在扩大圣地亚哥的工厂。 目前，全球市场上，用于DMD治疗的药物有多种，包括外显子跳跃疗法（Exondys 51、Vyondys 53、Amondys 45、Viltepso）、小分子药物（Ataluren、Duvyzat）、激素治疗（泼尼松、泼尼松龙、地夫可特等）、以及重磅药物AAV基因治疗Elevidys。 但是，尚无针对DMD心肌病的药物获批上市。 参考资料： 1.https://www.capricor.com/investors/news-events/press-releases/detail/291/capricor-therapeutics-announces-intent-to-file-biologics 2.https://www.capricor.com/investors/news-events/press-releases/detail/284/capricor-therapeutics-announces-long-term-benefit-of 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

本文转自临床研究促进公益基金，作者毛冬蕾，经授权发布。 “以患者为先一直是精鼎医药的核心文化，自国家发布‘以患者为中心’技术指南后，公司进一步将患者视为临床试验的合作伙伴。罕见病项目的招募存在着‘受试者难寻求合适的项目，申办方也难找到合适的患者’的挑战。为此，精鼎医药积极应对，在过去5年间，在全球范围内涉及25,000多家医疗机构的650个罕见疾病项目中，纳入了超过117,000名罕见疾病患者。”  ——精鼎医药项目领导总监廖淑茹 “健康中国，一个都不能少”。如何实现罕见病患者真正参与临床试验的每个环节？监管机构如何优化罕见病药物的审评审批流程？研究机构如何引领并有效开展科研转化和临床研究？研发型企业与流通型国有集团将如何携手合作，共同推进罕见病药物的研发生产，并确保患者的用药需求得到满足？近年来，从国家到社会各界均致力于罕见病用药保障，尽管取得了积极进展，但挑战依然不容小觑。 在2024罕见病合作交流会“寻找希望（上）：从倡导到立项”平行论坛上，患者组织、监管机构、研究医院、中外研发和流通型企业及临床研究服务供应商的代表探讨上述过程，共建罕见病行业生态。 王奕鸥：罕见病患者是倡导者，助力者，志愿者 北京病痛挑战公益基金会创始人、副理事长王奕鸥女士提供了一份全面的罕见病患者自救指引，通过信息准备、路径选择和患者参与，让罕见病患者们获得新疗法更有盼头。 王奕鸥女士 首先，信息准备要围绕疾病介绍、患者情况、产品信息、研究进展开始。疾病介绍是了解疾病全貌的基础，包括发病率、患病率、临床表现、疾病进展及标准治疗等。王奕鸥推荐从最新指南、专家共识、中国知网（CNKI）、万方医学网及Orpha.net等多种资源获取信息。 治疗产品信息的获取同样重要。患者需要了解产品的通用名、企业名称、获批国家及时间、企业所在地、原研/仿制情况及专利状况等。可通过监管机构官网（如国家药监局、美国FDA、欧盟EMA、日本PMDA等）、企业官网及行业数据库查询。 研究进展则让患者紧跟科研前沿，了解最新研究成果。可通过ClinicalTrials.gov、中国药物临床试验登记平台及国际患者组织等途径，获取在研药物研发进展等信息。这些信息为患者参与临床研究提供了机会。 患者情况包括国内预估的患者人数、就诊医院分布、主要诊断治疗医生、用药方案及疾病负担等内容。数据来源于患者人口学研究、患者旅程研究及疾病负担研究等。 其次，在路径选择上，根据罕见病药物研发不同阶段，患者参与的路径可分研发、上市及上市后三个阶段。每个阶段都有特定挑战，需要患者根据自身情况制定参与策略。 在研发阶段，患者可通过支持开展自然病史研究、参与MRCT及IIT等做贡献。同时，患者还需关注同情用药政策，以便在紧急情况下获得急需的治疗药物。对国外已上市而国内未上市的药物，患者可通过临时进口、正式引进或先行区试点（如海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区和港澳药械通），真实世界研究等方式加速药物进入国内。 患者可推动仿制药上市的方式降低治疗成本、提高药物可及性。上市后阶段同样需要患者的积极参与。真实世界研究对适应症拓展及短缺问题解决尤为重要。 在谈及患者参与时，王奕鸥说，必须坚守基本底线。有些病友会问能否参与医院伦理委员会建设。实际上，伦理委员会是常设机构，患者参与可作为伦理审查委员会的独立顾问。患者有明确的限制，如不参与表决、不得存在利益冲突等。 作为患者组织，可以制定患者参与临床试验的行为准则。这些准则应涵盖透明度、自愿性、患者隐私、数据安全、商业秘密、利益冲突等方面，以确保患者的行为符合行业规范。 展望未来，王奕鸥说期待共创，北京病痛基金挑战会将继续汇总罕见病患者需求，并形成解决方案；建立更好的沟通机制，提高患者对政策的了解；提升患者的风险意识；与罕见病患者共同努力，让未被满足的需求得到关注和解决。 “在罕见病药物研发保障中，罕见病患者和组织既是倡导者，也是助力者，更是志愿者。”