生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（系列链接在文末）
第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（系列链接在文末目录）
第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（部分已经文链接在文末目录）
本文为第三部分，第（三、177）篇。
这是发表在 Int J Mol Sci. 2021 Mar 13;22(6):2922.的一篇Review 文章。
摘要
肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种多功能的 Th1 细胞因子，也是最重要的炎症细胞因子之一。在妊娠期间，TNF-α 影响激素合成、胎盘结构和胚胎发育。研究表明，TNF-α 水平升高与妊娠丢失和子痫前期有关。复杂妊娠中 TNF-α 水平升高引起了人们对滋养层生物学的关注，尤其是迁移活性、合体（合胞）化（syncytialisation）和内分泌功能。此外，TNF-α 水平升高可能通过改变胎盘免疫调节因子的分泌谱来影响母胎关系，进而影响母体免疫细胞。越来越多的证据表明，代谢/促炎细胞因子可以在妊娠早期（妊娠头三个月）编程胎盘功能和生长。此外，早期妊娠胎盘对胎儿发育和母体免疫系统疾病有直接影响，这些疾病会释放炎症（如肿瘤坏死因子-α）和免疫调节因子，例如慢性炎症性风湿病、胃肠病或皮肤病，可能导致合体滋养层细胞中细胞因子和趋化因子的异常释放。怀孕给计划生育的慢性病患者治疗带来了挑战。应考虑疾病的活动性、妊娠对疾病进程的影响以及包括抗风湿药物在内的药物治疗在妊娠期的安全性。
关键词：肿瘤坏死因子-α；抗肿瘤坏死因子-α；哺乳；生育能力；胎盘转运；妊娠；生育。
1. TNF-α在妊娠中的作用
肿瘤坏死因子-α (Tumor necrosis factor -α, TNF-α)是一种多功能Th1细胞因子，是最重要的炎症细胞因子之一。它是由巨噬细胞在炎症期间产生的，也可以被内毒素脂多糖（LPS）激活。TNF-α控制正常细胞和肿瘤细胞的生长，深刻影响细胞分化相关基因的表达，影响不同细胞的功能。
TNF-α已被证明在各种炎症性疾病的发病机制中发挥作用，如类风湿关节炎、克罗恩病、脊柱关节病、牛皮癣、系统性红斑狼疮（SLE）或抗磷脂综合征，以及动脉粥样硬化、糖尿病和代谢综合征[1]。在妊娠期，TNF-α影响激素合成、胎盘结构和胚胎发育[2]。研究还表明，TNF-α水平升高与妊娠丢失[3]和子痫前期[4]有关。
母胎相互作用需要母体免疫系统和炎症反应之间的完美协同作用，这允许胎儿的免疫适应，同时，保持免疫反应在一个水平，赋予保护免受潜在感染。
TH1和TH2细胞因子的稳态允许胚胎着床和正常妊娠结局。在正常妊娠早期，Th1促炎性细胞因子是刺激新生血管以促进胚胎成功着床的必要条件。然而，长期暴露于Th1细胞因子可能导致细胞介导的免疫反应，这对胎儿有害，并可能导致自然流产。
在21世纪初，人们注意到正常妊娠中Th2细胞因子，特别是抗炎的白细胞介素IL10的表达升高[7,8,9]，而流产后的妇女Th1细胞因子[10]的表达升高。细胞因子的表达，以及由此产生的免疫反应，也可能是细胞因子基因多态性的结果。因此，细胞因子基因多态性可能会增加复发性流产的风险，尤其是与促炎细胞因子如TNF-α、Il-1、Il-6和IFNG相关的基因多态性[11,12,13,14,15]。体外研究表明，TNF-α可直接促进妊娠期组织损伤，TNF-α激活胎盘合胞滋养细胞上与LFA-1结合的母体单核细胞并诱导凋亡[16]。妊娠期间孕妇血液中TNF-α水平与妊娠阶段及产后成正比升高[17,18]。
TNF-α水平升高已被证明与许多不良反应相关，如妊娠期高血压和妊娠期糖尿病（GDM）[18,19]。复杂妊娠中TNF-α水平升高引起人们对滋养细胞生物学的关注，特别是迁移活性、合胞和内分泌功能[20,21]。
此外，升高的TNF-α水平可能通过改变胎盘免疫调节因子的分泌谱来影响母胎关系，而胎盘免疫调节因子反过来影响母体免疫细胞。确实，文献资料表明，滋养细胞衍生因子可以诱导外周血单核细胞向巨噬细胞[22]分化，并增加诱导调节性T细胞（Treg）[23]的募集和分化。
总之，胎盘是一种免疫调节器官，可调节局部（胚胎着床）和全身免疫反应[24]。高度分化的合体滋养层细胞是胎盘的重要组成部分，胎盘绒毛与母体血液之间的屏障直接使胎儿暴露于母体细胞因子中。
慢性炎症性风湿、胃肠或皮肤疾病等会释放炎症（如肿瘤坏死因子-α）和免疫调节因子的疾病，可能会导致合体滋养层细胞中细胞因子和趋化因子的异常释放。越来越多的证据表明，代谢/促炎细胞因子可编程妊娠早期胎盘功能和生长[25]。此外，妊娠早期胎盘对胎儿发育和母体免疫系统有直接影响[26]。促炎和抗炎细胞因子的稳态是许多科学研究的主题。维持这种促炎和抗炎因子之间的脆弱平衡对于成功着床和正常妊娠结局至关重要。近期研究显示，在妊娠早期，人类胎盘的细胞因子谱发生转变，母体肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平升高时，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、CCL5 和白细胞介素 10（IL-10）水平上升，而白细胞介素 6（IL-6）和白细胞介素 8（IL-8）水平保持不变[27]。这可能是妊娠早期人类胎盘的一种保护机制，有助于维持滋养层细胞功能，并抑制绒毛间隙的炎症过程，从而改善与母体血液中炎症过程的隔离。不过，这一问题仍需大量研究，尤其是在更大规模的患者群体中。
2. 妊娠期的风湿病和胃肠病
80%患有慢性炎症性风湿病、胃肠病和皮肤病的患者处于生育年龄。
对于计划怀孕的患者来说，妊娠给慢性疾病的治疗带来了挑战。应考虑疾病活动度、妊娠对疾病进程的影响以及包括抗风湿药物在内的药物治疗在妊娠期的安全性。
基础疾病持续临床缓解是受孕的理想时机。最近发表的一项关于妊娠期类风湿关节炎（RA）患者的荟萃分析，基于 10 项不同研究（共 237 名孕妇和 135 名产妇），显示 RA 活动度在平均 60%（40%至 90%）的孕妇中降低，而在 46.7%（39%至 70%）的产妇中出现加重[28,29]。
大多数回顾性研究显示，RA 活动度对妊娠无影响。应当指出的是，进一步的研究（至少三项）表明，类风湿关节炎（RA）母亲所生婴儿出生体重较低，不过大多数仍在正常范围内[30,31,32]。孕期 RA 病情加重与婴儿出生体重偏低存在关联。关于银屑病关节炎（PsA）的数据非常有限，且仅基于单个前瞻性研究，其中约 22% 的孕妇病情加重，50% 的病情稳定，28% 的症状减轻[33]。
对于血清阴性脊柱关节炎（seronegative spondyloarthritis，SpA），文献综述（主要是回顾性研究）显示的数据差异很大、存在争议且不明确[34]。约 80% 的 SpA 孕妇病情稳定或症状加重，但通常在妊娠晚期有所改善。然而，产后（分娩后 6 至 12 周）病情会恶化[35,36]。Zbiden 等人发现，78% 的中轴型脊柱关节炎（axSpA）女性患者在孕期病情加重，尤其是在妊娠中期[37]。在受孕时未处于缓解期的患者、急性期蛋白（acute phase protein， C 反应蛋白）升高的患者，尤其是在妊娠 20 周（妊娠中期）时，以及在确认怀孕后停用抗 TNF-α 治疗的女性中，这种风险会增加[38,39]。对于患有强直性脊柱炎（axSpA）的女性而言，停用 TNF-α 抑制剂治疗本身会使整个孕期疾病加重的风险增加 3.08 倍。有趣的是，那些在受孕前未接触过抗 TNF-α 治疗的患者，从受孕前到产后一直存在较高的持续疾病活动度[40]。
视觉模拟量表（VAS）显示，患有强直性脊柱炎（AS）的孕妇比患有类风湿关节炎（RA）的孕妇疼痛更严重[29]。还应强调的是，标准的疼痛测量方法在孕期没有用处，因为非特异性的腰骶部疼痛可能会加重，尤其是在妊娠晚期[29]。关于炎症性肠病（IBD）的研究提供了更多的流行病学数据。一项大型前瞻性多中心研究（PIANO）纳入了 1475 名患有炎症性肠病（IBD）的孕妇，结果显示，妊娠期溃疡性结肠炎的活动率高于克罗恩病的活动率[41,42]。有人提出，包括胎盘产生促炎细胞因子在内的重叠免疫通路可能是潜在的解释[43]。
此外，在受孕时处于疾病缓解期的 IBD 女性患者中，妊娠期病情加重的风险为：克罗恩病 20%，溃疡性结肠炎 33%[42,43]。
一项针对 1475 名 IBD 患者（PIANO）的荟萃分析表明，妊娠期疾病活动与总体疾病活动之间存在很强的相关性[42,43]。在活动性 IBD 期间受孕的女性中，46% 至 55% 会出现病情加重，而在缓解期受孕的女性中，这一比例为 23% 至 29%。妊娠期 IBD 复发率通常与非妊娠期女性相似[44]。妊娠期和产褥期病情加重可能与停用疾病修正治疗有关[45,46]。因此，在受孕前进行优化护理、提高患者意识、适当治疗疾病并加以控制有助于在整个孕期维持炎症性肠病（IBD）的缓解状态。
3. 抗 TNF-α 药物
抗 TNF-α 药物于二十多年前上市。二十多年来，越来越多的证据表明，这些药物在妊娠期和哺乳期使用是安全的，不会导致胎儿遗传缺陷。
在抗 TNF-α 药物上市时（二十多年前），产品特性概要（SmPC）不允许在孕前、妊娠期和哺乳期使用这些药物。此外，当时缺乏对胎儿无影响的证据。基于个案报告、病例系列以及随着时间推移出现的队列观察或注册分析的观察性研究逐渐增多，证实了单个抗 TNF-α 药物的安全性，并将这一类药物归类为美国食品药品监督管理局（FDA）妊娠期安全类别 B。（表 1）
表 1 美国食品药品监督管理局（FDA）妊娠期药物安全类别
FDA 类别
描述
A
充分且对照良好的研究未能证明妊娠早期对胎儿有风险（也没有证据表明妊娠晚期存在风险）
B
动物生殖研究尚未证明胎儿风险，但尚未对孕妇进行充分且对照良好的研究。或者动物生殖研究显示有不利影响，但对孕妇的充分和良好对照的研究未能证明妊娠早期对胎儿有风险（也没有证据表明妊娠晚期有风险）
C
动物生殖研究表明对胎儿有不利影响，没有针对人类的充分和良好对照的研究，尽管存在潜在风险，但对孕妇使用该药物的好处可能是可以接受的。或者没有动物繁殖研究，也没有对人类进行充分且控制良好的研究。
D
根据来自调查或营销经验或人类研究的不良反应数据，有积极的证据表明人类胎儿存在风险，但尽管存在潜在风险，但对孕妇使用该药物的潜在益处可能是可以接受的
X
对动物或人类的研究已经证明胎儿异常，或者根据来自研究或营销经验的不良反应报告或两者兼而有之，存在胎儿风险的阳性证据，以及孕妇使用该药物的风险
大多数胃肠病学、皮肤病学和风湿病学学会仅允许在风湿性疾病、炎症性肠病或银屑病病情加重时使用抗 TNF-α 治疗。
抗 TNF-α 药物用于以下风湿性疾病：类风湿性关节炎、非放射学阴性脊柱关节炎、强直性脊柱炎（AS）、银屑病关节炎，以及在胃肠病学中用于炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎），在皮肤病学中用于斑块状银屑病。
