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更新于：2026-10-19

Azacitidine

阿扎胞苷

更新于：2026-10-19

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

4-amino-1-beta-D-ribofuranosyl-s-triazin-2(1H)-one、5-azacytidine、5-AZC

+ [20]

靶点

DNMT1

作用方式

抑制剂

作用机制

DNMT1抑制剂(DNA（胞嘧啶-5）-甲基转移酶-1抑制剂)、DNA甲基化抑制剂、表观遗传学药物

治疗领域

肿瘤血液及淋巴系统疾病其他疾病+ [4]

在研适应症

幼年型骨髓单核细胞白血病骨髓增生性疾病费城染色体阳性慢性粒细胞白血病+ [45]

非在研适应症

急性红细胞白血病伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病成人急性髓性白血病+ [90]

原研机构

Celgene Corp.

在研机构

Bristol Myers Squibb Co.Accord Healthcare SL

betapharm Arzneimittel GmbH

+ [16]

非在研机构

Millennium Pharmaceuticals, Inc.

Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.Onyx Therapeutics, Inc.

+ [18]

权益机构

Agios Pharmaceuticals, Inc.

Knight Therapeutics, Inc.

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

+ [1]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2004-05-19),

骨髓增生异常综合征

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评孤儿药 (美国)、孤儿药 (日本)、孤儿药 (韩国)、加速审评 (欧盟)、优先审评 (中国)

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结构/序列

分子式C8H12N4O5

InChIKeyNMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N

CAS号320-67-2

关联

981

项与阿扎胞苷相关的临床试验

NCT07862517

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase II Randomized Study of Induction Therapy Comparing Cytarabine, Daunorubicin, and Quizartinib vs Azacitidine, Venetoclax, and Quizartinib in FLT3-ITD Mutant Acute Myeloid Leukemia: A MyeloMATCH Substudy

This phase II MyeloMATCH treatment trial compares the combination of azacitidine, venetoclax and quizartinib to the standard treatment of cytarabine, daunorubicin and quizartinib for the treatment of patients with FLT3-ITD mutant acute myeloid leukemia. Azacitidine and quizartinib may stop the growth of cancer cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Venetoclax is in a class of medications called B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitors. It may stop the growth of cancer cells by blocking BCL-2, a protein needed for cancer cell survival. Chemotherapy drugs, such as cytarabine and daunorubicin, work in different ways to stop the growth of cancer cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Giving azacitidine, venetoclax and quizartinib may be more effective than giving cytarabine, daunorubicin and quizartinib for the treatment of patients with FLT3-ITD mutant acute myeloid leukemia.

开始日期2027-01-15

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT05554419

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Eradicating Measurable Residual Disease in Patients With Acute Myeloid Leukemia (AML) Prior to StEm Cell Transplantation (ERASE): A MyeloMATCH Treatment Trial

This phase II MyeloMATCH treatment trial compares cytarabine versus (vs.) cytarabine and venetoclax vs. liposome-encapsulated daunorubicin-cytarabine and venetoclax vs. azacitidine and venetoclax for treating patients who have residual disease after treatment for acute myeloid leukemia (AML). Cytarabine is in a class of medications called antimetabolites. It works by slowing or stopping the growth of cancer cells in the body. Venetoclax is in a class of medications called B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitors. It may stop the growth of cancer cells by blocking Bcl-2, a protein needed for cancer cell survival. Liposome-encapsulated daunorubicin-cytarabine is a drug formulation that delivers daunorubicin and cytarabine in small spheres called liposomes, which may make the drugs safer or more effective. Azacitidine is a drug that interacts with DNA and leads to the activation of tumor suppressor genes, which are genes that help control cell growth. This study may help the study doctors find out if the different drug combinations are equally effective to the usual approach of cytarabine alone while requiring a shorter duration of treatment. To decide if they are better, the study doctors will be looking to see if the study drugs lead to a higher percentage of patients achieving a deeper remission compared to cytarabine alone.

开始日期2027-01-04

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT07691450

/ Not yet recruiting临床1期IIT

Phase 1 Investigation of Belinostat-Based Combinations in Relapsed/Refractory T-Cell Lymphoma

This phase I trial tests the safety, side effects and best dose of azacitidine in combination with belinostat and how well the combination works in treating patients with follicular helper T cell lymphoma (TFH) that has come back after a period of improvement (relapsed) or that has not responded to previous treatment (refractory). This phase I trial also tests the safety, side effects and best dose of pralatrexate in combination with belinostat and how well the combination works in treating patients with relapsed or refractory peripheral T cell lymphoma (PTCL) and cutaneous T cell lymphoma (CTCL) with large cell transformation and cytotoxic phenotype. Azacitidine stops cells from making deoxyribonucleic acid (DNA) and may kill cancer cells. It is a type of antimetabolite. Pralatrexate stops cells from using folic acid to make DNA. This may help keep cancer cells from growing and may kill them. Pralatrexate is a type of antimetabolite and a type of dihydrofolate reductase inhibitor. Belinostat blocks certain enzymes needed for cell division and may kill cancer cells. It may also prevent the growth of new blood vessels that tumors need to grow and may help make cancer cells easier to kill with other anticancer drugs. It is a type of histone deacetylase inhibitor, a type of antiangiogenesis agent, and a type of chemosensitizer. Giving azacitidine in combination with belinostat may be safe, tolerable, and/or effective in treating patients with relapsed/refractory (R/R) TFH. In additional, giving pralatrexate in combination with belinostat may be safe, tolerable, and/or effective in treating patients with R/R PTCL and CTCL with large cell transformation and cytotoxic phenotype.

开始日期2027-01-03

申办/合作机构

City of Hope National Medical Center

[+1]

100 项与阿扎胞苷相关的临床结果

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100 项与阿扎胞苷相关的转化医学

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100 项与阿扎胞苷相关的专利（医药）

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7,237

项与阿扎胞苷相关的文献（医药）

2026-12-31·Epigenetics

Dnmt1 associated Gja1 promoter methylation changes are implicated in Cx43 remodeling during acute myocardial ischemia/reperfusion injury

Article

作者: Ma, Yanyan ; Wang, Zijun ; Liu, Yanqiu ; Song, Yingnan ; Pan, Zhijun ; Zhao, Youxiao ; Gao, Hong ; Liu, Yang ; Yi, Jing ; Cao, Ying ; An, Li

DNA methylation has traditionally been regarded as a stable epigenetic modification. However, emerging evidence indicates that oxidative and genotoxic stress can induce locus-specific methylation changes that modulate transcriptional responses. The contribution of such dynamic regulation to cardiac gene expression during myocardial ischemia/reperfusion injury (MIRI) remains incompletely understood. This study investigated whether altered methylation changes within the Gja1 promoter region are associated with connexin43 (Cx43) remodeling during MIRI. Male C57BL/6 mice were underwent global hypothermic I/R using a Langendorff-perfused heart model, with or without pretreatment using the DNA methyltransferase inhibitor 5-azacytidine (5-Aza, 3 μg/g body weight, i.p.). Gja1 promoter methylation was analyzed by BSP and MSP, while Dnmt1 enrichment was assessed by chromatin immunoprecipitation. Cx43 expression and localization were examined by qRT-PCR, Western blotting, and immunofluorescence, together with electrophysiological and histological analyses. MIRI was associated with Dnmt1 upregulation and nuclear enrichment, accompanied by altered methylation signals at selected CpG sites within the examined Gja1 promoter region and transcriptional repression. These changes coincided with reduced Cx43 expression, altered subcellular localization, impaired electrical conduction and increased arrhythmia susceptibility. Pretreatment with 5-Aza partially attenuated Gja1 promoter methylation signals and preserved Cx43 expression and localization during subsequent MIRI. These findings support an association between Dnmt1 enrichment, alteredGja1promoter CpG methylation, and Cx43 remodeling under reperfusion stress, suggesting that methylation-related epigenetic regulation may participate in Gja1 transcriptional responses during MIRI. Further temporal and gene-specific validation will be required to establish the kinetics and causal specificity of this pathway.

2026-12-01·Blood Research

Targeting CDK7 to overcome hypomethylating agent resistance in acute myeloid leukemia

Article

作者: Lee, Jung-Hee ; Hur, Eun-Hye ; Moon, Ju Hyun ; Choi, Eun-Ji ; Park, Hyunkyung ; Choi, Yunsuk ; Lee, Je-Hwan ; Hur, Joon Young ; Park, Han-Seung ; Koo, Bon-Kwan ; Kim, Ji Yun

PURPOSE:

Hypomethylating agents (HMAs), such as azacitidine and decitabine, are widely used in elderly or medically unfit patients with acute myeloid leukemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS). However, most patients eventually develop primary or acquired resistance and outcomes following HMA failure remain poor, particularly in transplantation-ineligible patients. This study evaluated the efficacy of CDK7 inhibition as a therapeutic strategy for overcoming HMA resistance in vitro.