她最后说。 上下滚动查看 张伟：持续优化罕见病药物注册制度 对于王奕鸥的观点，中国药品监督管理研究会会长张伟也表示赞同，他认为，罕见病患者不仅是受试者，更是临床试验结果评价中的贡献者。国家药监局则在保障患者安全的前提下，实现最大的治疗获益，这是药品监管部门义不容辞不可推卸的责任。 张伟会长 放眼全球，罕见病药物研发已得到各国药监当局的充分重视。近日，FDA的CDER与CBER拟共建罕见病创新中心，旨在应对罕见病挑战。该中心三大职能包括：作为罕见病社区与FDA沟通的桥梁；加强跨部门合作；推动监管科学发展以加速罕见病疗法研发。 张伟介绍了美国、欧盟和日本罕见病药注册制度并剖析了我国罕见病药物注册审批的现状及挑战。2018年5月，国家发布《第一批罕见病目录》，标志着我国在罕见病领域迈出重要一步。在这121种罕见病中，已有53种罕见病药物在我国获批上市。“对比美国FDA，2018-2020年共批准了86种罕见病药物，我们的差距还是巨大的。”张伟说。2023年9月18日发布《第二批罕见病目录》，新增86种罕见病，其中40种罕见病药物获批上市，但仍有大量患者在焦急等待中期盼治疗希望的到来。 自2015年药品审评审批制度改革以来，国家药监局明确了四条加快通道：突破性治疗药物、附条件批准上市、优先审评审批和特别审评审批。值得注意的是，从研发注册和审评审批的实践看，突破性治疗药物、附条件批准上市和优先审评审批都为儿童药、罕见病药物开辟快速通道。 回顾优先审评审批的历史发展，张伟援引CDE杨志敏副主任的报告内容和数据说，最初，这一机制主要为了解决审评积压问题，特别是在仿制药主导的时代，到了2015年，国家药监部门开始着重优化创新药审评流程。 进入第二阶段，首仿药与创新药的审批路径逐渐清晰。随着审评资源的扩充及2020年对《注册管理办法》的修订，药物被分类为创新药、改良性新药和仿制药，其中特别强调了罕见病药物与儿童用药的优先审评审批地位。 从最新数据来看，每年获批的创新药物数量持续增长。CDE制定了详细的工作规范，涵盖从创新药物的认定、滚动式资料提交到沟通交流等环节，确保整个流程有法可依、有章可循。 2023年，国家药监局共批准了45个罕见病药物，2024年上半年批准了21种罕见病药物，其中不乏多个境内外首次获批。药物覆盖多个治疗领域。 当前，我国在罕见病药物领域虽已取得一定进展，但仍有一些方面亟待提高和改善。首要问题集中在药物的可及性与可支付性上。需要推动多元支付体系的建设，以减轻患者经济负担；其次，研发与生产的全链条支撑体系尚不完善，需要出台更多鼓励措施，以激发企业研发热情。第三，科学研究的支撑同样关键。罕见病药物的研发离不开强大的数据基础和科学验证；第四，数字孪生、虚拟临床试验等新技术有望为罕见病药物研发带来革命性的变化；最后，在审评审批方面，流程优化同样重要。建议进一步简化审批流程，减免不必要的检验环节，加速罕见病药物的市场准入。 张伟认为，为了加快我国罕见病药物的研发注册和上市审批，应当围绕药物全生命周期开展法规和制度建设，从研发、生产到市场准入、临床应用及上市后监管等环节加强监管与激励。而罕见病立法保障是根本。在立法尚未完善的情况下，也可先行出台鼓励措施和指导意见，为罕见病药物研发生产提供政策指引。 上下滚动查看 王洪允：协和医院助力罕见病药物临床转化 王洪允教授认为，罕见病药物的研发，深受国家政策的影响。自2018年起，我国在罕见病药物研发政策上构建了较为完善的国家政策框架。特别是2018年和2023年发布的两批罕见病目录，不仅明确了罕见病的范畴，更为后续的药物研发提供了方向。 王洪允教授 北京协和医院临床药理研究中心副主任王洪允教授从临床研究的角度介绍了罕见病药物目前的临床需求。截至2023年，中国已有252条罕见病药物临床试验管线，覆盖了40种罕见病，其中70条进入III期临床试验。中国共有27种罕见病药物处于NDA阶段，涉及22种罕见病。同年，中国新上市的罕见病药物达到了45个。总体而言，中国罕见病药物研发在监管政策的扶持下正稳步前行，但仍需持续努力以突破药物可及性的瓶颈。 自2012年至2022年间，中国罕见病药物的研发数量从62个激增至840个，展示了中国在罕见病药物研发领域的强劲动力。进一步分析罕见病药物类型，化学药仍占据主导地位，但生物技术药物的发展同样迅猛。小核酸、基因治疗等新型治疗手段，被视为未来罕见病药物发展的关键方向，中国与国际接轨紧密。 目前全球正在研发的罕见病药物中，43%是肿瘤药，中国比例更高达71%，其次是血液疾病、呼吸疾病等。我国罕见病研发目前分布不均衡，国内外发病率差异大，因此，王教授提醒道，借鉴国外靶点需要同时考虑我国临床需求。 此外，一个有趣的现象是，在罕见病药物研发中，学术机构扮演了重要角色。全球学术机构参与的药物研发占比约为15%，中国这一比例高达25%。这表明，“中国的学术机构在罕见病药物研发中具有更强的参与度和转化能力。”王教授说。 协和医院正积极探索罕见病药物临床研究，并应用多种创新技术推动罕见病药物的研，加速在中国的上市速度。以下是关键技术概述： 去中心化临床试验（DCT）：去中心化试验打破了传统临床试验的地域限制，令患者无需长途跋涉至指定的研究中心。