Vilazodone Hydrochloride

吲哚是一种芳香杂环分子，具有一个苯环和一个含氮吡咯环组成的双环结构。 吲哚中的氮原子提供一对孤对电子，形成共轭体系，从而稳定了吲哚结构。 这对孤电子使吲哚化合物呈现弱碱性(pKa=16.2和pK,=17.6)。 由于吡咯环的电子密度相对较高以及氮原子的共轭效应，吲哚可以在其吡咯环的3位发生亲电取代反应(图la)。 图 1 (a) 全球有超过70种含有吲哚的合成药物在市场上销售，并被证明具有良好的医疗效果(图1b)。用于治疗的疾病包括糖尿病、癌症、白血病、丙型肝炎、心理障碍和其他临床问题。自2015年起，美国(FDA)专门批准了14种含吲哚药物，其中3种是在2021年批准的(图2)。 二氢麦角胺(DHE,1)的化学结构中含有吲哚支架，对头颅血管平滑肌中的5-HT1b受体具有激动活性，治疗偏头痛。 昂丹司琼(2)是一种血清素5-HT3受体拮抗剂，用于预防癌症治疗期间和手术后的恶心和呕吐(图3a)。 图 3 (a) 双氢麦角胺（1）和昂丹司琼（2）的结构。(b) 双氢麦角胺(1)与其靶点（左）和昂丹司琼(2)与其靶点（右）的关键靶点相互作用。 替加色罗(3)在临床相关水平上被认为是5-HT(4)受体的激动剂和5-HT(2B)受体的拮抗剂，其作用之一是使受损的胃肠道运动恢复正常。 多拉司琼(4)用于中度致吐的癌症化疗以及术后恶心和呕吐的治疗(图5)。它是一种高效、选择性的血清素5-HT3受体拮抗剂。 Tropisetron（5）可抑制5HT3受体上血清素的活性，从而抑制放疗和化疗引起的呕吐。 Vilazodone(6)是5HT-1A受体的部分激动剂，专门抑制中枢神经系统对血清素的再摄取。 在治疗偏头痛急性发作方面，三苯氧胺药物(5-羟色胺受体激动剂)比其他药物更有效、更耐受。这类药物具有起效快、用药时间长、不良反应少等优点。Sumatriptan(7),zolmitriptan(8),naratriptan(9), rizatriptan(10), almotriptan (11), frovatriptan (12), eletriptan (13), 和 oxitriptan (14) 是国外已商业化的曲坦类药物的代表。(图7)。 环氧化酶(COX)被称为前列腺素G/H合成酶，而吲哚美辛是一种非特异性的可逆性环氧化酶抑制剂。吲哚美辛(18)属于吲哚-3-乙酸类，其官能团包括对氯苯甲酰基、甲基和甲氧基。它是一种非甾体抗炎药(NSAID), 具有消炎、镇痛和解热的特点(图11a)。 Acemetacin(19)是另一种强效非甾体抗炎药物，由吲哚-3-乙酸衍生而来(图12)。它主要通过酯分解代谢为吲哚美辛。 Etodolac(20)是一种非甾体抗炎药，具有消炎、镇痛和解热作用(图13a)。以前被认为是一种非选择性COX抑制剂，但现在被认为对COX-2的选择性是COX-1的5-50倍。 Carprofen(21)是兽医用作缓解老年犬关节炎症状的辅助疗法的一种非甾体抗炎药，人们认为卡洛芬(21)的作用机制是抑制环氧化酶的活性。 帕金森病的药物 Cabergoline(22)是一种长效多巴胺受体激动剂，与D2受体有很强的亲和力，用于治疗高催乳素血症和帕金森综合症(图14a)。 Lisuride(23)可能是某些血清素受体的激动剂,也可能是多巴胺D1受体的拮抗剂。可降低催乳素水平，适量服用可阻止偏头痛，从药理上讲，(23)是还是一种帕金森氏症药物。 治疗子宫脱垂的药物 甲基麦角新碱(26)是一种麦角生物碱，临床上用于预防和治疗产后和流产后出血(图17)。这种药物与多巴胺D1受体结合，作为一种拮抗剂发挥作用，可增强平滑肌的张力、节奏和节律性收缩的幅度。 治疗精神疾病的药物 sertindole（27）是一种抗精神分裂症药物，也是一种苯基吲哚衍生物。临床试验证实，(27)对低水平的多巴胺D2占位具有疗效。 治疗神经系统疾病的药物 吲哚洛尔(28)是一种非选择性β肾上腺素受体拮抗剂，用于治疗心房颤动、水肿、高血压和室性心动过速。 卡维地洛(29)通过阻断β肾上腺素受体防止运动引起的心动过速， 它对α-1肾上腺素能受体的作用可使血管平滑肌放松，从而降低外周血管阻力和血压。 尼麦角林(30)是一种半合成麦角衍生物，可用于治疗认知功能障碍。这种药剂作为一种选择性α-1A肾上腺素能受体抑制剂用于临床(图20)。 治疗生殖系统疾病的药物 麦角新碱(32)是一种麦角生物碱，可用于控制妇女的产后和流产后出血。 结构与活性关系明确的药物 Tezacaftor(41)属于用于治疗囊性纤维化(CFTR)增效剂。美国食品及药物管理局批准该药与ivacaftor联合用于治疗囊性纤维化(图28a)。该药物可在2至4小时内达到血浆浓度峰值。 2015年2月23日，FDA批准口服去乙酰化酶(DAC)抑制剂Panobinostat(42)用于治疗多发性骨髓瘤(图29a)。(42)在体外与人体血浆蛋白的结合率约为90%,这与其浓度无关。其吲哚环可以通过与Asn645的氢键相互作用为SAR创造一个稳定的框架(图29b)。 