METHODS:

HMA-resistant AML cells (MOLM/AZA-1 and MOLM/DEC-5) were generated to evaluate the therapeutic activity of the CDK7 inhibitor, YPN-005. Cell viability was assessed using a CellTiter-Glo assay. Western blotting was performed to examine the dysregulation of DNA methyltransferases (DNMTs) and apoptotic markers. Cell cycle distribution and apoptosis were evaluated using flow cytometry. Transcriptomic changes were analyzed using quantitative reverse transcription polymerase chain reaction.

RESULTS:

YPN-005 demonstrated potent growth-inhibitory effects in HMA-resistant AML cells, with an efficacy comparable to that observed in parental MOLM-13 cells. Mechanistically, CDK7 inhibition reduced DNMT expression and decreased the phosphorylation of RNA polymerase II (Ser2/5/7). YPN-005 significantly induced apoptosis, as evidenced by increased Annexin V positivity and the activation of PARP and caspase-3. Notably, CD40 expression was markedly upregulated at both the transcript and protein levels.

CONCLUSION:

CDK7 inhibition effectively induces apoptosis in HMA-resistant AML cells by suppressing RNA polymerase II phosphorylation and downregulating aberrant DNMT expression. Furthermore, the induction of CD40 suggests a potential role for CDK7 blockade in modulating immunophenotypic features. These findings support CDK7 inhibition as a promising therapeutic strategy for overcoming resistance to epigenetic therapies in patients with AML/MDS.

2026-12-01·JOURNAL OF BIOENERGETICS AND BIOMEMBRANES

DNA methylation-mediated silencing of MALAT1 promotes dexamethasone-induced growth plate chondrocyte ferroptosis via miR-124-3p/LPCAT3

Article

作者: Cheng, Deliang ; Zhang, Lijun ; Liang, Xiaoju

Dexamethasone (Dex) causes growth plate injury and growth retardation in children, yet the underlying epigenetic and post-transcriptional mechanisms remain poorly defined. This study addresses this gap by dissecting the MALAT1/miR-124-3p/LPCAT3 axis in Dex-induced chondrocyte ferroptosis. Primary rat growth plate chondrocytes and 2-week-old male Sprague-Dawley rats were treated with Dex. DNA methylation of the MALAT1 promoter was assessed by MSP analysis. Gain- and loss-of-function studies, CCK-8, ferroptosis markers and luciferase reporter assays were performed in vitro. In vivo, tibial growth plate morphology, zone-specific heights, systemic growth parameters and LPCAT3 expression were evaluated. The results showed that Dex reduced chondrocyte viability and suppressed MALAT1 expression in a dose-dependent manner, accompanied by hypermethylation of one CpG islands in the MALAT1 promoter. Treatment with 5-Aza-2'-deoxycytidine (5-Aza) restored MALAT1 expression and reduced methylation levels. MALAT1 overexpression attenuated Dex-induced ferroptosis, as evidenced by decreased Fe²⁺ and MDA levels and restored SLC7A11 and Gpx4 expression. Mechanistically, MALAT1 directly binds to miR-124-3p, which targets LPCAT3. miR-124-3p mimics abolished the protective effects of MALAT1, while LPCAT3 overexpression reversed the inhibitory effects of miR-124-3p mimics on cell viability and ferroptosis markers. In vivo, Dex reduced growth plate thickness, tibial length, and body weight gain, while both MALAT1 overexpression and 5-Aza treatment attenuated these deficits and restored LPCAT3 expression. In conclusion, DNA methylation-mediated MALAT1 downregulation promotes Dex-induced chondrocyte ferroptosis via the miR-124-3p/LPCAT3 axis. Targeting this pathway may represent a preclinically promising therapeutic strategy that warrants further investigation in glucocorticoid-induced growth retardation in children.