这不仅减轻了患者的负担，还提高了试验招募效率和患者参与度。 数字健康技术：协和医院积极将数字健康技术融入临床试验中，实时收集患者的健康数据，为研究者提供更全面、准确的信息。此外，数字健康技术还与去中心化试验提升试验效率和患者体验。 生物标志物开发：罕见病患者数量的稀缺性给临床试验带来巨大挑战。为了解决这一矛盾，协和医院采用多种创新方法。其中，生物标志物的应用尤为重要。通过识别与疾病相关且具有预测价值的生物标志物，研发人员能在临床试验中更早、更准确地评估药物的疗效，减少对大量患者的依赖。 适应性设计：适应性设计是解决罕见病临床试验难题的有效手段之一，适应性设计优化试验方案，灵活地应对患者数量有限的问题。 2021-2023年，协和医院共启动了105项罕见病临床试验，其中53项由协和医院牵头或独家承担，占比高达51%。主要集中在II期（29项，27.6%）和III期（55项，52.4%）临床阶段，以创新药为主（66.7%），且逐年增长。老药新用的试验比例逐年上升。 协和医学开展的罕见病临床试验覆盖了42种罕见病，20.3%的疾病已被纳入国家罕见病目录。医院拥有42个专业组（含41个器械专业组和特医食品组），17个专业组参与罕见病药物研究，占总备案组40.5%，76.5%是牵头专业组（13个）。“这种全方位、多学科的参与模式，在全国范围内具有示范意义。”王教授说。 在技术建设方面，得益于国家重大专项的支持，北京协和医院临床药理研究中心已构建起包括生物标志物研究在内的6大技术平台。不仅在基因治疗（如AV9、AV5项目）、溶酶体贮积症及小核酸药物等取得显著进展，还建立了罕见病生物标志物技术平台，实现了从患者招募到实验室检测的闭环管理。同时参与了原始创新的全身给药治疗婴儿型庞贝病基因治疗药物的临床试验，以及小核酸类药物RBD7022和VSA003治疗家族性高胆固醇血症的早期临床转化研究。 “通过整合国家资源、加强跨学科合作及与企业的紧密联动，协和医院有信心加速罕见病药物的研发进程，推动更多创新疗法惠及广大罕见病患者。”王教授说。 上下滚动查看 茅越佳：北海康成深耕罕见病初心不改 北海康成公共事务部总监茅越佳女士认为，罕见病药物的研发促进了新技术的开发与应用。例如，2020年诺贝尔化学奖授予了CRISPR技术，该技术以其高效率、短周期、广谱性，以及能够实现多个靶点同时基因编辑的特点，目前正被尝试应用于多种罕见疾病的治疗中。 茅越佳女士 近年来，我国罕见病药物研发成果明显。2023年，药审中心采取多种措施提高审评效率，全年批准罕见病用药45个，其中15个品种（33.3%）通过优先审评审批程序加快上市， 1个附条件批准上市。 来源：CDE 茅越佳女士分享了北海康成在罕见病用药可及方面做出的积极努力。公司专注于罕见病领域的生物药创新公司，包括 3 种上市产品和 9 个在研药物。这些产品针对亨特综合征和其他溶酶体贮积症、罕见的胆汁淤积性肝病、神经肌肉疾病等。此外，北海康成的基因技术研发中心正在开发针对罕见遗传病的基因疗法，并与全球研究人员和生物技术公司合作。 海芮思是中国首个且唯一获批上市的治疗MPS II（黏多糖贮积症II型）的酶替代疗法。茅越佳女士介绍了海芮思的国内的获批时为2020年9月、已签订的患者赔偿计划，以及该药物如何通过城市商业保险计划（“惠民保”）覆盖中国广大人口，报销比例从20%到90%不等。此外，MPS II已被中国政府纳入“第一批罕见病目录”，凸显了国家对这一领域的重视和支持。 另一款上市药物迈芮倍是中国首个且唯一获批上市用于治疗3个月及以上Alagille综合征（ALGS）患者胆汁淤积性瘙痒的创新药物。该药已在香港、台湾以及中国大陆罕见胆汁淤积性肝病领域上市。此外，迈芮倍在美国市场其首个完整财政年度实现了可观的销售额。 茅越佳介绍了中国自主研发的突破性酶替代疗法CAN103，专为治疗戈谢病而设计。作为首个在中国进入临床研发阶段的戈谢病治疗药物。自2022年7月在协和医院启动1期临床首例患者给药以来，CAN103已稳步推进至II期临床，并已在2023年10月完成II期临床核心部分的患者入组，于2024年7月全面完成II期临床，有望在2024年提交新药上市申请，为中国乃至全球的戈谢病患者带来福音。 她分享了首例戈谢疾病患者的故事。下左图展示的是Brian在儿童时期被确诊为戈谢病。由于酶的缺乏，他的脏器和脾脏都出现了肿大，无法正常生活。作为首例患者接受酶替代疗法治疗后，他能像正常人一样享受日常生活。他父母建立了美国戈谢病基金会，现在由Brian本人担任CEO。尽管需要终身用药，但通过治疗，他获得正常的生命周期和健康的生活。 图片源于网络 根据中国流行病学数据，中国约有3500名戈谢病患者。自2008年这款药物获批以来，由于其治疗年费用非常昂贵，大部分患者仍然无法足量足疗程地使用这款药物。全球范围内，已上市的酶替代疗法药物有28种，真正进入中国市场的药物大约只有9种。目前还没有一款药物能够实现本土化的研发和生产。酶替代疗法药物以戈谢病为代表，具有巨大的市场需求。 CAN103计划明年能够获得批准。