市场上有五种抗 TNF-α 药物（按注册顺序排列：英夫利昔单抗infliximab、依那西普etanercept、阿达木单抗adalimumab、赛妥珠单抗certolizumab、戈利木单抗golimumab）。前三种已有其生物类似药。（a）英夫利昔单抗（IFX），一种由人恒定区和鼠可变区（κ 轻链和 IgG 重链）组成的嵌合抗 TNF-α 单克隆抗体[47]。它对可溶性和跨膜形式的人 TNF-α 具有亲和力，但不与β淋巴毒素（TNF-β）结合。英夫利昔单抗通过与血浆和组织中的 TNF-α 结合，导致 TNF-α 生物活性丧失。（a）英夫利昔单抗（IFX），一种重组人源化抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）单克隆抗体，用于治疗类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病和炎症性肠病（IBD）[48]。（b）依那西普（ETA），一种可溶性重组TNF-Fc复合物，由两个来源于中国仓鼠卵巢细胞的可溶性TNF-α受体的胞外片段与人免疫球蛋白G（IgG）的Fc片段连接而成[47]。该药物的作用机制在于竞争性抑制TNF-α与表面受体的结合，并阻止TNF-α介导的细胞反应。依那西普用于治疗类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）、脊柱关节炎（SpA）和银屑病[49]。（c）阿达木单抗（ADA），一种人源化IgG1抗TNF-α单克隆抗体，与天然人抗体相同[47]。该药物在仓鼠卵巢细胞中表达。阿达木单抗与TNF-α结合，通过阻断细胞表面的p55和p75受体来中和其生物活性。此外，阿达木单抗还能调节细胞黏附分子水平的变化，这些分子负责白细胞迁移。该药物用于治疗类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、脊柱关节炎（SpA）、强直性脊柱炎（AS）、附着点炎相关关节炎（ERA）、斑块状银屑病、化脓性汗腺炎、炎症性肠病（IBD）、幼年特发性关节炎（JIA）和葡萄膜炎[50]。（d）培塞利珠单抗（CZP）是一种聚乙二醇（PEG）连接的重组人源化抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）抗体的 Fab’ 片段，由大肠杆菌细胞表达。它能以剂量依赖的方式中和人 TNF-α 的膜结合型和可溶型。将单核细胞与培塞利珠单抗孵育，可剂量依赖性地抑制脂多糖（LPS）诱导的人单核细胞中 TNF-α 和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生。该药物用于治疗类风湿关节炎（AR）、银屑病关节炎（PsA）、脊柱关节炎（SpA）、强直性脊柱炎（AS）和斑块状银屑病[51]。（e）戈利木单抗（GOL）是一种通过重组 DNA 技术由鼠杂交瘤细胞系产生的全人源 IgG1κ 单克隆抗体。戈利木单抗与人 TNF-α 的结合可中和 TNF-α 诱导的内皮细胞表面 E-选择素黏附分子、血管细胞间黏附分子（VCAM-1）和细胞间黏附分子（ICAM-1）的表达。戈利木单抗在体外可抑制白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）和 TNF-α 诱导的粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）的分泌。该药物用于治疗类风湿关节炎（AR）、银屑病关节炎（PsA）、脊柱关节炎（SpA）、强直性脊柱炎（AS）和幼年特发性关节炎（JIA）[52]。
英夫利昔单抗、阿达木单抗和戈利木单抗均为 IgG1 抗体，能够与补体及 Fc 结合受体相结合。而赛妥珠单抗的铰链区经过了修饰，并与 2 条交联的 20 千道尔顿聚乙二醇链共价连接，以提高其在体内的溶解性和半衰期（图 1）。
图 1. 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂的结构和命名法。
4. 生育与生物疗法
4.1. 男性
尽管肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在男性精子发生中的作用仍在研究中，但已发表的科学报告表明，TNF-α 在精子发生和维持血睾屏障方面发挥着关键作用[53，54,55]。 正常的精子发生过程涉及部分发育中的生殖细胞的凋亡。据估计，在早期精子发生过程中，高达 75%的假定精子数量因细胞凋亡而丢失[53]。睾丸中这种细胞损失的原因是为了维持最佳的生殖细胞/支持细胞比例。支持细胞对于生殖细胞的成熟至关重要[54]。 TNF-α 通过两种跨膜受体 TNFR1 和 TNFR2 发出信号。TNFR1 包含细胞质死亡结构域。TNFR1 通过死亡结构域激活半胱天冬酶级联反应，从而导致细胞死亡。然而，TNFR1 也通过激活转录因子（如 NF-κB 和 AP-1）介导促进细胞存活的作用，这些转录因子可以诱导抑制细胞凋亡的基因。在人类睾丸中，TNF-α 抑制生殖细胞凋亡，由生殖细胞产生，并作为旁分泌细胞因子通过与支持细胞和间质细胞结合发挥作用[53，54,55]。肿瘤坏死因子α（TNF-α）在调节生殖细胞凋亡方面发挥着重要作用，其作用可通过抗TNF-α药物阻断，从而促进生殖细胞的存活[56]。
在肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）缺陷的小鼠模型中，发现精子生成量减少了 54%，其中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）信号传导受损[57]。尽管 TNF-α 在精子生成中起着不可否认的作用，但其高水平也可能有害。如果其水平不受控制，可能会导致并发症（睾丸炎）[58,59]。TNF-α 抑制（抗 TNF-α 治疗）对人类生育能力的影响尚不清楚。虽然一些研究表明抗 TNF-α 药物对精子质量、精子生成、抗精子抗体生成和睾酮水平没有不良影响[59,60]，但其他研究显示抗 TNF-α 治疗会增加弱精子症（精子活力下降）的风险[61,62,63]和精子形态异常[64,65]。关于使用生物制剂治疗炎症性风湿病的文献表明，在开始抗 TNF-α 治疗后，精子数量显著减少[66]。对 34 名（处于生育年龄）使用阿达木单抗治疗的男性、9 名使用依那西普治疗的男性和 84 名使用英夫利昔单抗治疗的男性进行了生育能力评估[47]。有零星的病例报告表明，接触抗 TNF-α 药物后精液质量下降[67]。在一些使用英夫利昔单抗治疗的强直性脊柱炎患者中，也有精子活力降低和精子形态异常（弱精症）的描述[62]。其他针对小部分患者的研究表明，英夫利昔单抗与精子活力降低或精子形态异常之间存在统计学上不显著的关系；不过，研究人员也指出其他潜在的致病因素，如酗酒、吸烟和饮食失调[62,63,64,65]。尽管抗 TNF-α 药物对男性生育能力影响的证据“非常薄弱”，但Semet等人在其关于这些药物对男性生育能力影响的综述研究中指出，为避免生育能力受损而进行精液冷冻保存和停药并非必要[66]。值得一提的是，在治疗开始前被告知抗 TNF-α 药物可能对生育能力产生影响的男性，选择精液冷冻保存的可能性要大得多。然而，决定进行精液冷冻保存的男性比例仍然很低（<6%）[60]。有趣的是，在欧洲药品管理局（EMA，外部链接，新标签页打开。www.ema.europa.eu（2021 年 2 月 18 日访问））网站上可获取的针对单个抗 TNF-α 药物的产品特性摘要仅表明，其对人类生育能力的影响尚未研究（阿达木单抗ADA、依那西普ETA），或尚不清楚该药物是否会影响生育能力（英夫利昔单抗INF），或在动物（戈利木单抗GOLI）和人类（CZP）中均不影响生育能力[48,49,50,51,52]。慢性炎症性疾病会影响性功能和性欲，从而间接影响生育能力。已有研究表明，与年龄匹配的对照组相比，患有炎症性肠病（IBD）的男性患低促性腺激素性性腺功能减退症、性欲减退、勃起困难和抑郁的风险更高[68，69,70,71]。患有强直性脊柱炎（AS）的患者会出现背部僵硬甚至脊柱活动度丧失的问题，这与勃起功能障碍和性满意度降低有关[72]。男性低促性腺激素性性腺功能减退症与炎症标志物升高以及自身免疫性疾病的风险有关。对于自身免疫性炎症性疾病（类风湿关节炎）活动度控制良好的患者，尚未有证据表明其总睾酮水平可恢复至正常水平（真性性腺功能减退症）[73,74]。然而，大多数关于因炎症性疾病接受抗 TNF-α 治疗的男性生育能力的现有报告表明，该治疗是安全的，对生育障碍的影响可忽略不计[47]。不过，强调的是，炎症性疾病活动度（风湿性或胃肠道）的更好控制与精液参数的改善相关[75，76,77]。因此，2016 年英国风湿病学会（BSR）和英国风湿病专业人员协会（BHPR）的建议以及 2020 年美国专家（美国风湿病学会，ACR）的建议均指出，计划生育的男性无需停止抗 TNF-α 治疗[77,78]。
4.2. 女性
尽管在临床缓解期且无手术史的炎症性肠病（IBD）患者中，尚未证实其生育能力会降低[79]，但该疾病的活动情况以及普遍采用的治疗手段会对生育能力和妊娠产生影响。用于治疗 IBD 的药物（生物制剂、类固醇、硫嘌呤类药物、甲氨蝶呤和美沙拉嗪）不会降低生育能力[80,81,82]。
患有活动性炎症性肠病的女性生育能力可能会降低[83]，这与严重直肠或盆腔疾病期间的性交疼痛、盆腔粘连导致的输卵管阻塞以及慢性疾病或营养不良引起的卵巢功能障碍有关[84]。患有风湿性疾病的女性生育能力可能会降低。一般人群中生育能力下降的中位百分比为 9%，而在类风湿关节炎（RA）患者中则为 25%至 42%[85,86]。人们认为许多因素会导致生育能力受损。非甾体抗炎药（NSAIDs）和高剂量泼尼松（>7.5 毫克/天）会导致受孕时间延长（TTP）[85]。一项回顾性研究显示，在受孕时使用生物类抗风湿病改善药物（bDMARD）治疗可能缩短类风湿关节炎（RA）患者的妊娠至分娩时间（TTP）[87]。活动性类风湿关节炎（RA）也与生育能力下降有关。疾病活动度高（DAS28-CRP＞5.1）的女性中，TTP＞1年的比例为 67%，而处于缓解期（DAS28-CRP＜2.6）的女性中这一比例为 30%[85]。患有类风湿关节炎的女性可能会更早绝经[88]。患有类风湿关节炎的女性生育的孩子更少，这反映了慢性病患者女性的个人选择[86]。类风湿关节炎患者中不明原因的不孕症诊断率为 41%，而普通人群中的这一比例为 8%至 28%[89]。
总之，疾病活动度、年龄以及治疗类型（如环磷酰胺）可能会对风湿性疾病患者的生育能力产生负面影响[77]。
5. 妊娠期和哺乳期生物制剂的胎盘转运及母婴安全性
妊娠期间，母体抗体通过胎盘向胎儿转移。这种转移通过新生儿 Fc 受体（FcRn）进行，为新生儿提供免疫保护。
胎儿免疫球蛋白（Ig）水平从妊娠中期开始的头几天起持续上升，直至分娩。大多数抗体在妊娠晚期转移。IgG1 是转移效率最高的免疫球蛋白亚类。
长期以来人们都知道，IgG 是唯一一类能从母体主动转移至胎儿以提供短期被动免疫的抗体。这种特定的 IgG 转运由新生儿 Fc 受体（FcRn）介导。FcRn 由合体滋养层细胞表达，将母体循环中的 IgG 运输至胎盘绒毛的胎儿毛细血管[90,91,92]。
合体滋养层细胞将含母体 IgG 的液体吸收至内体。含 IgG 的内体随后逐渐酸化，从而使得 IgG 与 Fc 受体（FcRn）紧密结合。内体随后与合胞体滋养层细胞胎儿侧的膜融合，在此生理 pH 值促进 IgG 从 FcRn 上解离（图 2）。
图 2.新生儿 Fc 受体（FnRn）介导了围产期 IgG 的转移。在人类中，IgG 的新生儿 Fc 受体（FcRn）在酸性环境中与母体 IgG 结合，通过极化上皮细胞屏障进行转胞吞作用，并在生理 pH 值下释放。在人类中，母体 - 胎儿 IgG 转移发生在胎盘的合体滋养层细胞中。FcRn 表达于合体滋养层细胞的内囊泡中。在内体酸化时，FcRn 与母体 IgG 结合，并将其转胞吞至胎儿循环，在生理 pH 值下释放。