2,133

项与阿扎胞苷相关的新闻（医药）

2026-10-18

·靶点深水区

【首创进行时④】CD47抗体轮番受挫，英矽与复星换个打法：QPCTL小分子能否突围？

2020年，吉利德以约49亿美元收购Forty Seven，核心资产是CD47抗体magrolimab。2021年，辉瑞又宣布以约22.6亿美元的交易估值收购Trillium，押注同一条免疫通路。[1][2] 彼时，CD47被寄望于打开巨噬细胞免疫治疗的大门。继程序性死亡受体1（PD-1）之后，行业希望找到另一类能够广泛联合、覆盖多种肿瘤的免疫治疗基础药物。几年后，magrolimab的三项Ⅲ期研究接连受挫，其他分子也在不同适应症中遇到疗效瓶颈。曾经被重金追逐的通路，开始接受更严厉的临床拷问。就在这样的背景下，英矽智能（Insilico Medicine）与复星医药共同开发的QPCTL抑制剂ISM8207进入临床。双方早在2021年便已布局，2024年完成首例患者给药。这款口服小分子选择从细胞内部，干预肿瘤“别吃我”信号的加工。[3][4] 它值得回答的问题很直接：CD47当年的吸引力还剩多少？过去的失败卡在哪里？换成QPCTL小分子，究竟能改变哪几项条件？01 为什么CD47一度被寄望于接棒PD-1？ PD-1治疗的重要作用，是解除对T细胞的抑制。CD47则把另一类效应细胞带到了前台：巨噬细胞。肿瘤细胞表面的CD47，与巨噬细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα，signal regulatory protein α）结合，抑制吞噬。阻断这条通路，有机会让巨噬细胞重新清除肿瘤，并通过后续抗原呈递衔接适应性免疫。它当年的吸引力，有三个来源。首先，CD47在多种肿瘤中表达，潜在适应症广。其次，巨噬细胞提供了与T细胞检查点不同的干预入口。更重要的是，这套机制很适合与已有抗体搭配：肿瘤靶向抗体负责识别目标，CD47阻断负责降低吞噬受到的抑制。早期人体数据也给了行业真实的兴奋点。2018年发表于《New England Journal of Medicine》的Ⅰb期研究中，magrolimab的前身5F9联合利妥昔单抗，治疗22例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者，客观缓解率（ORR）为50%，完全缓解率为36%；95%的患者既往对利妥昔单抗耐药。[5] 对一条新通路而言，这样的结果足以推动后续投入。它展示了在既有抗体基础上恢复免疫杀伤的可能性，样本规模和单臂设计却还不足以证明增量获益。吉利德与辉瑞看中的，也正是这种平台潜力：一旦吞噬检查点得到验证，围绕抗体、化疗和其他免疫药物，都可能形成新的联合方案。[1][2]02 多条管线受挫，暴露的远不止贫血 CD47的临床挫折涉及不同分子和不同疾病场景，症结需要逐层拆开。代表项目分子形式与场景关键挫折 magrolimab CD47抗体；骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML） ENHANCE系列Ⅲ期未建立预期获益；ENHANCE-3出现更多致死性不良事件 CC-90002 CD47抗体；复发/难治性AML及高危MDS Ⅰ期单药未观察到客观缓解，并出现抗药抗体（ADA），研究在爬坡阶段终止 evorpacept Fc（抗体可结晶片段）失活的CD47阻断融合蛋白；头颈鳞癌 ASPEN-03、ASPEN-04两项Ⅱ期均未达主要终点，相关联合方案未推进注册研究上述结果分别来自试验论文与公司公告，各项目的结论限于相应分子、方案和人群。[6][7][8] 第一道坎，是肿瘤与正常细胞共用CD47。红细胞及其他正常细胞也表达CD47。外周大量抗原会结合药物，形成“抗原汇”，影响药代和肿瘤暴露；解除正常细胞的保护，还可能增加血细胞被清除的风险。CC-90002研究对暴露不足的讨论，同时涉及广泛的组织抗原负担和抗药抗体。[6] 于是，研发面对一个实际矛盾：需要足够强的免疫干预，又要控制对正常组织的影响。第二道坎，是解除抑制以后，吞噬仍然需要激活。巨噬细胞判断是否吞噬一个细胞，要综合多种信号。阻断CD47只处理了其中一项抑制。抗体Fc段可以参与招募和激活效应细胞。部分分子弱化Fc效应以争取安全性后，需要由联合抗体等搭档补充促吞噬作用。前临床研究也显示，Fc与Fcγ受体的相互作用，会显著影响特定CD47抗体的抗肿瘤活性。[9] 因此，减少贫血风险与提高肿瘤清除能力，是两道相关却不等同的开发题。第三道坎，是早期缓解信号能否转化成随机试验里的净获益。 ENHANCE-3在维奈克拉加阿扎胞苷基础上加入magrolimab，最终分析的中位总生存期为10.7个月，对照组为14.1个月，未建立生存获益；致死性不良事件为19.0%对11.4%，主要差异涉及感染和呼吸事件。[8] 这要求研发重新审视联合方案、患者骨髓储备、感染风险和免疫干预强度。仅靠避免红细胞结合，解释不了全部临床挫折。同一款药在不同场景的分化也很有启发。evorpacept虽然在头颈癌Ⅱ期失利，2026年发表的人表皮生长因子受体2（HER2）阳性胃癌ASPEN-06研究却观察到ORR数值提高：40.3%对26.6%。该研究满足了预设的组间ORR差值目标，未达到另一项针对历史基准的统计标准；探索性结果提示，HER2保留状态和CD47表达可能影响获益。[7][10] 我的理解是，CD47仍存在可开发的治疗情境。识别这些情境，比把它当作能够普遍叠加的免疫增强模块更重要。03 QPCTL不同在哪里？它干预的是CD47的加工 ISM8207瞄准的QPCTL，全称为谷氨酰胺肽环转移酶样蛋白（glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein），是一种细胞内加工酶。 2019年《Nature Medicine》的研究发现，新生CD47需要由QPCTL催化N端焦谷氨酸修饰，才能高效结合SIRPα。抑制QPCTL，可以削弱这项结合，并增强抗体介导的肿瘤细胞吞噬。[11] 这一变化把药物作用的位置，从细胞表面的受体—配体结合，前移到了细胞内的蛋白加工环节。过去暴露的问题 QPCTL路线改变了什么仍然要验证什么正常细胞广泛表达CD47，影响暴露小分子不直接结合CD47，有望避开相应抗原汇肿瘤内是否达到足够的细胞药效成熟红细胞可能被误伤不直接封堵已完成加工的红细胞CD47 有效剂量下的血液学安全窗抗体分布、给药与长期联合存在限制提供口服及不同组织分布的设计空间实际口服暴露、组织分布和耐受性解除吞噬抑制后缺少激活信号有机会为抗体搭档降低吞噬阻力仍需合适的促吞噬与肿瘤识别信号其中最有说服力的区隔，是成熟红细胞没有高尔基体，也不再持续合成CD47。QPCTL受抑制后，并不会立刻拆掉其表面CD47已经形成的修饰；仍在更新蛋白的肿瘤细胞，则持续需要这道加工。[12] 这给了QPCTL争取安全窗的理由，同时也决定了它的药效要受到CD47更新速度影响，长期用药还需观察造血前体和其他正常组织。 2025年的研究还显示，QPCTL缺失后，CD47总量可以基本保留，SIRPα结合能力却已经降低。[13] 因此，判断药物是否有效，必须关注CD47的功能性修饰与结合能力。安全剂量下已经出现这些变化，再观察血红蛋白、溶血指标和输血需求，才有机会回答安全优势是否成立。我认为QPCTL真正值得下注的地方，是有机会重新安排这条通路的暴露与安全条件。肿瘤是否足够依赖CD47、联合搭档能否提供有效杀伤，仍要在患者中寻找答案。04 专利里的35B，很可能就是ISM8207的活性母体 ISM8207究竟是一颗什么样的小分子？把母专利与后续晶型专利放在一起看，公开资料已经能将范围缩小到一个很具体的候选结构。英矽的公开发行文件，在ISM8207名下列出了“用于治疗疾病的β-内酰胺衍生物”、相应晶型及联合治疗专利。这为临床项目与专利家族之间建立了直接联系。[4] 我的判断是，ISM8207的活性母体很可能对应WO2022268179A1中的Compound 35B，也就是后续晶型专利WO2025021012A1的Compound I。这条判断有两层依据。第一层，两个专利编号背后，是同一个明确的化学实体。母专利Example 16与16B披露了35B的合成与表征。它采用(3R,4R)构型的β-内酰胺核心，连接环丙基、苯并咪唑，以及带有两个氟和N-三氟甲基吡唑取代基的苯环。后续晶型专利中，Compound I的化学名称、绝对构型、合成路线及分析数据均与35B吻合。[14][15] 也就是说，“Compound I与35B是同一活性母体”可以直接核对。需要分析判断的，是这个母体与临床代号ISM8207之间的对应。体外活性也支持35B值得优先追踪，不过它并非系列中唯一的高活性分子：母专利化合物 QPCTL酶活结果对开发判断的启发 35B A档：0＜IC₅₀≤2 nM 具备高活性，是最值得追踪的候选之一 35A，35B的对映异构体 C档：25＜IC₅₀≤1000 nM 手性选择显著影响活性，构型筛选有实际意义 17B、18B、42B、43B、47B等同为A档仅凭酶活，无法从这一批分子中唯一选出临床候选物上述结果为母专利Table 3中的区间数据，A档并不代表IC₅₀恰好等于2 nM。母专利还列出细胞吞噬与动物模型的实验方法，未提供逐个化合物对应的体内药效结果，因而无法按动物数据给这些编号排名。[14] 第二层，后续开发资源明显集中到了35B这一单一母体。晶型专利围绕Compound I开展了52种条件的盐／共晶筛选，获得12种晶盐，并进一步评价溶解度、吸湿性与固态稳定性，筛出马来酸盐和甲磺酸盐等形式继续比较。[15] 对我而言，这比母专利里又出现一个A档分子更有分量。酶活筛选回答“哪些结构能够抑制靶点”；为同一个母体持续投入固态开发，反映的是研发团队正在解决“如何稳定地做成一颗口服药”。公司又将这件晶型专利列在ISM8207名下，这几条线索共同把35B推到了最前面。因此，本文将35B作为ISM8207的高概率结构归属判断；官方尚未公开代号与实施例的直接对照，临床使用的具体盐型和晶型也未确认。这组专利还揭示了后续最重要的工程门槛：高酶活必须转化成肿瘤内持续的功能药效。 QPCTL位于高尔基体相关区域，药物需要进入细胞、到达作用区室，并在蛋白更新过程中维持足够干预，才能让新生CD47的SIRPα结合能力真正下降。口服吸收、组织分布和暴露维持时间，都可能影响这一步。