这款药也是北海康成成立之后与药明生物合作的首款酶替代疗法药物。将真正实现超罕见病药物的本土化生产，使中国患者能够实现用药可及并从中受益。 除了在传统酶替代疗法或其他药物领域的开发之外，北海康成还积极在基因治疗和研发领域进行了布局，作为下一代技术开发，并扩大内部的研发活动，为罕见病治疗带来亮丽前景。首先，与世界知名的研究院和学术机构合作，共同研发潜在的领先技术。其次，拥有自主的AAV基因治疗平台和工艺开发设备，包括具有引导功能的AAV组织靶向平台技术，特别针对中枢神经系统和肌肉罕见病。最后，与创新行业合作伙伴形成战略合作。 此外，她介绍了DMD基因治疗。北海康成的CAN204和CAN205代表了新一代基因疗法。与传统基因疗法相比，在单个产品的目标人群、潜在疗法、转基因免疫原性的风险及平台技术的免疫原性风险方面都有极大的优化。 最后，北海康成还与北京协和医院开展了深度合作。两款创新药的临床试验都是与协和的团队共同推动协助下完成的。今年2月，北海康成与北京协和医院共同成立了基因缺陷罕见病创新转化基地。 上下滚动查看 陈坚：勃林格殷格翰以患者为中心的临床开发案例 勃林格殷格翰的注册总监陈坚分享了公司在泛发型脓疱型银屑病（GPP）领域研发的故事。GPP是一种较为罕见且容易复发和持续发作的严重皮肤疾病。在严重情况下，GPP可能引发危及生命的器官衰竭及感染性并发症。 陈坚先生 尽管GPP首次被报道已超过100年，但一直缺乏治疗选择。主要原因是：GPP的发病机制复杂，涉及多个通路，科学研究进展缓慢；另外，GPP发病率较低，以我国为例，发病率仅为十万分之1.4，长期以来未受到重视。加上GPP临床表现与某些银屑病相似，临床实践经验的匮乏加剧了研发困难。 在现场，他播放了一位GPP患者的患病感受，让听众感同身受。勃林格殷格翰了解到GPP患者长期以来所经历的痛苦，希望可以为这类患者找到缓解症状乃至彻底治愈的办法。针对GPP，勃林格殷格翰除了开展早期发现和概念性验证研究，还投入了大量的时间和精力来搜集患者体验数据，专门设立了患者咨询委员会进行沟通，评价GPP患者相对斑块状银屑病患者在患者报告结局上的异同。研究发现GPP诊断延误和误诊率大约在60%左右。患者的治疗目标非常明确，即希望在急性发作期间使脓疱减少或者消退，同时减少发作次数。通过患者体验研究可以得出：对于能快速、完全缓解GPP相关症状，并减少复发的治疗存在高度未被满足的需求。 基于患者临床体验和治疗需求，勃林格殷格翰采取了更有针对性的开发策略。脓疱是患者调查中认为最严重且最痛苦的症状。研究人员将脓疱的评分作为主要终点，同时一并考虑脓疱、脱屑和红斑对皮损进行评分，进而形成了GPPGA的总体评分体系。 在确定了主要终点和关键次要终点之后，研发人员进一步考虑临床获益评估的时间点。由于患者发作时间为2-4 周至8个月，研发人员希望治疗能尽快消除症状。因此，勃林格殷格翰将主要终点和关键次要终点的评估时间设定在一周，这也更符合患者的治疗需求。 佩索利单抗作为一种直接作用于IL-36受体的拮抗剂，能减弱IL-36炎症通路，从而减轻脓疱形成。I期概念验证研究显示，7例患者使用后疗效显著。随后，在2018年开始了关键性临床试验的设计，其中1368-0013研究考察药物静脉给药对GPP发作的安全有效性；1368-0027研究则是考察药物皮下给药在减少GPP发作方面的安全有效性，完成以上两项研究的患者还可以选择转入1368-0025，进行长达5年的安全性随访研究。 陈坚进一步介绍了两个以患者为中心的研究细节：1）在1368-0013研究中，纳入已确诊并具有GPP病史的患者，患者在6个月内发作后被随机分配接受佩索利单抗或安慰剂治疗，分配比例2：1，以使患者接受有效治疗的可能性最大化。2）在第8天，进行主要终点和关键次要终点的评估。若此时患者症状严重，可给予开放标签的佩索利单抗，这在一定程度上打消了患者担忧被随机进安慰剂组而其症状无法得到控制的担忧，患者对此设计也表示满意。 最终1368-0013结果显示，在第一周治疗组的脓疱得到快速清除，治疗组相对安慰剂组风险下降了49%，统计学上非常显著。关键次要终点GPPGA总体评分显示，皮损风险也降低了32%，也具有统计学意义。1368-0027结果显示，佩索利单抗皮下给药在4周后截止至48周未再出现过GPP发作，降低发作风险达84%，这在临床上具有里程碑式意义。 回顾过往，2018年之前进行概念性验证研究，2019年，关键性临床研究开始启动。这个时间点之所以正好，一方面因为2015年药政改革红利在此时得到集中释放。另一方面，勃林格殷格翰在2018年和2019年落实了两个重要战略：将中国纳入全球研究的“中国纳入”（China In）战略，以及将全球早期临床研究纳入中国的“中国关键”（China Key）战略。这意味着全面的临床研究，包括早期临床研究，中国都默认参与其中。 中国被纳入这些研究后迅速实现首例患者入组，中国入组占全球比例达到20%。这样的结果不仅使得全球临床进展得到提速，而且显著的临床获益也得到了CDE的高度认可，并被授予了突破性疗法。随后，该药实现了全球同步上市申请, 2022年12月,国家药监局通过优先审评审批程序,批准佩索利单抗静脉注射液用于治疗成人GPP发作。