Vilazodone Hydrochloride

统计学在医药开发领域占据非常重要的位置，任何临床试验都需要有统计学的结论做背书才有可能获得申请监管审评的机会。熟练合理的掌握并运用统计学的知识，对于一款药物的获批上市至关重要，甚至在某种条件下还能起到令药物“起死回生”的灵丹妙药作用。例如Ipsen的进行性骨化性纤维发育不良药物Sohonos，在第二次NDA申请中仍然被FDA认定III期研究失败，理由是“超过了预先设定的无效性边界”。但Ipsen以“第三阶段的结果是由于统计差异和使用历史对照带来的偏差造成” 为由对结果进行了“事后分析”（post-hoc analyses），证明了药物的有效性，并取得了FDA的认可。最终Sohonos在2023年8月16日获得了FDA的监管批准。Sohonos的案例，完美地从正反两方面显示出了统计学在医药开发中的关键属性。1辉瑞前统计师因内幕交易将锒铛入狱掌握统计学数据的开发人员无疑是整个过程中的关键人物，然而这也使得这些核心人员成为了掌握公司机密的群体，稍有不慎便可能“机关算尽太聪明，反误了卿卿性命”。2024年1月，经过纽约南区联邦法院为期两周的审判后，陪审团裁定一名前辉瑞统计师犯有内幕交易（insider trading）罪。陪审团判定44岁的Amit Dagar罪名成立，罪名是利用辉瑞的COVID-19治疗药物Paxlovid临床试验成功的预先信息进行交易。检察官指控，Dagar在辉瑞发布试验数据的前一天购买了短期股票期权，辉瑞股价之后于2021年11月5日飙升11%，这是该股自2009年以来的最大单日涨幅。检察官称，Dagar在购买股票后的几周内将其出售，获利超过27万美元。如果将Dagar的行为比喻做“闷声发大财”，可能会贬低了他的境界。此君被指控与他的朋友Atul Bhiwapukar分享了信息，后者也购买了短期股票期权。根据美国证券交易委员会的一项平行民事诉讼的指控文件，这些交易还为Bhiwapukar带来了60300美元的利润。Bhiwapukar已于去年10月认罪。联邦检察官称，44岁的Dagar面临四项证券欺诈罪名，每项罪名最高可判处20年监禁，以及一项共谋证券欺诈罪名，最高可判处5年监禁。由于Bhiwapukar签署了认罪协议，他的刑期可能为10至16个月。宣判定于2月27日进行。纽约南区联邦检察官Damian Williams在一份新闻稿中表示：“审判中的证据确凿，证明Amit Dagar从其雇主辉瑞那里窃取（stole information）了有关Paxlovid的信息，并利用这种非法优势在股市中获利。” 检察官表示，Dagar曾是Paxlovid试验的高级统计项目负责人，在试验结果公布之前，他于2021年11月从他的主管那里得知，Paxlovid“得到了满意结果”。Dagar的律师则辩称，Dagar在研究中处于盲法组，因此他无法获得结果，而且他也没有得到任何消息。但该论据被法院驳回。对于内幕交易的行为，检察官Damian Williams一阵见血地指出：“内幕交易不是赚快钱的途径，这钱并不容易赚。这是作弊，是一个糟糕的选择，是一张通往监狱的门票。”2医药领域非法内幕交易表现形式医药领域非法内幕交易的表现形式可能包括以下几种：• 试验结果泄露：内幕人员通过未经授权泄露即将发布的临床试验结果，以获取交易利益。随着投资者将生物制药公司管线的发展视为发展重要的驱动力，新药临床试验的信息可能会对制药公司的证券价值产生重大影响。因此，美国证券交易委员会（SEC）采取一项举措来追踪临床试验机密数据的来源和使用，并与FDA合作评估生物制药公司报告的临床试验信息的准确性。生物制药公司直接或间接卷入涉及泄露临床试验结果的重大内幕交易案件越来越多。文章开始处提及的辉瑞前统计师利用未公布的临床试验数据获利的案例就属于这一类型。2012年，SEC正式指控SAC Capital Investors旗下一家对冲基金的投资组合经理Mathew Martoma及其雇主参与了一项价值2.76亿美元的交易。这笔交易涉及惠氏（现属辉瑞）和Elan开发的阿尔茨海默病疗法。监督临床试验的医生Sidney Gilman博士向Martoma透露了该药物令人失望的临床试验表现，Martoma随即采取行动，说服他的公司从与惠氏和Elan的交易中抽身而退，导致了9.6亿美元的抛售。尽管Martoma否认有任何不当行为，但Gilman博士同意支付23万4千美元换取取消对他的指控。