我更愿意把35B的专利路径理解为一次完整的候选物筛选：手性决定活性，固态性质支持制剂，细胞内暴露决定机制能否兑现。接下来需要人体研究回答的，正是这几项条件能否同时成立。其对同工酶谷氨酰胺肽环转移酶（QPCT）的作用谱，以及长期干预其他底物的影响，也仍是评价整颗分子时的重要变量。05 QPCTL还有第二层生物学：改变进入肿瘤的髓系细胞如果QPCTL只改变CD47，它的故事主要是为CD47通路争取更好的给药与安全条件。它的作用范围还涉及趋化因子的加工，因而可能影响免疫细胞如何进入肿瘤、进入以后形成什么状态。 2022年的小鼠研究发现，QPCTL缺失可改变肿瘤内单核细胞与巨噬细胞的比例，并伴随成纤维细胞状态及炎症信号变化；与抗PD-L1治疗联合时，肿瘤控制和生存得到改善。在该模型中，部分微环境变化具有CD47非依赖性。[16] 这意味着，QPCTL可能同时影响两个层面：肿瘤细胞对吞噬的抵抗，以及周围髓系细胞所处的免疫环境。对药物开发而言，这是机会，也增加了归因难度。若患者出现药效，需要知道主要来自哪一层机制，哪些人群真正依赖它。我倾向于把这部分视为值得争取的第二条药效路径。人体研究若能观察到相应的髓系细胞和组织变化，QPCTL的开发空间会明显扩大；在此之前，单凭“冷肿瘤转热”的描述，还不足以指导适应症选择。06 最值得看的临床前结果，指向了什么联合策略？ 2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）摘要披露，ISM8207在酶实验中的半数抑制浓度（IC₅₀）低于0.5 nM，并能降低肿瘤细胞与SIRPα的结合。[17] 更有开发启发的是联合结果。在Raji淋巴瘤移植模型中，ISM8207联合利妥昔单抗的肿瘤生长抑制率（TGI）为86%，利妥昔单抗单药为41%；在另一项OCI-Ly10模型中，联合组8只小鼠中有7只达到完全缓解，利妥昔单抗组为1只。[17] 这些均为小鼠模型数据。它们支持的开发思路却很具体：利妥昔单抗识别B细胞表面的CD20，并通过Fc段参与招募效应细胞；QPCTL抑制则有机会降低CD47对吞噬的抑制。促吞噬信号与解除吞噬抑制，在这里形成了互补。我更看好QPCTL先在联合方案中建立位置，尤其是已有肿瘤识别与效应招募基础的抗体方案。这也能解释它与抗体分子形式的一项差异：QPCTL小分子自身没有Fc段。它可以降低阻力，却不保证单独提供足够强的肿瘤识别和吞噬激活。今年公开的一份联合治疗专利，还提供了一处有价值的细节。英矽与复星共同申请的WO2026082152A1中，某卵巢癌动物模型对所测QPCTL/QPCT抑制剂与抗PD-1的组合没有显示疗效，与顺铂的组合则显示了获益；另一胰腺癌模型中，不同联合搭档的表现也不一致。[18] 专利里的试验化合物未直接以ISM8207命名。这些结果更适合用来提出下一步研究问题：同一条免疫通路，联合效应为何随病灶和搭档而变化？对后来者来说，把QPCTL与热门免疫药简单叠加，远不如先弄清肿瘤缺的是识别、吞噬激活，还是免疫细胞本身的状态。07 进入Ⅰ期之后，什么证据才真正值钱？截至2026年10月17日检索，ClinicalTrials.gov的NCT06445517记录仍列为招募中，最近一次更新发表于2026年7月24日。研究为开放、多中心Ⅰ期试验，计划入组约60例晚期实体瘤或复发/难治性B细胞淋巴瘤患者，包含剂量递增与剂量扩展阶段，采用每日一次口服胶囊单药给药。[19] 主要终点包括剂量限制性毒性（DLT）、不良事件及Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。截至检索时，本文未找到可核实的该项目公开人体疗效结果。对一个间接改变免疫检查点功能的药物，我会优先看下面这条证据链：要回答的问题我希望看到的证据药物暴露够不够？多次给药后的药代动力学，以及患者间变异靶点相关功能改变了吗？ CD47焦谷氨酸修饰或SIRPα结合能力的变化，与剂量和时间的关系肿瘤里也发生变化了吗？肿瘤组织中的功能药效，及吞噬、髓系细胞状态等探索性指标安全优势是否成立？在已有功能药效的剂量下，血液学和其他正常组织的耐受情况能否形成临床价值？合理人群中的缓解深度、持续时间，以及后续联合方案的增量获益表中药效标志物是作者建议关注的指标，不代表均已列入公开注册方案。这里最容易误判的，是只看外周血。外周白细胞的SIRPα结合下降，能支持全身药效，却不能单独证明药物在肿瘤内达到了同样程度的干预。同样，早期单药缓解率有限，需要结合药效标志物解释。若靶点功能已充分改变，联合策略仍有研究依据；若安全剂量内始终触及不到有效药效，继续增加联合搭档也很难弥补这个缺口。08 我的判断：安全窗是入场券，联合增益决定它能走多远我对QPCTL的态度是：值得认真追踪，现阶段的看点集中在人体药理能否成立。它确实改变了CD47通路的一些开发条件。细胞内加工酶提供了可供小分子作用的入口；成熟红细胞的生物学特征，提供了争取安全窗的依据；口服分子也给长期联合用药带来了不同的设计空间。其中，我最看重成熟红细胞区隔，最希望尽快看到肿瘤组织中的功能药效。两者同时成立，才算把“更安全地干预这条通路”从机制推理推进到人体证据。下一步，我会优先关注B细胞淋巴瘤等具备明确抗体联合基础的场景。先找到促吞噬信号相对清楚、药效容易归因的人群，有助于判断QPCTL究竟补上了什么。 magrolimab的失败还留下另一项提醒：改善贫血风险，只解决了部分问题。吉利德披露的Ⅲ期挫折涉及疗效不足及死亡风险，感染和呼吸衰竭也在其中。患者基础状况、联合方案和免疫干预强度，仍需要独立验证。[20] 放在“首创进行时”里，ISM8207有代表性的地方，是把已有基础研究揭示的新干预入口，推进成具有自主化学布局的临床候选药物。QPCTL与CD47修饰的关键研究在2019年已经发表；该项目公开介绍中的AI工作，集中体现于靶点筛选评估和分子设计。[11][12] 它要争取的最终位置很具体：在患者能够承受的剂量下，让肿瘤的吞噬保护信号真正减弱，并为已有治疗增加可持续的获益。能否做到这一步，才决定这颗国产口服小分子，能不能为肿瘤免疫另开一局。首创进行时｜往期回顾第01期｜瞄准全球25%的FIC：中国下一批首创新药在哪里？第02期｜GSDMD与脓毒症：PTT-121的成药挑战第03期｜正常肠道也表达，国产CDH17 ADC凭什么敢打结直肠癌？引用 [1] Gilead. Gilead to Acquire Forty Seven for $4.9 Billion. 2020-03-02. [2] Pfizer. Pfizer to Acquire Trillium Therapeutics Inc. 2021-08-23. [3] 英矽智能. 完成首例患者给药，英矽智能与复星医药合作开发的QPCTL抑制剂再获进展. 2024-05-15. [4] Insilico Medicine. Global offering document. 2025-12-18, ISM8207及知识产权章节. [5] Advani R, et al. CD47 Blockade by Hu5F9-G4 and Rituximab in Non-Hodgkin's Lymphoma. New England Journal of Medicine. 2018;379:1711–1721.PMID：30380386；PMCID：PMC8058634DOI：10.1056/NEJMoa1807315 [6] Phase 1 study of anti-CD47 monoclonal antibody CC-90002 in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome. [7] ALX Oncology. ASPEN-03 and ASPEN-04 Phase 2 Trials Did Not Meet Primary Endpoints. 2025-04-25. [8] The ENHANCE-3 study: venetoclax and azacitidine plus magrolimab or placebo for untreated AML unfit for intensive therapy. Blood.PMID：40233321；PMCID：PMC12824654DOI：10.1182/blood.2024027506 [9] The Antitumor Activities of Anti-CD47 Antibodies Require Fc-FcγR interactions. 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OncoImmunology. 2022;11(1):2049486.DOI：10.1080/2162402X.2022.2049486 [17] Rao S, et al. 45P Therapeutic potential of ISM8207: A novel QPCTL inhibitor, in triple-negative breast cancer and B-cell non-Hodgkin lymphoma. Annals of Oncology. 2023;34(Suppl 2):S201.ESMO 2023，摘要45P；临床前模型研究DOI：10.1016/j.annonc.2023.09.1547 [18] WO2026082152A1. Pharmaceutical combinations for use in the treatment of cancers. Published 2026-04-23. [19] ClinicalTrials.gov. NCT06445517. Study Evaluating ISM8207 in Participants With Advanced Solid Tumors and Relapsed/Refractory B-Cell Lymphoma.临床登记：NCT06445517；中国登记：CTR20240727 [20] Gilead. Gilead Statement on Discontinuation of Phase 3 ENHANCE-3 Study in AML. 2024-02-07. 资料检索截至2026年10月17日。文中开发优先级、临床路径与成败条件为作者基于公开资料的分析判断。本文用于药物研发讨论，不构成患者用药建议。