仅比美国9月的批准时间晚了3个月。 这样出色的成果激励着勃林格殷格翰团队再接再厉。2023年5月中国率先递交佩索利单抗皮下注射制剂的上市申请。2024年3月，该申请获国家药监局批准用于减少12岁及以上青少年（体重≥40kg）和成人的GPP发作，成为跨国药企中首个全球多中心同步研发、并率先在华获批的全球创新药，早于美国、欧盟和日本。整个研发过程得到了药监部门和研究机构高度赞扬。 除此之外，勃林格殷格翰还与蔻德罕见病中心、银屑病病友互助网合作，共同孵化了患者组织。勃林格殷格翰还积极推动GPP纳入罕见病目录。GPP去年9月成功纳入罕见病第二批目录。为进一步帮助患者，勃林格殷格翰还开发了一个小程序。这个小程序利用数字技术，帮助患者对GPP开展初步诊断和智能风险评估。 最后，陈坚提到勃林格希望能与患者组织和相关机构共同构建一个关于GPP疾病的生态系统，以便更好地践行以患者为中心的服务并满足其多元化需求。 上下滚动查看 马亦昕：国药为患者解决“境外有药，境内无药”难题 马亦昕首先对国药集团及旗下成员企业国药外贸进行了介绍。国药集团旗下拥有1700家子公司，包括9家上市公司，员工总数约达25万人。国际业务遍布五大洲，与全球195个国家、地区和国际组织保持着业务往来。国药外贸自1981年成立以来，已拥有超过40年的历史，与100多个国家保持着贸易往来。最初，国药外贸是国家药监局的对外窗口，承担着国家委托的对外贸易任务。 马亦昕女士 我国现有两批罕见病目录，共计涵盖了207个病种。然而，其中有122种罕见病在境外有药物上市，但在我国却缺乏有效的治疗药物。我国罕见病患者仍然面临着“境外有药而境内无药”的困境。 为了应对这一挑战，国药于2018年起开始临床急需罕见病药品引进业务，该业务设立依据是我国《药品管理法》的第65条规定，即医疗机构因临床急需，可以向国家相关部门申请少量药品的进口，并在获得批准后委托进口企业进行药品的进口和供给医院。 2022年3月，卫健委发布了《临床急需药品临时进口工作方案》，该方案进一步细化了进口药品的流程。在此之前，《药品管理法》只是提供了一个大的法规框架。而《临床急需药品临时进口工作方案》明确了进口药进入中国所需的具体步骤和所需准备的资料，包括审批时限等。 去年11月，该政策又取得了进一步突破。国务院批复同意支持北京天竺综合保税区建立罕见病药品保障先行区。在此之前，通常是“人等药”，即国家先批复药品进口，然后再配送给医疗机构。有了这个政策以后，如果医疗机构有临床急需的药品正在申请进口，就可以先将药品引进并存放在天竺保税库。一旦药品获得批复，就可第一时间配送给医疗机构，实现了“药等人”的重大突破。 马老师分享了近年来的典型案例：首次关于米托坦片的引进。这是国内首例临床急需罕见病药物的临时进口案例。2018年，国药参与了协和医院的一次研讨会。在这次会议上，协和医院各个临床科室和药剂科提出一个问题：医院有一些产品在境外已上市，但在国内尚未引进，而患者又急需这些药物。 他们希望探讨《药品管理法》第65条是否能为这类药物的进口提供可能。国药集团也是首次面临这样的情况，可以说是“摸着石头过河”。他们开始探索各种流程，并协助协和医院向药监局提供各种所需资料。随后，国药集团与法国一家制药厂进行了谈判。最终在2019年6月，这种药物的首批100瓶成功落地协和医院，满足了患者阶段性的用药需求。 在2021年，由于疫情形势严峻，氯巴占片这一第二类精神药品的获取变得尤为困难。此前，患者主要依赖从德国、法国等海外渠道代购，但出于安全性的考虑，国家随后禁止了此类代购行为。全国大约3000多名依赖此药治疗的癫痫患儿面临断药和生命危险的困境。 患者组织“一米阳光”发文呼吁关注患儿断药危机后，国药集团迅速与患者组织取得联系。同时，协和医院也主动联系我们，表达了希望委托我们进口该药品的意愿。国家卫健委和药监局对此表示高度支持，鼓励我们积极寻求解决方案以满足癫痫患儿的用药需求。在多方共同努力下，该项目最终在2022年8月成功进口了45000盒氯巴占片。为确保药品能够广泛覆盖并惠及全国患儿，国家卫健委特别制定了一项工作方案，允许将药品配送至全国50家医疗定点机构。 第三个产品是临床急需的罕见病药品——地夫可特片，它具有较高的代表性。去年11月，国务院将天竺综合保税区定位为罕见病保障先行区。当时，卫健委、药监局、协和医院及代表企业经过多轮讨论，共同出台了相关政策。为了更有效地落地政策，使更多患者能用上所需药物，相关部门进行了周密的规划与部署。 协和医院神经科接诊了大量的DMD患者，因此国药集团也选择了地夫可特片这一项目开展深入合作。2024年2月28日，国药成功完成了天竺综合保税区内的首批药品入库，并在罕见病日当天实现了第一批保税备货，为后续药品供应打下了坚实基础。 2024年5月，国家药监局正式批复了地夫可特片的进口申请。5月13日，国药集团在协和医院举行了交接仪式，标志着这一罕见病药品正式进入中国内地市场。当天，协和医院开出了该药的中国内地首方，有效缓解了患者的阶段性用药需求。 