免疫球蛋白 G（IgG）和新生儿 Fc 受体（FcRn）分子也可以回迁至母体胎盘。这种逆向运动可能是 FcRn 回收的一种机制[93]。
与已获批的其他抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）药物相比，赛妥珠单抗（CZP）具有独特的结构。这可能防止胎儿在妊娠期间接触该药物。CZP 是一种人源化单克隆抗体的单链 Fab’片段，与聚乙二醇（PEG）链相连，因此缺乏 Fc 区（图 1）。其他具有单克隆抗体结构（英夫利昔单抗和阿达木单抗）以及肿瘤坏死因子-α 受体 II：IgG Fc 融合蛋白（依那西普）的药物具有 IgG1 Fc 区（图 1）。IgG Fc 区与新生儿 Fc 受体（FcRn）的结合在调节 IgG 家稳态方面发挥着重要作用，通过保护抗体免受降解[94,95]。IgG 的 Fc 区还参与了抗体通过胎盘的主动母体向胎儿运输，这是由 FcRn 结合介导的。因此，Fc 区域的存在与否会影响生物制剂与 FcRn 的结合，并影响其通过胎盘的主动运输。
6. 英夫利昔单抗（Infliximab）
有关英夫利昔单抗胎盘转运的文献数据基于接受英夫利昔单抗治疗的炎症性肠病患者。已证实，在器官形成的关键时期——妊娠早期，药物转移量极少。马哈德万[96]对 11 名接受英夫利昔单抗治疗的母亲的脐带血和婴儿体内的英夫利昔单抗水平进行了评估。婴儿体内的药物水平在 2.9 至 39.5 微克/毫升之间[96]。所有这些水平均高于相应时间匹配的母体水平和分娩时的水平。药物水平在出生后持续了 7 个月。在一项更大规模的多中心研究[97]中，对接受英夫利昔单抗治疗的患者也获得了类似的结果，脐带血中的药物中位水平为 5.9 微克/毫升[97]。婴儿与母体的药物浓度中位比值为 1.97，婴儿体内的清除时间长达 7.3 个月。直到 12 个月大时，儿童体内才未检测到英夫利昔单抗的水平。根据这些数据可以得出结论，新生儿体内的英夫利昔单抗水平取决于母体的药物水平，而母体的药物水平又取决于最后一次给药的时间间隔。进一步的研究表明，英夫利昔单抗的浓度会随着妊娠阶段的推进而升高，每过一个妊娠期（三个月）浓度增加 4.2 微克/毫升[98]。有人建议在妊娠的第二和第三阶段停用英夫利昔单抗，以限制胎儿的宫内暴露。
英夫利昔单抗的安全性在过去的二十年中已通过多项研究得到证实[41,42,43,44,45,46,99,100,101,102,103,104,105]。
对数据的全面分析表明，在法国的一个队列中进行了一项大型研究，涉及超过 1457 名使用英夫利昔单抗的孕妇。风险评估显示，孕妇并发症的风险较高（OR 1.49），主要是孕妇感染（OR 1.31）。这些感染大多可自行缓解，不到 50%的病例需要抗生素治疗。还应指出的是，在 24 周后继续抗 TNF-α 治疗并未增加孕妇并发症的风险，而停止治疗以及孕妇在孕期暴露于炎症性疾病复发的风险更高。关于是否以及何时停用英夫利昔单抗以及其他生物制剂，目前仍存在争议。
在使用英夫利昔单抗治疗的情况下，还应考虑儿童的安全性。
早在 2004 年，Katz 就发现，在一组 96 名患有类风湿关节炎和克罗恩病的英夫利昔单抗治疗孕妇中，自然流产率与普通人群相比没有增加[106,107]。许多后来的随机试验、荟萃分析和来自登记处的系统评价（PIANO 超过 1000 名患者）、（TREAT）评估了母亲接触英夫利昔单抗的情况，均未显示先天性畸形、新生儿并发症或早产的风险增加[41,42,43,44,45,99,100,101,102,103,104,108]。
此外，一项大型多中心欧洲 TEDDY 研究表明，围产期抗 TNF-α 治疗与婴儿的任何发育迟缓或异常之间没有关联[109]。一项针对 388 名接触抗 TNF-α 治疗儿童的大规模回顾性多中心研究也表明，短期或长期严重感染的风险并未增加[112]。
在使用英夫利昔单抗期间进行母乳喂养是可以接受的，前提是停止治疗会导致母亲病情加重。
鉴于存在 Fc 受体，预计该药物会随母乳被吸收[113]。这一点在一项大型前瞻性多中心研究中得到了证实，该研究评估了患有炎症性肠病的英夫利昔单抗治疗母亲的母乳中英夫利昔单抗的水平[114]。在 29 名接受英夫利昔单抗治疗的患者中，有 19 名（66%）的母乳样本中检测到了低水平的药物。在输注后 24 至 48 小时达到峰值水平，然而，如此低的药物水平并未增加感染风险。PIANO 注册中心的积极数据也表明，哺乳期婴儿接触生物制剂并未增加感染风险[42]。
7. 阿达木单抗（Adalimumab）
与英夫利昔单抗一样，阿达木单抗通过 FcRn 被主动转运过胎盘。一项包含 10 例病例的小型研究证实了母体使用阿达木单抗后，新生儿血液和脐带血中的药物水平反映了胎盘的主动转运[98]。婴儿体内的药物水平在 4.28 至 17.7 微克/毫升之间，高于所有使用阿达木单抗的母亲。在出生 11 个月后仍可检测到阿达木单抗的水平。
一项更大规模的多中心研究评估了 36 名使用阿达木单抗的女性。脐带血中的中位浓度为 2.0 微克/毫升[36]。新生儿/母体浓度比的中位数为 1.21，新生儿清除药物的平均时间为 4 个月。与英夫利昔单抗不同，母体阿达木单抗水平在整个孕期保持稳定[29]。脐带/母体水平比值表明，婴儿体内英夫利昔单抗的水平高于阿达木单抗[115]。
与英夫利昔单抗相比，评估阿达木单抗疗效的研究较少。然而，对 74 名暴露于阿达木单抗的孕妇进行的长期研究证实了该药物在类风湿关节炎中的安全性。该研究发现，与疾病匹配的对照组相比，在出生缺陷、早产或自然流产方面没有差异。
与英夫利昔单抗一样，几项队列研究、登记处和荟萃分析也表明，接触阿达木单抗的孕妇自然流产、出生缺陷或早产的风险并未增加[42,43,106,116]。
阿达木单抗在哺乳期也可安全使用。这一结论来自一项多中心前瞻性研究，在 21 份母乳样本中仅检测到 2 份含有阿达木单抗[114]。检测到的母乳中最高浓度为 0.71 微克/毫升，且未发现任何不良发育或感染事件。另一份已发表的病例报告评估了阿达木单抗给药后每两天的母体血清和母乳水平。值得注意的是，母乳中的阿达木单抗水平低于血清水平的 1/100。然而，还需要更多数据来确定这种低水平是否仍可能对肠黏膜产生局部影响，并明确其是否会导致婴儿对这种外源性抗体产生过敏或耐受。然而，还需要更多的数据来确定这种低水平是否仍会对肠黏膜产生局部影响，以及验证其是否会使婴儿对这种外源性抗体产生敏感性或耐受性[117]。
8. 依那西普（Etanercept）
与单克隆抗体相比，依那西普通过胎盘的量极少。2016 年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）发表的一项研究描述了 3 项队列研究、3 例随访病例、2 个数据登记处以及 11 个病例报告或系列，涉及 332 例接触依那西普的妊娠，其中 213 例进行了前瞻性随访。在该组中，流产率为 16.2%（数据与对照组无差异），先天缺陷风险为 3.6%（同样数据与对照组无差异）。总之，没有证据表明使用依那西普会增加流产或先天缺陷的风险。另外，治疗可持续至妊娠 30 至 32 周，如果基础疾病有高复发风险，由于胎盘转移量极小，治疗可贯穿整个妊娠期[118]。
由于依那西普通过胎盘的量可忽略不计，且该药物安全性良好，EULAR 建议在特殊情况下可在哺乳期使用依那西普。然而，还需要进一步的前瞻性研究和数据库分析。
9. 赛妥珠单抗（Certolizumab）
体外和体内研究均证实，赛妥珠单抗的胎盘转运率最低[119]。英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普与 FcRn 的结合亲和力（KD）分别为 132 nM、225 nM 和 1500 nM。赛妥珠单抗聚乙二醇化物与对照组（健康孕妇）一样，未检测到与 FcRn 的结合亲和力。在 6 个人类胎盘中，有 5 个胎盘的赛妥珠单抗胎盘转运量低于检测水平，这些胎盘在体外实验中均进行了 IgG 正向灌注[119]。
该研究测量了三类结构的抗 TNF-α：单克隆抗体（阿达木单抗和英夫利昔单抗）、TNF 受体-IgG Fc 融合蛋白（依那西普）和单克隆抗体 Fab’片段（赛妥珠单抗）。英夫利昔单抗和阿达木单抗单克隆抗体对 FcRn 的亲和力较高，这并不令人意外，因为它们的药物分子结构中具有完整的 Fc 区域。依那西普也是 TNF 受体-IgG Fc 融合蛋白，同样具有 Fc 区域，但其与 FcRn 的亲和力低于单克隆抗体，尽管结合仍可测量。然而，其水平较低（通过 FcRn 介导的跨细胞层转胞吞作用（平均值 ± 标准差；n = 3）分别为 249.6 ± 25.0（英夫利昔单抗）、159.0 ± 20.2（阿达木单抗）、81.3 ± 13.1 纳克/毫升（依那西普）和 3.2 ± 3.4 纳克/毫升（赛妥珠单抗））[119]。此前已有报道，赛妥珠单抗对 FcRn 的亲和力降低（Suzuki 等人），这可能是由于 TNF 受体与 Fc 区域的融合，要么改变了结合区域的构象，要么造成了空间位阻，从而影响了 FcRn 的结合[116]。
另一项研究再次评估了赛妥珠单抗的胎盘转运情况。CRIB 是一项药代动力学（PK）研究，旨在评估妊娠 30 周及以上妇女和产后妇女体内赛妥珠单抗的水平。在分娩时从母亲、脐带和婴儿处采集血液样本，并在婴儿出生后 4 周和 8 周测量其体内的赛妥珠单抗水平。该研究显示，赛妥珠单抗的胎盘转运量极低，为 0.042 微克/毫升（婴儿/母亲血浆比值为 0.0009）；在婴儿出生后 4 周和 8 周均未检测到赛妥珠单抗的可测量水平。该研究表明，在妊娠晚期胎儿体内几乎没有暴露于赛妥珠单抗。这些发现支持在必要时在整个妊娠期继续使用赛妥珠单抗治疗。然而，仍需开展更广泛的研究和荟萃分析来证实这些发现[120]。
对 528 名孕妇使用赛妥珠单抗的安全性数据库报告进行的一项前瞻性分析显示，与普通人群相比，其先天性畸形或胎儿丢失的风险并未增加[115]。
另一个方面是哺乳期生物制剂（赛妥珠单抗）在母乳中的水平以及婴儿体内的药物水平，这可能转化为感染风险或接种活疫苗的风险。
2017 年发表的 CRADLE 研究是首个评估哺乳期母亲母乳中赛妥珠单抗水平和估计婴儿平均日剂量（ADID）的研究。在给予 3 次药物剂量后测量赛妥珠单抗水平。共筛选了 17 名接受赛妥珠单抗治疗的母亲；在 137 份母乳样本中，77 份（56%）未检测到可测量的赛妥珠单抗水平。4/17 名母亲的样本低于定量下限（LLOQ）。估计的 ADID 范围为 0 - 0.0104 毫克/千克/天；相对婴儿剂量（RID）的中位数为 0.15%。作者得出结论，赛妥珠单抗未从血浆转移到母乳中，且该药物具有良好的胎儿安全性[121]。
10. 戈利木单抗（Golimumab）
FcRn 还能将戈利木单抗主动转运过胎盘。曾对一名母亲在孕期因溃疡性结肠炎接受该药物治疗的婴儿的脐带血中戈利木单抗水平进行测量，新生儿水平为 8 微克/毫升，相当于出生时母体血浆水平的 121%[110]。对 40 名接触过戈利木单抗的孕妇（其中 10 名患有溃疡性结肠炎）进行的一项回顾性研究发现，其自然流产率（32.5%）高于普通人群[111]。其中近三分之一（30.8%）的患者还接受了甲氨蝶呤治疗。对这些数据的分析应谨慎进行。出生缺陷率与普通人群相似。
关于妊娠期和哺乳期使用戈利木单抗的证据有限。因此，建议换用安全性已知的药物；不过，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的建议允许在特殊情况下哺乳期使用戈利木单抗。
11. 抗 TNF-α 治疗与计划生育——安全吗？