• 合并与收购信息：内幕人员在公司合并或收购前获取关键信息，从而在市场变动之前进行交易。涉及公司并购的内幕信息可能会引发投资者的买卖行为，从而影响交易价格。2021年，美国证券交易委员会指控高盛前合规分析师Jose Luis Casero Sanchez利用机密信息获取超过471000美元的不义之财，其中包括在涉及至少四家生物制药公司的两笔交易中获利超过77000美元。Sanchez在Jazz Pharma公司对英国G.W.制药公司进行72亿美元收购交易中购买和出售认购期权。在为期两个月的时间里，Sanchez收集了关于这笔交易的众多关键信息，于2月1日购买了15份行权价为165美元的认购期权。两天后宣布交易后，Sanchez以70484美元的价格出售了全部15份。G.W.制药是高盛的客户。具有讽刺意味的是，Sachez在高盛华沙办事处工作，在合规控制室工作，负责的工作内容恰好就是实施防止内幕交易的流程。像Sachez这样利用掌握内部信息而获利的案件在医药领域不胜枚举，此类不合规事情经常发生在合规分析师身上。• 药物批准信息：内幕人员可能通过获取即将获得药物批准的信息，以在批准公告之前进行交易。2012年，前FDA化学家Cheng Yiliang被判处60个月监禁，罪名是凭借自己FDA科学家的资格在工作中获得的重要非公开信息，多次参与内幕交易。除了60个月监禁的判刑之外，Cheng Yiliang还被没收了370万美元的内幕交易收益。SEC指控， Cheng Yiliang在至少27项涉及19家上市公司的FDA药物批准决定的公开公告之前进行了非法交易。一些公告涉及FDA对新药的批准，而另一些则涉及FDA的负面决定。在每一次交易中，他的交易方向都与公告指向相同，很有点“指哪儿打哪儿”的精准。例如，SEC指控Cheng Yiliang在FDA宣布批准Clinical Data的药物 Viibryd之前进行了交易。他访问了FDA的机密数据库，其中包含有关FDA对 Clinical Data 申请审查的关键文件和信息，然后利用该信息以超过70万美元的价格购买了超过46000股的Clinical Data股票。2011年1月21日星期五收市后，FDA发布了批准 Viibryd 的新闻稿。接下来的周一，Clinical Data的股价上涨了67%以上，Cheng Yiliang在不到15分钟的时间里就卖掉了他的整个Clinical Data 股票，获利约38万美元。• 销售数据泄露：内幕人员通过泄露未公开的销售数据，影响公司股价。这种信息可能涉及新药的销售表现或某一特定市场的表现。3内幕交易的危害性内幕交易是金融市场上的一种严重违法行为，而在医药领域内的内幕交易尤为危险。医药领域内幕交易所产生的危害性，包括对市场公平性的影响、投资者信心的破坏以及对整个医药行业声誉的损害。医药领域内幕交易的危害性不仅限于违法行为本身，更是对金融市场、投资者和整个行业的严重威胁。• 市场公平性受损：内幕交易破坏了市场的公平性，使得只有少数人能够从未公开的信息中获利，而其他投资者则被排除在外。• 投资者信任受挑战：投资者对医药公司的信任可能受到影响，因为他们可能认为市场不是公正和透明的，而是受到少数人的操控。• 行业形象受损：单个公司的内幕交易行为可能损害整个医药行业的声誉，从而影响整个行业的融资和发展。4医药领域内幕交易的“易感人群”权力越大，距离危险可能就越近。知道的越多，可能就越“利令智昏”。内幕交易的发生涉及到对未公开信息的非法利用，因此，任何在医药领域拥有敏感信息或接触重要决策的人都有可能陷入内幕交易的风险中。以下是一些在医药领域中可能容易陷入内幕交易的人群：• 高级管理层：首席执行官（CEO）、首席财务官（CFO）和其他高级管理层成员通常在公司决策中起关键作用。由于他们接触到公司的关键信息，包括新药研发、临床试验结果和未来收购计划等，他们可能成为内幕交易的潜在目标。• 研发团队：医药公司的研发团队负责新药物的研发和临床试验。这些团队成员可能在早期获得有关新药物的关键信息，这使得他们有可能利用这些信息进行内幕交易。• 法律和合规团队：公司的法务和合规团队负责确保公司遵守法规，但他们也可能因为接触到敏感信息而面临内幕交易的风险。• 投资银行家和财务顾问：在医药公司的收购、合并或上市过程中，投资银行家和财务顾问可能了解到关键的交易信息，这使得他们成为内幕交易的潜在参与者。• 临床试验研究员：参与临床试验的研究员可能提前知晓试验结果。如果他们滥用这一信息，就可能涉及到内幕交易的风险。