马老师阐述了国药外贸在罕见病药品领域的优势，并解释了国药为何一直致力于此并能取得显著成效的原因： 首先，国药集团旗下国药国际拥有丰富的海外供应渠道，是医药行业最早与外资合作且合作最多的企业之一。其业务覆盖195个国家，因此在寻找药品时有较高的时效性和便利度。其次，国药集团在天竺综合保税区建立了全国最大且已通过GSP认证的保税医药分拨中心，是我们提供从境外药品生产企业遴选、商业谈判到国际物流运输、境内保税仓储、医院配送等一站式供应链解决方案的强有力保障。同时，国药集团拥有一支国际化经营的专业团队。团队成员分工明确，包括国外寻药、国内供应链管理以及市场、注册、质量等相关人员，队伍齐全且专业。 最后，马老师介绍了国药外贸在罕见病用药领域的未来展望。国药始终以临床需求为导向，充分利用国家政策和资源优势。面对境外有药、境内无药的现状，国药将积极通过临床急需、临时进口方式满足患者需求，并推动产业落地国产化，从根本上解决患者用药难题。 “我们相信，在多方共同努力下，能解决更多临床急需用药问题。国药外贸致力于为罕见病患者解决更多问题，提供更多帮助和支持，期待为罕见病领域贡献更多力量。”马老师说。 上下滚动查看 廖淑茹：精鼎是有温度的临床从业者 精鼎医药项目领导总监廖淑茹表示，以患者为先一直是精鼎医药的核心文化，自国家发布“以患者为中心”技术指南后，公司进一步将患者视为临床试验的合作伙伴。罕见病项目的招募存在着“受试者难寻求合适的项目，申办方也难找到合适的患者”的挑战。为此，精鼎医药积极应对，在过去5年间，在全球范围内涉及25，000多家医疗机构的650个罕见疾病项目中，纳入了超过117，000名罕见疾病患者。 廖淑茹女士 为了在临床试验中更好地纳入患者的声音，精鼎医药从被动的桥梁转变为主动促进者，组建了患者咨询委员会，以及罕见病患者委员会，邀请全球患者，患者照料者与患者倡导组织参与其中，聆听他们的真知灼见。与此同时，精鼎医药还积极参与公益活动，帮助患者发声。 廖淑茹说，精鼎医药内部有这样一个特殊团体，成员既是业界专业工作者，也是患者或患者照料者；他们的洞见能进一步推动精鼎医药以患者为先的策略，因而公司组织了以患者为中心的内部患者社群。精鼎医药也是业内第一个特设首席患者官一职的组织，由IV期癌症幸存者及罕见病儿童母亲Stacy担任。她的职业生涯和个人生活经历为精鼎医药带来了独特战略视角。 Stacy Hurt女士是一名理想的坚定追求者，不仅在精鼎内部积极打造以患者为中心的文化，也在业余时间还在多个结肠直肠癌倡导组织（如结直肠癌联盟、结肠癌基金会、结肠癌联盟和抗击结直肠癌组织）担任志愿者。她现在还担任美国癌症协会东北地区（匹兹堡市场）委员会副主席一职。此外，她也常在大型会议上发表演讲。通过这一角色，Stacy女士能与医师、专家、护士深入访谈，更直接地听到患者声音。 从2019年至2024年，精鼎医药全球已成立26个患者咨询委员会，共有57名患者，患者照料者及患者团体领导人作为顾问；该委员会致力于收集患者声音，并将此应用在临床研究中；例如，当精鼎医药了解到一个临床试验的受试者大部分是年轻妈妈的时候，便根据受试者的需求首次特别提出托儿费津贴，以满足患者参加临床研究时的特殊需求。该患者委员会定期举行线上会议，让全球病患代表就相关议题作充分的沟通；奕鸥老师也是代表之一，与全球各地代表就罕见病相关议题交流经验。 从患者委员会的对话中了解到，部分患者因不理解临床研究而犹豫不决。为此，精鼎医药开展公益性科普演讲，帮助患者更好地了解临床试验。此外，还留意到“受试者”一词虽在业界常用，但对于患者来说，这个词让他们感觉不适，因为他们觉得似乎自己仅为数据的一部分。“我们已将此反馈传达给研究助理、护士和医生，并力求优化沟通。我们关注患者关心的问题，以便在执行过程中充分做好准备。” 为了更好地提升患者参与临床试验的经历及了解他们的潜在需求，精鼎医药分别在全球及中国做了两个调研，廖淑茹女士分享了收集到的全球和国内患者的见解：“临床试验参与者对参与临床研究已有相当理解，考虑到临床研究致力于带来更好治疗方法，他们愿意接受风险，希望助力药品未来上市，这点十分值得尊敬。” 调研数据也显示大部分患者了解临床研究涉及创新药，存在副作用可能，也了解到可能被分配到安慰组可能性。对于87%的受访患者来说，治疗的副作用是他们决定是否参与临床研究的主要考量之一。 此外，调研的结果也提及信息通达的重要性；例如，受试者在参加临床研究时，认为注意事项和联络电话的小卡片非常有帮助，让他们感觉更加放心，也会减轻他们孤单的感觉。此外，临床试验的网站是获取资讯的重要资源，特别是大型3期项目；公开资讯的获取，让患者更安心，也增强了参与临床试验的信心。 了解到临床研究的必要性与不确定性，患者们也积极想了解自己努力参与后的试验结果。“倾听到患者的声音，我们更加强调结果沟通的重要性，鼓励临床研究人员正面积极与患者沟通他们努力的结果。”廖淑茹女士说。 在端到端研究的实际行动上，她分享了多个实际案例。其中，在一个研究中，项目团队与患有严重嗜酸性粒细胞哮喘的儿童和青少年的父母进行了焦点小组访谈，并调研相关的护士和研究中心顾问，为方案设计和与患者和研究中心的执行合作，提供关键决策指引，优化患者参与的意愿与体验并助力研究中心的执行。 