在使用免疫抑制剂和改变风湿病进程的药物时，人们最担心的是这些药物对胎儿先天缺陷的影响。它们还会增加感染的风险。这不仅适用于甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、抗疟疾药物等传统疾病修饰药物，也适用于生物疾病修饰抗风湿药物（bDMARDs），例如 TNF-α 抑制剂[122,123,124,125]。
需要强调的是，由于担心孩子安全而完全停止免疫抑制治疗，可能会导致风湿病病情加重，进而影响妊娠进程（如早产、低出生体重）。
在妊娠早期停止抗 TNF-α 治疗会引发若干问题。这会增加妊娠期和产褥期疾病加重的风险，还会因生物药物谷浓度降低而增加抗药抗体的产生风险。这可能导致重新治疗时药物反应丧失。对于炎症性肠病患者，如果复发风险极低，客观缓解（内镜下）持续时间从受孕前少于 6 个月，且之前未出现对抗 TNF-α 药物的应答丧失或剂量调整需求，受孕前有适当的治疗药物水平，过去 3 年内未住院，且无肠切除史，那么在怀孕期间可以停用抗 TNF-α 治疗[87]。
如前所述，没有证据表明在怀孕期间继续使用抗 TNF-α 治疗会对妊娠或胎儿产生负面影响[126,127]。对于在妊娠中期疾病仍处于活动期的患者，在妊娠晚期继续使用抗 TNF-α 治疗的益处大于潜在风险[42,112]。生物制剂的剂量可进行调整，以在分娩时达到最低或谷值血清水平，从而减少分娩时的胎盘转移。
综合现有文献资料，2019 年发表了一项包含 8 项前瞻性研究的大型荟萃分析，这些研究均设有对照组。研究发现，TNF-α 抑制剂与低出生体重风险显著升高（优势比（OR）1.43；95%置信区间 1.00 - 2.04）以及活产率显著降低（OR 0.61；95%置信区间 0.38 - 0.98）相关。然而，两组研究对象在出生缺陷、治疗性流产、自然流产和早产风险方面无显著差异[128]。
丹麦、芬兰和瑞典的国家健康登记处 2006 年至 2013 年间患有炎症性肠病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和银屑病的女性及其婴儿的相关数据也已发表。研究将接受抗 TNF-α 治疗的女性与未接受生物制剂治疗的女性进行了比较。评估的药物包括：阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗在妊娠早期的使用情况。在 1633909 例分娩中，1027 名婴儿的母亲接受了抗 TNF 治疗，9399 名婴儿的母亲接受了非生物系统治疗。与非生物疗法相比，接受抗 TNF-α 治疗的女性早产风险更高（比值比 1.61（1.29 - 2.02）），剖宫产风险也更高（1.57（1.35 - 1.82））。英夫利昔单抗治疗的患者小于胎龄儿的比值比为 1.36（0.96 - 1.92）。炎症性关节和皮肤疾病患者小于胎龄儿的风险更高，但炎症性肠病患者则不然。因炎症性肠病和炎症性关节及皮肤疾病而停用抗 TNF-α 药物对早产的影响则相反[129]。
现有证据表明，应针对每位患者进行个体化评估，权衡风险与获益，以选择对母亲和胎儿均安全的治疗方案。
12. 基于风湿病学和胃肠病学学会指南的抗 TNF-α 药物治疗计划妊娠患者管理建议
12.1. 生育期
在生物治疗期间及治疗结束后的一段适当时间内应采取有效的避孕措施，具体时长应参照各药品说明书中的产品特性概要（SmPCs）中的建议。生物抗 TNF-α 药物在计划受孕前应停用 6 个月（英夫利昔单抗、戈利木单抗）、5 个月（阿达木单抗、赛妥珠单抗）或 3 周（依那西普）。
对于接受此类免疫抑制治疗的患者，计划生育的方式会随着对生物疗法风险的认识和经验的积累而发生变化。所有关于风湿性疾病患者治疗的建议都表明，在计划怀孕时应谨慎使用生物药物。根据 2016 年英国风湿病学会（BSR）和英国风湿病专业人员协会（BHPR）的意见[78]，赛妥珠单抗、英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗可在围受孕期使用。由于缺乏足够的围受孕期研究，戈利木单抗没有此类建议[78]。另一方面，根据美国风湿病学会（ACR）2020 年的最新建议，围受孕期女性可有条件地使用所有抗 TNF-α 药物[77]。在此期间，赛妥珠单抗是首选药物（表 2）[77,78,130,131,132,133,134,135]。
表 2. 根据以下学会/协会的建议/指南，炎症性疾病患者在受孕前使用 TNF-α 抑制剂的管理：（i）风湿病学学会：英国（BSR—英国风湿病学会和 BHPR（英国风湿病卫生专业人员协会）[78]；欧洲（EULAR—欧洲抗风湿病联盟）[130]；亚太地区（APLAR—亚太地区风湿病协会联盟）[131]；美国（ACR—美国风湿病学会）[77]；（ii）胃肠病学学会：奥地利（ASGHRR—奥地利胃肠病学、肝病学、风湿病学和康复学会）[133]，欧洲（ECCO—欧洲克罗恩病和结肠炎组织）[132]，美国（AGA—美国胃肠病学会）[134]。
医学学会关于受孕前炎症性疾病管理的建议
学会
BSR/BHPR 2016 年
EULAR 2016 年
APLAR2018 年
ACR2020 大会
2017 年 ECCO
ASGHRR 2019 年
畜牧生产及卫生保健司 2019
药物
阿达木单抗 （ADA）
可以使用
无先天性缺陷风险
没有明确的指南 - 仅用于疾病活动无法以其他方式控制的患者（C 级）的妊娠期使用 *
可以使用 +
没有明确的指导方针
可以使用
TNFi 应继续治疗;测量血清药物水平;单药治疗为首选
依那西普 （ETA）
可以使用
可以使用 +
可以使用
英夫利昔单抗 （INF）
可以使用
可以使用 +
可以使用
Certolizumab pegol （CZP）
可以使用
强烈推荐 ++
可以使用
戈利木单抗 （GOLI）
暂无数据
可以使用 +
条件
++—强烈推荐；+—有条件推荐。*—见附录 A 表 A1。
根据美国风湿病学会（ACR）2020 年的建议，抗 TNF-α 治疗（阿达木单抗、培塞利珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英夫利昔单抗）如有需要，可用于男性伴侣在受孕前的治疗。由于缺乏安全性数据，其他生物制剂（阿那白滞素、贝利尤单抗、阿巴西普、托珠单抗、司库奇尤单抗、乌司奴单抗）未获此类推荐[77]。美国胃肠病协会（AGA）的指南建议在缓解期计划怀孕，此期间不应停用生物制剂（包括抗 TNF-α），并考虑检测生物制剂的水平[134]。欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）的指南建议在缓解期计划怀孕，甚至建议处于缓解期且计划怀孕的患者停用抗 TNF-α 治疗[105,132]。
12.2. 妊娠
在风湿病学中使用的大多数生物制剂在妊娠期和哺乳期均禁用（其药品特性概要中均有说明）。但赛妥珠单抗和阿达木单抗是例外。赛妥珠单抗的药品特性概要中指出，该产品“仅在临床需要时才可在妊娠期使用”。阿达木单抗的药品特性概要中指出，“阿达木单抗仅在明确需要时才可在妊娠期使用”。因此，包括抗 TNF-α 药物在内的生物制剂在妊娠期应停用。
在个别情况下，如果停用生物制剂会导致基础疾病严重恶化，或者在妊娠期停药后疾病已出现恶化，风湿病专家可权衡继续妊娠期免疫抑制治疗的利弊后，做出个体化决定，允许在妊娠期使用生物制剂。根据 BSR 和 BHPR 专家（2016 年）[78] 的意见，抗 TNF-α 类生物制剂（依那西普、阿达木单抗）在妊娠早期和中期可安全使用，但在妊娠晚期禁用（理论上会增加新生儿感染风险）。BSR 和 BHPR 专家强烈建议，如果因风湿性疾病需要在孕期使用药物，应选用培塞利珠单抗。这一决定始终由风湿病专家根据每位患者的具体情况做出，仅在特殊情况下，即停药会使患者病情恶化时才可使用。根据这些指南，其他药物，如戈利木单抗，由于缺乏其在孕期使用的安全性文献数据，不被推荐使用[78]。
然而，根据美国风湿病学会（ACR）最新的（2020 年）建议，抗 TNF-α 药物（阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗和英夫利昔单抗）在孕期可有条件推荐使用，但仅限于孕早期/中期，孕晚期应停药，即至少在分娩前几个半衰期停止用药[77]。培塞利珠单抗是孕期使用最被推荐的药物，无论处于孕期哪个阶段，只要患者病情需要即可使用[131]。（表 3）[77,78,130,131,132,133,134,135]。
表 3. 基于以下学会/协会的建议/指南，对患有炎症性疾病的孕妇使用肿瘤坏死因子α抑制剂的管理：（i）风湿病学学会：英国（BSR—英国风湿病学会和 BHPR（英国风湿病卫生专业人员协会）[78]；欧洲（EULAR—欧洲抗风湿病联盟）[130]；亚太地区（APLAR—亚太地区风湿病协会联盟）[131]；美国（ACR—美国风湿病学会）[77]；（ii）胃肠病学学会：奥地利（ASGHRR—奥地利胃肠病学、肝病学、风湿病学和康复学会）[133]，欧洲（ECCO—欧洲克罗恩病和结肠炎组织）[132]，美国（AGA—美国胃肠病学会）[134]。
医学学会关于妊娠期炎症性疾病管理的建议
学会
BSR2016
EULAR 2016 年
APLAR2018 年
ACR2020 大会
2017 年 ECCO
ASGHRR 2019 年
畜牧生产及卫生保健司 2019
药物
阿达木单抗（ADA）
可在 I 和 II 孕期使用
在整个怀孕前半期（20 周）使用。整个怀孕期间 - 根据需要
如果其他治疗选择无效，对于确诊 RA 的患者，可以在整个妊娠期间使用 TNFi（首选 ETA 和 CZP）有条件地 +;在 I 和 II 期继续，在 III 期停止#
如果 IBD 处于缓解期，则应最迟在第 30 周甚至更早（20-25 周）停止治疗 女性患者在临床缓解对母亲和孩子来说是安全的选择 - 在 II 个月停止 TNFi
强烈建议使用 （LE2;GRB）
维持孕前剂量。在所有 3 个孕期 （CZP） 中继续给药如果可能，根据药物 T1/2 计划EDC 前的最终剂量，以尽量减少通过胎盘的转移：ADA—2-3 周：GOLI—4-6 周INF—6-10 周;根据孕前体重进行基本剂量。不早于分娩后 24-48 ** 小时恢复治疗
依那西普（ETA）
可在 I 和 II 孕期使用
可以考虑在整个怀孕期间使用 *。有条件地 +;在 I 和 II 期继续，在 III 期停止#
强烈建议使用 （LE2;GRB）
英夫利昔单抗（INF）
可在 I 孕期使用 - 在 16 周时停止
在整个怀孕前半期（20 周）使用。整个怀孕期间 - 根据需要有条件地 +;在 I 和 II 期继续，在 III 期停止#
强烈建议使用 （LE2;GRB）
培乙二醇赛妥珠单抗（CZP）
可以使用
可以考虑在整个怀孕期间使用 *。
强烈推荐 ++
强烈建议使用 （LE2;GRB）
戈利木单抗（GOLI）
暂无数据
有条件无数据
有条件地 +管理，如 ADA、ETA、INF
有条件限制数据 （LE4， GC）
T1/2—半衰期；++ 强烈推荐；+ 条件性推荐；LE—证据等级；GR—推荐等级。（见附录 A 中表 A2）；*—由于胎盘通过指数低；#—分娩前数个半衰期（T1/2）；IBD—炎症性肠病；EDC—预产期；**—阴道分娩后 24 小时；剖宫产分娩后 48 小时。
