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2025年2月19日，石药集团宣布将以1500万美元首付款，总计最高不超过12.25亿美元的里程碑付款，将其ROR1 ADC药物SYS6005的多个地区海外权益授权给Radiance Biopharma。 两个月前，默沙东刚刚更新了其ROR1 ADC药物Zilovertamab vedotin，治疗一线弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的II期临床WaveLINE-007的最新数据，在1.75 mg/kg剂量中15例患者取得100%的完全响应率（CR），成为迄今全球最佳的临床数据，在业界掀起了ROR1 ADC药物的研发热潮，本文简要对ROR1 ADC药物全球研发格局进行梳理。 据公开的不完全统计，目前全球或已经有7款ROR1 ADC药物进入临床阶段，只有默沙东的Zilovertamab vedotin进入临床III期，其余5款均在临床I期，同时还有1款已经终止临床，其在抗体表位、毒素、连接子和偶联方式方面均具有差异，呈现出百花齐放的状态。 全球ROR-1 ADC药物研发格局 ROR1属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体家族，其是受体酪氨酸激酶的一个亚家族，以其保守且独特的激酶域为特征，通过与Wnt家族蛋白结合并激活来发挥功能，在细胞间通讯、细胞内信号传导以及细胞增殖、分化、转移和存活的调控中具有重要作用。 ROR1在胚胎发育过程中广泛表达，但在成年个体中大多数产后组织中不表达，在卵巢癌、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌等多种癌症中，ROR1的高表达与肿瘤的恶性程度及患者预后不良相关。基于其靶点特性，多年来一直在探索靶向药物的开发，直到近期在ADC领域才取得了突破，其也可能成为目前为数不多在血液肿瘤和实体瘤中均获批的ADC药物。 ROR1在各类癌种的mRNA表达 来源：Cell Signal. 2023 Apr; 104:110588 从结构上看，ROR1是一个937个氨基酸组成的I型跨膜受体酪氨酸酸激酶蛋白，其胞外部分包含免疫球蛋白样结构域、卷曲蛋白结构域（FZD）和近膜Kringle结构域，FZD结构域参与Wnt通路信号传导，Kringle结构域有助于识别Wnt并结合大分子结构，进而驱动胞内酪氨酸激酶结构域传递细胞增殖信号。 从目前公开的信息的来看， 默沙东的Zilovertamab vedotin针对的结构域为ROR1 Ig-like结构区域，也有观点认为近膜Kringle结构域在活性和耐药性方面具有差异性，翰森制药、中科院研究所也探索进行了差异化的抗体设计。 ROR1结构 来源：Front Oncol. 2021 May 28; 11:680834 具体到ADC结构设计上，默沙东、中美华东（专利显示）和石药集团均采用了微管抑制剂毒素MMAE，基石药业和恒瑞医药则选择了PBD毒素，Immunome的IM-1021则是全球首款进入临床采用拓扑异构酶抑制剂毒素的ADC药物，NBE采用PNU-159682衍生物毒素的项目已经终止临床。 翰森在专利中对MMAE和拓扑异构酶抑制剂毒素SHR-9265两种毒素搭建的ADC进行了充分比较，可能选择仍然为拓扑异构酶抑制剂毒素，或已经进入IND申请阶段。 百利天恒的BL-M08D1虽然没有披露靶点信息，但目前已经在多种实体瘤和血液瘤中分别开展一项I期临床试验，从靶点特性推测为一款ROR1的ADC药物开发，从临床初步拟定的剂量来看，推测仍然采用的为其自主开发的拓扑异构酶抑制剂毒素Ed-04。 此外从偶联技术上来看，基石药业、石药集团和恒瑞医药均采用定点偶联技术，以提高药物均一性和稳定性，进而提高安全性和有效性。 具体项目方面，Zilovertamab vedotin最初为VelosBio开发，VelosBio在2020年以27.5亿美金被默沙东收购，其也是目前是全球首个进入临床III期的ROR1 ADC。Zilovertamab vedotin由靶向ROR1的单克隆抗体与VC-MMAE连接组成， DAR值为4，目前正在多种实体瘤和血液瘤适应症上开展临床研究。 2021年，默沙东首次将Zilovertamab vedotin 在血液瘤中I期人体数据发表于《新英格兰医学杂志》。结果显示，在15名套细胞淋巴瘤中患者的ORR为47%，其中3例为CR，4例为PR；在5名DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤）中，ORR为60%，其中2例为CR，1例为PR。 Zilovertamab vedotin在I期血液瘤的临床结果 来源：NEJM Evid 2022; 1 (1) 但随后在2023年ASCO会议期间，默沙东再次公布了Zilovertamab vedotin治疗末线DLBCL的临床II期数据。40名患者中，整体客观响应率ORR为30%，其中2例为CR，4例PR，5例为SD，DCR达到55% 。安全性结果显示，28名患者（70%）出现了治疗相关不良反应（TRAEs），16名患者（40%）出现了3/4级TRAE。