需要明确的是，这并不是说这些人群中的每个人都会陷入内幕交易。大多数从业人员都严格遵循法律和伦理规定。然而，这些群体的工作性质使得他们有机会接触到敏感信息，因此需要加强合规和监管以减少内幕交易的风险。5抑制非法内幕交易的措施医药领域作为一个涵盖科研、创新和商业运作的复杂产业，其内部信息涉及的广度和深度令其容易成为内幕交易的温床。为了构建一个健康、透明的医药市场，有必要深入研究非法内幕交易的成因，并制定全面的防范与管理策略。• 法规环境的提升：回顾医药领域法规的递进，深入分析现有法规的缺陷与不足，提出完善性法规的建议，以适应行业发展的需要。• 行业特点与风险：深入挖掘医药行业的独特特点，识别内幕交易的潜在风险点，包括研发阶段、试验结果公布和市场准入等关键节点。• 信息不对称与诱因：探讨信息不对称对内幕交易的影响，分析个体或机构因信息获取不足而受到的诱因。• 公司文化与内控体系：分析公司文化与内控体系对员工行为的塑造作用，评估公司内部是否存在鼓励透明度和诚信的文化氛围。• 内部控制机制的创新：提出利用先进技术、数据分析和监控系统构建更为强大的内部控制机制，实现对内部交易活动的实时监测。• 合规教育的强化：深化合规教育，强调员工对法规的理解和遵循，促使员工在道德和法律层面达到更高的自律水平。• 成功案例剖析：通过对成功防范内幕交易的医药企业进行深入研究，总结成功经验，以为其他企业提供借鉴。• 失败案例教训：对内幕交易曝光的失败案例进行深入分析，挖掘案例背后的根本原因，以避免相似问题的再次发生。深化法规环境、优化公司内部文化与控制体系、强化合规教育，这些措施相互作用，共同构筑一个抵御非法内幕交易的坚固防线，将为医药市场的可持续健康发展提供有力保障。参考文献：1.Dunleavy, K. Former Pfizer statistician found guilty of insider trading on Paxlovid trial results. FiercePharma. 19. 01. 2024.2.Hall, C. et al. Recent insider trading case sparks concerns over leaked clinical trial results. Lexology.3.Davies, D. Morning Coffee: Goldman Sachs analyst said to make $500k in 8 months. Female bankers do the laundry at 2am. Efinancialcareers. 30. 09. 2021.4.SEC Charges FDA Chemist With Insider Trading Ahead of Drug Approval Announcements. SEC Press Releasing. https://www.sec.gov/news/press/2011/2011-76.htm5.Former FDA Chemist Sentenced to 60 Months in Prison for Insider Trading. U.S Department of Justice. 05. 03. 2012.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

近期，华中师范大学杨光富教授课题组在Nucleic Acids Res发表了一篇题为《ACFIS 2.0: an improved web-server for fragment-based drug discovery via a dynamic screening strategy》的文章。在这项研究中，作者发布了一个用于片段药物发现的在线工具ACFIS 2.0，旨在通过考虑蛋白质的灵活性来提高蛋白质-片段结合模式和亲和力的准确预测能力。ACFIS 2.0相较于之前的版本在识别命中化合物的准确性、合理性、多样性上有很大的提升，并且增加了更全面的预测分子性质的功能。文献还讲述了使用ACFIS 2.0成功发现药物先导化合物的三个案例。研究背景先导化合物的发现是药物研究和开发中的关键步骤，旨在寻找具有满意药理活性的候选分子。这一阶段通常包括多次化合物设计、合成和生物测定的迭代过程。令人惊讶的是，在新药开发过程中，通常需要合成约10万个化合物进行先导化合物的开发。先导化合物的生成效率较低，从根本上限制了药物研发的进展。