2018 年亚太风湿病学联盟（APLAR）关于类风湿关节炎（RA）治疗的指南涉及了妊娠期使用靶向治疗的相关问题。指南建议在妊娠早期（即妊娠头三个月）继续使用抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）药物[131]。基于来自国家登记处、病例系列和国家数据库的回顾性研究的数据，与对照组或抗 TNF-α 药物的初步数据相比，未显示出妊娠丢失或先天性畸形发生率的增加[78,130,131,132,133,134,135,136]。此外，欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）工作组得出结论，依那西普和英夫利昔单抗是相对安全的药物，由于其胎盘转移率低，可在整个妊娠期使用[130]。
欧洲克罗恩病和结肠炎组织（European Crohn's Disease and Colitis Organization，ECCO）建议，当炎症性肠病（IBD）患者处于稳定缓解期时，应在妊娠中期（最好在妊娠 30 周前）停用抗 TNF-α 药物[132]。
美国胃肠病学会（American Gastroenterology Association，AGA）的指南不建议在整个妊娠期停用生物制剂（包括抗 TNF-α 药物）。建议在妊娠期确定生物药物的最后一次给药时间，以减少胎盘药物转移：阿达木单抗（ADA）应在预产期前 2 至 3 周（若每周给药则为 1 至 2 周）；戈利木单抗（GOLA）应在预产期前 4 至 6 周；英夫利昔单抗（INF）应在预产期前 6 至 10 周（若每 4 周给药一次则为 4 至 5 周）。不过，妊娠期间可以继续使用乌司奴单抗（CZP）治疗，无需在计划分娩日期前停药[134]。
12.3. 母乳喂养
根据 2016 年 BSR/BHPR 专家的意见[78]，抗 TNF-α 类生物制剂（依那西普、阿达木单抗）在母乳喂养期间可以使用；然而，相关文献数据有限。BSR 和 BHPR 强烈建议，如果因风湿性疾病临床需要，母乳喂养期间可使用赛妥珠单抗[78]。
美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）2020 年的建议指出，如果临床需要，所有抗 TNF-α 药物都推荐在母乳喂养期间使用[77]。其他胃肠病学协会，如 ECCO、ASGHRR（奥地利胃肠病学、肝病学、风湿病学和康复协会）和 AGA 也持相同立场[132-136]。
12.4. 疫苗接种
大多数疫苗接种应按照免疫接种时间表进行。活疫苗是个例外。不建议对在子宫内接触过生物制剂的婴儿在母亲最后一次用药后至少 5 个月内或 7 个月龄前接种活疫苗或减毒活疫苗（如卡介苗）[78]。此外，也不建议对在子宫内接触过母体生物制剂的儿童接种轮状病毒疫苗（推荐等级：弱推荐，证据质量：非常低。一致性：97.7%）[135]。
13. 结论
综上所述，对于处于妊娠期或哺乳期且患有活动性炎症性疾病的患者，生物治疗仅在个别情况下使用，并且在制定治疗策略时就应考虑，生物治疗应在备孕期间就已规划好。这是一个权衡利弊的选择，既要考虑到在受孕、妊娠和哺乳期间继续使用免疫抑制治疗所带来的益处，也要考虑到相关风险，因此需要患者、风湿病专家或胃肠病专家以及妇产科医生达成共识。
附录 A
表 A1. 证据质量分级[131,137]。
坡度
证据质量
含义
A
高
我们非常有信心，真实效应与该效应的估计非常接近
B
中等
我们对效应估计持中等信心。真实效应很可能接近该效应的估计值，但也有可能存在实质性差异
C
低
我们对效应估计的信心有限。真实效应可能与该效应的估计有很大差异
D
非常低
我们对效应估计的信心非常有限。真实效应很可能与估计效果有很大差异
表 A2. （A）证据水平（治疗获益）。（B）证据水平（常见治疗危害）。（C）推荐等级 [133，138]。
ANO.证据水平（治疗益处）
1 *
随机试验或n-of-1试验的系统评价
2 *
随机试验或观察性研究，效果显著
3 *
非随机对照队列/随访研究**
4 *
病例系列、病例对照研究或历史对照研究**
5 *
基于机制的推理
BNO.证据水平（常见治疗危害）
1 *
随机试验的系统评价、嵌套病例对照研究的系统评价、针对你提出问题的患者的n-of1试验，或具有显著效果的观察性研究
2 *
个别随机试验或（极少数情况下）观察性研究，效果显著
3 *
非随机对照队列/随访研究（上市后监测），前提是有足够数量排除常见危害。（对于长期伤害，随访时间必须足够）**
4 *
病例系列、病例对照或历史对照研究**
5 *
基于机制的推理
C分级推荐等级-含义
A
持续的一级研究
B
一致的二级或三级研究，或从一级研究中推断
C
第四级研究或从第二或第三级研究中推演
D
五级证据在任何级别的研究中都令人担忧地不一致或不确定
* 等级可能会因研究质量欠佳、不够精确、间接性（研究的 PICO 与问题的 PICO 不匹配）、研究间存在不一致或绝对效应量非常小而降低；若效应量大或非常大，则等级可能会提升。** 一如既往，系统评价通常优于单个研究；*** PICO——患者、干预措施、对照、结局。
参考文献（略）。
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专辑总目录（已发文章链接，如下）
序篇：外周血NK细胞与母胎界面uNK细胞功能及其免疫机制不同系列
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（上篇）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（中）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（下）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（尾篇）
第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（第一部分10篇，链接如下）：
1、免疫学检测在低生育能力（不孕症）临床环境中的作用The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment
2、免疫对整倍体胚胎着床失败的影响Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos
3、免疫调节治疗——证据在哪里？Immune modulation treatments—where is the evidence?
4、Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: a reappraisal复发性流产的免疫治疗：再评估
5、揭示妊娠的免疫遗传学：亲本HLA-C同种异型预测单整倍体胚胎移植后的妊娠丢失UNRAVELLING THE IMMUNOGENETICS OF PREGNANCY: PARENTAL HLA-C ALLOTYPES ARE PREDICTIVE OF PREGNANCY LOSS AFTER SINGLE EUPLOID EMBRYO TRANSFERS.
6、Uterine NK cells: active regulators at the maternal-fetal interface子宫NK细胞：母胎界面的活性调节者
7、活化的NK细胞导致胎儿同种免疫性血小板减少症的胎盘功能障碍和流产Activated NK cells cause placental dysfunction and miscarriages in fetal alloimmune thrombocytopenia
8、Clearance of senescent decidual cells by uterine natural killer cells in cycling human endometrium子宫uNKs细胞在子宫内膜中动态清除衰老的蜕膜细胞
9、Immunologic causes and thrombophilia in recurrent pregnancy loss复发性流产的免疫病因和血栓形成
10、Immunologic and rheumatologic causes and treatment of recurrent pregnancy loss: what is the evidence?反复性流产的免疫学与风湿病学原因及治疗：有哪些证据？
第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（已发文章链接如下蓝色字体）
（二、1）反复种植失败（RIF）的病理生理学进展A review of the pathophysiology of recurrent implantation failure（浅显易懂，类似科普的文章，但讲出了许多有意义因素）（链接）。
（二、2）蜕膜化评分可识别反复妊娠丢失和不明原因不孕女性样本中的子宫内膜功能失调（链接）
（二、3）子宫内膜容受性的免疫决定因素：生物学视角（链接）
（二、4）子宫内膜容受性的当前观点：病因和治疗的综合概述（链接）
（二、5）综述慢性子宫内膜炎及其对生殖的影响（链接）
（二、6）慢性子宫内膜炎与反复性不孕：系统性回顾与荟萃分析（链接）
（二、7）慢性子宫内膜炎和胚胎植入改变：来自文献系统评价的统一病理生理学理论（链接）
（二、8）慢性子宫内膜炎老问题、新见解和未来挑战（链接）
（二、9）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用（链接）
（二、10）炎症和自身免疫性疾病对子宫内膜和生殖结局的影响（链接）
（二、11）内分泌干扰化学物在体外会干扰人原代子宫内膜间质细胞的蜕膜化过程（链接）
（二、12）内分泌干扰物对生殖系统的不利影响（链接）
（二、13）内分泌干扰物联合作用对人类生殖的生殖毒性（链接）
（二、14）微塑料暴露：对人类生育能力、怀孕和儿童健康的影响（链接）
（二、15）子宫重塑中的免疫细胞：它们是内分泌干扰物的靶标吗（链接）
（二、16）内分泌干扰物与子宫内膜异位症（链接）
（二、17）环境内分泌干扰物暴露与子宫内膜异位症和子宫腺肌病发展之间的潜在关系（链接）
（二、18）选定的饮食因素在子宫内膜异位症的发展和病程中的作用（链接）
（二、19）子宫内膜在植入中的作用：现代观点（链接）
（二、20）慢性子宫内膜炎免疫微环境的研究进展（链接）
（二、21）炎症反应对生殖的有害和有益影响：无菌和病原体相关炎症（链接）
（二、22）子宫内膜 microRNA 在反复植入失败中的作用（链接）
（二、23、1）胎盘：一个具有新功能的古老器官（链接）
（二、23、2）人类胚胎植入（链接）
（二、24、1）胚胎移植中子宫内膜容受性阵列的全面综述：进展、应用和临床结果（链接）
（二、24、2）整倍体胚胎移植周期中子宫内膜容受性阵列的全面综述（链接）
（二、25）转化生长因子β超家族信号与子宫蜕膜化（链接）
（二、26）子宫内膜TGFβ信号通过重塑母胎界面促进早期妊娠发育（链接）
（二、27）TGF-β在妊娠和妊娠并发症中的作用（链接）
（二、28、1）子宫内膜蜕膜化和妊娠并发症中的自噬基因和信号通路（链接）
（二、28、2）子宫内膜基质细胞蜕膜化过程中的代谢重编程和异质性（链接）
（二、28、3）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用（链接）
（二、28、4）人子宫内膜间质细胞蜕膜化的调节因子（链接）
（二、28、5）微塑料暴露对人类消化、生殖和呼吸健康的影响：快速系统综述
（二、29、1）当自噬遇到胎盘发育和妊娠并发症时（链接）
（二、29、2）线粒体自噬涉及激素的生物过程（链接）
（二、30、1）子宫内膜源性着床失败有什么新发现（链接）
（二、30、2）周期性子宫内膜修复和再生：分子机制、疾病和治疗干预（链接）
（二、30、3）月经子宫内膜：从生理学到未来的治疗（链接）