免疫疗法临床3期并购临床失败临床终止

2026-10-17

·Bunny MediTalk

Iberdomide获批之后：CELMoD能否重塑多发性骨髓瘤的治疗格局？

在多发性骨髓瘤领域，“新篇章”是一个使用频率很高的词。蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗、CAR-T和双特异性抗体先后进入临床时，人们都曾使用过类似表述。如今，Iberdomide获得FDA加速批准，成为首个获得FDA批准的CELMoD药物，“新篇章”再次成为行业讨论的关键词。这次确实有充分理由保持乐观，但也没有必要过早下结论。 Iberdomide的批准不仅验证了新一代CRBN调节剂的临床和监管可行性，也为MRD作为多发性骨髓瘤加速批准终点提供了一个重要案例。更关键的是，在批准之后，百时美施贵宝披露的EXCALIBER-RRMM最新PFS顶线结果进一步显示，MRD阴性完全缓解的改善已经转化为明确的无进展生存获益。但是，要判断CELMoD是否真正改变了多发性骨髓瘤的治疗格局，还需要回答三个问题： 1.它相对于传统IMiD究竟是药理升级，还是治疗范式改变？ 2.它将在CD38单抗、CAR-T和双抗已经高度竞争的市场中占据什么位置？ 3.除了Iberdomide本身，这一机制能否持续产生有差异化、可交易、可商业化的后续资产？答案可能比“新篇章”三个字更复杂，也更值得讨论。一、机制回顾：CELMoD是什么？ CELMoD的全称是Cereblon E3 Ligase Modulator，通常译为CRBN E3连接酶调节剂。这一概念由Celgene及后来的BMS体系主要推动，用于描述经过结构优化、能够更有效调节CRBN构象和底物招募的新一代小分子。从机制传承看，CELMoD与沙利度胺、来那度胺和泊马度胺等传统IMiD属于同一个药理谱系，但两者不宜简单画等号。 CRBN是CRL4-CRBN E3泛素连接酶复合物中的底物受体。药物结合CRBN后，可改变其底物识别界面，使IKZF1、IKZF3等原本不会被CRBN充分识别的蛋白成为药物诱导的新底物。随后形成“药物-CRBN-底物”三元复合物，底物被泛素化，并由蛋白酶体降解。对于Iberdomide、Mezigdomide和Golcadomide等经典CELMoD，主要药理仍然围绕IKZF1和IKZF3降解展开。IKZF1/3降解一方面可削弱骨髓瘤细胞依赖的生存和转录程序，另一方面可影响T细胞、NK细胞及相关免疫功能，因此兼具直接抗肿瘤和免疫调节作用。 CELMoD相对传统IMiD的潜在进步，除了与CRBN结合得更紧，还能通过药物设计更有效地驱动CRBN进入适合招募新底物的构象，从而实现更快、更深或更持久的底物降解。二、Iberdomide为什么获批：MRD和PFS给予的双重信心 FDA于2026年8月13日加速批准Iberdomide，商品名ZENBEXUS，与达雷妥尤单抗-透明质酸酶及地塞米松联合，用于既往至少接受过一线治疗，且既往方案包含蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的成人多发性骨髓瘤患者。批准依据来自Ⅲ期EXCALIBER-RRMM研究。研究比较Iberdomide、达雷妥尤单抗和地塞米松组成的ZDd方案，与达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松组成的DVd方案。在最初用于主要疗效分析的420例患者中： ·ZDd组任何时间达到MRD阴性完全缓解的比例为41.1%； ·DVd组为20.7%； ·OR为2.75； ·p<0.0001。这里的终点是“MRD阴性完全缓解率”，即患者需要同时达到完全缓解及MRD阴性。这一结果支持了Iberdomide的加速批准。MRD分析已经在国际骨髓瘤学会年会上公布，并发表于《柳叶刀·肿瘤学》。EXCALIBER-RRMM同行评议论文显示，该研究为开放标签、随机对照的Ⅲ期研究，在31个国家的211个医院和社区研究中心开展。新数据显示，PFS已经达到阳性批准之初，一个核心疑问是：MRD阴性完全缓解的改善，能否真正转化为更长的疾病控制时间？ 2026年10月8日，百时美施贵宝公布EXCALIBER-RRMM的PFS顶线结果： ·中位PFS：42个月 vs 20个月； ·HR：0.49； ·p<0.000001； ·中位随访时间：23个月。这意味着，与DVd相比，ZDd使疾病进展或死亡风险相对降低51%。 MRD结果证明了Iberdomide可以带来更深的缓解，而PFS结果则初步证明，这种深度缓解或许能进一步转化成为临床上更持久的疾病控制。 PFS阳性顶线数据是一个实质性进展，完整数据预计在进一步学术会议中公布，OS尚未报告成熟结果，但确实值得期待。三、疗效令人鼓舞，但存在安全性隐忧（友商医学部狂喜） FDA说明书包含两项黑框警告： ·胚胎-胎儿毒性； ·严重静脉和动脉血栓栓塞。说明书还提示中性粒细胞减少、感染和第二原发恶性肿瘤等风险。由于胚胎-胎儿毒性，Iberdomide需要通过受限分销的REMS项目进行管理。从公开的MRD分析看，中性粒细胞减少和感染是尤其值得关注的治疗窗限制。后续评价不应只看缓解率和PFS，还应关注： ·3级及以上中性粒细胞减少； ·发热性中性粒细胞减少； ·严重感染和机会性感染； ·减量、暂停和永久停药比例； ·血栓事件及预防性抗凝管理； ·第二原发恶性肿瘤； ·长期治疗依从性和生活质量。这对Iberdomide前移至维持治疗尤其关键。晚期肿瘤中可以接受的风险收益比，不一定能直接适用于长期无症状或低疾病负荷患者。目前，Iberdomide已经证明了“是不是有效”，接下来要持续回答的是“能否长期、安全、便利地有效”。四、CELMoD是升级还是革命？如果只看Iberdomide的核心底物，它仍然主要围绕IKZF1/3展开，与来那度胺和泊马度胺存在清晰的药理传承。因此，它更像是对成熟机制进行深度优化，而不是从无到有建立一条完全不同的治疗路径。但“不是全新机制”并不等于“临床价值有限”。药物创新并不只属于第一次发现某个机制的分子。一个药物如果能够： ·在既往药物经治或难治人群中保留活性； ·显著加深缓解； ·延长PFS； ·改善给药便利性； ·成为更有效的联合治疗骨架； ·向早线、维持或新适应症扩展；同样可能改变临床实践。因此，Iberdomide的更准确定位，或许在于重新定义IMiD体系的能力边界。如果把视野扩大到整个CRBN分子胶平台，情况则更接近真正的机制扩展。IKZF2、GSPT1、NEK7、CK1α、WIZ和其他新底物使CRBN药物的适应症从MM和淋巴瘤逐渐延伸至实体瘤、免疫炎症性疾病及其他领域。 CELMoD是已经跨过监管门槛的第一条路径，新底物分子胶才是未来平台价值能否继续扩大的关键。五、药企布局：BMS守住MM主场，其他玩家争夺新底物和新疾病1. BMS：从单一资产获批走向治疗骨架重建 BMS是经典CELMoD领域最具系统性布局的企业。其核心管线形成了相对清晰的分工： ·Iberdomide：以RRMM为商业化起点，并向更早线次、移植后维持、冒烟型多发性骨髓瘤及其他场景扩展； ·Mezigdomide：主要面向更难治的MM人群，并通过与硼替佐米、卡非佐米、地塞米松等方案联合，探索在IMiD、PI和抗CD38治疗后的定位； ·Golcadomide：主要向DLBCL、滤泡性淋巴瘤及其他B细胞或T细胞淋巴瘤延伸。 BMS还在探索Iberdomide联合伊沙妥昔单抗治疗中高危SMM，以及Golcadomide与纳武利尤单抗、阿扎胞苷等药物的联合开发。从战略上看，BMS当然不会只想推出一款“更强的来那度胺”，而是希望用CELMoD重新建立一个可以与CD38单抗、PI、双抗和细胞治疗协同的口服治疗骨架。这也与BMS在MM领域的整体位置有关。公司既拥有IMiD积累，也拥有BCMA CAR-T等资产，但双抗布局相对有限，因此口服CELMoD能否成为不同疗法之间的联合和序贯连接点，对其MM长期竞争力具有重要意义。个人认为，BMS在联合与序贯方案方面仍有继续加强的空间。2. Monte Rosa：从肿瘤新底物转向免疫炎症 Monte Rosa的布局代表了与CELMoD的另一条路线： ·MRT-2359针对GSPT1，重点探索神经内分泌表型肿瘤等实体瘤； ·MRT-8102针对NEK7，进入炎症和免疫疾病方向； ·其分子胶平台进一步向免疫相关新底物扩展。 Monte Rosa避免与Iberdomide直接竞争MM市场，转而证明CRBN或其他E3介导的分子胶能否进入更广泛的肿瘤和慢性免疫疾病。这一扩展也获得了MNC的BD关注。内部BD资料显示，诺华在2025年9月与Monte Rosa开展合作，涉及新型降解剂在免疫介导疾病中的开发，以及两项临床前免疫产品的许可选择权；披露的首付款为1.2亿美元，潜在总交易金额为57亿美元。 MNC愿意为具有可重复发现能力的平台、明确的新底物生物学，以及能够进入免疫等核心治疗领域的项目支付平台溢价，但首付比例可以进一步窥探他们具体愿意承担多少风险。3. C4 Therapeutics：经典IKZF药理之外，验证平台兑现能力 C4 Therapeutics的Cemsidomide已进入MM及淋巴瘤临床开发。与BMS相比，该资产还需要证明： ·相对Iberdomide、Mezigdomide是否存在底物谱、治疗窗或人群差异； ·公司能否在缺少成熟商业化血液瘤体系的情况下完成全球后期开发； ·单一项目价值能否上升为可持续的平台价值。对于中小型企业来说，平台价值最终仍需由临床资产兑现，而不能只靠筛选技术、结构平台或“可降解靶点数量”支撑。4. 诺华、吉利德及其他MNC：关注的重点正在从经典IKZF转向新底物和平台诺华在蛋白降解领域采取自研与合作并行策略，既关注分子胶和PROTAC，也重视AI驱动的新靶点筛选和平台合作。既往BD交易显示，其对分子胶的BD兴趣逐渐集中于平台能力、新底物和免疫领域，而不是简单复制BMS的MM产品组合。吉利德则通过与Plexium等公司的合作布局IKZF2/Helios降解，希望通过调控Treg增强肿瘤免疫治疗。IKZF2方向目前更多被视为免疫检查点治疗的潜在增效机制，其价值取决于能否实现足够高的IKZF2选择性，并避免IKZF1/3或其他底物相关毒性。因此，目前在这一领域已经出现初步分层： ·BMS重点守住MM和淋巴瘤； ·一部分企业通过新底物进入实体瘤； ·一部分企业通过VAV1、NEK7或其他底物进入免疫炎症； ·还有企业通过平台合作获取分子胶发现、蛋白质组筛选和AI设计能力。这意味着未来的行业竞争正在向着谁能持续发现并验证有临床治疗窗的新底物的方向发展。