因此，迫切需要开发和应用有效的方法或工具来加速先导化合物的生成和优化过程。基于片段的药物设计（FBDD）是一种重要的药物研发方法，通过寻找小分子片段作为先导化合物，可以加速药物发现的进程。近年来，FBDD衍生的计算方法和工具得到了快速发展，包括片段筛选工具和片段优化工具。这些工具的使用可以提高先导化合物发现的效率和准确性。其中，ACFIS是一款综合的网络服务器，通过整合多个计算模型，实现了从片段筛选到先导化合物生成的完整工作流程。本研究中，作者提出了ACFIS 2.0，它是基于动态片段生长方法的更新版本，考虑了蛋白质的灵活性，具有更高的准确率和全面的分子性质预测功能。经过测试和案例研究，ACFIS 2.0在FBDD领域展现了出色的性能和适用性。它能够加速药物发现过程，特别适用于设计先导化合物，用于治疗多种疾病。ACFIS 2.0的升级使其成为一个功能强大的平台，为研究人员提供了一个高效、准确的工具，促进药物研发的进展。网站工作流程ACFIS 2.0的工作流程分为四个步骤，包含两个模块（图1）。起始模块名为CORE_GEN，生成核心片段。该模块包括两个步骤：片段解构和核心片段鉴定。第二个模块名为CAND_GEN，衍生候选化合物。CAND_GEN模块包括两个步骤：基于核心片段的动态片段生长和候选化合物的分子性质评估。ACFIS 2.0的核心过程基于药效团关联片段虚拟筛选（PFVS）方法。详细工作流程和使用信息可以在原文查看。图1 ACFIS 2.0的工作流程网站新功能3.1 扩展片段库以增加结构多样性 ACFIS 的第一个版本仅包含批准的药物片段库和用于片段生长的农药片段库。在当前版本中，嵌入了四个片段库，包括批准的药物片段库、批准的农药片段库、Hotspot Binding片段库和激酶抑制剂片段库。3.2 合理的片段延伸策略 ACFIS 2.0的新特性是动态片段生长策略。在ACFIS 2.0中，通过蛋白质-核心片段复合物结构的分子动力学模拟和构象聚类，可以产生一系列不同能量状态的复合物结构。相比于之前版本只使用一个复合物构象作为模板，ACFIS 2.0的片段生长策略基于多个复合物构象进行，从而生成更多的蛋白质-配体构象。这种改进的策略可以更好地考虑蛋白质的柔性，避免在局部能量最小值处丢失与片段结合的重要构象，并提高ACFIS 2.0的性能。3.3 改进的网页交互设计和分析功能 ACFIS 2.0经过重新设计，提供了更直观的交互式网页界面。新增功能包括：展示上传复合物结构中的配体二维分子图，方便选择感兴趣的配体；提供带有氢原子编号的核心片段三维分子图，辅助连接点的指定；实现化合物导航功能，方便在同一页上浏览不同化合物的预测结果；通过交互式查看器提供配体-蛋白质复合物的三维可视化，可以交互式地操纵结构，观察不同的结合方式。ACFIS 2.0还新增了物理化学性质预测功能，包括SIMLES、分子量、重原子数、氢键供体数、氢键受体数等信息。另外，还引入了药物/农药评估功能，使用多个类药性规则和评分函数，帮助判断生成化合物的药物/农药潜力。此外，还提供基于分子复杂性和片段贡献的可和成性评分。实验结果与案例分析ACFIS 2.0的性能评估结果显示，在使用一个包含122个案例的测试数据集进行验证时，涵盖了51个蛋白质靶点和特定的片段库。通过对预测的配体结合亲和力进行排名，评估ACFIS 2.0从核心片段生成活性配体的能力。结果表明，在众多的评估指标上表现出色，与之前版本相比，ACFIS 2.0的准确率提高了超过10% (图2A)。因此，ACFIS 2.0在发现具有潜在高生物活性的片段衍生化合物方面表现出了良好的性能。 此外，ACFIS 2.0与其他为片段基于药物设计（FBDD）而设计的计算工具进行了全面比较（图3B）。ACFIS 2.0是为FBDD设计的少数基于网络的一站式工作流程工具之一。它具备片段库构建、核心片段识别和片段到先导优化等流程，并以直观的方式呈现。图2 ACFIS 2.0 的性能和主要特点案例分析1 优化一种高效的MAO-B抑制剂，用于治疗帕金森病：Safinamide是目前唯一获得批准用于帕金森病治疗的MAO-B抑制剂。研究团队首先将MAO-B和safinamide复合物的晶体结构输入ACFIS 2.0的CORE_GEN模式中，获得一系列计算核心片段。然后选择具有最高配体效能（LE）的Fragment 1作为起始核心片段，然后将其与MAO-B复合物结构一起上传，并使用综合片段库进行片段扩展。