（二、30、4）子宫内膜干细胞/祖细胞——它们在子宫内膜修复和再生中的作用
（二、30、5）人子宫内膜的分化（链接）
（二、30、6）异常子宫出血妇女和女孩的当代评估：FIGO 系统 1 和 2（链接）
（二、30、7）从异常子宫出血和缺铁到胎儿发育不良：一条漫长曲折的道路（链接）
（二、31、1）反复种植失败女性的先天性和适应性免疫失调（链接）
（二、31、2）子宫内膜异位症和不孕症：子宫内膜炎、荷尔蒙失调和免疫功能障碍之间的隐藏联系阻止了植入！（链接）
（二、31、3）子宫内膜异位症和慢性子宫内膜炎的共同点和差异：针对异位子宫内膜的新型抗生素治疗策略的治疗潜力（链接）
（二、31、4）慢性子宫内膜炎和子宫内膜异位症：同一枚硬币的两面？（链接）
（二、31、5）免疫微环境在女性生殖维持和调节中的作用：对免疫细胞串扰的新见解（链接）
（二、31、6）辅助生殖技术中的黄体期支持（链接）
（二、31、7）周期性子宫内膜修复和再生（链接）
（二、32）PPARβ/δ 激活刺激人子宫内膜基质细胞分化：不孕症的新靶点？（及PPAR 在滋养层功能中的作用）（链接）
（二、33）焦亡在妊娠相关疾病发生发展中的作用（链接）
（二、34）母体对胎儿的同种异体识别（链接）
（二、35、1）母胎界面免疫：KIR/HLA (Allo)识别（链接）
（二、35、2）母胎界面的免疫学（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（1）：uNK细胞教育和妊娠适应之道，及其在妊娠期间使命，复发性流产母胎相溶性（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（2）：子宫微环境及其自然杀伤细胞的生物学和病理学（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（3）：妊娠疾病中子宫N细胞的细胞因子调节与免疫调节（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（4）：杀手在怀孕期间会变成建设者，母体NK细胞在生殖和粘膜免疫之间的交叉点（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（5）：早期人类妊娠中滋养层细胞的局部免疫识别：争议与问题（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（6）：内膜细胞毒性NK细胞增加并非RPL和RIF病因、uNK变化及激素刺激负效应，治疗选择（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（7）：子宫自然杀伤（uNK）细胞和固有淋巴细胞如何促进成功妊娠？（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（8）：自然杀伤（NK）细胞在子痫前期中的核心作用（链接）
（二、37）蜕膜亚群在着床、月经和流产中的作用（链接）
（二、38、1）妊娠早期人类胚胎的母体选择：来自复发性流产的见解（链接）
（二、38、2）基质细胞衰老导致子宫内膜蜕膜化受损和与滋养层细胞相互作用缺陷（链接）
（二、39）复发性自然流产 （RSA） 患者免疫学评价综述（链接）
（二、40、1）母胎界面的内吞作用：营养物质运输与病原体防御的平衡（链接）
（二、40、2）母胎界面吞噬作用的免疫调节效应（链接）
（二、40、3）胎盘滋养层细胞与母胎界面巨噬细胞之间的相互作用：现状与未来展望（链接）
第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（已发为蓝色可点链接）
（三、1）难以阻止的宫缩——孕激素抵抗与孕激素效应不足的相关机制（链接）
（三、2）炎症和免疫反应在子宫肌瘤发病机制中的作用：包括它们对生殖结局的负面影响（链接）
（三、3）子宫息肉、子宫腺肌病、平滑肌瘤和子宫内膜容受性（链接）
（三、4、1）子宫内膜细胞因子在有或无子宫内膜异位症患者中对不孕症的评估（链接）
（三、4、2）子宫内膜蜕膜化障碍中激素失衡介导的免疫炎症（链接）
（三、4、3）子宫内膜异位症中蜕膜功能障碍及不孕的机制：前列腺素和 SASP 的作用（链接）
（三、4、4）饮食抗氧化剂与不孕，子宫内膜异位症，勃起功能等关系研究进展，基于 NHANES证据（链接）
（三、4、5）子宫内膜异位症与产科并发症之间的关联：来自全国住院样本的见解（链接）
（三、5、1）子宫自然杀伤（uNK）
（三、5、2）子宫自然杀伤细胞在复发性流产和反复着床失败中的作用：从病理生理学到治疗
（三、5、3）人子宫自然杀伤（uNK）细胞在妊娠早期调节绒毛外滋养层细胞（EVTs）的分化
（三、5、4）子宫内组织驻留NK细胞由常规NK细胞衍生而来受孕酮调节，uNK细胞对胚胎生物感应决定着床时内膜命运抉择
（三、5、5）自然杀伤细胞数量和活性的变化及其与子宫内膜异位症的临床关系系统回顾和荟萃分析
（三、5、6）子宫自然杀伤细胞、细胞毒性T淋巴细胞和颗粒蛋白水平在非结构性子宫异常出血的妇女子宫内膜中升高
（三、5、7）早期妊娠缺氧对胎盘细胞的影响
（三、6）巨噬细胞在子宫内膜异位症女性异位子宫内膜中显示促炎表型，与该疾病的感染性病因相关
（三、7）子宫内膜巨噬细胞、子宫内膜异位症与微生物群：是时候揭开它们复杂关系的面纱了
（三、8）M1巨噬细胞是子宫内膜异位症细胞治疗的有效药物
（三、9）反复性流产的子宫内膜原因：子宫内膜异位症、子宫腺肌症和慢性子宫内膜炎
（三、10、1）以 NAD+ 代谢为靶点调节自身免疫和炎症反应
（三、10、2）cGAS-STING通路与女性生殖系统疾病（链接）
（三、10、3）针对患有自身免疫性炎症疾病的女性提供全面的生殖健康护理：在人生各阶段应对类风湿性关节炎、脊柱关节炎和炎症性肠病
（三、11）子宫平滑肌瘤干细胞：将孕酮与生长联系起来
（三、12）子宫肌瘤发生和生长分子机制的流行病学和遗传学线索
（三、13、1）全基因组关联和流行病学分析揭示了子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症之间的共同遗传起源
（三、13、2）子宫平滑肌瘤的细胞基因组特征：体内与体外比较
（三、14）缺氧在子宫肌瘤中的作用：病理生物学和治疗时机
（三、15）子宫肌瘤中的氧化应激和抗氧化剂：病理生理学和临床意义
（三、16）子宫内膜异位症的孕酮抵抗目前的证据和推测的机制
（三、17）子宫内膜异位症的假设路线图：产前内分泌干扰性化学污染物暴露、肛门生殖器距离、肠道生殖器微生物群和亚临床感染
（三、18、1）建立具有致癌 KRAS 和 PIK3CA 突变的新型子宫内膜异位症体外模型，以了解潜在的生物学和分子发病机制
（三、18、2）子宫内膜异位症及其相关癌症的发病机制
（三、18、3）罕见但依然存在：关于子宫内膜异位症相关卵巢癌的范围综述
（三、18、4）子宫内膜异位症：O-RADS 评估及恶变风险
（三、19）子宫内膜异位症病理生理学中的mirRNA和孕酮受体信号
（三、20、1）micRNA在黏膜炎症中的作用
（三、20、2）与女性生殖疾病信号通路相关的MiRNAs：综述
（三、20、3）MicroRNA、长链非编码RNA和环状RNA在多囊卵巢综合征发病机制中的作用：文献综述
（三、20、4）子宫内膜异位症病理生理学中的micro RNA 与孕激素受体信号传导
（三、20、5）子宫内膜异位症、不孕症与MicroRNA：综述
（三、20、6）子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征及不明原因不孕女性的细胞因子和趋化因子谱
（三、21）MicroRNAs 在胚胎植入子宫内膜容受性的调节中的作用
（三、22）mirna在子宫内膜异位症中的病理作用
（三、23）子宫内膜异位症中的micRNA：对炎症和孕酮抵抗的洞察
（三、24）子宫内膜炎症和受损的自发蜕膜化对子宫腺肌病发病机制的认识
（三、25）子宫内膜异位症相关信号通路的研究进展
（三、26）孕酮对NLRP3炎性小体的抑制作用因子宫内膜异位囊肿间质细胞中异常自噬诱导而减弱：对子宫内膜异位症的影响
（三、27）膜孕酮受体在子宫内膜异位症患者在位和异位子宫内膜中的表达
（三、28）孕酮诱导的孕酮受体膜组分1的升降变化对蜕膜化至关重要
（三、29）KRAS激活和SIRT1-BCL6的过度表达导致子宫内膜异位症和孕酮抵抗的发病机制
（三、30）SIRT1和孕酮抵抗在正常和异常子宫内膜中的作用
（三、31）子宫内膜异位症中的孕酮抵抗：起源、后果及干预措施
（三、32）子宫内膜局部雌激素生物合成导致孕酮抵抗影响子宫腺肌病和子宫内膜异位症的着床
（三、33、1）子宫内膜异位症和腺肌症分子病理及孕激素抵抗
（三、33、2）子宫内膜异位症：分子病理生理学及近期治疗策略——全面文献综述（链接）
（三、34）子宫内膜异位症和不孕妇女在位子宫内膜的表观遗传因素
（三、35）子宫内膜异位症的表观遗传失调病理生理学和治疗的意义（链接）
（三、36）AKT和ERK12通路的双重抑制对子宫内膜异位症子宫内膜促炎、激素和表观遗传微环境的影响
（三、37）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用
（三、38）ESHRE指南：子宫内膜异位症
（三、39）表观遗传机制在周期性子宫内膜基因表达调控中的作用
（三、40）子宫内膜异位症的发病机制：子宫内膜异位症女性的孕酮抵抗
（三、41）子宫内膜异位症中雌激素和孕激素受体的表观遗传学
（三、42、1）孕酮作为抗炎药和免疫调节剂炎症激素调节的新方面
（三、42、2）蜕膜基质细胞中孕酮失活：炎症诱导分娩的机制
（三、43）子宫内膜和子宫内膜异位症中的干扰素信号
（三、44）对子宫内膜异位症相关不孕的更好理解子宫内膜异位症如何影响子宫内膜容受性的综述
（三、45）NLRP3激活的巨噬细胞促进EMS子宫内膜间质细胞的迁移
（三、46）子宫内膜异位症是一种免疫功能紊乱的疾病，可能与微生物群有关
（三、47）子宫内膜异位症、疼痛和相关心理障碍揭示微生物群、炎症和氧化应激之间的相互作用
（三、48）子宫内膜异位症的孕酮抵抗：起源、后果和干预
（三、49）子宫内膜异位症治疗抵抗的分子机制孕酮-hox基因相互作用的作用
（三、50）不孕妇女中蜕膜化失败的高发生率
（三、51）局部子宫内膜局部雌激素合成导致孕酮抵抗，影响子宫肌腺症和子宫内膜异位症的着床
（三、52）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用
（三、53）慢性子宫内膜炎的重新定义：子宫内膜间质改变的重要性
（三、54）慢性内膜炎不孕女性的植入前子宫内膜中HIF-1α的过度表达和过度血管化
（三、55）子宫腺肌病和或子宫内膜异位症的子宫内膜容受性
（三、56）子宫内膜异位症的血管生成信号分子、诊断和治疗
（三、57）子宫内膜异位症的孕酮抵抗病理生理学观点和潜在的治疗方案
（三、58）子宫内膜异位症与药物治疗从孕激素到孕酮抵抗GnRH拮抗剂综述
（三、59）子宫内膜异位症药物治疗的研究进展
（三、60）对症状性子宫内膜异位症的一线激素治疗无反应：克服视野狭窄。叙述性评论
（三、61）多基因风险评分全表型关联研究揭示子宫内膜异位症与睾酮之间的关联
（三、62）关于性类固醇在子宫内膜异位症病因中的作用的基因组研究见解
（三、63）子宫内膜异位症中卵巢储备减少：来自体外、体内和人类研究的见解——系统评价
（三、64）孟德尔随机化和遗传相关性分析对子宫内膜异位症与其合并症之间关系的见解
（三、65）子宫内膜异位症与 76 种合并症重叠的基因组特征确定了疾病风险的多效性和因果机制