六、国内企业布局：临床主线集中于IKZF1/3，差异化窗口仍未关闭国内可查的临床阶段的经典CELMoD项目： ·上海超阳的CY001进入Ⅱ期，覆盖MM和NHL； ·标新生物的GT919进入Ⅱ期，布局POEMS、MM和NHL，GT929进入Ⅰ/Ⅱ期； ·诺诚健华的ICP-490进入Ⅰ/Ⅱ期，覆盖MM和NHL； ·康朴生物的KPG-818，同时布局SLE、IBD、ITP、MM和NHL； ·格博生物的GLB-002进入Ⅰ期，并布局CK1α、WIZ等新底物； ·恒瑞医药HRS-3738和正大天晴TQB3820处于临床Ⅰ期。从治疗领域看，国内公司大致形成四种策略。第一类：MM及淋巴瘤的经典跟随路径上海超阳、标新生物、诺诚健华、格博生物、恒瑞医药和正大天晴的临床阶段项目，主流仍然围绕IKZF1/3降解，并集中在MM及NHL。这一策略的优点是： ·靶点和疾病生物学已经得到验证； ·临床终点及联合治疗框架相对成熟； ·可以利用中国较大的患者资源推进临床； ·监管路径较新底物项目更加清晰。但问题也同样明确。Iberdomide已经建立监管和临床先发优势，后来者不能再只证明“具有IKZF1/3降解活性”或“在早期研究中有缓解”。还需要进一步回答： ·在来那度胺或泊马度胺难治患者中是否保留活性？ ·与Iberdomide相比，是否具有更宽的血液学安全窗口？ ·是否能减少严重中性粒细胞减少和感染？ ·是否能形成更便利的给药周期？ ·是否有更适合中国临床环境的联合方案和支付优势？ ·是否能够向更明确的细分人群或适应症拓展？第二类：以差异化适应症避开直接竞争标新生物的GT919布局POEMS，是一个值得关注的差异化方向。 POEMS与浆细胞疾病相关，但临床人群、证据生成路径和商业模型与典型MM并不完全相同。如果能够建立充分的疗效、安全性和疾病机制关联，较小适应症可能成为较快形成临床识别度和监管差异化的切入口。但小适应症并不会自动带来BD价值。其价值仍取决于： ·患者识别和诊断的可行性； ·临床终点是否可接受； ·是否能够从POEMS进一步回到更大的浆细胞疾病市场； ·除了换一个适应症，项目是否显示出分子层面的差异化。第三类：从肿瘤扩展到自身免疫康朴生物的KPG-818同时覆盖肿瘤和自身免疫，包括SLE、IBD和ITP。这一策略的商业天花板可能更高，但临床要求也更高。晚期肿瘤允许一定程度的骨髓抑制和感染风险，自身免疫慢病则需要： ·更长期、更稳定的安全性； ·更低的严重感染风险； ·更可控的血液学毒性； ·生殖安全和长期用药管理； ·相对现有生物制剂或小分子药物具有清晰优势。因此，自免CELMoD的关键不只是“低剂量也有效”，而是能否在长期治疗中建立足够宽的治疗窗。第四类：通过新底物离开经典红海格博生物同时布局IKZF、CK1α和WIZ；康朴的KPG-121涉及CK1α方向；开拓药业、明德新药和美志医药等布局GSPT1或相关新底物。这类项目避开了Iberdomide的正面竞争，但也进入了更高风险的开发区： ·底物生物学是否真正决定疾病依赖； ·降解是否具有足够的肿瘤选择性； ·正常组织中的底物降解是否限制剂量； ·非预期新底物是否造成血液、神经或其他系统毒性； ·是否存在可用于患者筛选的生物标志物。新底物带来更高的潜在BD溢价，也意味着更高的失败概率。七、MNC愿意买的不是又一个CELMoD Iberdomide获批会在有限范围内提高整个CRBN分子胶领域的关注度，但不会让所有同机制资产同步升值。 BD市场通常不会为“靶点相同、适应症相同、临床阶段更晚”的项目支付相同溢价。随着首个CELMoD获得批准，潜在买方对国内项目的要求反而可能提高。1. 经典IKZF型项目的BD门槛已经改变在Iberdomide获批前，一个Ⅰ期或Ⅱ期IKZF1/3项目可以凭借“新一代CRBN调节剂”的机制新颖性获得关注。在Iberdomide获批及PFS顶线阳性后，项目需要承担更明确的比较责任。2. 适应症差异化只有在证据链完整时才有价值 POEMS、自身免疫或特定淋巴瘤亚型都可能形成差异化，但不能只把适应症名称不同视为竞争壁垒。高质量的BD证据链还需要包括明确的疾病生物学依据、与底物降解相关的患者分层方法、具有临床意义的早期疗效、剂量、暴露、底物降解和疗效之间的关系、与现有标准治疗的可比较性等等。3. 新底物项目的BD核心是“可重复的平台能力” 包括诺华与Monte Rosa合作在内的交易显示，MNC愿意为新型降解剂和免疫疾病平台支付较高的潜在里程碑，但这类交易通常或许具备以下特点： ·不只是一个孤立分子； ·具有系统性的化合物发现和底物筛选能力； ·买方可以获得多个项目、选择权或平台访问权； ·项目能够补充买方的核心治疗领域； ·交易结构多采用首付款加开发里程碑，以分散早期风险。对国内企业而言，若希望获得平台型BD，而不是单资产授权，需要证明： ·能够持续产生新底物项目； ·候选底物不是仅由计算预测，而有细胞和体内验证； ·具备结构生物学、三元复合物、蛋白质组和药物化学的完整闭环； ·能够识别并排除非预期底物； ·能够把平台命中物推进为具有口服暴露、组织分布和安全窗口的候选药物。4. 最现实的交易结构未必是一次性全球授权对于尚未形成全球临床证据的国内CELMoD项目，可以考虑多种交易结构： ·中国或大中华区保留权益、海外授权； ·按适应症拆分肿瘤和自身免疫权益； ·以联合开发及成本分担降低买方前期风险； ·给予买方后续全球许可选择权； ·平台合作加单项目期权； ·通过NewCo承接海外权益和全球开发。但交易结构无法替代资产质量。低首付、高里程碑可以降低买方风险，却不能解决项目同质化。结语：门已经推开，但竞争才刚进入更严格的阶段那么，Iberdomide是否开启了多发性骨髓瘤治疗的新篇章？从监管层面看，答案是肯定的。首个CELMoD获得批准，意味着新一代CRBN调节剂已经跨过商业化门槛。从临床证据看，答案也比批准时更积极。MRD阴性完全缓解率从约21%提高至41%，随后PFS达到42个月对20个月，HR为0.49，说明更深缓解已经转化为明确的疾病控制获益。但从治疗格局看，现在仍然只是开始。 CELMoD需要证明，它能否在双抗、CAR-T和CD38单抗共同前移的时代，取代经典药物，成为一个疗效明确、安全可管理、能够长期使用并适合联合的治疗骨架。对国内企业而言，Iberdomide的成功既是验证，也是压力。赛道的科学风险下降了，但同质化项目的商业容忍度也随之下降。接下来真正具有价值的资产，不会只是“国内另一个CELMoD”，而应当能够回答至少一个明确的问题： ·更有效吗？ ·更安全吗？ ·更适合某类患者吗？ ·能进入新的疾病领域吗？ ·能产生新的底物和平台价值吗？ ·能成为MNC现有管线中不可替代的一块拼图吗？可以说，MM领域进入了一轮证据标准更高、竞争维度更多的长期赛程。想要留在牌桌上，光靠有CELMoD项目已经不够看啦，还需要有足够好的CELMoD+可持续的药物发现与临床开发能力。参考文献 1.U.S. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to iberdomide with daratumumab and hyaluronidase-fihj and dexamethasone for multiple myeloma. 2026-08-13. 2.U.S. Food and Drug Administration. ZENBEXUS（iberdomide）Prescribing Information. NDA 221075, 2026. 3.Lonial S, Dimopoulos MA, Gavriatopoulou M, et al. Iberdomide plus daratumumab and dexamethasone versus daratumumab, bortezomib, and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma（EXCALIBER-RRMM）: an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. Published online September 25, 2026. 4.Bristol Myers Squibb. First presentation of results for ZENBEXUS（iberdomide）in combination with daratumumab from the Phase 3 EXCALIBER-RRMM trial. 2026-09-25. 5.Bristol Myers Squibb. ZENBEXUS（iberdomide）in combination with daratumumab and dexamethasone demonstrates superior progression-free survival in Phase 3 EXCALIBER-RRMM. 2026-10-08. 6.Watson RA, et al. Molecular glue CELMoD compounds are regulators of cereblon conformation. Science. 2022. 7.Mining the CRBN target space redefines rules for molecular glue-induced neosubstrate recognition. Science. 2025. DOI: 10.1126/science.adt6736. 8.Unveiling the hidden interactome of CRBN molecular glues. Nature Communications. 2025. 9.An engineered cereblon optimized for high-throughput screening and molecular glue discovery. Cell Chemical Biology. 2024/2025. 10.康朴生物. 研发管线. 11.康朴生物. KPG-818在复发/难治性血液系统恶性肿瘤Ⅰ期临床研究结果. 12.诺诚健华. ICP-490机制及IND申请相关公告. 13.诺诚健华. ICP-490在中国完成首例患者给药. 本文基于截至2026年10月12日可获得的监管文件、同行评议论文、企业公告、临床试验资料及行业研究信息撰写。EXCALIBER-RRMM的PFS结果目前为BMS于2026年10月8日披露的顶线数据，完整结果、成熟OS及监管审评结论仍待后续公布。国内项目阶段和企业权益可能随临床登记、监管及公司披露发生变化。本文仅用于科学研究与行业讨论，不构成临床诊疗、投资或交易建议。