基于该临床结果，早在2022年默沙东就针对复发或难治性DLBCL的III期临床研究waveLINE-003。 2024年ASH会议期间，默沙东则更新了Zilovertamab vedotin治疗一线弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的II期临床WaveLINE-007的最新数据，36患者评估的总体人群中客观响应率和完全响应率均达到97.2%，特别是在1.75mg/kg剂量情况下，15例患者取得100%的完全响应率，是迄今全球最佳的临床数据。 Zilovertamab Vedotin在一线II期血液瘤的临床结果 来源：2024 ASH 安全性方面，Zilovertamab vedotin最常见的是中性粒细胞减少、恶心、贫血和腹泻，其中严重治疗相关不良事件发生率为11% ，3-4级TRAEs发生率为58%。在III期推荐剂量1.75mg/kg情况下， 严重治疗相关不良事件和3-4级TRAEs发生率也分别达到了7%和33%，后期临床需要重点关注，好在这些不良反应没有造成给药中断和患者死亡。 Zilovertamab Vedotin在一线II期血液瘤的临床结果 来源：2024 ASH 基于该临床亮眼的数据，此前不久默沙东就在clinical trials网站上，登记了Zilovertamab vedotin联合利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（R-CHP），在一线弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，采用1.75mg/kg的剂量启动一项III期临床试验waveLINE-010（NCT06717347），该临床将于2024年12月启动，计划入组人数为1046例，未来值得期待。 非常巧合的是，就在当年默沙东收购VelosBio的前一周，基石药业以3.6亿美金从韩国LegoChem引进一款ROR-1 ADC药物CS5001，其采用专属肿瘤选择性可降解连接子（由β-葡萄糖醛酸酶裂解），采用定点偶联技术和PBD毒素进行偶联，DAR值为2。CS5001目前处于全球第二的进度，目前正在美国、澳大利亚和中国同步，在晚期实体瘤和淋巴瘤患者中开展I期临床试验。 CS5001药物结构特点 来源：基石药业官网 同样在2024 ASH会议期间，基石更新了CS5001在二线及以上B细胞淋巴瘤中的临床数据，在所有31位可评估患总，所有剂量水平的总体ORR为48.4%。在非霍奇金淋巴瘤中，在第7剂量水平（100μg/kg）及以上的患者中观察到了客观缓解，即在第7至第9剂量水平的16例可评估患者中ORR达到56.3%，在第8剂量组（125μg/kg）的10例可评估患者中，ORR高达70.0%。 CS5001在二线血液瘤的临床结果对比 来源：基石药业官网 和默沙东多次更新的二线DLBCL数据相比，基石的CS5001显然表现出更好的有效性数据，同时基于定点整合的技术平台，也表现出更优的安全性数据，期待后续淋巴瘤数据以及一线治疗数据。 除了血液肿瘤外，基石的的CS5001还是全球唯一一个产生实体瘤临床数据的ROR1 ADC药物，此前报告在极高剂量组中，非小细胞肺癌和胰腺癌中均产生1例PR，同时还有多例SD，期待后续更多数据披露。 CS5001在实体瘤中的临床结果 来源：基石药业官网 同样的巧合的是，就在基石和默沙东相继完成项目引进后的2020年12月，Boehringer Ingelheim以总价最高可达11.8亿美元的价格收购NBE-Therapeutics，从而获得ROR1靶向ADC药物NBE-002，其也成为全球第三款进入临床阶段的ROR1 ADC。 NBE-002采用乙二胺不可裂解连接子，毒素为PNU-159682衍生物，DAR值为4。NBE-002在2020年6月19日启动的唯一一项临床I/II期试验（NBE-002-01），但在仅入组了12例患者后已经提前终止，但是NBE-002仍未从NBE官网管线中移除。 NBE-002药物结构 来源：NBE-Therapeutics官网 其它几款ROR1 ADC药物，均在是在2024年下半年进入临床阶段的，因此整体上看，ROR1的ADC药物仍然处于早期阶段方面。此前在2020年阶段有过第一波产品合作热潮，目前在默沙东率先在一线DLBCL取得突破后，或将推动全球进入第二波产品交易合作热潮。 同时从产品结构设计上看，新型拓扑异构酶抑制剂毒素的ADC才刚刚进入临床，基石药业的PBD毒素此前在血液瘤已经得到临床验证，从初步的二线治疗数据来看也优于默沙东的MMAE微管抑制剂毒素，未来这几种不同毒素产生如何的差异性也值得关注。 特别是目前ROR1在实体瘤还未产生充足的临床数据，未来不同类型的ADC药物，谁将率先在实体瘤中取得突破也值得关注。总之，在新一轮的ROR1 ADC研发热潮下，一切才刚刚开始，科伦博泰、恒瑞医药和翰森制药也均显示在临床前进行了布局，未来势必将迎来更多的竞争。 相关阅读 1. 独领风骚：恒瑞医药ADC药物全梳理 2. 伟大的转变：信达生物ADC药物全梳理 3. 勇立潮头：科伦博泰ADC药物全梳理 4. 强势来袭：翰森ADC药物全梳理 5. 厚积薄发：石药集团ADC药物全梳理 6. 策略为王：映恩生物ADC药物全梳理