Prednisone

核准日期：2019年12月26日 修改日期：2020年04月09日；2020年11月19日；2021年01月12日；2021年03月22日；2021年06月22日；2021年08月09日；2021年12月31日；2022年03月08日；2022年04月08日；2022年05月18日；2022年06月07日；2022年06月16日；2023年02月21日；2023年05月19日；2023年12月26日；2024年04月24日；2024年06月25日；2024年10月16日；2025年04月15日 替雷利珠单抗注射液说明书 本品为附条件批准，请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。【药品名称】  通用名称：替雷利珠单抗注射液 商品名称：百泽安® 英文名称：Tislelizumab Injection 汉语拼音：Tileilizhu Dankang Zhusheye【成份】  活性成份：替雷利珠单抗，针对程序性死亡受体-1（PD-1）的人源化单克隆抗体（IgG4 变体）。 辅料：柠檬酸钠二水合物、柠檬酸一水合物、L-组氨酸盐酸盐一水合物、L-组氨酸、海藻糖二水合物、聚山梨酯20和注射用水。【性状】  本品为澄清至可带轻微乳光，无色至淡黄色液体。【适应症】  经典型霍奇金淋巴瘤 本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。 本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验能否证实本品治疗相对于标准治疗的显著临床获益。 尿路上皮癌 本品适用于PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。 本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验能否证实本品治疗相对于标准治疗的显著临床获益。 非小细胞肺癌 本品联合紫杉醇和卡铂或注射用紫杉醇（白蛋白结合型）和卡铂用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。 本品联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。 本品单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，以及EGFR和ALK阴性或未知的，既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性鳞状NSCLC成人患者。 本品联合含铂化疗新辅助治疗，并在手术后继续本品单药辅助治疗，用于可切除的II期或IIIA期非小细胞肺癌患者的治疗。 小细胞肺癌 本品联合依托泊苷和铂类化疗用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗。 肝细胞癌 本品单药适用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。 本品适用于既往接受过索拉非尼或仑伐替尼或含奥沙利铂全身化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。 高度微卫星不稳定型实体瘤 本品适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者 ·既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者； ·既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者； 本适应症基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。 食管鳞状细胞癌 本品联合紫杉醇和铂类药物或含氟尿嘧啶类和铂类药物用于不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的一线治疗。  本品适用于既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的治疗。 鼻咽癌 本品联合吉西他滨和顺铂用于复发或转移性鼻咽癌的一线治疗。 胃或胃食管结合部腺癌 本品联合氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于局部晚期不可切除的或转移性的胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗。【规格】  100mg (10ml)/瓶【用法用量】  本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。 在局部晚期或转移性尿路上皮癌中使用本品应选择PD-L1高表达的患者。PD-L1表达由国家药品监督管理局批准的检测方法进行评估。PD-L1表达是通过免疫组化法进行测定，PD-L1高表达定义为：如果肿瘤浸润免疫细胞数>1%，则定义为≥25%的肿瘤细胞或≥25%的免疫细胞存在PD-L1表达；如果肿瘤浸润免疫细胞数≤1%，则定义为≥25%的肿瘤细胞或所有免疫细胞（100%）存在PD-L1表达。 在使用本品治疗MSI-H/dMMR成人晚期实体瘤前，需要明确MSI-H/dMMR的状态，应采用经过充分验证的检测方法确定存在MSI-H/dMMR方可使用本品治疗。 推荐剂量  本品采用静脉输注的方式给药，推荐剂量为200 mg，每3周给药1次。用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 对于可切除的非小细胞肺癌，新辅助治疗期本品的剂量为200 mg，每3周给药1次，持续3 ~ 4个周期，辅助治疗期本品的剂量为400 mg，每6周给药1次，持续最多8个周期；如果治疗期间出现不可耐受的毒性或影响手术根治的疾病进展，或术后出现疾病复发转移（以较早发生者为准），则停止治疗。 本品与化疗联用时，若为同日给药则先输注本品。 有可能观察到非典型疗效反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小或新病灶消失）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有初步的疾病进展表现，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药，不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南，请参见表1。有关免疫相关不良反应管理的详细指南，请参见【注意事项】。 表1：本品推荐的治疗调整方案  注：按照美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准5.0版（NCI-CTCAE v5.0）确定严重程度分级。 *心肌炎经治疗改善到0~1级后重新开始本品治疗的安全性尚不明确。 特殊人群  肝功能不全  适用于非肝细胞癌患者：轻度肝功能不全患者无需进行剂量调整，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用，没有对重度肝功能异常患者进行本品的相关研究。 适用于肝细胞癌患者：轻度、中度肝功能不全患者无需调整剂量，没有对重度肝功能异常患者进行本品的相关研究。 肾功能不全  目前本品尚无针对重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度或中度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 儿童人群  尚无本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。 老年人群  本品目前在≥65岁的老年患者中应用无需进行剂量调整。 给药方法  本品仅供静脉输注使用。本品200 mg的第一次输注时间应不短于60分钟；如果耐受良好，则后续每一次输注时间应不短于30分钟。用于治疗可切除的NSCLC时，辅助治疗期本品400 mg的第一次输注时间应不短于90分钟；如果耐受良好，则第二次输注时间应不短于60分钟；如果仍耐受良好，后续每次输注时间可不短于30分钟。输注时所采用的输液管须配有一个无菌、无热原、低蛋白结合的输液管过滤器（孔径0.2或0.22 μm）。 本品不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。将本品用注射用氯化钠溶液（9 mg/ml，0.9%）稀释至1~5 mg/ml之间的浓度后进行静脉输注。 给药前药品的稀释指导如下： 溶液制备和输液 ·请勿摇晃药瓶。 ·药品从冰箱中取出后，稀释前可在室温下（25°C及以下），最长放置2小时。 ·应目视检查注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。本品是一种澄清至微乳光、无色至淡黄色液体。如观察到可见颗粒或异常颜色，应弃用药物。 ·抽取两瓶本品注射液（共20 ml，含本品200 mg），转移到含有注射用氯化钠溶液（9 mg/ml，0.9%）的静脉输液袋中，制备终浓度范围为1~5 mg/ml。将稀释液缓慢翻转混匀。 ·本品不含任何防腐剂。建议从冰箱取出后立即进行溶液制备，稀释后溶液建议立即使用。如不能立即使用，稀释液可保存不超过24小时，该24小时包括冷藏条件下（2~8°C）储存不超过20小时，以及恢复至室温（25°C及以下）且完成输液不超过4小时。 ·本品不得冷冻。 ·请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。 ·本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用的药物。【不良反应】  本说明书描述了在临床试验中及本品上市后观察到的可能由本品引起的不良反应近似发生率。由于临床试验在各种不同条件下进行，因此在不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 安全性特性总结  单药治疗  本品单药治疗的安全性数据来自9项单药临床研究，共涉及2390例患者。肿瘤类型包括肝细胞癌（N=655）、非小细胞肺癌（N=639）、食管鳞状细胞癌（N=307）、尿路上皮癌（N=152）、结直肠癌（N=103）、胃或胃食管交界处癌（N=87）、经典型霍奇金淋巴瘤（N=70）、卵巢癌（N=52）、肾细胞癌（N=37）、黑色素瘤（N=36）、乳腺癌（N=32）、头颈部鳞状细胞癌（N=29）、鼻咽癌（N=27）、食管腺癌（N=27）、子宫内膜癌（N=20）、胆管癌（N=18）、胰腺癌（N=10）、小细胞神经内分泌癌（N=10）、肉瘤（N=10）、及其他肿瘤类型（N=69）。上述9项研究中1952例接受了200 mg每3周1次的本品治疗，355例接受了5 mg/kg每3周1次的本品治疗，各有26例分别接受了2 mg/kg或5 mg/kg每2周1次的本品治疗，21例接受了2 mg/kg每3周1次的本品治疗，7例接受了10 mg/kg每2周1次的本品治疗，3例接受了0.5 mg/kg每2周1次的本品治疗。本品中位给药时间为4.14月（范围：0.1~56.1月），38.3%的患者接受本品治疗≥6个月，22.8%的患者接受本品治疗≥12个月。 接受本品单药治疗的2390例患者中所有级别的不良反应（ADR）发生率为71.2%，发生率≥10%的不良反应包括：甲状腺功能减退症、疲乏、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高和皮疹。3级及以上不良反应发生率为19.0%，发生率≥ 1%的ADR包括：贫血、肺部炎症（非感染性）、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血胆红素升高、皮疹及肺部感染。 与化疗联合治疗  本品与化疗联合治疗的安全性数据来自九项临床研究，共涉及1950例接受本品与化疗联合治疗的患者。研究的肿瘤类型包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌（N=967）、胃腺癌或胃食管结合部腺癌（N=513）、食管鳞状细胞癌（N=339）以及鼻咽癌（N=131）。以上所有患者均接受了200 mg每3周1次的本品治疗。其中BGB-A317-315研究中168例患者在完成新辅助治疗和手术后还接受了400 mg每6周1次的本品辅助治疗。本品中位给药时间为7.15月（范围：0.1 ~ 47.0月），56.5%的患者接受本品治疗≥6个月，30.1%的患者接受本品治疗≥12个月。 在接受本品与化疗联合治疗的患者人群（N=1950）中，最常见的（发生率≥20%）的所有级别不良反应包括：中性粒细胞减少症、贫血、白细胞减少症、血小板减少症、恶心、疲乏、食欲减退、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、脱发、呕吐、便秘、低蛋白血症、疼痛和皮疹。发生率≥2%的3级及以上不良反应包括：中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、血小板减少症、低钠血症、低钾血症、疲乏、肺部感染、淋巴细胞减少症、皮疹、食欲减退、肺部炎症（非感染性）、丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高。 不良反应汇总表 表2列出了本品在临床研究中单药治疗、与化疗联合治疗或上市后经验中观察到的不良反应。本品单药治疗已知的不良反应，即使可能尚未在本品联合化疗的临床研究中观察到，仍有可能在本品联合化疗的治疗中出现。以下不良反应按系统器官分类和发生频率列出。频率定义为：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；偶见（≥1/1000至<1/100）；罕见（≥1/10000至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；未知（无法从已获得的数据估算发生频率）。在各个频率组中，不良反应按首选术语的频率降序排列。本品与化疗联合的不良反应与本品和化疗均可能有关。 表2：使用本品治疗患者的药物不良反应*  单药治疗 与化疗联合 系统器官分类 频率 组合术语/首选术语 组合术语/首选术语 感染及侵染类疾病 十分常见 肺部感染a，上呼吸道感染b 常见 肺部感染a 尿路感染 偶见 上呼吸道感染b，尿路感染 感染性休克，腹部感染 罕见 腹部感染，感染性休克 血液及淋巴系统疾病 十分常见 中性粒细胞减少症f，贫血c，白细胞减少症d，血小板减少症e 常见 贫血c，白细胞减少症d，血小板减少症e，中性粒细胞减少症f，淋巴细胞减少症g 淋巴细胞减少症g 免疫系统疾病 常见 输液相关反应h 输液相关反应h 偶见 干燥综合征 未知 免疫相关性膀胱炎# 免疫相关性膀胱炎# 内分泌系统疾病 十分常见 甲状腺功能减退症i 甲状腺功能减退症i 常见 甲状腺功能亢进症j，甲状腺炎k 甲状腺功能亢进症j，糖尿病l，甲状腺炎k 偶见 糖尿病l，肾上腺功能不全m，垂体炎n 肾上腺功能不全m，垂体炎n 罕见 甲状旁腺功能减退症 甲状旁腺功能减退症 代谢及营养类疾病 十分常见 食欲减退，低蛋白血症p，低钠血症，低钾血症q 常见 食欲减退，高血糖症o，低蛋白血症p，低钠血症，高尿酸血症，低钾血症q 高血糖症o，高尿酸血症，高脂血症r 偶见 高脂血症r 精神病类 常见 失眠 偶见 失眠 各类神经系统疾病 十分常见 异常感觉s，周围神经病u 常见 异常感觉s 头晕，头痛 偶见 头痛，头晕，嗜睡t，周围神经病u 嗜睡t，神经痛 罕见 神经痛，格林巴利综合征 脑炎v，格林巴利综合征，重症肌无力 眼器官疾病 常见 视觉损害w 结膜炎x，视觉损害w，干眼 偶见 结膜炎x，干眼，视网膜病y，葡萄膜炎z 葡萄膜炎z，视网膜病y 耳及迷路类疾病 常见 耳鸣 偶见 耳鸣，眩晕 眩晕 心脏器官疾病 常见 心律失常aa 心律失常aa，心肌炎bb 偶见 心肌炎bb 罕见 心包炎 心包炎 血管与淋巴管类疾病 常见 高血压cc 高血压cc，低血压 偶见 低血压，潮热dd 潮热dd 呼吸系统、胸及纵膈疾病 十分常见 咳嗽ff 常见 肺部炎症（非感染性）ee，咳嗽ff，呼吸困难 呼吸困难，肺部炎症（非感染性）ee，发声困难 偶见 呼吸衰竭，发声困难 呼吸衰竭 胃肠系统疾病 十分常见 恶心，呕吐，便秘，腹泻gg，腹痛hh， 常见 腹泻gg，恶心，腹痛hh，呕吐，便秘，口腔黏膜炎ii，口干 口腔黏膜炎ii，吞咽困难，口干，胃食管反流病，胰腺炎kk，消化不良，结肠炎jj，胃炎nn，肠梗阻mm，胃肠出血ll 偶见 结肠炎jj，胰腺炎kk，消化不良，胃肠出血ll，肠梗阻mm，胃食管反流病，胃炎nn，吞咽困难，牙龈出血 牙龈出血 肝胆系统疾病 常见 肝炎oo 肝炎oo，肝功能异常 偶见 肝功能异常，肝衰竭 肝衰竭 皮肤及皮下组织类疾病 十分常见 皮疹pp 脱发，皮疹pp 常见 瘙痒症qq，皮肤干燥 瘙痒症qq，掌跖红肿综合征，皮肤干燥 偶见 脱发，白癜风rr，多汗ss，多形性红斑，掌跖红肿综合征 多汗ss，白癜风rr 罕见 史蒂文斯-约翰逊综合征 多形性红斑 未知 中毒性表皮坏死松解症#,* 中毒性表皮坏死松解症#,* 各类肌肉骨骼及结缔组织疾病 十分常见 关节痛 常见 关节痛，关节炎tt，肌炎uu 肌痛，肌炎uu，骨骼肌肉疼痛vv，关节炎tt 偶见 肌痛，骨骼肌肉疼痛vv 肾脏及泌尿系统疾病 常见 蛋白尿ww 肾炎xx，蛋白尿ww 偶见 肾炎xx，血尿症 血尿症 全身性疾病及给药部位各种反应 十分常见 疲乏yy 疲乏yy，疼痛aaa，发热，体重降低bbb 常见 发热zz，疼痛aaa，体重降低bbb，水肿ccc 水肿ccc，寒战，流感样疾病 偶见 寒战，流感样疾病 罕见 软组织炎症 各类检查 十分常见 天门冬氨酸氨基转移酶升高，丙氨酸氨基转移酶升高 丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，血胆红素升高ddd，血肌酐升高 常见 血胆红素升高ddd，血肌酸磷酸激酶升高，γ-谷氨酰转移酶升高，血碱性磷酸酶升高，血肌酐升高，血肌酸磷酸激酶MB升高，血尿素升高 γ-谷氨酰转移酶升高，血碱性磷酸酶升高，血肌酸磷酸激酶升高，血尿素升高，血肌酸磷酸激酶MB升高，胆汁酸增多 偶见 胆汁酸增多 a.