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本期内容提要:　　肿瘤复杂注射剂龙头，集采风险阶段性出清。　　汇宇制药是国内肿瘤复杂注射剂龙头公司，截至2024年底，公司在国内市场累计上市产品数量达到38个，其中肿瘤治疗领域22个，其他治疗领域16个。公司核心品种包括注射用培美曲塞二钠、注射用阿扎胞苷、奥沙利铂注射液、多西他赛注射液、紫杉醇注射液、注射用盐酸苯达莫斯汀等，市场占有率排名靠前，公司积极参与带量采购，目前核心品种多数已经中选集采。2024年公司实现营业收入10.94亿元，同比增长18.05%；实现扣非归母净利润0.92亿元，同比增长39.55%；2025年Q1公司实现营业收入2.39亿元，同比下滑1.46%，实现扣非归母净利润0.34亿元，同比下滑8.27%。我们认为公司目前大部分重要品种已经参与集采，对单一大品种的依赖逐年减弱，未来业绩有望保持平稳，抗风险能力增加。　　仿制药：出海破局，国际市场成为重要增长点。　　公司近年来将发展重心逐步转向国际市场，海外收入规模保持高速增长，海外收入占比不断提升，其中2024年海外收入体量达到1.6亿元，收入占比提升至15%左右。公司已经多次通过中国和英国的GMP认证，通过欧盟认可的芬兰、葡萄牙GMP认证，通过利比亚GMP认证，通过两次美国FDA现场认证，是国内少数同时取得中国、欧洲、美国认证的厂家。截至2024年底，公司境外累计25个品种获批上市，累计海外上市批件数量超过400个，累计在68个国家和地区实现销售。公司储备多个复杂注射剂研发项目，其中羧基麦芽糖铁和兰瑞肽已经递交申报生产批件，戈舍瑞林、蔗糖铁、注射用紫杉醇（白蛋白结合型）、两性霉素脂质体等多个复杂注射剂产品正有序研发中，公司预计未来3年每年至少有1个以上的复杂注射剂获批上市。我们认为，随着海外注册品种不断增加，渠道建设不断完善，公司海外收入有望保持高速增长趋势，是公司未来发展的重要引擎。　　创新药：转型标杆企业，研发管线陆续进入收获期。　　公司从2020年开始布局创新药转型，重点布局肿瘤方向，生物创新药的项目聚焦于三抗、抗体偶联药物（ADC），化学创新药聚焦于双靶点小分子。公司研发管线储备丰富，截至2024年底，公司拥有I类在研创新药项目14个，2类改良型新药项目5个，其中有6个项目已经进入临床阶段或IND申报阶段，公司预计未来3年每年都将有2-3个创新药进入临床阶段。目前已经进入临床阶段的重点在研项目包括：1）化学创新药HY-0002a项目靶向KRASG12C/PI3K（双靶点），目前处于临床I期研究阶段；2）生物创新药HY-0007项目靶向PD-1、TIGIT、IL-15（三靶点融合蛋白），目前处于临床I期研究阶段；3）化学创新药HY-0006项目靶向SOS1，目前处于临床I期研究阶段；4）生物创新药HY-0001项目靶向CDCP1的ADC，目前处于临床I期研究阶段；5）生物创新药HY-0005项目靶向CD3、MSLN、PD-L1的三特异抗体TCE，目前处于临床I期研究阶段；6）2.2类改良型新药HY-2003项目用于双下巴溶脂，目前处于临床I期研究阶段。　　重点关注管线：HY-0007是公司全资子公司汇宇海玥自主研发的靶向PD-1/TIGIT/IL-15的三靶点抗体融合蛋白，是一款协同潜力优秀，具备增强肿瘤免疫治疗疗效及克服免疫耐药的一类创新药，预期为晚期肿瘤患者提供新的治疗选择，临床前研究展现出优秀的肿瘤抑制作用和良好的安全性，目前处于临床I期入组阶段。研究表明（参考文献[1]），IL-15是一种具备高潜力的抗肿瘤细胞因子，但是全身给药带来的严重毒副作用限制了IL-15在肿瘤治疗中的应用，PD-1作为免疫检查点，可以精准靶向肿瘤细胞，通过PD-1和IL-15的结合，可以减少IL-15在正常组织的暴露。研究表明（参考文献[2]），通过结构设计将IL-15置于抗体Fc端形成的空间位阻效应，可以实现对IL-15活性的阶段性掩蔽，进一步降低IL-15对于正常组织的毒性。我们认为，和现有研究相比，HY-0007引入同样作为免疫检查点的DIGIT靶点，一方面可以进一步减少IL-15在正常组织的暴露，另一方面可以和PD-1靶点协同增效，有效平衡疗效和毒性，具备成为IO免疫疗法基石的潜力。　　