精鼎医药倡导以患者为先，药企、机构、CRO及其他相关方事先了解患者的考量与需求， 提前做好全面准备，并持续聆听他们的声音，在临床试验方案与运营设计上最大程度减缓患者参与临床试验的不便，并优化患者沟通让患者更安心参与临床试验。 廖淑茹女士最后说，就像大会主题，“健康中国，一个都不能少”，患者是新药研发的重要伙伴。精鼎医药期许自己在新药研发领域持续专业学习与贡献，并以一个有温度的专业者来执行每一个项目。 上下滚动查看 陈晓亮：生命就像一块拼图 陈晓亮作为一位罕见的结缔组织增生性小圆细胞肿瘤（DSRCT）患者，他的故事是一段关于抗争、希望与合作的旅程。自2022年12月被确诊以来，陈晓亮不仅面临着生命的挑战，更在思考人生的价值与意义。他从一名在部队工作近20年的空军中校，转业到深圳成为一名充满热情的律师，事业一度如日中天。然而，罕见病的噩耗让他的人生轨迹发生了巨大的转变。 陈晓亮先生 在面对这一绝症时，陈晓亮展现出了军人的坚韧与勇气。他并没有因为疾病的罕见和信息的匮乏而放弃，反而决定发起一场公益行动，寻找与自己同病相怜的病友，并将自己所知的信息连接起来。这一行动最终演变成了“萤火计划”，寓意着即使微小的光芒也能指引前行的道路。 陈晓亮与腾讯公益合作，拍摄了一部以患者视角的医疗纪录片《500万分之一的光》。这部纪录片的上线不仅让更多的人了解到了DSRCT这一罕见病，也让更多的病友加入到了他们的行列中来。现在，他们的病友群体中还在存活的大概有六七十人，虽然数量不多，但却代表了三、四亿中国人的潜在希望。 在这个过程中，陈晓亮经历了从迷茫、恐惧到充满希望的心路历程。他深知，即使自己最终没有从这场疾病中受益，但只要疾病最终被解决，他的人生也因此而充满了意义。因此，他将这部纪录片推送到外网，并翻译成多国语言，希望在全球范围内链接更多的病友和科研资源。 陈晓亮对罕见病的立法和同情用药也提出了见解和建议。他希望罕见病立法能够更快推进，以提高药物研发的效率。同时，他也呼吁社会关注罕见病患者的用药问题，让他们在最需要帮助的时候得到应有治疗。 最后，陈晓亮表达了一个想法：生命就像一块拼图，解决一个问题可能对另一个问题的解决也有帮助。他希望找到更多机构和国家部门，系统地推进罕见病的研究和治疗，让罕见病患者之间有更多的沟通交流机会。 圆桌论坛 上下滚动查看 问：张会长，请您从三医联动方面谈谈政策制定者应如何多部委携手、多方合作，以促进罕见病药物诊疗诊治、研发生产用药保障等一系列系统工程？ 张伟：罕见病立法动议已提出多年，国外罕见病立法经验显示能加速药物研发与临床应用，成效显著。虽然立法过程漫长，但中央高层直接批示和主张可加速立法进程，如《疫苗管理法》所示。除了立法外，建议出台中央高层指导意见，如审评审批制度改革，以推动相关工作。 陈老师的故事让我深受启发，特别切合大会关于合作的主题。推动罕见病立法和产业发展，需要社会各界的共同努力。希望广大医生、企业与患者组织积极合作，因为他们最了解患者需求。科学家则应专注科研，而监管部门也有待完善政策法规，如指导原则和与患者社群的互动。建议设立专门的部门审批罕见病药物相关事项，或建立专门联系机制，以便更有效地处理问题。三医协同联动时，政策需形成合力，考虑后端税收等系统工程，才能有效推动。这需要各方面的呼吁和努力。 问：研究者、研究医生和研究机构在药物临床试验中扮演至关重要的角色。请王教授谈谈研究者在推动罕见病药物临床试验中，对政府、申办方、CRO企业、患者组织等各方合作的期待。 王洪允：参加会议后，我的观点有所变化。罕见病药物在我院占据重要地位。尽管我们研究了许多其他适应症广泛的药物，但罕见病患者对某些药物的需求迫切性可能更突出。企业开发药物时首先面临投资收益和生存问题，因此，国家政策支持对罕见病药物研发有极大推动作用。若无国家政策扶持，仅凭个别企业或机构力量，任务将异常艰巨。 从研究机构视角看，研究者们积极参与罕见病研究，通过公益基金、课题经费和企业合作等IIT，将成为中国罕见病药物研发突破的重要一环。尽管部分企业已将罕见病纳入研发管线，但国内头部企业在该领域管线相对较少。眼下，企业面临资本困难的问题，国家政策支持、研究者努力及众多单位的IIT和公益合作，是解决药物研发问题的重要发起端。 从监管角度来看，国家已经出台了许多政策。在制定具体政策时，需要考虑各种需求和情况，既希望药物能够快速完成研发，又要确保其有效性。两者之间需要妥善平衡。 问：请俄罗斯工程院外籍院士、昆翎医药联合创始人兼首席战略官张丹老师分享关于ICH E6 R3在受试者保护或临床试验风险控制方面的新的国际经验。 张丹：ICH E6从第一版、第二版到第三版成熟的过程中，不断提出了新理念。这些理念基于全球共识，而我国成为ICH监管成员国后，也全面执行了ICH标准，并且与ICH所有监管成员在全球平台上保持了统一的标准。第二版有几处是对受试者的特殊保护。包括第一，要求动态统一，与第一版静态风险管理不同，动态风险管理在于一旦有新的、重要的临床试验信息，临床试验的知情同意的内容就要改变。第二，提出了以风险为基础的质量管理系统。