肺部感染（下呼吸道感染、感染性肺炎） b.上呼吸道感染（支气管炎、鼻咽炎、呼吸道感染、上呼吸道感染） c.贫血（贫血、红细胞减少症、血红蛋白降低、低色素性贫血、缺铁性贫血、红细胞计数下降） d.白细胞减少症（白细胞减少症、白细胞计数降低） e.血小板减少症（免疫性血小板减少症、血小板计数降低、血小板减少症） f.中性粒细胞减少症（中性粒细胞减少症、中性粒细胞计数降低） g.淋巴细胞减少症（淋巴细胞计数降低、淋巴细胞减少症） h.输液相关反应（速发严重过敏反应、输液相关超敏反应、输液相关反应） i.甲状腺功能减退症（抗甲状腺抗体增加、血促甲状腺激素升高、中枢性甲状腺功能减退症、正常甲状腺功能病态综合征、甲状腺肿、甲状腺功能减退症、免疫相关性甲状腺功能减退症、原发性甲状腺功能减退症、甲状腺素降低、游离甲状腺素降低、三碘甲状腺原氨酸降低、游离三碘甲状腺原氨酸降低） j.甲状腺功能亢进症（血促甲状腺激素降低、甲状腺功能亢进症、免疫相关性甲状腺功能亢进症、游离甲状腺素升高、甲状腺素升高、游离三碘甲状腺原氨酸升高、三碘甲状腺原氨酸升高） k.甲状腺炎（自身免疫性甲状腺炎、免疫相关性甲状腺炎、静息性甲状腺炎、甲状腺疾病、甲状腺炎、亚急性甲状腺炎） l.糖尿病（糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病酮症、酮症酸中毒、成人隐匿性自身免疫性糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病） m.肾上腺功能不全（艾迪生病、肾上腺功能不全、糖皮质激素缺乏、免疫相关性肾上腺功能不全、原发性肾上腺功能不全、继发性肾上腺皮质功能不全） n.垂体炎（垂体炎、垂体功能减退症、淋巴细胞性垂体炎） o.高血糖症（血葡萄糖升高、高血糖症） p.低蛋白血症（低白蛋白血症、低蛋白血症） q.低钾血症（血钾降低、低钾血症） r.高脂血症（高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症） s.异常感觉（味觉倒错、感觉减退、异常感觉） t.嗜睡（睡眠过度、困倦、嗜睡） u.周围神经病（周围神经病、外周运动神经元病、外周感觉神经病） v.脑炎（免疫相关性脑炎） w.视觉损害（黄斑脱离、黄斑水肿、视物模糊、视觉灵敏度减退、视觉损害） x.结膜炎（结膜充血、结膜炎） y.视网膜病（视网膜剥离、视网膜渗出、视网膜水肿、视网膜色素上皮病、视网膜血管炎、视网膜病） z.葡萄膜炎（视网膜脉络膜炎、虹膜睫状体炎、虹膜炎、葡萄膜炎） aa.心律失常（心律失常、室上性心律失常、房颤、心悸、室上性期外收缩、室上性心动过速、心动过速、室性期外收缩） bb.心肌炎（自身免疫性心肌炎、心肌病、免疫相关性心肌炎、心肌炎） cc.高血压（血压升高、高血压） dd.潮热（潮红、潮热） ee.肺部炎症（非感染性）（免疫相关性肺病、间质性肺疾病、机化性肺炎、肺部炎症[非感染性]） ff.咳嗽（咳嗽、咳痰） gg.腹泻（腹泻、排便频率增加） hh.腹痛（腹部不适、腹胀、腹痛、下腹痛、上腹痛） ii.口腔黏膜炎（阿弗他溃疡、口腔溃疡、口腔黏膜糜烂、口腔黏膜炎） jj.结肠炎（自身免疫性结肠炎、结肠炎、溃疡性结肠炎、肠炎、免疫相关性小肠结肠炎） kk.胰腺炎（淀粉酶升高、自身免疫胰腺炎、脂肪酶升高、胰腺炎、急性胰腺炎） ll.胃肠出血（胃肠出血、上消化道出血） mm.肠梗阻（肠梗阻[机能性]、大肠梗阻、小肠梗阻） nn.胃炎（慢性胃炎、胃炎） oo.肝炎（自身免疫性肝炎、药物诱导的肝损伤、肝炎、急性肝炎、肝脏毒性、免疫相关性肝炎、肝损伤） pp.皮疹（急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病、自身免疫性皮炎、睑缘炎、皮炎、痤疮样皮炎、过敏性皮炎、剥脱性皮炎、药疹、湿疹、囊泡状湿疹、红斑、结节性红斑、肉芽肿性皮炎、手部湿疹、免疫相关性皮炎、苔藓样角化病、结节性皮疹、类天疱疮、银屑病、皮疹、红斑性发疹、滤泡样皮疹、斑状皮疹、斑丘疹、丘疹样皮疹、瘙痒性皮疹、脓疱疹、皮肤剥脱、一时性棘层松解性皮肤病、荨麻疹） qq.瘙痒症（眼睛瘙痒、眼睑瘙痒、瘙痒症） rr.白癜风（白斑病、皮肤色素脱失、皮肤变色、皮肤色素减退、白癜风） ss.多汗（多汗、盗汗） tt.关节炎（关节炎、免疫相关性关节炎、关节渗液、关节肿胀、骨关节炎、关节周围炎、多发性关节炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、脊柱骨关节炎） uu.肌炎（免疫相关性肌炎、肌无力、肌炎、风湿性多肌痛、横纹肌溶解） vv.骨骼肌肉疼痛（胸部肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼不适、骨骼肌肉疼痛、肌肉骨骼强直、颞下颌关节综合征） ww.蛋白尿（尿蛋白检出、蛋白尿） xx.肾炎（急性肾损伤、局灶节段性肾小球硬化、免疫相关性肾炎、免疫相关性肾脏疾病、肾炎、肾衰、肾损害、肾损伤、小管间质性肾炎） yy.疲乏（乏力、疲乏、不适） zz.发热（体温升高，发热） aaa.疼痛（背痛、骨痛、腰肋疼痛、腹股沟疼痛、淋巴结疼痛、肌痉挛、肌肉抽搐、颈痛、非心源性胸痛、疼痛、肢体疼痛、耻骨疼痛、脊柱疼痛） bbb.体重降低（体重降低） ccc.水肿（眼睑水肿、面部水肿、全身性水肿、唇部肿胀、外周水肿、外周肿胀、软组织肿胀、面肿、眼睑肿胀、舌水肿） ddd.血胆红素升高（结合胆红素升高、血胆红素升高、血非结合胆红素升高、高胆红素血症、黄疸指数升高） # 本品在上市后报告的不良反应（TEN报告过致死病例）。由于这些不良反应是在不确定数量的人群中自发报告的，其发生频率无法被可靠地估计，因此被归类为未知。 特定不良反应描述  本品特定不良反应数据来自于上述单药治疗的9项临床研究共2390例患者和与化疗联合的上述九项临床研究的1950例患者。以下信息汇总了本品的免疫相关不良反应数据。免疫相关不良反应处理的详细指导原则见【注意事项】。 免疫相关性肺炎  在接受本品单药治疗的患者中，112例（4.7%）发生免疫相关性肺炎，其中1级26例（1.1%），2级44例（1.8%），3级33例（1.4%），4级6例（0.3%），5级3例（0.1%）。至事件发生的中位时间为3.713个月（范围：0.03~32.53个月），中位持续时间为5.815个月（范围：0.03+~33.91+个月）。43例（1.8%）患者永久停止本品治疗，39例（1.6%）患者暂停给药。112例患者中80例（71.4%）接受了全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为强的松等效剂量66.7mg /天（范围：5.0~1250.0 mg/天），中位给药持续时间为1.446个月（范围：0.03~39.56+个月），其中64例（57.1%）患者接受高剂量（至少40 mg/天强的松等效剂量，以下称为高剂量）皮质类固醇治疗。112例中55例（49.1%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为2.3个月（范围：0.13~33.68个月）。 在接受本品与化疗联合治疗的患者中，145例（7.4%）发生免疫相关性肺炎，其中1级40例（2.1%），2级63例（3.2%），3级34例（1.7%），4级3例（0.2%），5级5例（0.3%）。至事件发生的中位时间为5.322个月（范围：0.10~34.86个月），中位持续时间为8.345个月（范围：0.13~28.68+个月）。45例（2.3%）患者永久停止本品治疗，65例（3.3%）患者暂停给药。145例中91例（62.8%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为50.0 mg/天（范围：10.0~500.0 mg/天），中位给药持续时间为1.61个月（范围：0.13~28.65+个月）。145例中79例（54.5%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。145例中63例（43.4%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为2.595个月（范围：0.13 ~ 11.73个月）。 免疫相关性结肠炎  在接受本品单药治疗的患者中，19例（0.8%）发生免疫相关性结肠炎，其中1级1例（<0.1%），2级10例（0.4%），3级8例（0.3%），无3级以上事件。至事件发生的中位时间为6.045个月（范围：0.20~26.45个月），中位持续时间为0.854个月（范围：0.16~21.32+个月）。5例（0.2%）患者永久停止本品治疗，9例（0.4%）患者暂停给药。19例中17例（89.5%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为30.0 mg/天（范围：30.0~100 mg/天），中位给药持续时间为0.953个月（范围：0.03~29.73+个月），其中7例（36.8%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。19例中16例（84.2%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为0.854个月（范围：0.16~6.47个月）。 在接受本品与化疗联合治疗的患者中，20例（1.0%）发生免疫相关性结肠炎，其中1级2例（0.1%），2级8例（0.4%），3级9例（0.5%），5级1例（0.1%）。至事件发生的中位时间为2.891个月（范围：0.16~23.06个月），中位持续时间为0.690个月（范围：0.07+~19.32个月）。8例（0.4%）患者永久停止本品治疗，9例（0.5%）患者暂停给药。20例中15例（75.0%）患者接受了全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为50.0 mg/天（范围：15.0~250.0 mg/天），中位给药持续时间为0.657个月（范围：0.10~12.94+个月）。20例中13例（65.0%）患者接受高剂量全身皮质类固醇治疗。20例中14例（70.0%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为0.542个月（范围：0.10~19.32个月）。 免疫相关性肝炎  在接受本品单药治疗的患者中，32例（1.3%）发生免疫相关性肝炎，其中1级2例（0.1%），2级7例（0.3%），3级16例（0.7%），4级6例（0.3%），5级1例（<0.1%）。至事件发生的中位时间为1.101个月（范围：0.03~34.83个月），中位持续时间为1.873个月（范围：0.16+~6.60个月）。6例（0.3%）患者永久停止本品治疗，19例（0.8%）患者暂停给药。32例中25例（78.1%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为103.3 mg/天（范围：20.0~1250.00 mg/天），中位给药持续时间为2.103个月（范围：0.03~39.00+个月）；32例中20例（62.5%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。32例中20例（62.5%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为0.903个月（范围：0.20~6.60个月）。 在接受本品与化疗联合治疗的患者中，29例（1.5%）发生免疫相关性肝炎，其中1级3例（0.2%），2级2例（0.1%），3级21例（1.1%），4级3例（0.2%）。至事件发生的中位时间为1.413个月（范围：0.23~19.98个月），中位持续时间为1.216个月（范围：0.20+~10.15个月）。9例（0.5%）患者永久停止本品治疗，16例（0.8%）患者暂停给药。29例中18例（62.1%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为70.0 mg/天（范围：25.0~165.0 mg/天），中位给药持续时间为1.495个月（范围：0.03~4.04个月）。29例中14例（48.3%）患者接受高剂量全身皮质类固醇治疗。29例中23例（79.3%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为1.018个月（范围：0.26~10.15个月）。 免疫相关性肾炎  在接受本品单药治疗的患者中，5例（0.2%）患者发生免疫相关性肾炎，其中1级1例（<0.1%），2级3例（0.1%），3级1例（<0.1%），无3级以上事件。至事件发生的中位时间为2.103个月（范围：0.49~34.53个月），中位持续时间未达到（范围：0.30+~16.20+个月）。1例（< 0.1%）患者永久停止本品治疗，3例（0.1%）患者暂停给药。5例中3例（60.0%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为100.0 mg/天（范围：100.0~100.0 mg/天），中位给药持续时间未达到（范围：1.68+~16.03+个月），其中2例（40.0%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。5例中2例（40%）患者已缓解，其至缓解的时间分别为0.30和0.30个月。 在接受本品与化疗联合治疗的患者中，7例（0.4%）患者发生免疫相关性肾炎和肾功能不全，其中1级2例（0.1%），2级2例（0.1%），3级3例（0.2%），无3级以上事件。至事件发生的中位时间为2.957个月（范围：2.46~18.43个月），中位持续时间为4.632个月（范围：0.16~7.16+个月）。2例（0.1%）患者永久停止本品治疗，3例（0.2%）患者暂停给药。7例中5例（71.4%）患者接受了全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为50.0 mg/天（范围：5.0~100.0 mg/天），中位给药持续时间为1.150个月（范围：0.13~6.21+个月）。7例中4例（57.1%）患者接受高剂量全身皮质类固醇治疗。7例中4例（57.1%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为0.476个月（范围：0.16~4.63个月）。 免疫相关性内分泌疾病  甲状腺功能减退症 在接受本品单药治疗的患者中，共298例（12.5%）发生免疫相关性甲状腺功能减退症，其中1级137例（5.7%），2级159例（6.7%），3级1例（<0.1%）。至事件发生的中位时间为3.680个月（范围：0.30~29.93个月），中位持续时间为11.959个月（范围：0.03+~48.49+个月）。2例（0.1%）患者永久停止本品治疗，12例（0.5%）患者暂停给药。298例中2例（0.7%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为10.0 mg/天（范围：5.0~10.0 mg/天），中位给药持续时间为1.938个月（范围：0.66~5.09+个月），无患者接受高剂量皮质类固醇治疗。298例中193例（64.8%）患者接受甲状腺激素替代治疗，中位持续时间未达到（范围：0.10~48.49+个月）。298例中102例（34.2%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为2.070个月（范围：0.07~27.04个月）。 在接受本品与化疗联合治疗的患者中，286例（14.7%）患者发生免疫相关性甲状腺功能减退症，其中1级121例（6.2%），2级160例（8.2%），3级4例（0.2%），4级1例（<0.1%）。