（三、66）多基因风险评分在子宫内膜异位症临床表现中的适用性
（三、67）Meta 分析确定了与子宫内膜异位症相关的 5 个新位点，突出了参与激素代谢的关键基因
（三、68）雄激素、雌激素和子宫内膜：完美与病理之间的微妙平衡
（三、69）子宫内分泌学：雌激素、雄激素和子宫内膜疾病
（三、70）雌激素-肠道微生物组轴：生理学和临床意义
（三、71）肠道和生殖道微生物群：子宫内膜异位症发病机制的见解（综述）
（三、72）子宫内膜容受性：子宫内膜异位症系统生物学和候选基因研究的教训
（三、73）子宫内膜异位症的发病机制：遗传学
（三、74）类固醇硫酸酯酶在子宫内膜蜕膜化的分泌调节中的作用
（三、75）子宫内膜异位症的内分泌学与临床实践相关吗？雌激素代谢的系统评价
（三、76）雌激素诱导子宫内膜异位症上皮间质转化（EMT）
（三、77）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应机制
（三、78）子宫内膜异位症与微生物组的双向关系
（三、79）子宫内膜异位症患者循环雌二醇及其生物活性代谢产物与疼痛症状的关系
（三、80）全基因组基因表达和DNA甲基化谱的综合分析揭示了卵巢子宫内膜异位症的候选基因
（三、81）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究
（三、82）通过综合生物信息学鉴定和分析新的子宫内膜异位症生物标志物
（三、83、1）全身性炎症对不明原因不孕症女性卵母细胞和胚胎发育影响的新免疫学指标：全身免疫反应指数和泛免疫炎症值
（三、83、2）止血、内皮细胞应激、炎症以及代谢综合征
（三、84）使用组学数据揭示子宫内膜异位症的分子机制
（三、85）多组学整合突出泛素化在子宫内膜异位症纤维化中的作用
（三、86）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点
（三、87）子宫内膜异位症与盆腔炎双向关系的发病机制相似性（链接）
（三、88）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点
（三、89）子宫内膜异位症是不孕的原因之一，活性氧对配子和胚胎的损伤在子宫内膜异位症所致不孕的发病机制中起关键作用吗？
（三、90、1）B 细胞对胎盘和胎儿的反应（链接）
（三、90、2）狼疮和复发性流产：女性性激素和 B 细胞的作用
（三、91）子宫内膜异位症：近期证据和指南综述
（三、92、1）生殖生物学及生殖障碍中的细胞外囊泡：综述
（三、92、2）细胞外囊泡抑制卵巢子宫内膜基质细胞的增殖和侵袭及其 SF-1、ERβ 和芳香化酶的表达
（三、92、3）月经血来源间充质干细胞外泌体对子宫内膜异位症的潜在疗效
（三、92、4）外泌体和microrna功能和表达改变在女性生殖疾病中的作用
（三、92、5）外泌体 miRNA 在女性不孕症中的作用：治疗潜力及作用机制
（三、92、6）细胞外囊泡 - 巨噬细胞调节轴：子宫内膜异位症的一种新发病机制
（三、92、7）探究体外细胞外囊泡生成在生殖生物学中的潜力
（三、93）子宫内膜异位症和阿司匹林：系统综述
（三、94、1）子宫腺肌病相关的免疫学变化：一项系统综述（链接）
（三、94、2）子宫内膜异位症：免疫学家的观点（链接）
（三、94、3）子宫内膜异位症与自身免疫：一项关于子宫内膜异位症与 10 种不同自身免疫性疾病的大型病例对照研究
（三、94、4）子宫腺肌病相关不孕症：免疫学视角的最新进展（链接）
（三、94、5）基于当代证据的子宫内膜异位症相关不孕症发病机制的最新研究进展
（三、94、6）子宫组织和免疫系统对子宫内膜异位病变形成的独特敏感性
（三、94、7）子宫腺肌病：被忽视的疾病（链接）
（三、95）免疫细胞与子宫内膜异位症的因果关系：孟德尔随机化研究
（三、96）胎儿-母体界面的建立：人类着床和胎盘的发育事件
（三、97）妊娠期 STAT 信号通路及妊娠相关疾病的研究进展
（三、98）子宫巨噬细胞和 NK 细胞在植入后表现出群体和基因水平的变化，但保持促侵袭特性
（三、99）巨噬细胞在癌症和妊娠中的可塑性和功能
（三、100）母体肠道菌群对母亲和后代健康的影响：从免疫学的角度看
（三、101）月经时白细胞介素 6 通过 WNTβ-catenin 信号通路促进子宫内膜间充质基质干细胞的增殖和自我更新
（三、102）蜕膜化的人蜕膜基质细胞抑制活化 T 细胞的趋化性：母胎免疫耐受的潜在机制
（三、103）甲状腺自身免疫：抗甲状腺抗体在甲状腺和甲状腺外疾病中的作用
（三、104）生理和病理妊娠中的巨噬细胞极化
（三、105）综合系统生物学方法确定子痫前期的新型母体和胎盘途径
（三、106）子痫前期的胎盘起源：来自多组学研究的见解
（三、107）芳香化酶作为治疗子宫内膜异位症的靶点
（三、108）子宫内膜异位症易感基因的表观遗传失调（综述）
（三、109）胎盘中的母胎炎症以及健康和疾病的发育起源
（三、110）胎儿生长受限、死产和胎盘病理中蜕膜免疫细胞亚群水平的改变
（三、111）子宫内膜异位症和自身免疫（链接）
（三、112）产前炎症暴露的肺部后果：基础免疫机制的临床展望与综述
（三、113、1）妊娠期母体调节性T细胞的起源和抗原特异性探讨（链接）
（三、113、2）调节性 T 细胞在健康妊娠和生殖疾病中调节胎儿-母体免疫耐受中的作用（链接）
（三、114）TNF信号调节LPS诱导的宫内炎症期间胎儿-母体界面中性粒细胞介导的免疫
（三、115）人类妊娠期母胎界面病毒免疫细胞相互作用
（三、116、1）早产时，调节性 B 细胞在外周母体血液中的功能减少和受损
（三、116、2）在一部分患者中，母体循环中调节性 T 细胞数量减少先于特发性自发性早产
（三、116、3）生殖激素对 T 细胞免疫的影响，正常和辅助生殖周期（链接）
（三、117）妊娠期调节性T细胞：并非全部与FoxP3有关（链接）
（三、118）妊娠免疫遗传学的新进展：母体主要组织相容性复合体 I 类分子教育子宫自然杀伤细胞（链接）
（三、119）健康妊娠和病毒感染期间人蜕膜NK细胞的特征
（三、120）缺氧改变人NK细胞的转录组，调节其免疫调节谱，并影响NK细胞亚群迁移
（三、121）产前母体应激导致早产并影响小鼠新生儿适应性免疫
（三、122）HELLP综合征的先天性和适应性免疫反应
（三、123）胎盘蛋白13（半乳凝素-13）将中性粒细胞极化为免疫调节表型
（三、124）人绒毛膜促性腺激素介导的免疫反应促进胚胎植入和胎盘形成
（三、125）人绒毛膜促性腺激素：新的多效性函数怀孕期间的“老”激素
（三、126、1）邻苯二甲酸酯暴露与子宫内膜异位症风险之间的关联：更新综述（链接）
（三、126、2）产前和哺乳期接触邻苯二甲酸酯会增加小鼠对类风湿性关节炎的易感性
（三、127）宫颈成熟的免疫生物学
（三、128）抗炎microRNA特征区分人类蜕膜中第3组先天淋巴细胞和自然杀伤细胞
（三、129）早产孕妇外周血调节性B细胞功能减少和受损
（三、130）补体激活失调和胎盘功能障碍：治疗先兆子痫的潜在靶点？
（三、131）可溶性HLA-G血浆水平和HLA-G基因多态性与体外受精-胚胎移植患者妊娠结局的关系
（三、132）胎儿 T 细胞耐受性和免疫调节的机制（链接）
（三、133）TLR信号通路及主要免疫细胞和表观遗传学因素在不孕症诊断和治疗中的作用
（三、134）子宫内膜细胞来源的外泌体通过IL - 6与JAK2及STAT3通路促进子宫腺肌病的发展
（三、135）子宫内膜异位症相关不孕症中的催乳素和高催乳素血症：是否存在临床上显著的联系？
（三、136）子宫内膜异位症诊断和管理的研究进展：综合综述（链接）
（三、137）释放潜力：类黄酮如何影响子宫内膜异位症中的血管生成、氧化应激、炎症、增殖、侵袭和改变受体相互作用（链接）
（三、138）子宫内膜异位症中的雌激素-免疫界面（链接）
（三、139、1）Kisspeptin 和子宫内膜异位症——有联系吗？
（三、139、2）生殖内外的kisspeptin系统：探索子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征之间的复杂途径和潜在联系
（三、140）子宫肌瘤中的氧化应激与抗氧化剂：病理生理学及临床意义
（三、141）子宫内膜异位症与子宫Didelphys 和肾发育不全相吻合：文献综述，以及内异症与子宫畸形的相关性
（三、142）自噬在子宫腺肌病中的争议作用及其对生育结果的影响——系统评价
（三、143）细胞因子生物标志物在子宫内膜异位症中的诊断潜力：挑战和见解（链接）
转阅：（三、144-145）环境内分泌干扰物与环境毒物专辑。
（三、146）治疗育龄妇女肥胖和优化生育能力的药物治疗：叙述性综述
（三、147）新生儿垂直转移免疫力：母亲、机制和介质（链接）
（三、148）与胚胎耐受性相关的分子和前列腺素（链接）
（三、149）调节性T细胞在妊娠期高血压疾病中的作用及其治疗潜力综述（链接）
（三、150）子宫内膜异位症和子宫肌瘤共病、风险和意义
（三、151）子宫腺肌病的机制和发病机制（链接）（三、152）子宫腺肌病的发病机制：来自新一代测序的见解（链接）
（三、153）人类子宫腺肌病的发病机制：目前的认识及其与不孕症的关系（链接）
（三、154）子宫腺肌病：是内分泌相关的子宫功能障碍吗？(链接）
（三、155、1）自然杀伤细胞受体和子宫内膜异位症：系统评价
（三、155、2）自然杀伤细胞功能障碍促进子宫内膜异位症的免疫逃逸和疾病进展
（三、156）子宫内膜异位症中伴随的自身免疫损害着床部位的子宫内膜-胚胎串扰：一项多中心病例对照研究
（三、157）子宫内膜异位症的免疫检查点 - 发病机制的新见解
（三、158）子宫内膜异位症相关疼痛的新潜在药理学选择
（三、159）子宫内膜异位症的免疫发病机制 – 对一个老问题的新看法
（三、160）饮食中植物雌激素在子宫内膜异位症发病机制中内分泌干扰潜在机制的洞察（链接）
（三、161）非编码 RNA 在子宫内膜异位症免疫发病机制中的作用（链接）
（三、162）子宫内膜异位症中的 MicroRNA：炎症和孕激素抵抗的见解（链接）
（三、163）子宫内膜异位症中的表观遗传调控与 T 细胞反应——并非单纯的自身免疫现象（链接）
（三、164）调节性 T 细胞在子宫内膜异位症发展中的作用（链接）
（三、165）解释子宫内膜异位症易感性的最新见解——从遗传学到环境（链接）
（三、166）子宫内膜异位症的分类、病理生理学和治疗选择（链接）
（三、167）子宫内膜异位症：病理生理学、 （Epi） 遗传和环境参与的更新（链接）
（三、168）雌激素和孕激素 （P4） 介导EnSCs和/或间充质干细胞/基质细胞 （MSCs） 在内异症发病机制中表观遗传修饰（链接）
（三、169）NK 和 T 细胞在子宫内膜异位症中的作用
（三、170）中性粒细胞在子宫内膜异位症病变发展中启动促炎免疫反应
（三、171）子宫内膜异位症和干燥综合征：基于人群的 15 年回顾性队列中的双向关联
（三、172、1）女性生殖疾病，子宫内膜异位症：从炎症到不孕
（三、172、2）Caspase在子宫内膜异位症中的研究进展
（三、172、3）焦亡 T 细胞来源的活性IL 16 在卵巢子宫内膜异位症的发展中具有驱动作用
（三、172、4）子宫内膜异位症的细胞死亡调控
（三、172、5）细胞死亡的遗传调控：来自自身炎症性疾病的启示
（三、172、6）中性粒细胞在子宫内膜异位症病灶早期形成过程中启动促炎性免疫反应
（三、172、7）基于血管生成、氧化应激和炎症的子宫内膜异位症非激素疗法
（三、173）子宫内膜异位症发病机制的主要理论（链接）