盈利预测与投资评级　　我们预计2025-2027年公司营业收入分别为10.54亿元、13.04亿元、16.35亿元，归母净利润分别为-0.42亿元、0.93亿元、1.48亿元，其中2025年的亏损主要是由于同源康医药-B股票价格波动，2026-2027年对应的EPS分别为0.22元、0.35元，对应的PE估值分别为110.07倍、69.41倍。公司目前正处于仿制药转型创新药的关键时期，研发投入的增加阶段性拖累公司报表，加回研发费用对应的经营性净利润更能代表公司实际盈利能力和估值水平，可以适当给予估值溢价。我们认为，汇宇制药作为肿瘤复杂注射剂龙头企业，国内市场集采风险阶段性出清，制剂出海有望打造新的增长曲线，创新药转型逐步进入收获期，我们看好公司中长期成长性，首次覆盖给予“买入”评级。　　风险因素　　创新药研发失败的风险；海外销售不及预期的风险；参股子公司市值波动的风险；集采降价不确定性的风险。

自1979年发现TP53基因以来，其作为基因组守护者，在超过50%的人类癌症中发生突变，是肿瘤学研究中地位最核心但也最具挑战性的靶点。由于p53蛋白缺乏天然小分子结合位点且突变后构象极不稳定，针对该靶点的药物研发在过去四十余年间长期处于不可成药困局。2026年2月25日的《新英格兰医学杂志》重磅发布了PYNNACLE研究结果，揭示了首个针对TP53 Y220C突变的口服、选择性再激活剂Rezatapopt在临床应用中的突破性进展。1期临床研究纳入了77名经历过中位3线治疗的重度晚期实体瘤患者，在Rezatapopt有效剂量组中，受试者的客观缓解率ORR达到20%，而在不携带KRAS驱动突变的亚群中，ORR进一步提升至30%，且在卵巢癌、乳腺癌及肺癌等多种瘤种中观察到确证的深度缓解。这一成果为全球每年约10万名携带该特定突变的患者开辟了精准治疗的新路径。 一、 TP53的生理功能、致癌原理与突变谱系 TP53基因自1979年由多个实验室独立发现以来，已被公认为人类基因组中最核心的抑癌屏障。作为一种关键的转录因子，p53蛋白通过调节数百个靶基因的表达，在维持细胞稳态、抑制肿瘤生长中发挥着中枢作用。其功能路径极其广泛，涵盖了细胞周期停滞（通过p21）、衰老诱导、凋亡触发（通过BAX、PUMA）、DNA修复辅助以及代谢稳态调节等多个维度。在生理条件下，野生型p53蛋白（WT p53）受到E3泛素连接酶MDM2的严密调控，维持在极短的半衰期和低水平表达。然而，当细胞感知到缺氧、氧化应激、致癌基因过度激活或DNA损伤等应激信号时，p53蛋白会迅速通过翻译后修饰趋于稳定并形成同源四聚体。这一功能性复合体随后结合至特定的DNA响应元件，启动下游抑癌程序，从而防止携带受损基因组的细胞继续增殖。 从结构生物学角度看，p53蛋白由三个功能截然不同的结构域组成：氨基端的反式激活结构域（TAD，残基1-61）、中央高度保守的DNA结合结构域（DBD，残基96-292）以及羧基端的四聚化结构域（CTD，残基364-393）。DBD包含一个协调Zn²⁺的锌指结构域，该结构域对于维持DBD的空间构象稳定性至关重要，也是绝大多数致癌突变的高发区。TP53突变是恶性肿瘤发生发展中的关键限速步骤。据统计，超过50%的实体瘤携带TP53突变，在特定瘤种中，这一比例表现出显著的异质性：在高级别浆液性卵巢癌中突变率可高达95%，而在小细胞肺癌、食管癌以及某些高度侵袭性的实体瘤如胰腺癌中，其发生频率亦维持在高位。 与多数抑癌基因常见的无义突变（Nonsense mutations，导致蛋白完全缺失）不同，TP53突变中超过73%为错义突变，这种单一氨基酸的替换不仅破坏了蛋白的结构稳定性或DNA结合能力，还往往延长了突变蛋白的半衰期，导致其在癌细胞中病理性累积。更具危害性的是，某些突变蛋白可能产生“功能获得”（Gain-of-Function），即不仅丧失原有的抑癌功能，反而表现出促进肿瘤迁移、侵袭和耐药的特性。携带生殖系TP突变的个体表现为Li-Fraumeni综合征，表现为极高频率的早发性多器官恶性肿瘤，这进一步凸显了p53在人体防线中的基石地位。二、 p53药理学干预的结构壁垒与历史困局 尽管p53在肿瘤学中的核心地位已确立近半个世纪，但其药理学干预长期以来被认为处于“不可成药”（Undruggable）的范畴。这一挑战主要源于p53作为转录因子的本质属性。