至事件发生的中位时间为4.222个月（范围：0.03~23.46个月），中位持续时间为7.819个月（范围：0.03~42.32+个月）。7例（0.4%）患者永久停止本品治疗，37例（1.9%）患者暂停给药。286例中4例（1.4%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为50.0 mg/天（范围：30.0~55.0 mg/天），中位给药持续时间为1.183个月（范围：0.03~2.69+个月）。286例中2例（0.7%）患者接受高剂量全身皮质类固醇治疗。286例中189例（66.1%）患者接受甲状腺激素替代治疗，中位给药持续时间为15.277个月（范围：0.03~41.59+个月）。286例中96例（33.6%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为2.070个月（范围：0.03~36.67个月）。 甲状腺功能亢进症 在接受本品单药治疗的患者中，116例（4.9%）发生免疫相关性甲状腺功能亢进症，其中1级93例（3.9%），2级22例（0.9%），3级1例（<0.1%）。至事件发生的中位时间为2.070个月（范围：0.20~39.39个月），中位持续时间为2.070个月（范围：0.26~48.43+个月）。1例（<0.1%）患者永久停止本品治疗，7例（0.3%）患者暂停给药，116例中3例（2.6%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为30.0 mg/天（范围：20.0 ~ 50.0 mg/天），中位给药持续时间为0.854个月（范围：0.82~ 0.95个月）。116例中19例（16.4%）患者接受抗甲状腺药物治疗，中位持续时间为1.906个月（范围：0.13~28.85+个月）。116例中91例（78.4%）患者已缓解，其至缓解的中位时间1.413个月（范围：0.26~22.14个月）。 在接受本品与化疗联合治疗的患者中，94例（4.8%）患者发生免疫相关性甲状腺功能亢进症，其中1级75例（3.8%），2级18例（0.9%），3级1例（0.1%），无3级以上事件。至事件发生的中位时间为2.316个月（范围：0.69~38.87个月），中位持续时间为2.267个月（范围：0.07+~32.95+个月）。2例（0.1%）患者永久停止本品治疗，8例（0.4%）患者暂停给药。94例中14例（14.9%）患者接受抗甲状腺药物治疗，中位给药持续时间为1.183个月（范围：0.33~29.70+个月）。1例患者接受全身性皮质类固醇治疗，初始剂量为100.00 mg/天，持续给药1天。94例中71例（75.5%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为2.103个月（范围：0.23~13.34个月）。 甲状腺炎 在接受本品单药治疗的患者中，25例（1.0%）发生免疫相关性甲状腺炎，其中1级12例（0.5%），2级13例（0.5%）。至事件发生的中位时间为2.037个月（范围：0.46~20.7个月），中位持续时间为7.326个月（范围：0.66~27.76+个月）。无患者永久停止本品治疗，5例（0.2%）患者暂停给药。25例中2例（8.0%）患者接受全身皮质类固醇治疗，初始剂量为15.00 mg/天和30.00 mg/天，给药持续时间分别为1.15和1.74个月。25例中16例（64.0%）患者接受了激素替代治疗，中位给药时间未达到（范围：0.69~21.09+个月）。25例中10例（40.0%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为2.037个月（范围：0.66~15.28个月）。 在接受本品与化疗联合治疗的患者中，14例（0.7%）患者发生免疫相关性甲状腺炎，其中1级9例（0.5%），2级4例（0.2%），3级1例（0.1%），无4级或5级事件。至事件发生的中位时间为2.070个月（范围0.49~8.31个月），中位持续时间为3.253个月（范围：0.53~30.09+个月）。1例（0.1%）患者永久停止本品治疗，4例（0.2%）患者暂停本品治疗。14例中3例（21.4%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为15.0 mg/天（范围：10.0~150.0 mg/天），中位给药持续时间为0.460个月（范围：0.26~4.04个月），其中1例患者接受的高剂量全身皮质类固醇治疗。14例中7例（50.0%）患者接受激素替代治疗，中位给药持续时间为2.957个月（范围：0.10~24.11+个月）。14例中10例（71.4%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为1.298个月（范围：0.53~11.07个月）。 肾上腺功能不全 在接受本品单药治疗的患者中，12例（0.5%）患者发生免疫相关肾上腺功能不全，其中2级7例（0.3%），3级4例（0.2%），4级1例（<0.1%）。至事件发生的中位时间为9.708个月（范围：1.35~16.89个月）。无患者永久停止本品治疗，10例（0.4%）患者暂停给药。12例患者全部（100%）接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为25.0 mg/天（范围：2.5~300.0 mg/天），中位持续时间未达到（范围：1.15~27.86+个月），其中2例（16.7%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。12例中3例（25.0%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为1.938个月（范围：0.99~13.57个月）。 在接受本品与化疗联合治疗的患者中，13例（0.7%）患者发生免疫相关性肾上腺功能不全，其中1级1例（0.1%），2级5例（0.3%），3级7例（0.4%）。至事件发生的中位时间为6.702个月（范围：0.89~20.01个月），中位持续时间未达到（范围：0.69~33.74+个月）。1例（0.1%）患者永久停止本品治疗，6例（0.3%）患者暂停给药。13例中10例（76.9%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为8.75 mg/天（范围：2.5~30.0 mg/天），中位给药持续时间未达到（范围：0.59~33.64+个月）。13例中1例（7.7%）患者接受高剂量全身皮质类固醇治疗。13例中2例（15.4%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为4.468个月（范围：0.69~8.25个月）。 高血糖症及糖尿病 在接受本品单药治疗的患者中，15例（0.6%）患者发生免疫相关性糖尿病或高血糖症，其中1级1例（<0.1%），2级6例（0.3%），3级6例（0.3%），4级2例（0.1%）。至事件发生的中位时间为6.407个月（范围：0.72~33.15个月），中位持续时间未达到（范围：0.07~32.49+个月）。15例患者均未接受皮质类固醇治疗，3例（0.1%）患者永久停止本品治疗，4例（0.2%）患者暂停给药。15例中13例（86.7%）患者接受胰岛素持续治疗，中位持续时间未达到（范围：0.03~160.2+个月）。15例中2例（13.3%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为0.723个月（范围：0.07~3.58个月）。 在接受本品与化疗联合治疗的患者中，27例（1.4%）患者发生免疫相关性糖尿病或高血糖症，其中1级1例（0.1%），2级7例（0.4%），3级14例（0.7%），4级5例（0.3%），无5级事件。至事件发生的中位时间为5.158个月（范围：0.13~34.79个月），中位持续时间未达到（范围：0.07~29.47+个月）。1例（0.1%）患者永久停止本品治疗。13例（0.7%）患者暂停给药。27例中23例（85.2%）患者接受胰岛素治疗，中位给药持续时间为25.528个月（范围：0.10~29.21+个月）。27例中4例（14.8%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为0.427个月（范围：0.07~1.35个月）。 垂体炎 在接受本品单药治疗的患者中，6例（0.3%）患者发生2级免疫相关性垂体炎。至事件发生的中位事件为8.674个月（范围：0.72~16.23个月），中位持续时间未达到（范围：2.3~23.29+个月）。无患者永久停止本品治疗，1例患者（<1%）暂停给药。6例中5例（83.3%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为12.5 mg/天（范围：5.0~15.0 mg/天），中位给药持续时间未达到（范围：0.10~23.10+个月）。6例中1例（16.7%）患者已缓解，其至缓解的时间为2.3个月。 在接受本品与化疗联合治疗的患者中，8例（0.4%）患者发生免疫相关性垂体炎，其中2级6例（0.3%），3级2例（0.1%），未发生4级或5级事件。至事件发生的中位时间为9.331个月（范围：2.83~18.60个月），中位持续时间未达到（范围：0.16~24.31+个月）。1例（0.1%）患者永久停止本品治疗，3例（0.2%）患者暂停给药。8例患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为5 mg/天（范围：3.75~40.0 mg/天），中位给药持续时间未达到（范围：0.92~23.89+个月）。8例中3例（37.5%）患者接受高剂量全身皮质类固醇治疗。8例中2例（25.0%）患者已缓解，其至缓解的时间分别为0.16和2.66个月。 免疫相关性皮肤不良反应  在接受本品单药治疗的患者中，318例（13.3%）患者发生免疫相关性皮肤不良反应，其中1级206例（8.6%），2级83例（3.5%），3级27例（1.1%），4级2例（0.1%）。至事件发生的中位时间为1.511个月（范围：0.03~36.11个月），中位持续时间为2.103个月（范围：0.03~51.48+个月）。3例（0.1%）患者永久停止本品治疗，30例（1.3%）患者暂停给药。318例中44例（13.8%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为30.0 mg/天（范围：5.0~100.0 mg/天），中位给药持续时间为0.624个月（范围：0.03~48.13+个月），14例（4.4%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。318例中212例（66.7%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为1.018个月（范围：0.03~29.57个月）。 在接受本品与化疗联合治疗的患者中，319例（16.4%）患者发生免疫相关性皮肤不良反应，其中1级187例（9.6%），2级90例（4.6%），3级41例（2.1%），4级1例（0.1%）。至事件发生的中位时间为0.953个月（范围：0.03~23.92个月），中位持续时间为0.920个月（范围：0.03~36.07+个月）。10例（0.5%）患者永久停止本品治疗，42例（2.2%）患者暂停给药。319例中62例（19.4%）患者接受了全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为33.3 mg/天（范围：5.0~150.0 mg/天），中位给药持续时间为0.361个月（范围：0.03~12.94+个月）。319例者中35例（11.0%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。319例中239例（74.9%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为0.591个月（范围：0.03~25.0个月）。 免疫相关性胰腺炎  在接受本品单药治疗的患者中，6例（0.3%）患者发生3级免疫相关性胰腺炎。至事件发生的中位时间为9.626个月（范围：1.28~17.08个月），中位持续时间为0.789个月（范围：0.36~1.84个月）。1例（<0.1%）患者永久停止本品治疗，4例（0.2%）患者暂停给药。6例患者中有2例（33.3%）接受全身性皮质类固醇治疗，初始中位剂量为33.3 mg/天（范围:30.0至33.3 mg/天），中位给药时间为0.230个月（范围:0.03至1.41个月）。1例（16.7%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。所有6例患者的免疫相关性胰腺炎均得到缓解，其至缓解的中位时间为0.789个月（范围:0.36至1.84个月）。 初始剂量在接受本品与化疗联合治疗的患者中，8例（0.4%）患者发生免疫相关性胰腺炎，其中2级6例（0.3%），3级2例（0.1%）。至事件发生的中位时间为1.281个月（范围：1.02~9.30个月），中位持续时间为1.084个月（范围：0.72~23.43+个月）。无患者永久停止本品治疗，3例（0.2%）患者暂停本品给药。无患者接受全身皮质类固醇治疗。8例中6例（75.0%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为0.887个月（范围：0.72~8.77个月）。  免疫相关性心肌炎  在接受本品单药治疗的患者中，15例（0.6%）患者发生免疫相关性心肌炎，其中1级8例（0.3%），2级3例（0.1%），3级3例（0.1%），4级1例（<0.1%）。至事件发生的中位时间为1.577个月（范围：0.46~33.58个月），中位持续时间为5.06个月（范围：0.13~26.41+个月）。7例（0.3%）患者永久停止本品治疗，8例（0.3%）患者暂停给药。15例中10例（66.7%）患者接受了全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为75.0 mg/天（范围：20.0~200.0 mg/天），中位给药持续时间为0.936个月（范围：0.03~2.40+个月），9例（60.0%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。15例中8例（53.3%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为1.133个月（范围：0.13~15.61个月）。 在接受本品与化疗联合治疗的患者中，24例（1.2%）患者发生免疫相关性心肌炎，其中1级6例（0.3%），2级9例（0.5%），3级2例（0.1%），4级3例（0.2%），5级4例（0.2%）。至事件发生的中位时间为3.318个月（范围：0.46~20.01个月），中位持续时间为2.891个月（范围：0.23+~20.07+个月）。15例（0.8%）患者永久停止本品治疗，6例（0.3%）患者暂停给药。24例中18例（75%）患者接受了全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为100 mg/天（范围：10.0~375.0 mg/天），中位给药持续时间为1.873个月（范围：0.13~5.59个月）。24例中16例（66.7%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。24例中15例（62.5%）患者已缓解，其至缓解中位时间为1.544个月（范围：0.33~6.80个月）。 免疫相关性肌炎  在接受本品单药治疗的患者中，16例（0.7%）患者发生免疫相关性肌炎，其中1级6例（0.3%），2级5例（0.2%），3级4例（0.2%），4级1例（<0.1%）。从首次给药至免疫相关性肌炎发生的中位时间为1.511个月（范围：0.49~22.34个月），中位持续时间为1.413个月（范围：0.16~5.16个月）。4例（0.2%）患者永久停止本品治疗，9例（0.4%）患者暂停给药。16例中9例（56.3%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为75.0 mg/天（范围：5.0~120 mg/天），中位给药持续时间为1.478个月（范围：0.20~7.10个月）。8例（50.0%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。16例中12例（75.0%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为1.248个月（范围：0.16~5.16个月）。 在接受本品与化疗联合治疗的患者中，12例（0.6%）患者发生免疫相关性肌炎，其中1级2例（0.1%），2级5例（0.3%），3级4例（0.2%），5级1例（0.1%）。