2026-10-17

·小药说药

里程碑突破：p53靶向治疗迎来首个临床验证

引言 TP53基因突变是癌症中最常见的驱动事件之一，但长期以来，p53蛋白因其结构特征被视为"不可成药"靶点。近日，随着首个针对p53-Y220C突变体的特异性再激活药物rezatapopt的临床数据公布，这一僵局正在被打破。 p53——基因组守护者 TP53编码的p53蛋白是人体最重要的肿瘤抑制因子之一。在高浆液性卵巢癌、肺鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌及多种常见肿瘤类型中，TP53基因均呈现高频突变。这一极高的突变率催生了大量旨在恢复p53野生型功能的研究。然而，p53靶向治疗的开发之路布满荆棘——作为一种肿瘤抑制因子，其功能的恢复远比抑制一个致癌蛋白复杂得多，而癌症相关突变体的巨大结构异质性进一步加剧了这一挑战。绝大多数（约70%）TP53癌症突变为错义突变，这些突变导致p53失去特异性结合DNA并反式激活下游靶基因的能力。针对这类突变，一种治疗策略是设计或重新利用能够促进p53 DNA结合域正确折叠的小分子，从而恢复其肿瘤抑制功能。另有约10%的肿瘤携带TP53无义突变，可通过氨基糖苷类抗生素、核苷类似物等化合物诱导翻译终止密码子通读来挽救。尽管已有诸多尝试，但迄今尚无高效的p53靶向疗法获得美国FDA或欧洲药品管理局的批准。多条路径并进：p53再激活策略全景当前针对表达错义突变p53的肿瘤的治疗策略涵盖基因治疗、疫苗以及促进突变p53 DNA结合域重折叠或降解突变p53的药物。其中，进入临床阶段的小分子再激活剂主要包括APR-246（eprenetapopt）、三氧化二砷（ATO）、苯乙基异硫氰酸酯（PEITC）和rezatapopt。 APR-246是通过化学筛选发现的优先靶向突变p53表达细胞的化合物。其活性代谢物亚甲基奎宁环酮可修饰p53半胱氨酸并扰乱细胞氧化还原稳态。在与去甲基化药物阿扎胞苷联用的早期试验中，APR-246在p53突变型急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）中显示出令人鼓舞的活性，但随后在同适应症的III期研究中未能达到统计学显著获益。 PEITC在临床前研究中被证明可抑制TP53突变细胞生长、促进突变p53向野生型样构象转变，并在异种移植小鼠模型中抑制肿瘤生长。在一项针对晚期口腔和口咽癌的临床研究中，PEITC治疗与改善的健康相关生活质量和延长的无进展生存期相关。三氧化二砷（ATO）——一种早已确立的急性早幼粒细胞白血病治疗药物——通过结合并协调Cys124、Cys135和Cys141，促进p53正确折叠和靶基因激活，从而恢复一部分突变p53蛋白的野生型活性。ATO目前正在实体瘤和TP53突变AML/MDS的临床试验中接受评估。早期结果显示令人鼓舞的临床反应，并伴有体内p53通路和干扰素信号的激活，安全谱可控。这些研究共同揭示了一个关键事实：TP53错义突变具有高度异质性，需要等位基因选择性策略。 p53-Y220C 在众多p53突变体中，p53-Y220C变异尤为特殊。该突变在p53蛋白中产生了一个独特的裂缝/空腔，这使其成为理性药物设计的理想靶点，也是等位基因特异性再激活策略的极具吸引力的目标。Y220C是癌症中的热点TP53突变之一，估计存在于约1%的所有肿瘤中。 Rezatapopt（PC14586）正是针对这一独特口袋设计的药物。临床前研究表明，rezatapopt是一种强效且选择性的p53-Y220C再激活剂，能够在细胞模型和患者来源的异种移植模型中恢复野生型p53活性并抑制肿瘤生长。更具启示意义的是，rezatapopt类似物PC14374对p53-Y220C的再激活在小鼠中增加了肿瘤内的T细胞浸润，这与p53参与调控肿瘤免疫微环境的观点一致，为p53再激活与免疫治疗联合提供了机制基础。 PYNNACLE试验：临床验证的关键一步 Rezatapopt正在携带TP53-Y220C突变的实体瘤患者中接受1/2期PYNNACLE试验（NCT04585750）的评估，目前显示出良好的安全性特征和早期临床活性。临床结果包括令人鼓舞的20%总体缓解率。值得注意的是，所有14名获得缓解的患者均携带野生型KRAS基因，而在KRAS野生型肿瘤患者中，总体缓解率上升至30%。相比之下，22名KRAS突变肿瘤患者中的大多数患有胰腺癌或结直肠癌——这些癌症类型本身就以高频率携带KRAS突变。这一发现深刻揭示了KRAS突变状态对rezatapopt疗效的决定性影响。面对的挑战尽管1期临床结果令人鼓舞，p53靶向治疗的广泛临床实施仍面临重大障碍。其一，适用人群的高度选择性。只有约1%的肿瘤携带Y220C突变，这本身就限制了潜在受益人群的规模。虽然最新研究显示rezatapopt也能再激活p53-Y220S突变体，但该变体的频率远低于Y220C。对于大多数其他常见癌症相关p53突变体，目前仍缺乏高效策略——除了相对常见的p53-Y163C突变体可能具有可成药口袋外，绝大多数错义突变p53蛋白缺乏类似Y220C的可成药裂缝，需要替代方法。其二，KRAS突变的抵抗效应。临床数据迄今为止表明，只有表达野生型KRAS的肿瘤才对rezatapopt产生应答。这进一步缩小了患者范围，并可能排除许多高频携带KRAS突变的癌症类型（如结直肠癌和胰腺癌）患者。KRAS突变究竟通过何种分子机制对抗rezatapopt再激活的p53-Y220C？KRAS突变是否在更广泛的肿瘤类型中赋予rezatapopt耐药性？KRAS突变状态的依赖性是否代表一种独立于特定p53突变体和再激活模式的普遍效应？这些问题都亟需后续研究解答。一种可能的策略是联合KRAS抑制剂来克服KRAS突变肿瘤的耐药性。其三，继发性TP53突变驱动的获得性耐药。这是任何突变p53再激活策略面临的最根本性问题。对两名rezatapopt治疗患者的循环肿瘤DNA测序揭示，出现了多种继发性TP53突变，这些突变或使p53的DNA结合和转录活性失活，或通过破坏p53-Y220C的药物结合来赋予耐药性。这证实了rezatapopt的靶向活性，但也凸显了肿瘤抑制因子再激活的内在困难——其继发性失活突变的进化空间远大于药理学抑制激活型致癌蛋白所遇到的空间。这一发现提示，任何突变p53再激活剂的治疗——无论其机制和所靶向的特异性p53突变体为何——都可能面临继发性TP53功能缺失突变导致的耐药。联合治疗：破局之路面对上述挑战，联合治疗被视为最有前景的破局策略。野生型p53表达的肿瘤通常对顺铂和5-氟尿嘧啶等常规化疗药物反应更好，因此rezatapopt或其他p53再激活剂与这些化疗药物的组合可能产生协同效应。类似的情况也适用于放疗联合。ATO与地西他滨的联合已被证明可通过增强p53 Ser20磷酸化来协同上调p53靶基因表达，并在TP53突变AML异种移植小鼠模型中实现协同抑制，同时在TP53突变AML或MDS患者中显示出抗肿瘤疗效。Rezatapopt与阿扎胞苷的联合目前也正在TP53-Y220C突变MDS和AML中进行评估。另一个重要的联合方向是免疫检查点抑制剂。在小鼠模型中，PC14374对p53-Y220C的再激活导致肿瘤浸润T细胞增加，而PC14374与PD-1抗体的联合治疗比单独使用PC14374带来更长的生存期。这一发现为p53再激活与免疫治疗的联合策略提供了直接的临床前证据。展望：p53靶向治疗的新纪元综合来看，p53突变体再激活是一项艰巨的任务——不仅需要恢复野生型功能，还要应对突变p53蛋白的巨大结构异质性。在此背景下，聚焦于具有结构相似性的p53错义突变子集或具有独特可成药口袋的特异性突变体的策略，已成为药理学再激活突变p53最有前景的路径。尽管rezatapopt和ATO等化合物证明了等位基因特异性或等位基因选择性p53靶向的可行性，但其适用性仅限于单一变体或少数变体。开发针对最常见p53突变体的新型再激活策略，以及克服继发性TP53突变驱动的耐药——这两大挑战的解决将是p53靶向癌症治疗更广泛临床实施的关键。 p53靶向治疗正在经历从概念到临床验证的历史性转变。随着更多临床数据的成熟和联合策略的推进，这一曾经的"不可成药"靶点正在逐步揭开其作为癌症治疗核心靶点的巨大潜力。参考资料： A breakthrough in p53-targeted therapy. Nat Cancer. 2026 Oct 1. 小药说药系列电子书《CAR-T细胞疗法的基础与前沿》《小药说药肿瘤免疫全集》《抗体药物与抗体技术》《双特异性抗体与T细胞衔接器》《抗体偶联药物：从基础到临床》《ADC的最新研究进展》《自身免疫疾病药物开发前沿》《疫苗原理与研究前沿》《肿瘤微环境》《肿瘤免疫细胞生物学》《肿瘤免疫检查点：机制、靶点与临床转化》《分子靶向核药：从基础到临床》《靶点说》