与激酶抑制剂如EGFR或ALK抑制剂通过占据明确的ATP结合口袋来阻断酶活性不同，p53缺乏天然的小分子结合口袋，它的抑癌活性依赖于蛋白质与DNA之间的大面积相互作用，以及精密的多聚体空间构象，这使得开发能模拟或恢复其功能的小分子药物极具难度。 在既往的研发路径中，主要存在两大思路。针对野生型TP肿瘤，研究者试图通过MDM2拮抗剂（如Nutlins类）阻断p53的降解，提升其胞内浓度，虽然部分分子进入临床，但在突变型TP53背景下，这类策略收效甚微。针对突变型p53，核心挑战在于其高度的结构不稳定性，错义突变会导致DBD结构发生热力学失稳或折叠错误。例如，本研究重点关注的Y220C突变，是在DBD第220位的酪氨酸（Y）被半胱氨酸（C）取代。这种体积较小氨基酸的替换在蛋白表面产生了一个独特的微小疏水空腔，显著降低了p53蛋白的熔解温度，使其在生理温度下极易丧失正常的空间构象而处于失活状态。早期的再激活尝试，如PRIMA-1及其甲基化衍生物APR-246（Eprenetapopt），旨在通过共价结合DBD中的半胱氨酸残基来辅助蛋白重折叠。然而，这些化合物多为非选择性的亲电试剂，其代谢产物MQ亚甲基奎宁环酮虽然在体外能结合多种突变体，但在临床单药治疗中的活性并不理想，且存在较高的系统性毒性风险。此外，三氧化二砷（ATO）虽被证实能结合锌指结构域以稳定某些突变体如R175H，但其临床应用范围受到药物动力学及通用毒性的限制。这种针对不同氨基酸取代所产生的特异性结构缺陷，要求药物开发者摒弃广谱再激活的策略，转而开发具有高度等位基因特异性（Allele-specific）的小分子变构调节剂，这正是Rezatapopt的设计初衷。三、 Rezatapopt的药理学创新 Rezatapopt作为一种同类首创（First-in-class）的口服选择性p53再激活剂，其设计精准针对TP53 Y220C突变产生的特定空间缺陷。Y220C突变约占所有实体瘤的1%，是人类癌症中第九位最常见的TP热点突变。由于该突变创造了一个独特的可触及的空腔，Rezatapopt通过高亲和力结合至该口袋，其作用机制并非简单的竞争抑制，而是变构稳定：通过非共价氢键、疏水相互作用和范德华力紧密嵌入空腔，Rezatapopt充当了结构填充物，有效地提高了突变蛋白的热力学稳定性。 这种结构效应使突变型p53能够重新折叠成类似于野生型的空间构象，从而恢复其与DNA特定序列结合的能力。在实验系统中，Rezatapopt展现了高度的选择性，其仅激活Y220C突变体，而对野生型p53或其他类型的突变体（如R175H、R273H）无直接激活作用。这一特性在临床前评估中通过监测p21和MDM2等下游靶基因转录水平得到了严谨验证。这种精准的药理学干预不仅最大程度减少了脱靶毒性，也为针对其他热点突变开发专属的小分子支架提供了方法论借鉴。四、 NEJM的PYNNACLE研究详析 PYNNACLE是一项多中心、单组、1期临床研究，其核心目标是评估Rezatapopt在携带TP53 Y220C突变的重度预治疗实体瘤患者中的安全性与疗效。研究纳入了77名患者，中位既往治疗线数为3线，涉及卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等多种晚期实体瘤。这一患者群体通常已穷尽标准治疗手段，预后极差，是临床上亟需创新方案的难治人群。在剂量递增与优化阶段，研究评估了从150 mg至2500 mg QD以及1500 mg BID的多个剂量梯度。药代动力学分析显示，随餐服用Rezatapopt能显著提升药物的暴露量和峰浓度，这种效应可能与进食诱导胆汁酸分泌进而增强疏水性分子的溶解度有关。此外，随餐服用明显降低了恶心、呕吐等胃肠道不良事件的发生频率和严重程度。基于PK曲线稳定性、安全性评价及初步疗效信号，研究最终确立了2000 mg QD随餐服用作为推荐的2期剂量。 疗效数据方面，Rezatapopt展现了令人显著的跨瘤种活性。在52名接受有效剂量（≥1150 mg QD）且具有可评估病灶的患者中，总缓解率（ORR）达到20%。尤为引人注目的是，在排除携带KRAS驱动突变的患者后，ORR进一步提升至30%。这种缓解不仅体现在肿瘤体积的缩小，部分患者观察到接近完全缓解的状态，还表现为缓解的持久性。在获益群体中，卵巢癌患者的缓解最为显著，14名获得确认缓解的患者中有一半为晚期浆液性卵巢癌。此外，在乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌及小细胞肺癌患者中也观察到了确证的缓解信号。