至事件发生的中位时间为2.218个月（范围：0.46~11.56个月），中位持续时间为1.413个月（范围：0.20~6.34个月）。4例（0.2%）患者永久停止本品治疗，4例（0.2%）患者暂停给药。12例中9例（75.0%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为90.0 mg/天（范围：50.0~200.0 mg/天），中位给药持续时间为1.051个月（范围：0.13~2.60个月）。12例中9例（75.0%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。12例中9例（75.0%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为1.15个月（范围：0.2~6.34个月）。 其他免疫相关反应（骨骼肌肉疼痛）  在接受本品单药治疗的患者中，24例（1.0%）患者发生免疫相关性骨骼肌肉疼痛反应，其中1级6例（0.3%），2级14例（0.6%），3级4例（0.2%）。至事件发生的中位时间为2.973个月（范围：0.07~32.43个月），中位持续时间未达到（范围：0.20~43.40+个月）。4例（0.2%）患者永久停止本品治疗，6例（0.3%）患者暂停给药。24例中15例（62.5%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为25.0 mg/天（范围：5.0~250.0 mg/天），中位给药持续时间为2.497个月（范围：0.03~33.61+个月）。4例（16.7%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗。24例中9例（37.5%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为1.150个月（范围：0.20~6.67个月）。 在接受本品与化疗联合治疗的患者中，10例（0.5%）患者发生免疫相关性骨骼肌肉疼痛反应，其中1级2例（0.1%），2级5例（0.3%），3级3例（0.2%）。至事件发生的中位时间为5.667个月（范围：0.69~19.06个月），中位持续时间未达到（范围为：0.36~21.98+个月）。2例（0.1%）患者永久停止本品治疗，6例（0.3%）患者暂停给药。10例中6例（60.0%）患者接受全身皮质类固醇治疗，中位初始剂量为45.0 mg/天（范围：10.0~100.0 mg/天），中位给药持续时间为1.199个月（范围：0.07~16.23+个月）。10例中3例（30.0%）患者接受高剂量全身皮质类固醇治疗。10例中3例（30.0%）患者已缓解，其至缓解的中位时间为1.971个月（范围：0.36 ~ 13.5个月）。 其他免疫相关不良反应  在接受本品单药或联合治疗的患者中，其他免疫相关不良反应的发生率均低于1%： 各类神经系统疾病：4例3级（2例格林巴利综合征，1例免疫相关性脑炎，1例重症肌无力），1例4级（非感染性脑膜炎）； 眼器官疾病：2例1级（虹膜炎），4例2级（2例葡萄膜炎，1例视网膜血管炎，1例虹膜睫状体炎），1例3级（视网膜脉络膜炎）; 血液及淋巴系统疾病：1例1级（嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症），2例3级（1免疫性血小板减少症,1例免疫介导的血球减少症），1例4级免疫介导的血球减少症； 其他：5例1级（血管炎）、3例2级（2例血管炎，1例系统性硬皮病）。 其他同类抗PD-1/PD-L1抗体报道的（≤1%）免疫相关不良反应  血管与淋巴管类疾病：全身炎症反应综合征； 心脏器官疾病：心肌心包炎； 眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome）、角膜炎； 免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉瘤病、移植物抗宿主病； 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、运动功能障碍； 各类神经系统疾病：脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、脱髓鞘、肌无力综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）； 皮肤及皮下组织类疾病：大疱性皮炎； 血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（Histiocytic Necrotizing Lymphadenitis，又名Kikuchi lymphadenitis）。 输液相关反应  在接受本品单药治疗的患者中，104例（4.4%）患者发生输液相关反应，其中1级59例（2.5%），2级38例（1.6%），3级6例（0.3%），4级1例（<0.1%）。6例（0.3%）患者永久停止本品治疗，22例（0.9%）患者暂停给药。共有27例（26.0%）患者接受皮质类固醇治疗，其中6例接受高剂量皮质类固醇治疗。97例（93.3%）患者在观察或对症治疗后已缓解。 在接受本品与化疗联合治疗的患者中，61例（3.1%）患者发生输液相关反应，其中1级29例（1.5%），2级30例（1.5%），3级2例（0.1%）。无患者永久停止本品治疗，7例（0.4%）患者暂停给药。61例中17例（27.9%）患者接受皮质类固醇治疗，其中11例接受高剂量皮质类固醇治疗。61例中59例（96.7%）患者在接受观察或对症治疗后已缓解。 上市后用药中有过敏反应（包括速发严重过敏反应和过敏性休克）病例报告。 免疫原性  所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药抗体（ADA）发生率的高低与检测方法的灵敏度及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的采集时间、合并用药以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。 在接受本品0.5至10 mg/kg（每2周1次或每3周1次）、200 mg（每3周1次）（其中新辅助治疗期200mg每3周1次，辅助治疗期400mg每6周1次）治疗的患者中，采用电化学发光（ECL）免疫分析法检测血清中是否存在ADA。观察到治疗期间出现的ADA的发生率为20.7%（4034例ADA可评价患者中有836例）。对ADA阳性患者的血清进一步采用竞争性ECL配体结合测定法进行本品的中和抗体（NAb）检测，其中45例（1.1%）患者检测为阳性。在3673例接受推荐剂量（200 mg每3周1次）治疗的可评价患者中，773例（21.0%）患者检测到治疗期间出现的ADA，45例（1.2%）患者检测到NAb。现有数据分析未见ADA对本品药代动力学、有效性和安全性有临床意义上的影响。【禁忌】  对活性成份或【成份】项下所列的任何辅料存在超敏反应的患者。【注意事项】  免疫相关不良反应  接受本品治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。 对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断本品治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分2级以及特定的3级和4级免疫相关不良反应须暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关不良反应须永久停药（参见【用法用量】）。对于3级和4级及某些特定的2级免疫相关不良反应，根据临床指征，给予1~2 mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。皮质类固醇须在至少一个月的时间内逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。 本品给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，末次给药后12周内2级或3级免疫相关不良反应未改善到0~1级（内分泌疾病除外），以及末次给药后12周内皮质类固醇未能降至≤10 mg/天强的松等效剂量，应永久停药。 免疫相关性肺炎  已经在本品治疗中观察到了免疫相关性肺炎，包括致死病例（参见【不良反应】）。应监测患者是否有肺炎症状和体征，如呼吸困难、缺氧表现、咳嗽、胸痛等，以及放射学改变（例如局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润）。疑似免疫相关性肺炎的病例应采用影像学、肺功能、动脉血氧饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染、疾病相关等其他病因。对于2级免疫相关性肺炎的患者，应暂停本品治疗，出现3级或4级或复发性2级免疫相关性肺炎的应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性结肠炎  在接受本品治疗的患者中有免疫相关性结肠炎的报告（参见【不良反应】）。应监测患者是否有免疫相关性结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、粘液便或血样便，并排除感染和基础疾病相关性病因。出现2级或3级免疫相关性结肠炎，应暂停本品治疗。4级或复发性3级免疫相关性腹泻或结肠炎，应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时进行影像学和/或内镜检查以确认。 免疫相关性肝炎  在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎报告（参见【不良反应】）。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2级免疫相关性肝炎，应暂停本品治疗。3级或4级免疫相关性肝炎，应永久停止本品治疗。对于肝细胞癌患者：应根据治疗过程中出现的免疫相关性肝炎的严重程度并参考基线AST或ALT水平进行暂停给药和永久停药，具体参考表1（参见【用法用量】）。 免疫相关性肾炎  在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎报告（参见【不良反应】）。应定期（每个月）监测患者肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2级或3级血肌酐升高应暂停本品治疗。4级血肌酐升高应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性内分泌疾病  甲状腺疾病 在接受本品治疗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症及甲状腺炎（参见【不良反应】）。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2级或3级甲状腺功能减退症，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性2级或3级甲状腺功能亢进症，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品治疗并给予皮质类固醇治疗。当甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于4级甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症，须永久停止本品治疗。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗（参见【用法用量】）。 垂体炎 应对垂体炎患者的体征和症状进行监测（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全），并排除其他病因。监测和评估垂体相关的激素水平，必要时进行功能试验，考虑垂体MRI检查和自身免疫性抗体检查。发生症状性2级或3级垂体炎时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。发生4级垂体炎时必须永久停止本品治疗。应继续监测垂体功能、肾上腺功能和激素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法（参见【用法用量】）。 肾上腺功能不全 接受本品治疗的患者报告了肾上腺功能不全（参见【不良反应】）。应对肾上腺功能不全患者的体征和症状进行监测，并排除其他病因。监测和评估肾上腺功能相关的激素水平，必要时进行功能试验。发生症状性2级肾上腺功能不全时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗。发生3~4级肾上腺功能不全时必须永久停止本品治疗。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法（参见【用法用量】）。 高血糖症及糖尿病 接受本品治疗的患者报告了糖尿病（参见【不良反应】）和高血糖症。应对患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状进行监测。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。3级高血糖症或糖尿病患者应暂停本品治疗，4级高血糖症或糖尿病患者必须永久停止本品治疗，应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性皮肤不良反应  在接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告（参见【不良反应】）。接受本品治疗的患者中有SCARs，包括多形性红斑（EM）、SJS和TEN，包括致死病例报告，应监测患者SCARs的症状或体征（如发热前驱症状、流感样症状、粘膜病变或进行性皮疹），并应排除其他原因。对于疑似SCARs的患者，应暂停本品治疗，并对患者进行专业评估和治疗。如果确诊SCARs，则永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性心肌炎  在接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告（参见【不良反应】）。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测，对于疑似免疫相关性心肌炎，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因，并进行心肌酶谱等相关检查。发生2级心肌炎时，应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗。心肌炎恢复至0~1级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生3级或4级心肌炎时，应永久停止本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心肌酶谱、心功能等（参见【用法用量】）。 免疫相关性胰腺炎  在接受本品治疗的患者中有免疫相关性胰腺炎及免疫相关性脂肪酶升高的报告（参见【不良反应】）。应对血淀粉酶和脂肪酶（治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时）及胰腺炎相关的临床体征和症状进行监测。发生3级或4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2级或3级胰腺炎时，应暂停本品治疗。发生4级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时，应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性血小板减少症  应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。发生3级或4级血小板减少时，应该暂停用药，给予对症支持治疗，直至改善至0~1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性神经系统不良反应  外周神经毒性 发生2级外周神经毒性应暂停本品治疗，3级或4级外周神经毒性必须永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。 重症肌无力 发生2级重症肌无力应暂停本品治疗，给予口服吡啶斯的明治疗，可根据症状增加剂量，并考虑开始给予皮质类固醇治疗。3级或4级重症肌无力必须永久停止本品治疗，开始皮质类固醇治疗，监测症状、肺功能和神经系统评估，根据临床指征可给予血浆置换或静脉用丙种球蛋白等治疗（参见【用法用量】）。 