（三、174）为患有免疫介导的炎症性疾病的女性提供全面的生殖保健：解决类风湿性关节炎、脊柱关节炎和炎症性肠病贯穿生命的各个阶段
转阅：（三、175）大月分流产，早产与母胎界面专辑
（三、176）复发性流产的病因、危险因素、诊断和管理，全新视角
本文：（三、177）TNF-α 和抗 TNF-α 剂在孕前、怀孕和母乳喂养中的作用
（三、178、1）妊娠滋养细胞疾病的诊断和早期管理进展（链接）
（三、178、2）妊娠滋养细胞疾病——文献综述及不典型病例报告（链接）
（三、179）复发性流产潜在生物标志物的探索：组学研究至分子机制文献综述（链接）
（三、180）不孕症的免疫学方面——KIR 受体和 HLA-C 抗原的作用
（三、181）HLA-G 调控功能对妊娠早期免疫细胞的分子机制（链接）
（三、182）滋养层发育中的转录因子网络
（三、183）母胎界面免疫耐受的多层机制（链接）
（三、184）TGFβ 信号传导：整个妊娠期间炎症、胎盘健康和子痫前期之间的联系
（三、185）HLA-G： 母胎免疫耐受的重要介质（链接）
（三、186）子痫前期子宫胎盘血管重塑缺陷：导致长期心血管疾病的关键分子因素
（三、187）妊娠期免疫变化：与孕 20 周前存在的疾病及产科并发症的相关性——一项前瞻性队列研究
（三、188）使用全外显子组测序发现与特发性复发性流产相关的致病性变异（链接）
（三、189）昼夜节律紊乱：不孕症病因的关键因素
（三、190）胎盘巨噬细胞：起源、异质性、功能和在妊娠相关感染中的作用
（三、191）子痫前期的病理生理、遗传及激素变化：分子机制的系统综述
（三、192）TGF-β 对 T 细胞的调节（链接）
（三、193）妊娠期高血压疾病的定义、管理和诊室外血压测量
（三、194）对生殖免疫学和胎盘病理学的见解
（三、195）生殖免疫学和妊娠（Int. J. Mol. Sci 2022）
（三、196）生殖免疫学与妊娠 3.0（Int. J. Mol. Sci 2023）
（三、197）生殖免疫学与妊娠 2.0（Int. J. Mol. Sci 2024）
（三、198）子宫内膜异位症的激素治疗：内分泌背景（链接）
（三、199）内分泌紊乱与生育与妊娠：最新进展（链接）
（三、202）复发性自然流产的免疫学见解：分子机制和治疗干预（链接）
（三、203）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点（链接）
（三、204）月经失调和子宫内膜异位症的发展（链接）
（三、205）全基因组基因表达和 DNA 甲基化谱的综合分析揭示了卵巢子宫内膜异位症中的候选基因（链接）
（三、206）子宫内膜异位症中雌激素诱导的上皮-间充质转化 （EMT）：MRKH 综合征阴道发育不全的病因
（三、207）子宫内膜异位症中的循环雌二醇及其生物活性代谢物及其与疼痛症状的关系
（三、208）子宫内膜异位症与微生物组之间的双向关系（链接）
（三、209）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应性机制
（三、210）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究（三、211）通过综合生物信息学鉴定和分析新型子宫内膜异位症生物标志物
（三、212）子宫内膜异位症的内分泌学与临床实践相关吗？雌激素代谢的系统评价（链接）（三、213）使用计算方法探索子宫内膜异位症症状下的核心蛋白质网络
（三、214）基于发病机制的子宫内膜异位症诊断与治疗（链接）
（三、215）牛磺酸在男性生殖中的作用：生理学、病理学和毒理学（链接）
（三、216）子宫内膜异位症中的遗传学与炎症：增进认知以开发新的药物策略（链接）
（三、217）肠道和生殖道微生物群：子宫内膜异位症发病机制的见解（综述）（链接）
（三、218）子宫内膜异位症和菌群失调：现状（链接）
（三、219）子宫内膜异位症临床诊断和治疗中的 10 宗“罪”：贝叶斯方法（链接）
（三、220）子宫内膜异位症的遗传学：综合综述（链接）
（三、221）G 蛋白偶联雌激素受体免疫调节的研究进展（链接）
（三、222）子宫内膜异位症的发病机制：分子和细胞生物学见解（链接）
（三、223）EMS内膜组织 VEGF 、IGFs 和 H19 lncRNA 的基因表达改变及 H19-DMR 区表观遗传学谱
（三、224）子宫内膜上皮 ARID1A 是妊娠早期子宫免疫稳态所必需的
（三、225）子宫内膜异位症和子宫腺肌病中子宫内膜免疫微环境的扰动：它们对生殖和怀孕的影响
（三、226）肠道菌群和子宫内膜异位症：探索关系和治疗意义（链接）
（三、272、1）子宫内膜异位症易感基因的表观遗传失调 （综述）（链接）
（三、227、2）子宫内膜异位症的发病机制：遗传学/表观遗传学理论（链接）
（三、228）通过生物信息学分析寻找子宫肌瘤中的关键基因、关键信号通路和免疫细胞浸润
（三、229）表观遗传学、子宫内膜异位症和性类固醇受体：子宫内膜异位症患者雌激素和孕激素受体表观遗传调控机制的最新进展（链接）
（三、230）不孕夫妇的抗氧化治疗：对现状的全面回顾和对未来前景的考虑
（三、231）了解深部子宫内膜异位症：从分子到神经精神病学的维度
（三、232）视黄酸稳态和疾病
（三、233）子宫内膜异位症悖论
（三、234）线粒体动力学：子宫内膜异位症的分子机制和意义
（三、235）慢性炎症对女性生育能力的影响
（三、236）揭示子宫内膜异位症疼痛的机制：炎症致敏和治疗潜力的综合分析
（三、237）生殖内分泌疾病：不孕症、多囊卵巢综合征和子宫内膜异位症诊断和管理的综合指南
（三、238）转化生长因子β（TGFβ）信号通路在子宫功能与疾病中的整体作用（链接）
（三、239、1）蜕膜基质细胞：妊娠期间具有免疫调节功能的成纤维细胞（链接）（三、239、2）基质细胞蜕膜化与胚胎着床：成功妊娠的关键脆弱环节（链接）
（三、240）解读循环miRNAs在子宫内膜异位症病因及病理生理学中的作用：最新综述汇编
（三、241）超越 FOXP3 定义人类调节性 T 细胞：将表型与功能相结合的必要性（链接）
（三、242）染料木黄酮在乳腺癌细胞中的分子作用途径
（三、243）Notch 信号传导：生殖疾病和各种病理状况发病机制的新兴范式
（三、244）B 细胞：在妊娠生理学和病理学中的作用（链接）（三、245、1）妊娠期自身免疫性甲状腺疾病中的先天免疫（链接）（三、245、2）妊娠期自身免疫性甲状腺疾病中的先天免疫（链接）（三、246）自身免疫性甲状腺疾病与妊娠：遗传学、表观遗传学和环境因素之间的相互作用（链接）（三、247）85,421 例中国孕妇甲状腺相关激素、功能障碍和自身免疫的全基因组关联研究（链接）
（三、248）子宫内膜异位症的遗传基础及其与其他疼痛和炎症性疾病的共病情况（链接）
（三、249）孟德尔随机化和遗传相关性分析对子宫内膜异位症及其共病关系的见解（链接）
（三、250）脂肪酸代谢紊乱：不良妊娠结局的一个微妙但关键的因素
（三、251）超越免疫平衡：蜕膜调节性 T 细胞在不明原因复发性自然流产中的关键作用（链接）（三、252）早期妊娠失败中系统性调节性 T 细胞功能不足的根源在于 FOXP3 转录特征的紊乱（链接）（三、253）子宫Nodal表达支持母体免疫耐受，并在着床前时期建立 FOXP3+调节性 T 细胞群（链接）
（三、254）重新审视调节性 T 细胞作为先天免疫反应和炎症性疾病调节因子的作用（链接）（三、255）TRL（Toll 样受体）信号通路以及主要免疫细胞和表观遗传学因素对不育症诊断和治疗的影响（三、256）子宫内膜异位症与营养：治疗视角（三、257）天然抗氧化化合物对女性不孕症的改善作用：综述（三、258）黄酮类化合物的抗不孕作用：对女性生殖系统的见解（三、259）天然产物对卵巢早衰疗效的研究：一项临床前研究的系统综述和荟萃分析
（三、260）从慢性盆腔疼痛的角度探讨子宫内膜异位症的神经炎症性疼痛的管理
（三、261）IL-18在生殖内分泌和生殖免疫相关疾病中的双刃剑作用
（三、262）子宫内膜异位症：可能加速诊断和改善治疗的最新进展
（三、263）子宫内膜异位症诊断与治疗进展：综述
（三、264）子宫内膜异位症的最新进展及临床结局
（三、265）子宫内膜异位症对卵母细胞和胚胎质量的影响
（三、266）子宫内膜异位症、分期、不孕症与辅助生殖技术：是时候重新思考了
（三、267）调节性 T 细胞在子宫内膜异位症发展中的作用
（三、268）子宫内膜异位症中铁死亡与氧化应激：文献系统综述
（三、269）乙醇子宫内膜异位囊肿硬化治疗：8 年经验的安全性
（三、270）子宫内膜异位症与干燥综合征的关联：遗传学见解（综述）
（三、271）子宫内膜异位症：分类、病理生理学及治疗选择
（三、272）腹膜免疫在腹膜子宫内膜异位症及相关不孕症中的作用
（三、273）子宫内膜异位症相关不孕症：从病理生理学到个性化治疗
（三、274）在精准医疗时代子宫内膜异位症及其对不同人群全生命周期性与生殖健康的影响
（三、275）全球子宫内膜 DNA 甲基化分析揭示了 mQTL 调控的见解以及与子宫内膜异位症疾病风险和子宫内膜功能相关的关联
（三、276）腹腔镜证实的子宫内膜异位症与长期 COVID-19 的相关性：一项前瞻性队列研究
（三、277）肠道和生殖器微生物群和雌激素在子宫内膜异位症、不孕症和慢性盆腔疼痛中的作用
（三、278）肠道菌群失调产生的β-葡萄糖醛酸酶促进子宫内膜异位症的发展
（三、279）女性生殖道微生物群、炎症与妇科疾病
（三、280）口腔微生物群与女性生殖健康之间潜在的关联
（三、281）微生物群与子宫内膜异位症之间的复杂关联
（三、282）子宫内膜异位症类器官：前景与挑战
（三、283）内分泌疾病与生育及妊娠：最新进展
（三、284）基因组学研究揭示性类固醇在子宫内膜异位症发病机制中的作用的见解
（三、285）子宫内膜异位症中的代谢组学：未来研究的挑战与展望
（三、286）深度免疫表型分析揭示子宫内膜异位症的特征在于子宫内膜和外周血中单核吞噬系统的失调
（三、287）子宫内膜异位症的发病机制：对前瞻性疗法的新见解
（三、288）子宫内膜异位症的新疗法：激素、非激素及非编码 RNA 治疗综述
（三、289）子宫内膜异位症中的遗传学与炎症：增进认知以开发新的药物策略
（三、290）AKT 和 ERK12 通路双重抑制对子宫内膜异位症子宫内膜促炎、激素及表观遗传微环境的影响
（三、291）子宫内膜间充质干细胞中血管生成和炎症基因的失调及其对子宫内膜异位症的影响
（三、292）子宫内膜异位症发病机制中的分子失调
（三、293）改善子宫内膜异位症患者体外受精结局的新治疗靶点：综述与未来展望
（三、294）子宫内膜异位症累及子宫肌层内层和外层与不同的临床特征相关
（三、295）子宫内膜异位症和腺肌病的影像学评估
（三、296）子宫腺肌病的诊断：临床与影像学相结合的方法
（三、297）尿酸参与女性生殖障碍：综述
（三、298）炎症在良性妇科疾病中的作用：从发病机制到新型疗法
（三、299）输卵管卵巢脓肿合并子宫内膜异位症女性患者的临床特征、治疗状况及并发症：一项回顾性研究
（三、300）子宫内膜异位症患者全身及子宫内膜免疫细胞群的变化
（三、301）子宫内膜异位症和子宫肌瘤及其与美国代表性女性样本中 C 反应蛋白升高和白细胞端粒长度的关系：来自 1999 - 2002 年全国健康与营养调查的数据
（三、302）子宫内膜异位囊肿、卵泡液炎症网络及其与卵母细胞和胚胎特征的关系
（三、303）内源性大麻素系统在子宫内膜异位症发病机制中的作用：一个潜在的治疗靶点
（三、304）子宫内膜异位症伴不孕症：免疫失调作用及免疫调节治疗的全面综述
（三、305）使用免疫调节剂治疗子宫内膜异位症
（三、306）子宫内膜结合带在人类生殖中的重要性（链接）~~等。