这种超越瘤种限制的反应特征，有力证明了p53再激活作为一种普适性抗肿瘤策略的可行性。 （上图显示了各肿瘤类型靶病灶直径总和的变化。数据涵盖 52 名接受观察到的有效剂量范围（每日一次 1150、1500、2000 或 2500 mg，或每日两次 1500 mg）治疗的患者，这些患者在基线时有可测量病灶，且至少进行过一次基线后的疾病评估。11 名在有效剂量范围内接受治疗的患者因未进行至少一次基线后评估而被排除。其他肿瘤类型包括胆管癌、多形性横纹肌肉瘤、左下肢梭形细胞肉瘤、结肠癌、食道癌、肠道（小肠）癌、胃食管癌、尿路上皮癌和生殖细胞癌。虚线表示根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版，靶病灶直径总和较基线的百分比变化，分别指示疾病进展（增加 ≥20%）和部分缓解（减少 ≥30%） Rezatapopt的安全性特征整体可控，且多表现为非累积性的1-2级不良事件。最常见的治疗相关不良事件包括恶心（58%）、呕吐（44%）、血肌酐水平升高（39%）及贫血（36%）。其中，3级及以上不良事件主要为贫血（16%）。值得注意的是，尽管不良事件发生率较高（99%发生过至少一次），但仅有3%的患者因毒性反应导致永久停药。这反映出通过规范的辅助对症处理及调整给药方式如随餐服用，患者能够建立良好的长期治疗依从性。 然而，PYNNACLE研究也揭示了一个深刻的药理学挑战：共突变对疗效的负面调控。在携带TP53 Y220C和KRAS单核苷酸变异的肿瘤患者，主要为结直肠癌和胰腺癌中，Rezatapopt单药治疗未能产生任何客观缓解。尽管近60%的这类患者达到了疾病稳定，但缺乏深度缓解。机制研究提示，KRAS通路作为细胞生长和存活的强力上游驱动信号，其激活产生的促增殖效应可能拮抗了p53再激活后诱导的凋亡和细胞周期停滞。这一发现不仅解释了不同原发部位瘤种间疗效差异的本质，也为精准选择获益人群提供了明确的生物标志物：TP53 Y220C突变且为KRAS野生型是目前Rezatapopt单药获益的最优群体。五、 临床意义和局限性 PYNNACLE研究的发表在肿瘤学术界引发了巨大反响，NEJM配发的编辑社论将其定性为“肿瘤抑制因子再激活的原理验证（Proof of Concept）”。其临床意义不仅限于为Y220C突变患者提供了一种新型口服靶向药物，更在于其从根本上重塑了对难治性突变的处理逻辑。 首先，该研究彻底打破了抑癌因子不可靶向的定论。从单纯抑制致癌基因（做减法）转向修复受损的抑癌系统（做加法），是精准肿瘤治疗的一次思维飞跃。Rezatapopt的成功证明，通过深度结构分析识别突变产生的独特口袋，可以开发出高亲和力的小分子变构调节剂。这种方法论具有极强的可迁移性，为针对TP53其他热点突变位点（如R175、R248、R273等）以及其他关键抑癌因子（如PTEN、VHL等）的药物研发指明了道路。其次，研究强调了精准分子分型在未来临床实践中的核心地位，未来的抗肿瘤治疗将不再仅仅依赖于解剖学上的原发部位，而是更多地取决于基因组层面的特定变异组合，如高级别浆液性卵巢癌因其几乎100%携带TP53突变且RAS通路突变率极低，成为了p53再激活剂的最佳试验田。而对于携带KRAS共突变的难治人群，本研究为其指出了联合治疗的必然路径。目前，Rezatapopt联合KRAS抑制剂、化疗或表观遗传药物（如阿扎胞苷）的试验正在多个血液瘤和实体瘤领域全面展开，旨在通过多通路阻断实现协同抗肿瘤效应。作为一项1期临床研究，其单组开放标签的设计虽证明了安全性与初步有效性，但其长期的生存获益如PFS及OS仍需正在进行的2期注册临床研究（NCT04585750）来最终确证。此外，Rezatapopt高度的选择性虽然带来了安全优势，但也意味着其获益群体仅限于所有癌症患者中的1%左右。 综上，Rezatapopt在TP53 Y220C突变实体瘤中的临床突破，标志着精准肿瘤学已进入一个全新的纵深阶段，这是过去四十年对p53的基础研究积淀后的巨大进展。这种基于抑癌功能重建的治疗模式，有望在将来与免疫治疗、抗体偶联药物等新兴手段并列，构建起更加立体、全方位的癌症治疗体系。 查阅更多发布过的专业述评，请点击下方输入疾病/关键词即可快速检索 Dr.LiuRui的智能问答