其他免疫相关不良反应  此外，其他接受本品治疗的患者较小可能发生的免疫相关不良反应（参见【不良反应】）。 如果同时发生葡萄膜炎及其他免疫相关不良反应，应检测是否发生了伏格特-小柳-原田综合征，须全身使用皮质类固醇治疗以防止永久失明。 对于其他疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生2级或3级免疫相关不良反应，应暂停本品治疗。对于任何复发性3级免疫相关不良反应（内分泌疾病除外）和任何4级免疫相关不良反应，必须永久停止本品治疗，根据临床指征，给予皮质类固醇治疗（参见【用法用量】）。 在上市后接受PD-1抑制剂治疗的患者中有实体器官移植排斥反应报告。本品可能会增加实体器官移植受者的排斥反应风险。在这些患者中，应权衡替雷利珠单抗治疗的获益与可能的器官排斥风险。 经典型霍奇金淋巴瘤患者异体造血干细胞移植并发症  在同类抗PD-1抗体产品中，在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植（HSCT），均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病（VOD）和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体HSCT之前或之后使用抗PD-1抗体治疗的获益与风险。 输液相关反应  在使用本品治疗时可能会观察到输液相关反应，症状包括发热、寒战、恶心、瘙痒症、血管性水肿、低血压、头痛、支气管痉挛、荨麻疹、皮疹、呕吐、肌痛、头晕或高血压。可能发生罕见的危及生命的反应。上市后用药中有过敏反应（包括速发严重过敏反应和过敏性休克）报告。因此在输液期间应密切监测患者是否出现这些症状和体征。出现2级输液相关反应时，应降低滴速或暂停给药，当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察。如果出现3级或4级输液相关反应，必须停止输液并永久停止本品治疗，给予适当的药物治疗（参见【用法用量】）。 对驾驶和操作机器能力的影响  基于本品可能出现疲乏等不良反应（参见【不良反应】），因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。 配伍禁忌  在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。【孕妇及哺乳期妇女用药】  妊娠期 尚无妊娠女性使用本品治疗的数据。动物研究已显示PD-1阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性（参见【药理毒理】）。已知人IgG4会穿过胎盘屏障，作为一种IgG4，本品可能会经母体传输给发育中的胎儿。除非临床获益大于潜在风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。 哺乳期 目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少5个月内停止哺乳。 避孕 育龄期妇女在接受本品治疗期间，以及最后一次本品给药后至少5个月内应采用有效避孕措施。 生育力 尚无本品对生育力潜在影响的研究数据，因此本品对男性和女性生育力的影响不详。【儿童用药】  本品用于18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚不明确。【老年用药】  在2390例接受本品单药治疗临床试验的患者中，≥65岁老年患者占所有患者数的33.9%。老年患者与<65岁的患者所有级别的药物不良反应发生率分别为71.0%和71.3%，3级及以上的药物不良反应发生率分别为19.1%和18.9%，导致暂停给药的不良反应发生率分别为18.0%和15.4%，导致永久停药的不良反应发生率分别为7.9%和4.9%。 接受本品与化疗联合治疗的老年患者相比<65岁的较年轻患者，观察到类似的趋势。 老年患者应在医生指导下慎用。如需使用，无需进行剂量调整。【药物相互作用】  本品是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。 因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂（参见【注意事项】）。 当本品与化疗联用时，若为同日给药则先输注本品。适当时，可根据该联用化疗药品说明书给予皮质类固醇进行预防用药预防化疗相关不良反应。【药物过量】  尚无关于本品用药过量的信息。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。【临床药理】  作用机制 PD-1配体（PD-L1或PD-L2）与T细胞上的PD-1受体结合，能够抑制T细胞增殖和细胞因子的产生。一些肿瘤的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。替雷利珠单抗为人源化重组抗PD-1单克隆抗体，可与PD-1结合并阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用，从而释放PD-1通路介导的免疫应答抑制，包括抗肿瘤免疫应答。替雷利珠单抗不与Fcγ受体（FcγR）和C1q结合，因此不会诱导抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）或补体依赖性细胞毒性作用（CDC）。在同源小鼠肿瘤模型中，替雷利珠单抗通过阻断PD-1活性减缓肿瘤生长。 药效学 基于暴露量与有效性和暴露量与安全性关系的模型分析，替雷利珠单抗在2 mg/kg至5 mg/kg剂量范围（包括200 mg每3周1次）内的安全性或有效性无具有临床意义的差异。 药代动力学  本品的药代动力学信息来自于2项临床研究中129例晚期恶性肿瘤患者的非房室模型分析（NCA），以及12项临床研究中2596例晚期恶性肿瘤患者的群体药代动力学（PPK）分析。上述患者每两周接受0.5、2、5或10 mg/kg，或每三周接受2或5 mg/kg，或每三周接受200 mg本品。单次静脉输注本品后，在0.5 mg/kg至10 mg/kg剂量范围内，药物暴露量（Cmax和AUC0-14d）随剂量成比例增加。吸收  本品采用静脉输注方式给药，因此生物利用迅速且完全。分布  中国晚期实体瘤患者（n = 19）单次静脉输注本品200 mg后，本品的平均分布容积（± SD）为4.41 ± 1.04 L。 基于PPK分析，本品稳态分布容积（Vss）为6.42 L。消除  中国晚期实体瘤患者（n = 20）单次静脉输注本品200 mg后，本品的平均清除率（± SD）为0.247 ± 0.0918 L/天，平均半衰期（± SD）为13.3 ± 2.95天。 基于PPK分析，本品清除率为0.153 L/天，个体间变异为26.3%，终末半衰期约为23.8天。 特殊人群的药代动力学儿童与青少年  本品尚无儿童及青少年人群的临床试验数据。肾损害  本品尚未开展直接评价肾功能损害对药代动力学影响的临床试验。 基于群体药代动力学分析，轻度或中度肾损害未对本品药代动力学产生显著影响。本品在重度肾损害患者中尚无足够数据。肝损害  本品尚未开展直接评价肝功能损害对药代动力学影响的临床试验。 基于群体药代动力学分析，轻度肝损害未对本品药代动力学产生显著影响。本品在中度和重度肝损害患者中尚无足够数据。 遗传药理学  本品的主要消除途径是蛋白分解代谢，预计不会受到遗传药理学方面的影响。【临床试验】  经典型霍奇金淋巴瘤  在一项在中国开展的单臂、多中心、Ⅱ期研究（BGB-A317-203）中评估了本品单药用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的疗效和安全性。入组患者为经中心病理组织学确认的、既往自体干细胞移植（ASCT）治疗无效或疾病进展、或接受过至少两线系统治疗且不适合自体干细胞移植的cHL患者。患者必须有至少一个可测量病灶，定义为最长径>1.5cm的结节病灶，或最长径>1cm的结外病灶；美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0或1，并有足够的器官功能（包括肝脏、肾脏、骨髓、心肺功能等）。有中枢神经系统淋巴瘤、间质性肺病、自身免疫性疾病、需要全身治疗的严重急性或慢性感染的患者、首次研究药物给药前100天内曾进行自体干细胞移植或首次研究药物给药前4周内接受过任何抗肿瘤治疗的患者均被排除。 患者接受本品固定剂量200mg每3周一次静脉给药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性，治疗期间不允许升高或降低剂量，允许剂量延迟。肿瘤影像学评估采用增强CT和PET-CT，增强CT检查时间为筛选期、第12、18、30、42、57周以及之后的每15周；PET-CT检查时间为筛选期、第12、24、42、57周以及之后的每30周。 入组的70例患者均为中国患者。全分析人群（FAS）定义为：挽救化疗后接受自体干细胞移植，之后复发或进展；对于未接受自体干细胞移植的受试者则要求：第一线化疗须为全身多药联合化疗，后续化疗要求至少有一线化疗为全身多药联合化疗。1）对于难治患者，指接受≥2个周期化疗未达到部分缓解（PR）；或者接受≥4个周期化疗未达完全缓解（CR）；如最佳疗效或结束原因为疾病进展（PD）则化疗周期数不作要求。2）对于复发患者，要求复发前近期内至少接受过二线化疗。符合上述FAS定义的患者共65人。 FAS人群中，患者中位年龄为31岁（范围：18至69岁），其中39例患者（60%）为男性患者。基线时，患者ECOG评分分别为0（72.3%）或1（27.7%）。距离初次诊断的中位时间为25.1个月，既往治疗线数的中位数为3线（范围：2至11），既往治疗线数≥3个的占64.6%。20%的患者既往接受过自体干细胞移植，30.8%的患者既往接受过放疗，4.6%的患者接受过维布妥昔单抗治疗。最常见的病理亚型为结节硬化型58.5%，临床分期以Ⅲ、Ⅳ期为主，占83%。36.9%的患者基线时存在B症状，最常见症状为发热，47例患者存在肺部或纵隔病灶，10.8%的患者有巨大肿块，19例患者基线存在淋巴瘤骨髓浸润。 本研究的主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），定义为最佳疗效为CR和PR的患者百分率，由IRC根据Lugano 2014标准进行疗效评估。次要疗效终点包括由IRC评估的无进展生存期（PFS），缓解持续时间（DoR），完全缓解率（CRR）和至疾病缓解时间（TTR）。 65例患者中位随访时间为14个月，最后1例入组受试者至少随访12个月。其关键有效性结果总结见这一分析集中的主要疗效数据，见表3。 表3：BGB-A317-203研究关键有效性结果  （IRC评估，参照Lugano 2014淋巴瘤疗效评价标准） 缩写词：CI=置信区间；NE=未达到。 1双侧Clopper-Pearson 95%CI。 †基于Kaplan-Meier估计值。 *估算12个月DoR率及12个月PFS率的数据尚不成熟。 局部晚期或转移性尿路上皮癌  在一项单臂、多中心、Ⅱ期研究（BGB-A317-204）中评价了本品单药用于治疗含铂化疗治疗期间或治疗后出现疾病进展的PD-L1高表达局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的有效性和安全性。共入组113例患者接受200mg本品每3周1次静脉给药，直至发生疾病进展、不可耐受的毒性或由于其他原因撤销同意书。入组患者必须有至少一个由研究者评估符合RECIST 1.1版定义的可测量病灶；患者既往接受至少一种含铂方案治疗且不适合手术的局部晚期或转移性尿路上皮癌期间或治疗后出现疾病进展或疾病复发，包括既往采用含铂方案进行新辅助或辅助化疗12个月内进展的患者。既往用于治疗转移性尿路上皮癌的系统性治疗方案不能超过两线。有活动性自身免疫性疾病或存在自身免疫性疾病病史且可能复发的患者，需接受皮质类固醇（强的松或同等药物剂量＞10mg/天）或其他免疫抑制剂治疗的患者，存在活动性脑转移、HIV感染和活动性乙肝或丙肝的患者均被排除。PD-L1表达状态使用Ventana PD-L1（SP263）抗体通过免疫组化法在中心实验室进行测定。PD-L1高表达的受试者方可入选。PD-L1高表达的定义是： ·如果肿瘤浸润免疫细胞数>1%，则定义为≥25%的肿瘤细胞或≥25%的免疫细胞存在PD-L1表达。 ·如果肿瘤浸润免疫细胞数≤1%，则定义为≥25%的肿瘤细胞或所有免疫细胞（100%）存在PD-L1表达。 根据临床试验方案定义的有效性可评价人群为基线时由IRC根据RECIST 1.1版评估具有可测量病灶的患者（104例），且排除了3例铂类化疗不耐受的患者。符合该有效性可评价人群的患者共101例。患者的中位年龄为62.0岁（范围：36-81岁）。其中75例为男性（74.3%），98例来自中国（97.0%）。51.5%的患者基线ECOG体能状态评分为1。75.2%的患者发生内脏器官转移，其中24.8%的患者发生肝转移。24.8%的患者仅发生淋巴结转移。从初次诊断尿路上皮癌至入组研究的中位时间为17.7个月（范围：2.9~125.7个月）。原发性肿瘤的最常见部位为膀胱（45例，44.6%），其次为肾盂（29例，28.7%）和输尿管（20例，19.8%）。所有患者均为尿路上皮移行细胞癌，79.2%为高级别尿路上皮癌。所有患者的疾病在基线时均为晚期（Ⅳ期）。所有患者均接受过至少1个含铂类药物的治疗方案。入组前的末次治疗结束时间至入组研究的中位时间为4.0个月（范围：0.7~42.8月）。末次治疗的目的17.8%为针对疾病进行的新辅助或辅助治疗，65.3%为一线治疗，16.8%为二线治疗。 该研究从首次用药起每9周（±1周）进行一次肿瘤状态的影像学评估。由IRC根据RECIST 1.1版，同时由研究者根据RECIST 1.1版和irRECIST进行肿瘤评估。 主要有效性终点是由IRC根据RECIST 1.1版评估的基线期有可测量病灶的受试者的总体缓解率（ORR），次要疗效终点包括由IRC评估的无进展生存期（PFS），缓解持续时间（DoR），疾病控制率（DCR），以及由研究者评估的总体缓解率（ORR），无进展生存期（PFS），缓解持续时间（DoR）和疾病控制率（DCR）。最后1例入组受试者至少随访12个月。关键有效性结果总结见表4。 表4：BGB-A317-204研究关键有效性结果  （由独立审查委员会根据RECIST 1.1版评估） 缩写词：CI=置信区间；NE=未达到。 1 双侧Clopper-Pearson 95%CI。 † 基于Kaplan-Meier估计值。 * 排除了3例铂类化疗不耐受的病例。 基于研究者评估基线期有可测量病灶的受试者，排除3例铂类化疗不耐受的受试者，共110例，研究者评价的ORR为24.5%（95% CI: 16.84, 33.67），包括5例CR及22例PR患者。DCR为42.7%（95% CI: 33.34, 52.52），中位缓解持续时间未达到（95% CI: 10.41, NE）。中位PFS为2.2个月（95% CI: 2.07, 4.04），6个月的PFS率为33.6%（95% CI: 24.88, 42.53），12个月的PFS率为25.0%（95% CI: 17.21, 33.46）。中位OS为10.1个月（95% CI: 7.46, 13.01），6个月的OS率为66.5%（95% CI: 56.75, 74.59），12个月的OS率为42.8%（95% CI: 33.26, 51.92）。 非小细胞肺癌（NSCLC） 局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗  在一项多中心、随机、开放、Ⅲ期临床研究（BGB-A317-307）中评价了替雷利珠单抗联合化疗用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的有效性和安全性。研究入组360例未经治疗的无法进行根治性手术或放疗的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者，按照1：1：1随机分配并接受替雷利珠单抗200 mg联合紫杉醇175 mg/m2及卡铂AUC 5 mg/ml/min（A组，n=120）或替雷利珠单抗200 mg联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）100 mg/m2第1、8、15天给药及卡铂AUC 5mg/ml/min（B组，n=119）或紫杉醇175 mg/m2及卡铂AUC 5 mg/ml/min（C组，n=121）。每3周为一个给药周期。经过4~6个周期（具体周期数由研究者决定）后，A组和B组继续接受替雷利珠单抗200 mg每3周1次治疗直至疾病进展或不可接受的毒性，出现疾病进展但经研究者评价仍可临床获益的患者可继续接受替雷利珠单抗治疗；C组患者疾病进展后可交叉接受替雷利珠单抗200 mg每3周1次治疗。 