ACFIS 2.0生成了一系列由Fragment 1衍生的化合物作为潜在的新型MAO-B配体。其中，化合物C3的计算结合自由能比safinamide更低，表明它可能具有对MAO-B的生物活性。最终，研究团队合成了化合物C3并进行了实验测试。实验结果显示，化合物C3的MAO-B抑制活性（IC50 = 21 nM）比safinamide的抑制活性（IC50 = 249 nM）高出10倍，证明了ACFIS 2.0的可靠性（图3A）。案例分析2 设计一种对抗癌症治疗中耐药性较低的TRK抑制剂：TRK是一类重要的抗肿瘤靶点，Larotrectinib是第一种获得批准的TRK药物。然而，患者往往会因为蛋白质突变（如TRKAG595R）而产生耐药问题。研究团队首先构建了TRKAG595R突变体蛋白的结构，然后使用分子对接技术建立了Larotrectinib和TRKAG595R的复合物结构。接着，他们将该复合物提交给ACFIS 2.0的CORE_GEN模式，获得具有高结合亲和力和最高LE值的Fragment 2作为核心片段。使用CAND_GEN模式基于Fragment 2和综合片段库生成了多个化合物，其中YT3结构具有最高的结合亲和力评分（图3B）。实验结果显示，YT3不仅能抑制野生型TRKA，还能抑制TRKAG595R，表现出较低的耐药性。案例分析3 发现一种具有改善药物生物利用度的新型SERT抑制剂，用于治疗抑郁症：SERT是治疗重度抑郁障碍的重要药理靶点，vilazodone是一种商业上可获得的SERT抑制剂，但其口服生物利用度不足。研究团队使用ACFIS 2.0，通过上传vilazodone-SERT复合物的晶体结构，并进行CORE_GEN操作，获得了具有可接受的结合自由能和药物样性评分的Fragment 3作为核心片段。为了优化核心片段与SERT的相互作用，他们缩短了Fragment 3的脂肪链，得到了Fragment 4作为最终的核心片段。使用CAND_GEN对Fragment 4进行片段扩展，发现新生成的化合物DH4具有较高的结合亲和力（图3C）。实验结果表明，与vilazodone相比，化合物DH4具有类似的结合亲和力，并且口服生物利用度显著提高，证明了ACFIS 2.0在该设计中的有效性。局限性尽管ACFIS 2.0具有增强功能，但它也存在一些限制需要考虑。首先，它依赖于已知的蛋白质-配体复合物结构，因此无法处理蛋白质结构未知或不可用的情况。其次，如果起始的复合物结构具有不准确的结合模式，任务的性能可能会受到影响。此外，ACFIS 2.0的工作流程假设添加新片段不会影响核心片段的结合模式，但实际情况有时会相反。总结ACFIS 2.0是一个升级的网络服务器，提供了一个计算流程来实施基于片段的药物发现（FBDD）。它在原始版本的核心配体生成功能基础上，优化了动态片段扩展功能。此外，扩展的片段库、全面的分子性质分析和用户友好的可视化功能使用户能够更全面地研究生成的化合物作为潜在候选药物/农药，ACFIS 2.0在122个案例的测试中，准确生成具有适当结合亲和力排序的预期化合物的准确率达到了88.5%。ACFIS 2.0应用程序的三个典型案例展示了该服务器的适用性，改进了MAO-B、SERT和TRK抑制剂的设计。作者表表明，通过用户的反馈和团队的努力升级，ACFIS 2.0变得更加强大和用户友好。未来，作者将进一步改进ACFIS 2.0，包括添加蛋白质-片段结合评分功能以提高片段筛选性能，并引入片段连接策略以生成更多样化的化合物。参考文献Shi, Xing-Xing et al. “ACFIS 2.0: an improved web-server for fragment-based drug discovery via a dynamic screening strategy.” Nucleic acids research vol. 51,W1 (2023): W25-W32. doi:10.1093/nar/gkad348网站http://chemyang.ccnu.edu.cn/ccb/server/ACFIS2/版权信息本文系AIDD Pro接受的外部投稿，文中所述观点仅代表作者本人观点，不代表AIDD Pro平台，如您发现发布内容有任何版权侵扰或者其他信息错误解读，请及时联系AIDD Pro (请添加微信号sixiali_fox59)进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