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03021	阿扎胞苷	L01BC07	DB00928

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
幼年型骨髓单核细胞白血病	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2022-05-20
骨髓增生性疾病	欧盟	betapharm Arzneimittel GmbH	2020-03-24
骨髓增生性疾病	冰岛	betapharm Arzneimittel GmbH	2020-03-24
骨髓增生性疾病	列支敦士登	betapharm Arzneimittel GmbH	2020-03-24
骨髓增生性疾病	挪威	betapharm Arzneimittel GmbH	2020-03-24
费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	中国	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2017-04-24
高危骨髓增生异常综合征	澳大利亚	Celgene Pty Ltd.	2009-11-30
急性髓性白血病	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2008-12-17
急性髓性白血病	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2008-12-17
急性髓性白血病	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2008-12-17
急性髓性白血病	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2008-12-17
慢性粒单核细胞白血病	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2008-12-17
慢性粒单核细胞白血病	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2008-12-17
慢性粒单核细胞白血病	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2008-12-17
慢性粒单核细胞白血病	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2008-12-17
骨髓增生异常综合征	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2004-05-19

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
免疫母细胞性淋巴结病	临床3期	日本	Celgene Corp.	2018-11-06
血小板减少症	临床3期	美国	Celgene Corp.	2013-04-26
血小板减少症	临床3期	澳大利亚	Celgene Corp.	2013-04-26
血小板减少症	临床3期	比利时	Celgene Corp.	2013-04-26
血小板减少症	临床3期	巴西	Celgene Corp.	2013-04-26
血小板减少症	临床3期	加拿大	Celgene Corp.	2013-04-26
血小板减少症	临床3期	捷克	Celgene Corp.	2013-04-26
血小板减少症	临床3期	丹麦	Celgene Corp.	2013-04-26
血小板减少症	临床3期	芬兰	Celgene Corp.	2013-04-26
血小板减少症	临床3期	法国	Celgene Corp.	2013-04-26

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04313881 (ENHANCE, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床3期	骨髓增生异常综合征	539	Magrolimab Plus Azacitidine	艱選築範遞範壓積鏇醖(構網積範鏇襯鑰積遞膚) = 窪遞觸窪齋衊觸壓醖觸艱糧觸繭壓遞醖鑰獵窪 (繭窪廠淵積築窪築製鏇 ) 更多	不佳	2026-09-10
				Placebo Plus Azacitidine	艱選築範遞範壓積鏇醖(構網積範鏇襯鑰積遞膚) = 鑰廠遞網觸簾鏇憲淵網艱糧觸繭壓遞醖鑰獵窪 (繭窪廠淵積築窪築製鏇 ) 更多
NCT04801797 (PARADIGM, Pubmed \| N Engl J Med)	临床2期	急性髓性白血病	172	Azacitidine plus Venetoclax	蓋憲觸構糧廠壓鑰構廠(蓋鑰醖憲繭鏇艱憲齋醖) = 遞繭壓鏇構衊繭夢積網鑰範繭鑰鹽獵糧構製網 (構艱齋醖夢獵觸醖膚繭, 19 ~ 39) 更多	积极	2026-09-03
				Induction Chemotherapy	蓋憲觸構糧廠壓鑰構廠(蓋鑰醖憲繭鏇艱憲齋醖) = 構糧襯繭鬱齋鹹襯齋襯鑰範繭鑰鹽獵糧構製網 (構艱齋醖夢獵觸醖膚繭, 30 ~ 52) 更多
NCT05065866 (BMS-986345, Pubmed \| Hematol Oncol)	临床1期	复发性T细胞淋巴瘤	14	AzacitidineDuvelisib + AzacitidineDuvelisibne	構構獵願淵憲選鬱艱壓(糧膚獵築餘壓膚淵齋膚) = Grade ≥ 3 toxicities, expressed for the full treated population (N = 14), included neutropenia (29%), anemia (21%), AST elevation (21%), ALT elevation (14%), thrombocytopenia (14%), and leukocytosis (14%). 鹽壓網獵顧艱餘窪鹹夢 (鏇築鹽簾膚範糧鏇簾餘 )	积极	2026-09-01
NCT01787487 (Pubmed \| J Hematol Oncol)	临床2期	骨髓增生性疾病 \| 骨髓增生异常综合征	52	Ruxolitinib+Azacitidine (Observation)	鏇醖膚獵醖醖鑰網衊醖(觸鬱淵獵網蓋窪憲觸廠) = 餘壓選築蓋遞夢糧襯製膚構繭獵觸餘遞積醖鏇 (範艱鑰夢糧衊繭鹹簾鬱 ) 更多	积极	2026-06-16
NCT03573024 (CTgov)	临床2期	急性髓性白血病	36	Venetoclax+Azacitidine	網鏇選獵製醖鏇窪淵餘 = 艱蓋壓鹽構憲鑰積鹽襯襯築醖鹹蓋鑰選簾憲選 (襯範觸壓範夢鹹製鹽選, 積糧願蓋範網製積醖餘 ~ 顧獵窪願範糧醖構顧鹹) 更多	-	2026-06-11
NCT03146871 (CTgov)	临床2期	慢性粒单核细胞白血病 \| 难治性骨髓增生异常综合征 \| 伴有骨髓发育不良相关变化的急性髓系白血病	7	Pharmacological Study+Decitabine+Recombinant EphB4-HSA Fusion Protein+Azacitidine	鹹醖觸憲簾築鑰蓋網觸 = 夢鹽醖鬱夢蓋艱鏇衊鹹鑰壓網餘選範淵窪遞製 (鹹願構選窪窪艱鹹選築, 顧餘構積窪餘艱衊夢顧 ~ 衊壓鬱鹽構壓壓製醖顧) 更多	-	2026-06-08
ASCO2026	N/A	-	280	7+3	鏇選廠顧壓餘憲鏇糧積(製範鑰齋繭遞觸範鹹鬱) = 齋築餘範範壓觸廠願襯鹹壓淵願簾願糧網積壓 (糧糧膚鹹遞觸獵廠齋艱 ) 更多	积极	2026-05-29
				azacitidine plus venetoclax	鏇選廠顧壓餘憲鏇糧積(製範鑰齋繭遞觸範鹹鬱) = 築齋壓蓋觸網艱蓋窪糧鹹壓淵願簾願糧網積壓 (糧糧膚鹹遞觸獵廠齋艱 ) 更多
ASCO2026	N/A	急性髓性白血病	55	Azacitidine	鹹醖窪壓膚鹽鬱糧窪顧(觸製鏇蓋顧網淵膚襯壓) = 餘簾鏇淵窪簾壓齋鬱壓鹹膚觸襯選齋壓鹹簾襯 (壓鹽選製顧蓋顧醖範壓 ) 更多	积极	2026-05-29
				Combinations of HMAs±LDAC	鹽繭顧獵廠鏇蓋壓鬱鬱(構蓋製糧淵選鹽鏇範鏇) = 鹽遞膚繭鹹鬱窪願網製鹽願遞願憲築顧淵願襯 (繭選壓簾鹽鹽獵窪鬱遞, 17 ~ 35) 更多
ASCO2026	N/A	急性髓性白血病诱导	154	3+7 regimen	觸鑰網艱夢壓憲壓製簾(構積衊衊艱顧衊鬱製網) = 糧鏇築製築簾衊鬱顧築艱蓋窪願構餘壓鹽廠繭 (憲觸膚範築鬱選繭構顧 ) 更多	积极	2026-05-29
				azacitidine + venetoclax (AZA + VEN)	觸鑰網艱夢壓憲壓製簾(構積衊衊艱顧衊鬱製網) = 鹽鹽遞壓鏇遞範齋艱積艱蓋窪願構餘壓鹽廠繭 (憲觸膚範築鬱選繭構顧 ) 更多
NCT03471260 (ASCO2026)	临床1/2期	IDH1突变急性髓性白血病一线 IDH1-mutated	40	Azacitidine+Venetoclax+Ivosidenib	製醖製淵鬱鏇廠網醖醖(鹽鏇鹹網餘獵廠糧遞艱) = 壓艱壓鬱積鑰積淵製鑰艱繭遞簾鏇積繭繭窪構 (鏇積蓋遞膚鬱構襯齋繭 ) 更多	积极	2026-05-29