360例患者中，中位年龄62.0岁，64.7%为65岁以下；91.7%为男性；23.6%美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0分，76.4%为1分；33.9%为ⅢB 期，66.1%为Ⅳ期；16.4%既往无吸烟史；40%程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达<1%，25.3% PD-L1表达≥1%且≤49%，34.7% PD-L1表达≥50%；8.1%既往接受抗肿瘤手术，4.4%既往接受抗肿瘤放射治疗，8.1%既往接受抗肿瘤化学治疗。三组基线年龄、性别、ECOG评分、分期、既往吸烟史、PD-L1表达、既往抗肿瘤治疗史具有可比性。 主要研究终点为由独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括由IRC评估的客观缓解率（ORR）、由IRC评估的持续缓解时间（DoR）等。关键性有效性结果总结见表5，Kaplan-Meier生存曲线见图1和图2。 表5：BGB-A317-307研究关键有效性结果  （由独立审查委员会根据RECIST 1.1版评估，意向性治疗人群） CI=置信区间；NE=未达到。 * 基于分层的Cox比例风险模型，紫杉醇+卡铂组为对照组。 † 基于单侧分层对数秩检验，紫杉醇+卡铂组为对照组。 ‡ 客观缓解率的计算基于达到完全缓解或部分缓解的患者例数。Ф基于Kaplan-Meier法估计无事件率，根据Greenwoods公式估计95% CI。  图1：BGB-A317-307研究中无进展生存期Kaplan-Meier曲线  替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂组（T+PC）对比紫杉醇+卡铂组（PC） （由独立审查委员会根据RECIST 1.1版评估，意向性治疗人群） 图2：BGB-A317-307研究中无进展生存期Kaplan-Meier曲线替雷利珠单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型） + 卡铂组（ T+nPC ）对比紫杉醇 + 卡铂组（ PC ） （由独立审查委员会根据RECIST 1.1版评估，意向性治疗人群）局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗  在一项多中心、随机、开放性、Ⅲ期临床研究（BGB-A317-304）中评价了替雷利珠单抗联合化疗用于未经系统化疗的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的有效性和安全性。研究入组334例未经系统化疗的无法进行根治性手术或放疗的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者，排除了EGFR 敏感突变或ALK 基因重排患者，按照2：1随机分配并接受替雷利珠单抗200 mg联合培美曲塞500 mg/m2及卡铂AUC 5 mg/ml/min或顺铂75 mg/m2（A组，n=223）或培美曲塞500 mg/m2及卡铂AUC 5 mg/ml/min或顺铂75 mg/m2（B组，n=111）。顺铂或卡铂的选择由研究者决定。每3周为一个给药周期。经过4~6个周期（具体周期数由研究者决定）后，A组继续接受替雷利珠单抗200 mg联合培美曲塞500 mg/m2每3周1次治疗直至疾病进展或不可接受的毒性，出现疾病进展但经研究者评估仍可临床获益的患者可继续接受替雷利珠单抗治疗；B组继续接受培美曲塞500 mg/m2每3周1次治疗直至疾病进展或不可接受的毒性，患者疾病进展后可选择性交叉接受替雷利珠单抗200 mg每3周1次治疗。 334例患者中，中位年龄61.0岁，71.0%为65岁以下；74.0%为男性；23.4%美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0分，76.6%为1分；18.3%为ⅢB期，81.7%为Ⅳ期；26.6% ALK基因重排状态未知，73.4%不伴有ALK基因重排；36.2%既往无吸烟史；43.1%程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达<1%，24.0% PD-L1表达≥1%且≤49%，32.9% PD-L1表达≥50%；10.8%既往接受抗肿瘤手术，8.1%既往接受抗肿瘤放射治疗，6.9%既往接受抗肿瘤药物治疗。两组基线年龄、性别、ECOG评分、分期、既往吸烟史、PD-L1表达、既往抗肿瘤治疗史具有可比性。 主要研究终点为由独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括由IRC评估的客观缓解率（ORR）、由IRC评估的持续缓解时间（DoR）等。关键性有效性结果总结见表6，Kaplan-Meier生存曲线见图3。 表6：BGB-A317-304研究关键有效性结果  （由独立审查委员会根据RECIST 1.1版评估，意向性治疗人群） CI=置信区间；NE=未达到。 * 基于分层的Cox比例风险模型，培美曲塞+铂类组为对照组。 † 基于单侧分层对数秩检验，培美曲塞+铂类组为对照组。 ‡ 基于客观缓解率为完全缓解或部分缓解的患者。 Ф基于Kaplan-Meier法估计无事件率，根据Greenwoods公式估计95% CI。 图3：BGB-A317-304研究中无进展生存期Kaplan-Meier曲线  替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类组（T+PP）对比培美曲塞+铂类组（PP） （由独立审查委员会根据RECIST 1.1版评估，意向性治疗人群）既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线及以上治疗  在一项多中心、随机、开放性、III期全球研究（BGB-A317-303）中评价了替雷利珠单抗单药治疗在既往含铂双药化疗方案治疗期间或之后出现疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。该试验排除了已知EGFR敏感突变或者ALK基因重排的患者。无论患者肿瘤的PD-L1表达状态如何，均可入选。接受治疗的脑部转移患者，如果神经系统功能稳定，则可以入组。 全球共有805例患者入组该研究，其中中国入组了641例患者（79.6%）。患者按2:1的比例随机接受替雷利珠单抗200 mg每3周1次静脉给药（n=535）或多西他赛75 mg/m2每3周1次静脉给药（n=270）。多西他赛和替雷利珠单抗给药持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。如果患者出现影像学疾病进展，若研究者评估为仍有临床获益，则患者可以继续用药。主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR）和健康相关生活质量（HRQoL）（通过EORTC QLQ-LC13、EORTC QLQ-C30和EQ-5D-5L量表评定）。 在ITT分析集（即所有参与随机化的患者）中进行的关键性有效分析结果总结见表7，Kaplan-Meier生存曲线见图4。 表7：研究BGB-A317-303的关键有效性数据（ITT分析集）  CI=置信区间 *基于分层Cox比例风险模型，多西他赛组为对照组。 †基于单侧分层对数秩检验，多西他赛组为对照组。 ⁋基于Kaplan-Meier法估计无事件率，使用Greenwood公式估计95% CI。 图4：总生存期的Kaplan-Meier曲线（ITT分析集）  本研究还在中国人群中进行了有效性分析。中国患者的基线特征在两个治疗组间基本均衡：中位年龄为61.0岁（范围：28~79岁），29.5%的患者≥65岁，1.6%的患者≥75岁。大多数患者为男性（79.1%）。基线美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0和1的患者分别占18.3%和81.7%；85.3%的患者患有转移性疾病；44.6%的患者组织学类型为鳞状细胞癌，33.1%的患者无吸烟史；分别有35.4%和49.8%的患者EGFR和ALK状态未知；8.0%的患者存在既往接受过治疗的脑转移灶。39.8%的患者PD-L1 TC <1%，17.5%的患者PD-L1 TC为1%~25%，12.2%的患者PD-L1 TC为25%~49%，30.6%的患者PD-L1 TC≥50%。 在中国患者中进行的关键性有效分析结果总结见表8，Kaplan-Meier生存曲线见图5。 表8：研究BGB-A317-303的关键有效性数据（中国患者） CI=置信区间 *基于分层Cox比例风险模型，多西他赛组为对照组。 †基于单侧分层对数秩检验，多西他赛组为对照组。 ‡最佳总体缓解为完全缓解或部分缓解。 ⁋基于Kaplan-Meier法估计无事件率，使用Greenwood公式估计95% CI。 图5：总生存期的Kaplan-Meier曲线（中国患者）  可切除的非小细胞肺癌的围手术期治疗  在一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲、III期研究（BGB-A317-315）中评价了替雷利珠单抗联合含铂双药化疗作为新辅助治疗，后续辅以替雷利珠单抗辅助治疗用于可切除的II或IIIA期非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。 该研究入组未接受过治疗的、无已知EGFR突变或ALK基因重排且符合美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分≤1、可切除的II期或IIIA期（根据AJCC第8版定义）非小细胞肺癌患者。453例患者按疾病分期（II期vs. IIIA期）、组织学（鳞状vs.非鳞状）和PD-L1表达（≥1% vs. <1%或不可评估或无法确定）进行分层，以1:1的比例随机分配至替雷利珠单抗组（替雷利珠单抗200mg联合含铂双药化疗，每3周给药，治疗3至4个周期，随后进行手术切除，然后接受替雷利珠单抗400 mg 每6周给药，辅助治疗最长8个周期）或安慰剂组（安慰剂联合含铂双药化疗，每3周给药，治疗3至4个周期，随后进行手术切除，然后接受安慰剂每6周给药，辅助治疗最长8个周期）。非鳞状非小细胞肺癌患者接受培美曲塞（500 mg/m2，每3周一次第1天给药），鳞状非小细胞肺癌患者接受紫杉醇（175 mg/m2，每3周一次第1天给药），铂类药物的选择（顺铂75 mg/m2或卡铂AUC 5 mg/mL/min ，每3周一次第1天给药）由研究者决定。替雷利珠单抗和化疗治疗持续至治疗完成、疾病进展、出现不可耐受的不良事件、死亡或者患者和/或研究者决定终止研究治疗。 双重主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的无事件生存期（EFS）和盲态独立病理学审查（BIPR）评估的主要病理学缓解（MPR）率。关键次要终点是BIPR评估的病理学完全缓解（pCR）率。其他次要终点包括总生存期（OS）、安全性和健康相关生活质量（HRQoL）等。 所有随机化患者的中位年龄为62.0岁（范围：30~80岁），181例患者（40%）≥65岁。大多数患者为男性（90.5%）、ECOG PS评分为0（65.3%）、既往吸烟（63.6%）、诊断为鳞状细胞癌（78.1%）、患有IIIA期疾病（58.5%）、PD-L1表达≥1%（57.8%）。两组的人口统计学和基线特征总体均衡。 替雷利珠单抗组新辅助治疗期和辅助治疗期的中位随访时间分别为13.79周和90.00周，安慰剂组分别为13.71周和82.14周。替雷利珠单抗组手术期的中位随访时间为6.21周，安慰剂组为6.14周。 BGB-A317-315研究的关键有效性结果见表9；EFS的Kaplan-Meier曲线见图6。 表9: BGB-A317-315研究的关键有效性结果（ITT分析集）  缩略语：CI=置信区间；NE=无法估算；NR=未达到。 未手术或无病理结果的患者视为MPR/pCR无缓解者。a采用分层Cox回归模型估算风险比及其95% CI。 b通过分层log-rank检验计算p值。c基于正态近似法和Sato方差估计量估计Mantel-Haenszel共同风险差及其95% CI。 d采用Cochran-Mantel-Haenszel法计算p值。 图6：盲态独立中心审查评估的无事件生存期 的Kaplan-Meier曲线（ITT分析集）  小细胞肺癌（SCLC）  在一项III期、多中心、随机、双盲研究（BGB-A317-312）中评价了替雷利珠单抗联合顺铂或卡铂加依托泊苷作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的有效性和安全性。457例经组织学或细胞学确诊为ES-SCLC且既往未接受过任何针对ES-SCLC的全身治疗的患者，以1:1的比例随机接受替雷利珠单抗200 mg或安慰剂联合卡铂AUC 5 mg/mL/min或顺铂75 mg/m2（第1天给药）及依托泊苷100 mg/m2（第1、2和3天给药）治疗，每21天为一个给药周期，最长持续4个周期；随后接受替雷利珠单抗200 mg或安慰剂治疗，直至出现疾病进展、失去临床获益、不可耐受的毒性或撤回知情同意。铂类药物（顺铂或卡铂）的选择由研究者酌情决定。 两个治疗组之间的人口统计学和基线特征总体均衡。所有457例被随机患者的中位年龄为62.0岁，37.2%的患者年龄≥ 65岁。大多数患者为男性（81.4%），ECOG PS评分为1（84.9%），根据研究者的选择使用卡铂（79.0%）。62.6%的患者当前吸烟。89.3%的患者疾病分期为IV期（根据AJCC第7版定义）。 主要终点是意向性治疗分析集中的总生存期（OS）。次要终点包括研究者根据RECIST 1.1版评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。总体的中位研究随访时间为14.16个月（范围：0.1-44.9个月）。替雷利珠单抗在ES-SCLC患者中的关键有效性数据见表10，OS的Kaplan-Meier曲线见图7。 表10：研究BGB-A317-312的关键有效性数据（ITT分析集） a基于Kaplan-Meier法估计中位数，根据Brookmeyer和Crowley法估计95% CI。 b基于Cox回归模型估计风险比和95% CI，该模型按ECOG体能状态评分（1 vs 0）和铂类药物（卡铂 vs 顺铂）分层，以安慰剂+化疗组作为对照组。 c根据ECOG体能状态评分（1 vs 0）和铂类药物（卡铂 vs 顺铂）分层的log-rank检验的单侧p值。 d基于Kaplan-Meier法估计无事件率，根据Greenwood公式估计95% CI。 e根据RECIST 1.1版确认的客观缓解。 图7：总生存期的Kaplan-Meier图（ITT分析集）  肝细胞癌 无法手术切除的HCC患者的一线治疗 在一项随机、开放性、多中心、全球III期研究（BGB-A317-301）中评价了替雷利珠单抗或索拉非尼在局部治疗后出现疾病进展或不适合手术或局部治疗的（BCLC B期或C期）无法手术切除的肝细胞癌患者中作为一线治疗的有效性和安全性。患者还需满足以下条件：既往未接受过HCC全身治疗、Child-Pugh肝功能分级为A级且ECOG PS ≤ 1。 患者按1:1的比例随机接受替雷利珠单抗200 mg每3周1次静脉给药或索拉非尼400 mg一天两次口服给药治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。按大血管侵犯（存在vs.不存在）、肝外播散（存在vs.不存在）、ECOG（0 vs.1）、病因（HCV vs.其他[包括HBV]）和地理区域（亚洲[不包括日本] vs.日本vs.欧美）对患者进行分层。如果研究者认为患者能从治疗中获益，则患者可在疾病进展后继续接受替雷利珠单抗或索拉非尼治疗。 共674例患者接受了随机分组（替雷利珠单抗组342例，索拉非尼组332例）。所有随机分组患者的中位年龄为61.00岁，37.8%的患者≥ 65岁。84.6%的患者为男性。本研究中63.1%的患者来自亚洲（不包括日本），11.4%来自日本，25.5%来自欧美。研究入组时，54.0%的患者的ECOG体能状态评分为0，77.7%的患者的BCLC分期为C期。最主要的HCC病因是HBV感染（60.7%），此外，12.6%为HCV感染，2.7%为HBV/HCV合并感染，24.0%不存在肝炎病毒感染。61.9%的患者有肝外播散，14.8%的患者在基线时存在大血管侵犯。 主要终点为总生存期（OS）；次要有效性终点包括盲态独立审查委员会评估的ORR、DoR和PFS。研究达到了主要终点OS的非劣效界值（mOS：替雷利珠单抗组15.9个月，索拉非尼组14.1个月；分层HR：0.85 [95.003% CI：0.712，1.019]）。在总体人群中观察到的OS结果与所有预先指定的亚组（包括肝炎病毒感染、疾病分期和体能状态等）中观察到的结果一致。 在ITT分析集（即所有参与随机化的患者）中进行的关键有效性数据分析结果见表11，Kaplan-Meier生存曲线见图8。 