我们不可能把所有的资源平均分配到所有的临床试验中，一定是风险越高的试验分配的资源越多。第三，强调了中央监查和远程监查及相应IT系统的认证。与此同时，第三版大量考虑了真实世界研究及特殊情况下的知情同意问题。 我建议，国内领先的企业应该利用中国优质的罕见病病人资源走向全球。必须在全球能够获得报销的地方获得收入，实现可持续发展，然后反哺国内市场。预计2024年全球罕见病市场将达到217亿美元，而中国所占的份额还很小。罕见病患者应该有组织地参与国际质量的临床试验。中国有很丰富、很优质的患者资源，未来也绝不仅仅是一个市场，我们应成为一个提供研发和研究型支持的国家，参与全球的罕见病药物研发和临床试验，包括监管方面的公共事务。 问：在当前较为困难的时期，在很多投资人可能出手稍显谨慎的情况下，北海康成如何坚持罕见病领域的用药研发？ 茅越佳：成立近12年来，北海康成始终聚焦罕见病领域。尽管面临资本寒冬等挑战，我们在CMC、临床研究等研发过程中遇到诸多困难，但全球化的科学家团队仍不断前行。目前罕见病生态圈构建尚未形成闭环，创新药价值链也未完全形成，这是最大难题。若投资人回报不可预期，国内企业可能面临创新信念动摇或依赖海外市场的问题，这对患者和中国创新药发展均不利。 北海康成的策略是对于全球已经上市或者是即将上市有药可用但在中国又存在临床空白的药物，我们经过努力通过快速引进的方式使一些药物在成本最低的情况下快速上市；对于在中国和全球存在严重未被满足的临床需求，但在全球市场又缺乏可及性的药物，我们采取“立足中国放眼全球”的in China for global研发策略，并得到了医疗机构和药监部门的支持，产品管线推进顺利；对于全球范围内没有效治疗手段的适应症，我们主要开展下一代的基因治疗AAV衣壳技术。 眼下，患者正积极参与药品的创新研发。患者是创新的巨大动力。所以，我们一直把罕见病作为信仰。虽然是行业寒冬，但我们把所有资源都聚焦在产品研发上市上，这是我们能为患者做的最好事情。 问：陈老师，FDA近年批准的罕见病药物越来越多采用替代终点。同时，在贵公司研发GPP新药过程中，患者也积极参与了终点指标的设定。未来罕见病药物临床试验设计会有哪些新趋势？ 陈坚：CDE今年推出CARE计划，虽然尚未定稿，但这是未来罕见病药物研发的主流趋势。挑战在于，人们对罕见病了解有限，疾病的异质性很大。因此，我们必须充分聆听患者的声音，了解哪些症状亟待解决，又有哪些风险可以承受。CARE关爱计划中有一条让患者组织特别振奋的信息，即在CDE审评中会邀请患者参与获益风险评估的讨论，甚至包括讨论上市后临床试验的设计。这意味着，未来的临床试验设计要更贴近患者的需求和感受，这是罕见病药物研发未来发展趋势。中国也一定朝着这个方向发展。 问：国药集团在遴选和引进海外药物时，是否有标准和计划？以便能够有计划、有步骤地引进国内临床急需的海外药物。 马亦昕：我们这项工作最基本的标准还是以满足一线临床和患者组织的需求为基本出发点。在遴选药品时，我们有一些标准，比如有些药在国外已经上市多年，这说明它具有一定的有效性和安全性数据基础。同时，国内患者也可能通过其他渠道积累了一定的用药经验。此外，有些药在国外上市时间并不长，但国内缺乏相应的药物，医疗机构仍然可以申请，经过国家审批后也有可能获得批复。因此，我们要不断尝试和探索，以解决各种用药问题。 问：国与国之间患者和患者组织之间的协调过程中，最大的挑战是什么？我们又是如何解决的？ 廖淑茹：与患者组织互动是一个学习过程。尽管我们在临床执行上有丰富经验，但与患者组织合作是新尝试。国内外患者组织的工作重点存在差异，国内的患者组织日益成长，为患者提供方方面面的支持；而美国等发达国家患者组织发展历史更悠久一些，他们更懂得如何有战略地发展壮大自己，并寻求各方支持，包括推动新药开发。 问：请每位嘉宾用简短的话对罕见病药物开发或罕见病用药保障寄语。 廖淑茹：这是一个互相学习的过程，感谢大会让我们听见彼此的声音。期望未来能有更多合作，共同为罕见病而努力。 马亦昕：希望国家相关部门能建立临床急需罕见病用药的集中采购平台，以便更好地满足患者需求，实现快速引进和全程可追溯。 陈坚：我期待国家能定义罕见病。希望中国能尽快实现这一目标。 茅越佳：国务院发布全链条支持创新药发展方案，希望它能尽快落地。罕见病领域的创新是新药创新的重要环节，期待全链条能逐步落实到位。 张丹：罕见病并不罕见，如果我们团结起来，将成为全球开发罕见病临床最重要的基地。罕见病患者是全球创新药的最大促进者。希望罕见病组织能面向全球，更加专业化。 王洪允：罕见病药物临床研究需要患者组织、企业和政府监管部门的有效联动。必须有一个开放的渠道来传达罕见病患者诉求，以便更好解决他们的需求。 陈晓亮：我希望能够找到更多孤勇者，吸引更多参与者，涌现出更多领先者。感谢大家的努力。 毛冬蕾：感谢各位嘉宾和现场踊跃提问的专家。未来，罕见病领域一定会像各位老师建言的那样，加强交流、合作。罕见病患者和患者组织也将成为奕鸥理事长期待的，成为药物研发的倡导者、助力者和志愿者。 请关注我们的微信 更多需求请联系: APAC@parexel.com 或登录中文网站：Parexel.com.cn