表11：研究BGB-A317-301关键有效性数据（ITT分析集）  CI=置信区间。 *基于分层Cox比例风险模型，索拉非尼组为对照组。 ⁋基于Kaplan-Meier法估计无事件率，使用Greenwoods公式估计95% CI。 ‡客观缓解率的计算基于达到完全缓解或部分缓解的患者例数。 图8：总生存期的Kaplan-Meier曲线（ITT分析集）  既往经治的晚期HCC患者的治疗  在一项全球开展的单臂、多中心、开放性、Ⅱ期研究（BGB-A317-208）中评估了本品单药用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的不可切除的肝细胞癌（HCC）的疗效和安全性。入组患者为组织学检查证实为巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）C期或不适合局部区域治疗或在局部区域治疗后复发且尚无治愈疗法的BCLC B期的HCC，肝脏功能为Child-Pugh A级。活动性自身免疫性疾病或需要全身免疫抑制治疗的患者被排除。 患者接受替雷利珠单抗固定剂量200 mg每3周一次静脉给药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。如研究者认为患者受益，患者可于疾病进展后继续替雷利珠单抗治疗。肿瘤影像学评估检查时间为筛选期、第6、12、18周以及之后的每9周。 入组的249例患者中，49%为中国患者，51%为欧洲患者。全分析人群（FAS）定义为：至少接受了一剂替雷利珠单抗治疗的患者。符合上述FAS定义的患者共249人。 FAS人群中，患者中位年龄为62岁（范围：28至90岁），其中217例患者（87.1%）为男性患者。基线时，患者ECOG评分分别为0（51.8%）或1（48.2%）。所有患者均接受过全身抗癌治疗，其中138例（55.4%）患者接受过1种全身治疗，111例（44.6%）患者接受过至少2种全身治疗。63.9%的患者有病毒性肝炎病史；51.4%的患者有乙肝病史；14.5%的患者有丙肝病史。90.4%的患者为BCLC分期C期；80.3%的患者有肝外转移。 本研究的主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），定义为最佳疗效为CR和PR的患者百分率，由IRC根据RECIST 1.1版进行疗效评估。次要疗效终点包括：总生存期、由研究者评估的ORR、由研究者或IRC评估的缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）。 研究中位随访时间为12.4个月。其关键有效性结果总结见这一分析集中的主要疗效数据，见表12。 表12：BGB-A317-208研究关键有效性结果  缩写词：CI=置信区间；NE=未达到。 1 双侧Clopper-Pearson 95%CI。 † 基于Kaplan-Meier估计值。 ‡ 临床获益率定义为获得确定的完全缓解、部分缓解和持续≥24周的疾病稳定的患者比例。 MSI-H/dMMR实体瘤  在一项在中国开展的单臂、多中心、开放性、II期研究（BGB-A317-209）中，评价了替雷利珠单抗单药治疗既往经治的局部晚期不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤患者的有效性和安全性。其他关键入组标准包括既往至少接受过一线系统性治疗、至少有一个可测量病灶和ECOG评分≤1分。患有活动性脑转移、活动性自身免疫性疾病或需使用系统性激素（强的松等效剂量>10 mg/天）的患者需排除。 共有80例局部晚期不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤患者接受了至少1次替雷利珠单抗200 mg Q3W IV给药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。肿瘤影像学检查在首次给药前28天内（基线）以及首次给药后9周（± 5天）进行，然后第1年以每6周（± 5天）进行1次，此后每12周（± 7天）进行1次。 本研究入组的80例患者均经中心实验室MSI聚合酶链式反应（PCR）的片段分析法检测患者MSI状态，确定为MSI-H患者。其中68例（85%）患者有本地MSI-H/dMMR的检测数据，包括37例经IHC检测为dMMR，29例经PCR检测和2例经NGS（Next Generation sequencing）检测为MSI-H。其中既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗的晚期结直肠癌（CRC）和既往至少一线标准治疗失败的晚期MSI-H/dMMR其他实体瘤患者51例。所有51例患者均患有转移性疾病，涵盖8种肿瘤类型。最常见的肿瘤类型包括CRC（21例患者，41.2%）和子宫内膜癌（14例患者，27.5%）；其他肿瘤类型包括G/GEJC（9例患者，17.6%）、小肠腺癌（3例患者，5.9%）、壶腹癌、宫颈癌、卵巢癌和盆腔透明细胞癌（各1例患者，2.0%）。患者的中位年龄为55.0岁（范围：21 ~ 81岁），其中有41例（80.4%）为65岁以下。30例患者（58.8%）为女性。64.7%的患者的基线美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为1。23.5%患者既往接受过3线或以上的系统性治疗。从初次诊断至入组研究的中位时间为14.1个月（范围2.8 ~ 118.2个月）。 主要终点为由独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。ORR定义为IRC根据RECIST 1.1版评估的最佳总体缓解为完全缓解和部分缓解的患者比例。关键次要终点包括由IRC评估的疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）；由研究者评估的ORR、DCR、DoR、PFS和总生存期（OS）。 51例患者的中位研究随访时间为14.2个月。最后1例入组患者至少随访12个月。研究BGB-A317-209中替雷利珠单抗的关键有效性数据总结见表13和表14。 表13：研究BGB-A317-209关键有效性结果  （由独立审查委员会根据RECIST 1.1版评估） 缩写词：CI=置信区间；NE=无法估计；NR=未达到。 1百分比基于N。 *根据Clopper-Pearson法估计95% CI。 † 基于Kaplan-Meier方法估计中位值，根据Brookmeyer-Crowley法估计95% CI。 ‡ 基于Kaplan-Meier法估计无事件率，根据Greenwood’s公式估计95% CI。 表14：按肿瘤类型列示的疾病缓解情况  （由独立审查委员会根据RECIST 1.1版评估） + 表示删失；NA=不适用 食管鳞状细胞癌 不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的一线治疗  在一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照III期研究（BGB-A317-306）中评价了替雷利珠单抗联合化疗用于不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌一线治疗的有效性和安全性。研究共入组649例不适合手术切除或根治性放化疗的成人患者（包括370例中国患者）。不论患者的肿瘤PD-L1表达水平如何，均可入组研究。本研究排除了有症状或需要治疗的脑或软脑膜转移、活动性自身免疫性疾病、需要全身皮质类固醇或免疫抑制剂的疾病、或存在瘘管或不适合治疗的食管完全性梗阻的患者。 患者按1:1的比例随机接受替雷利珠单抗联合化疗（T+C组）或安慰剂联合化疗（P+C组）治疗，每3周一次。替雷利珠单抗200mg，静脉给药，联合化疗（铂类药物+氟尿嘧啶或紫杉醇）。化疗给药方式为： ·铂类药物（顺铂60 ~ 80 mg/m2或奥沙利铂130 mg/m2），静脉给药； ·联合氟尿嘧啶（5-FU 750 ~ 800 mg/m2，静脉给药；或卡培他滨1000 mg/m2，口服，每日两次）；或紫杉醇175 mg/m2，静脉给药。 根据地理区域（亚洲[除日本外] vs. 日本 vs. 世界其他地区）、既往根治性治疗（有 vs. 无）和研究者选择的化疗（铂类药物联合氟尿嘧啶 vs. 铂类药物联合紫杉醇）进行分层。患者接受治疗直至出现疾病进展或不可接受的毒性。前48周内每6周进行一次肿瘤评估，以后每9周进行一次。如果研究者评估患者能从研究治疗中获益，出现疾病进展的患者可继续接受研究治疗。 本研究的主要终点是意向性治疗（ITT）人群的总生存期（OS）。次要有效性终点包括：PD-L1评分≥ 10%人群的OS、由研究者根据RECIST 1.1版评估的PFS和ORR、和DoR。 649例接受随机分组患者的中位年龄为64.0岁，其中48.1%患者≥ 65岁；86.7%患者为男性；74.9%为亚洲人，23.9%为白人；67.2%的患者基线ECOG PS为1；86.4%的患者在入组研究时患有远处转移。2个治疗组的基线特征总体均衡。 与安慰剂联合化疗相比，患者接受替雷利珠单抗联合化疗治疗的OS具有统计学显著性和临床意义的改善。T+C组的中位随访时间为16.3个月，P+C组为9.8个月；BGB-A317-306研究的有效性结果见表15，OS的Kaplan-Meier曲线见图9。 在所有预定义的亚组中观察到替雷利珠单抗联合化疗相较于安慰剂联合化疗具有一致的OS获益，包括基线PD-L1表达状态和研究者选择的化疗（铂类药物联合氟尿嘧啶 vs. 铂类药物联合紫杉醇）等。 在中国入组的患者中，也观察到替雷利珠单抗联合化疗相较于安慰剂联合化疗一致的OS获益（中国亚组OS的HR为0.69 [95%CI：0.54 ~ 0.89]，该亚组中T+C组和P+C组的中位生存期分别为16.6个月和11.2个月）。 表15：研究BGB-A317-306的关键有效性数据（ITT人群）  a. 使用Kaplan-Meier法估计中位数，使用Brookmeyer和Crowley法估计95% CI。 b. 基于Cox回归模型，模型按照IRT中合并的地理区域、既往根治性治疗和ICC选项分层。 c. 通过log-rank检验估计单侧p值，log-rank检验按IRT中合并的地理区域、既往根治性治疗和ICC选择进行分层。 d. 采用Clopper-Pearson法计算双侧95% CI。 e. CMH检查按照IRT中合并的地理区域、既往根治治疗和ICC选项分层。 图9：研究BGB-A317-306中总生存期（OS） 的Kaplan-Meier曲线 （ITT人群） 局部晚期或转移性ESCC的二线或以上治疗  在一项全球开展的多中心、活性药物随机对照、开放性、III期研究（BGB-A317-302）中评价了替雷利珠单抗用于治疗一线标准化疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的疗效和安全性。研究总共入组了512例成人患者（其中323例来自中国），不论患者的肿瘤PD-L1表达水平，均可入组研究。本研究排除了存在有症状或需要治疗的脑或软脑膜转移、活动性自身免疫性疾病、需要全身皮质类固醇或免疫抑制剂治疗的疾病、或肿瘤明显侵及食管邻近器官的患者。 患者随机（1:1）接受替雷利珠单抗200 mg每3周1次或研究者选择的以下化疗方案之一（均静脉给药）：紫杉醇135~175 mg/m2（每3周一次）或80~100 mg/m2（每周一次），多西他赛75 mg/m2（每3周一次），或伊立替康125 mg/m2（每3周一个周期，每周期的第1天和第8天给药）。按地理区域（亚洲[不包括日本] vs 日本 vs 欧美）、ECOG体能状态（0 vs 1）和研究者选择的化疗（ICC）对随机化进行分层。患者接受治疗，直至出现研究者根据RECIST 1.1版评估的疾病进展或出现不可接受的毒性。前6个月每6周进行一次肿瘤评估，随后每9周进行一次，出现疾病进展但经研究者评价仍可获益的患者可继续接受替雷利珠单抗治疗。 主要有效性指标为意向性治疗（ITT）人群的OS。关键次要有效性指标为PD-L1阳性人群的OS，其中PD-L1阳性定义为目测综合阳性评分（vCPS）≥10%。其他次要有效性指标为研究者根据RECIST 1.1版评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。 共有512例患者随机分配至替雷利珠单抗组（n=256）或ICC组（n=256）[紫杉醇（n=85）、多西他赛（n=53）或伊立替康（n=118）]。研究人群的基线特征为：中位年龄62岁（范围：35~86），38%的研究人群年龄≥65岁；84%为男性；80%为亚洲人，19%为白人；25%患者的ECOG PS为0，75%患者的ECOG PS为1。95%的研究人群在基线时伴有远处转移。所有患者既往均接受过至少一次系统性抗肿瘤治疗。 在一线标准治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性ESCC患者中，与研究者选择的化疗相比，随机分配接受替雷利珠单抗治疗的患者的OS有显著改善，替雷利珠单抗组和研究者选择的化疗组的中位生存期分别为8.6月和6.3月，OS的HR为0.7（95% CI：0.57，0.85），p=0.0001，改善具有统计学意义。在各亚组中均观察到替雷利珠单抗相比于化疗在总生存期获益上的优势，这些亚组包括年龄、性别、研究者选择的化疗（紫杉醇、多西他赛和伊立替康）、吸烟状态、ECOG体能状态、人种（亚洲人 vs 白人）、地区（亚洲 vs 欧洲/北美）和PD-L1表达水平。替雷利珠单抗组的中位随访时间为8.5个月，ICC组为5.8个月。研究BGB-A317-302的详细有效性结果见表16，OS的Kaplan-Meier曲线见图10。在该研究入组的中国患者中，也观察到替雷利珠单抗相比于化疗在总生存期获益上的优势（替雷利珠单抗组和研究者选择的化疗组在中国亚组人群的中位生存期分别为8.1月和5.9月，OS的HR为0.75）。 表16：研究BGB-A317-302的关键有效性数据（ITT人群）  a基于Kaplan-Meier法估计的值。 b基于按基线ECOG状态和研究者选择的化疗分层的Cox回归模型。 c基于按ECOG状态和研究者选择的化疗分层的对数秩检验。 图10：研究BGB-A317-302中总生存期（OS） 的Kaplan-Meier曲线（ITT人群） 复发/转移性鼻咽癌  在一项双盲、安慰剂对照、随机、多中心III期临床研究（BGB-A317-309）中评价了本品联合吉西他滨和顺铂用于复发或转移性鼻咽癌的一线治疗的有效性和安全性。研究共入组263例转移性或复发不适合接受局部治疗的鼻咽癌受试者，按1:1的比例随机接受替雷利珠单抗200 mg联合吉西他滨1 g/m2（第1、8天给药）及顺铂 80 mg/m2（A组，n=131）或安慰剂200 mg联合吉西他滨1 g/m2（第1、8天给药）及顺铂 80 mg/m2（B组，n=132）的治疗，每3周为一个给药周期。联合化疗用药持续4 ~ 6个周期后（具体周期数将由研究者决定），受试者将继续接受3周一次的替雷利珠单抗或安慰剂单药维持治疗直至发生疾病进展或出现不可接受的毒性。当受试者发生了疾病进展，揭盲后，A组受试者如果被研究者判定能继续从研究药物中获益，可继续给予每3周一次替雷利珠单抗单药治疗；B组受试者由研究者决定并经申办方同意后可选择交叉治疗接受每3周一次替雷利珠单抗单药治疗。主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、IRC评估的客观缓解率（ORR）和IRC评估的缓解持续时间（DoR）等。 入组的263例患者中位年龄为50岁（范围：23至74岁），其中78.3%为男性。基线时63.1%的患者ECOG评分为1，95.1%的患者基线时鼻咽癌分期为IV B期，65.0%的患者既往接受过抗肿瘤药物治疗，3.8%的患者接受过既往抗肿瘤手术，66.5%的患者既往接受过抗肿瘤放疗。基线特征在两组间分布均衡。 BGB-A317-309研究的关键有效性数据见表17，Kaplan-Meier生存曲线见图11。中位随访时间A组为10.3个月，B组为9.8个月。 表17：BGB-A317-309研究关键有效性结果  （由独立审查委员会根据RECIST 1.1版评估，意向性治疗人群） CI=置信区间；NE=未达到。 * 基于分层的Cox比例风险模型，安慰剂联合吉西他滨及顺铂组为对照组。 † 基于单侧分层对数秩检验，安慰剂联合吉西他滨及顺铂组为对照组。 ‡ 基于最佳总缓解为完全缓解或部分缓解的患者。 x DoR的分析基于缓解的患者。 Ф基于Kaplan-Meier法估计无事件率，根据Greenwoods公式估计95% CI。 图11：BGB-A317-309研究中无进展生存期Kaplan-Meier曲线  替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂（A组）对比安慰剂联合吉西他滨和顺铂（B组）（由独立审查委员会根据RECIST 1.1版评估，意向性治疗人群） 胃或胃食管结合部腺癌  在一项全球开展的随机、双盲、安慰剂对照、III期研究（BGB-A317-305）中评价了替雷利珠单抗或安慰剂联合化疗用于局部晚期不可切除的或转移性胃或胃食管结合部腺癌一线治疗的有效性和安全性。该研究共入组了997例局部晚期不可切除的或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者，入组患者既往未接受过针对转移性疾病或局部晚期、不可切除疾病的全身治疗，患者入组时不限制肿瘤的PD-L1表达水平，但在中心实验室使用VENTANA PD-L1（SP263）对患者的PD-L1表达水平进行了前瞻性评估。本研究排除了诊断为HER2阳性的G/GEJ癌症患者或既往接受过抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2或任何其他特异性靶向T细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物治疗的患者。 患者按1:1的比例随机接受替雷利珠单抗联合化疗（A组）或安慰剂联合化疗（B组）治疗。替雷利珠单抗200 mg或安慰剂，静脉给药，每3周一次。联合化疗（氟尿嘧啶类和铂类药物）给药方式为： ·铂类药物（奥沙利铂130 mg/m²或顺铂80 mg/m²，静脉给药，每3周一次）； ·氟尿嘧啶类（卡培他滨1000 mg/m²，口服，每日两次；或5-FU 800 mg/m²/天，静脉给药，每3周一次）。 按地域（中国[包括中国台湾]vs.日本和韩国vs.世界其他地区[包括美国、欧洲和其他地区]）、PD-L1表达状态（PD-L1评分≥ 5% vs. PD-L1评分< 5%）、是否存在腹膜转移（是vs.否），以及研究者决定的化疗（ICC）选择（奥沙利铂+卡培他滨vs.顺铂+5-FU）进行分层。患者接受研究治疗至出现疾病进展、不可耐受的毒性或达到其他治疗终止标准。肿瘤评估在前48周内每6周一次，之后每9周一次。出现疾病进展但经研究者评估仍可获益的患者可继续接受研究治疗。 主要有效性终点为PD-L1阳性分析集（定义为肿瘤面积阳性率[TAP]≥ 5%）和ITT分析集（所有随机的患者）的总生存期（OS）。次要有效性终点包括研究者根据RECIST 1.1版评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）等。 共997例患者被随机分配至A组（n=501）或B组（n=496），其中包括546例PD-L1阳性患者。患者中位年龄61岁（范围：23 ~ 86），34.5%的患者年龄≥65岁；69.4%为男性；75.0%为亚洲人；22.4%为白人；患者的基线ECOG体能状态评分均为0（32.4%）或1（67.6%）。共80.2%的患者肿瘤原发部位为胃部；98.7%患者在基线时存在转移性疾病；分别有37.9%和43.5%的患者存在肝转移和腹膜转移。99.6%的患者为HER2阴性。 在PD-L1阳性分析集和ITT分析集合中均显示出，替雷利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗显著改善了患者OS。研究BGB-A317-305的有效性结果见表18，OS Kaplan-Meier曲线见图12和图13。 在该研究入组的中国患者中，最终分析时在PD-L1阳性分析集（n=265），（HR 0.63 [95% CI：0.48 ~ 0.83]，A组和B组的中位生存期分别为18.4个月和12.5个月）和ITT分析集（n=516）（HR 0.77 [95% CI: 0.63 ~0.93]，A组和B组的中位生存期分别为15.7个月和13.0个月）中也观察到替雷利珠单抗联合化疗相比于安慰剂联合化疗一致的OS获益。 表18：BGB-A317-305研究的有效性数据  缩写词：CI=置信区间。 a 中位数采用Kaplan-Meier法估计，95% CI采用Brookmeyer和Crowley法估计。 b 通过Cox模型以B组（安慰剂+化疗）为对照组，估计分层风险比，在PD-L1阳性分析集中按地区（东亚vs.世界其他地区）和是否存在腹膜转移进行分层；在ITT分析集中按地区（东亚vs.世界其他地区），是否存在腹膜转移和PD-L1表达进行分层。 c 基于单侧分层对数秩检验，在PD-L1阳性分析集中按地区（东亚vs. 世界其他地区）和是否存在腹膜转移进行分层；在ITT分析集中按地区（东亚vs.世界其他地区）、是否存在腹膜转移和PD-L1表达进行分层。 d 无事件率采用Kaplan-Meier法估计，95% CI采用Greenwood公式估计。 e 精确Clopper-Pearson双侧置信区间。 f 预先设定的期中分析的结果。 g 预先设定的最终分析的结果。 图12：BGB-A317-305研究的总生存期（OS）Kaplan-Meier曲线  （PD-L1阳性分析集*） A组=替雷利珠单抗+化疗，B组=安慰剂+化疗 对数秩检验和Cox回归模型均按地区（东亚vs.世界其他地区）和是否存在腹膜转移进行分层。p值基于单侧分层对数秩检验。 *预先设定的期中分析的结果。 图13：BGB-A317-305研究的总生存期（OS）Kaplan-Meier曲线  （ITT分析集*） A组=替雷利珠单抗+化疗，B组=安慰剂+化疗 对数秩检验和Cox回归模型均按地区（东亚vs.世界其他地区）、PD-L1表达和是否存在腹膜转移进行分层。p值基于单侧分层对数秩检验。 * 预先设定的最终分析的结果。【药理毒理】  药理作用  本品为人源化重组抗PD-1单克隆抗体。T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1或PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤细胞的免疫监视。本品与人重组PD-1结合的EC50为0.12nM，KD值为1.45×10-10M（PD-1低密度）、1.10×10-11M（PD-1高密度），抑制PD-1与PD-L1结合的IC50约为0.5nM，抑制PD-1与PD-L2结合的IC50约为0.4~0.6nM。 毒理研究  遗传毒性  本品尚未进行遗传毒性试验。 生殖毒性  本品未进行生殖毒性试验。 本品在食蟹猴重复给药毒性试验中，雌、雄动物生殖器官均未见肉眼可见的病变或组织病理学改变。 通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予本品有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。基于本品的作用机制，胎仔暴露于本品可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。 致癌性  本品尚未进行致癌性试验。 其它毒性  文献资料显示，在动物模型中抑制PD-1信号可加重感染和炎症反应。结核分枝杆菌感染的PD-1基因敲除小鼠较野生型小鼠存活率明显下降，同时细菌增殖和炎症反应增加。PD-1基因敲除小鼠感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后存活率下降。 【贮藏】  于2~8℃避光保存和运输，请勿冷冻。 【包装】  1瓶/盒。 【有效期】  30个月。 【执行标准】 YBS00302021 【批准文号】国药准字S20190045  【药品上市许可持有人】  企业名称：广州百济神州生物制药有限公司 企业地址：广州市黄埔区康耀南路83号 邮政编码：510130 【生产企业】  企业名称：广州百济神州生物制药有限公司 生产地址：广州市黄埔区康耀南路83号 邮政编码：510130 受托生产企业名称：勃林格殷格翰生物药业（中国）有限公司 生产地址：中国（上海）自由贸易试验区哈雷路1090号 包装地址：中国（上海）自由贸易试验区李时珍路257号 邮政编码：201203 【医学咨询电话】  电话：400 820 3159，周一至周五9:00~17:00（节假日除外）

糖皮质激素是治疗各类眼部炎症及相关并发症（如黄斑水肿）的首选药物。给药方式多样，可分为局部用药（如眼药水、眼周注射或眼内注射）和全身用药（如口服、静脉注射，少数情况下也可肌肉注射）。 治疗时，药物的剂量、疗程和给药途径都应因人而异。为了达到最佳效果，一般会从较高剂量开始（局部或全身用药），待炎症得到控制后再逐步减量，而不是从低剂量开始、效果不佳再往上加。为了尽可能减少副作用，维持剂量应控制在能够抑制炎症的最低水平。如果全身使用糖皮质激素超过2–3周，停药时必须逐渐减量，过程可能持续数天到数周，以避免因下丘脑-垂体-肾上腺轴受到抑制而导致皮质醇不足。 对于不立即威胁视力或病程较慢的葡萄膜炎，糖皮质激素应缓慢递减，并密切观察病情变化。如果在药物减到较低剂量之前炎症复发，通常就需要联合其他抗炎药物来加强控制。全身性糖皮质激素也常作为“过渡治疗”，为后续长期的免疫抑制治疗搭桥。如果患者因葡萄膜炎需要接受眼部手术，术前术后可能需要增加或重新使用糖皮质激素，以预防术后炎症加重。 无论通过哪种途径使用糖皮质激素，都可能出现不良反应，因此开始治疗前务必与患者充分沟通，权衡利弊。局部用药引起眼部副作用的风险较高，尤其是后囊下白内障和高眼压。儿童比成人更容易出现这些反应，且程度可能更严重。 在考虑使用局部糖皮质激素治疗非感染性葡萄膜炎时，有几点值得注意： 前葡萄膜炎和轻度的中间葡萄膜炎，可首先尝试局部糖皮质激素治疗。 局部注射比眼药水更容易作用于眼后段，适用于位置偏后的炎症，也可辅助全身治疗。 不应将短效激素的反复注射作为慢性葡萄膜炎的唯一治疗方式。 高眼压和白内障是局部用药常见的副作用，儿童发生率更高，程度也可能更重。 局部糖皮质激素给药 局部糖皮质激素滴眼液主要适用于前葡萄膜炎，对部分患者的玻璃体炎或黄斑水肿也可能有帮助。用药频率灵活，可从每日一次到每小时一次不等，也有眼膏剂型方便夜间使用。 0.05%二氟泼尼酯滴眼液（国内暂无）是一种氟化糖皮质激素，效力较强，组织穿透性优于其他局部制剂。通常认为，每日使用4次二氟泼尼酯滴眼液，约相当于每日使用8次或更多1%醋酸泼尼松龙滴眼液。临床研究显示，二氟泼尼酯的不良反应类型与泼尼松龙相似，但引起高眼压的风险更高、程度也更重，尤其在儿童中需特别注意。在现有局部制剂中，氯替泼诺和氟米龙对眼压的影响最小，但控制较重葡萄膜炎的效果可能不如泼尼松龙。 另外，在选择醋酸泼尼松龙时，不同品牌或仿制药因制剂物理性质差异，可能影响药效吸收，使用前充分摇匀有助于减少这种差异。 当葡萄膜炎病变位置偏后，或患者对滴眼液治疗不配合、反应不佳，且已排除感染因素时，可考虑将糖皮质激素直接注射到眼周或玻璃体腔内。中短效的局部注射也适用于控制原本稳定或轻度葡萄膜炎的急性发作。某些情况下，长效玻璃体内注射的糖皮质激素可作为长期免疫调节治疗的替代方案。 但局部注射的局限在于药效持续时间不一，且炎症复发往往是药效减退的唯一信号。若在再次注射前炎症复发，可能导致累积性损伤，出现“锯齿状下降”现象——即每次注射后病情短暂改善，但回落时比之前更差，如锯齿般逐次走低。这种渐进性恶化容易被每次的短期好转所掩盖，若不进行长期细致观察，医生可能难以察觉。因此，对慢性葡萄膜炎患者，在药效完全消失前就按计划补充注射，可能有助于改善长期预后。 眼周糖皮质激素给药 眼周糖皮质激素传统上采用长效注射方式，注射部位为Tenon膜下间隙或眶底。曲安奈德（40 mg）和醋酸甲泼尼龙（40-80 mg）是最常用的眼周药物。短效非长效皮质类固醇（如地塞米松或倍他米松）可进行结膜下注射，以实现有限的药效持续时间。眼周注射可通过经隔膜途径或Tenon膜下途径实施。 曲安奈德后Tenon囊下注射示意图，显示操作者手部与针头的正确位置。使用25或27号、5/8英寸针头连接3mL注射器，通过轻柔左右移动的方式进针至针筒接口处，以判断是否触及巩膜。注射前应将针头转向鼻侧和尾侧，理想位置位于Tenon囊与巩膜之间。 若选择在颞上象限进行Tenon囊下注射，操作步骤如下： 请患者向下及向内注视，同时提起上眼睑。 在局部麻醉后，将斜面朝下的针头轻抵眼球，以左右微动的方式穿过结膜和Tenon囊。如针头移动时眼球不随之转动，基本可排除刺入巩膜的可能。 进针至针筒接口处后，将药物注入Tenon囊下间隙。 颞上入路可能引起上睑下垂、眶周出血或眼球穿孔等并发症。为降低上睑下垂风险，也可选择颞下Tenon囊下注射，操作技术相同。 另一种选择是经眶隔、眶底入路，使用27号、1/2英寸针头连接3mL注射器，步骤如下： 用食指将颞侧下眼睑向后推，定位眼球赤道部。 经下睑皮肤刺入针头，向后穿过眶隔进入眶脂肪。 进针至针筒接口处，回抽无血后注入药物。 右眼眶底注射曲安奈德。将一根27号、 ½ 英寸的针头插入3毫升注射器，穿过下眼睑和眶下隔膜。通过使用对侧手的食指，医生可以确定眼球赤道的位置，以防止穿孔，并尽可能将皮质类固醇注射到后方。 下方入路可能引发眼球穿孔、眶内出血、下睑下垂、脂肪脱垂、眶脂肪萎缩或局部皮肤色素改变等并发症。 眼周注射不适用于所有患者，例如活动性感染性葡萄膜炎或坏死性巩膜炎（因有巩膜变薄或穿孔风险）患者应避免使用。尽管眼周给药的全身吸收较少，但仍可能出现类似口服激素的全身不良反应。需特别注意，尤其是长效激素，可能引起眼压急剧或长期升高。如发生持续高眼压，且药物位于结膜下或眶隔前区域，可考虑手术取出。 脉络膜上腔糖皮质激素给药 2021年，美国FDA批准了一种新型的脉络膜上腔给药系统，使用不含防腐剂的曲安奈德混悬液（CLS-TA），用于治疗与非感染性葡萄膜炎相关的黄斑水肿。该疗法通过一根集成式30G微注射针，在角巩膜缘后方约4–5毫米处垂直插入巩膜，给药剂量为4 mg/0.1 mL。针头非常短，仅900–1100微米，刚好穿透至巩膜与脉络膜之间的脉络膜上腔。注射时药液缓慢注入，使药物主要向后段及周围扩散，从而实现眼前节药物浓度低、眼后节浓度高的治疗效果。 玻璃体内糖皮质激素给药 与传统眼周注射相比，玻璃体内注射能够使糖皮质激素更集中、更稳定地分布于眼后段，从而提高治疗效果的可预测性。目前用于治疗葡萄膜炎的玻璃体内糖皮质激素主要有以下几种剂型： 曲安奈德（4 mg/0.1 mL），不含防腐剂，使用30号针头经睫状体平坦部注射； 地塞米松植入剂（700 µg），为可生物降解剂型，通过预装式22号注射器以隧道式注入； 氟轻松玻璃体内植入剂（0.18 mg 或 0.19 mg），通过25号注射器直接注入； 氟轻松植入体（0.59 mg），为手术植入型，需经睫状体平坦部切口放置并缝合固定。 在未做过玻璃体切割的眼球中，注射不含防腐剂的曲安奈德（2–4 mg）通常可带来3–6个月的视力改善，注射技术与标准玻璃体腔注药相同。研究显示，该疗法对难治性葡萄膜炎性黄斑水肿具有明确疗效，但作用时间有限。需要注意的是，超过一半的患者可能出现一过性高眼压，约25%需加用降眼压药物，1%–2%的患者甚至需行滤过手术。虽然感染性眼内炎和视网膜脱离风险存在，但在规范操作下较为罕见。总体而言，该方法并不能根治慢性葡萄膜炎，效果也较短暂，使用时应综合评估。 地塞米松植入剂（700 µg）在美国和欧洲被批准用于治疗后段非感染性葡萄膜炎。一项前瞻性随机试验表明，治疗8周后，47%的患者玻璃体混浊得到改善，而假注射组仅为12%。该植入剂还能显著提升视力、减轻黄斑水肿，并减少补救治疗的需要。其主要不良反应为高眼压和白内障进展。回顾性研究显示，重复注射在6个月左右可维持疗效，安全性较好。但该植入剂不建议用于无晶体眼、玻璃体切除术后或缺乏晶状体囊支撑的患者，因存在移位的风险。 氟轻松玻璃体内植入剂（0.18/0.19 mg）也是一种常用选择，通过平坦部注射，可在36个月内以约0.2 µg/天的速率持续释放药物。临床试验显示，与安慰剂相比，植入剂组在6个月、1年及3年时的葡萄膜炎复发率均显著降低。然而，白内障手术需求明显增高（73.8% vs 23.8%）。三年随访中，两组眼压水平相近，但植入剂组接受降眼压手术的比例反而较低，可能与对照组使用了其他激素辅助治疗有关。 手术植入型氟轻松植入体（0.59 mg）适用于慢性非感染性后段葡萄膜炎，单次植入中位有效时间可达30个月，能显著降低复发率，部分患者甚至可停用全身免疫抑制剂。4.5年视力结果与全身治疗相当，但7年长期数据更支持全身用药，推测可能与植入剂失效后炎症复发导致视网膜损伤有关。该植入体并发症风险较高，包括眼内炎、切口渗漏、低眼压、玻璃体出血和视网膜脱离等。几乎所有有晶状体眼在2年内会进展为白内障，约75%出现高眼压需药物控制，近40%最终需行滤过手术。 非感染性眼部炎症性疾病的基本治疗原则总结如下： 1.应确认无感染存在。 2.使用某种形式的糖皮质激素抑制炎症。若炎症加剧，需重新考虑感染性病因的可能。 3.糖皮质激素应逐渐减量至完全停用或降至医学安全剂量，即口服泼尼松剂量最高不超过7.5mg/日，或局部药物剂量低至可避免眼部副作用。 4.若在糖皮质激素减量过程中炎症复发，需换用长效或更强效的方案： 例如，若当前使用局部糖皮质激素，可考虑改用眼周注射、玻璃体内注射或全身给药剂型。 当糖皮质激素已用至最大剂量或无法继续使用时，可加用全身性糖皮质激素替代性免疫调节治疗。 5.抗代谢药物历来被视为一线治疗。某些情况下可首选生物制剂（通常为肿瘤坏死因子抑制剂），或较少情况下选用烷化剂。 6.免疫调节治疗起效需时，且并非每种药物均适用于所有情况。评估疗效时应考虑这些因素。必要时需加用或换用其他药物。若治疗有效且耐受良好，免疫调节治疗应维持至少1—3年。 7.对于某些眼部炎症性疾病（尤其伴全身表现者），免疫调节治疗可作为一线治疗方案。