结构与活性关系不完全明确的药物 Metergoline(52)是一种麦角衍生物，用于治疗女性高催乳素闭经症(图39)。通过靶向钠通道而非5HT受体来抑制钠通道的活性，从而导致泌乳素分泌减少。 Lurbinectedin(53)是一种抗癌天然产物。该药物在化疗中用于治疗转移性小细胞肺癌。Lurbinectedin(53)在临床试验中的治疗反应率和持续时间在2020年获得了加速批准。 总体而言，在FDA批准的药物中，含有吲哚环的药物数量在不断增加。在药物分子中引入吲哚砌块也已成为药物化学和药物设计中的一种常见策略。现有的含吲哚药物因其特殊的结构，在抗癌、抗炎和抗病毒等方面具有显著的临床价值。 参考文献：DOI: 10.1039/d3md00677h 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

统计学在医药开发领域占据非常重要的位置，任何临床试验都需要有统计学的结论做背书才有可能获得申请监管审评的机会。熟练合理的掌握并运用统计学的知识，对于一款药物的获批上市至关重要，甚至在某种条件下还能起到令药物“起死回生”的灵丹妙药作用。例如Ipsen的进行性骨化性纤维发育不良药物Sohonos，在第二次NDA申请中仍然被FDA认定III期研究失败，理由是“超过了预先设定的无效性边界”。但Ipsen以“第三阶段的结果是由于统计差异和使用历史对照带来的偏差造成” 为由对结果进行了“事后分析”（post-hoc analyses），证明了药物的有效性，并取得了FDA的认可。最终Sohonos在2023年8月16日获得了FDA的监管批准。Sohonos的案例，完美地从正反两方面显示出了统计学在医药开发中的关键属性。1辉瑞前统计师因内幕交易将锒铛入狱掌握统计学数据的开发人员无疑是整个过程中的关键人物，然而这也使得这些核心人员成为了掌握公司机密的群体，稍有不慎便可能“机关算尽太聪明，反误了卿卿性命”。2024年1月，经过纽约南区联邦法院为期两周的审判后，陪审团裁定一名前辉瑞统计师犯有内幕交易（insider trading）罪。陪审团判定44岁的Amit Dagar罪名成立，罪名是利用辉瑞的COVID-19治疗药物Paxlovid临床试验成功的预先信息进行交易。检察官指控，Dagar在辉瑞发布试验数据的前一天购买了短期股票期权，辉瑞股价之后于2021年11月5日飙升11%，这是该股自2009年以来的最大单日涨幅。检察官称，Dagar在购买股票后的几周内将其出售，获利超过27万美元。如果将Dagar的行为比喻做“闷声发大财”，可能会贬低了他的境界。此君被指控与他的朋友Atul Bhiwapukar分享了信息，后者也购买了短期股票期权。根据美国证券交易委员会的一项平行民事诉讼的指控文件，这些交易还为Bhiwapukar带来了60300美元的利润。Bhiwapukar已于去年10月认罪。联邦检察官称，44岁的Dagar面临四项证券欺诈罪名，每项罪名最高可判处20年监禁，以及一项共谋证券欺诈罪名，最高可判处5年监禁。由于Bhiwapukar签署了认罪协议，他的刑期可能为10至16个月。宣判定于2月27日进行。纽约南区联邦检察官Damian Williams在一份新闻稿中表示：“审判中的证据确凿，证明Amit Dagar从其雇主辉瑞那里窃取（stole information）了有关Paxlovid的信息，并利用这种非法优势在股市中获利。” 检察官表示，Dagar曾是Paxlovid试验的高级统计项目负责人，在试验结果公布之前，他于2021年11月从他的主管那里得知，Paxlovid“得到了满意结果”。Dagar的律师则辩称，Dagar在研究中处于盲法组，因此他无法获得结果，而且他也没有得到任何消息。但该论据被法院驳回。对于内幕交易的行为，检察官Damian Williams一阵见血地指出：“内幕交易不是赚快钱的途径，这钱并不容易赚。这是作弊，是一个糟糕的选择，是一张通往监狱的门票。”2医药领域非法内幕交易表现形式医药领域非法内幕交易的表现形式可能包括以下几种：• 试验结果泄露：内幕人员通过未经授权泄露即将发布的临床试验结果，以获取交易利益。随着投资者将生物制药公司管线的发展视为发展重要的驱动力，新药临床试验的信息可能会对制药公司的证券价值产生重大影响。因此，美国证券交易委员会（SEC）采取一项举措来追踪临床试验机密数据的来源和使用，并与FDA合作评估生物制药公司报告的临床试验信息的准确性。生物制药公司直接或间接卷入涉及泄露临床试验结果的重大内幕交易案件越来越多。文章开始处提及的辉瑞前统计师利用未公布的临床试验数据获利的案例就属于这一类型。2012年，SEC正式指控SAC Capital Investors旗下一家对冲基金的投资组合经理Mathew Martoma及其雇主参与了一项价值2.76亿美元的交易。这笔交易涉及惠氏（现属辉瑞）和Elan开发的阿尔茨海默病疗法。监督临床试验的医生Sidney Gilman博士向Martoma透露了该药物令人失望的临床试验表现，Martoma随即采取行动，说服他的公司从与惠氏和Elan的交易中抽身而退，导致了9.6亿美元的抛售。尽管Martoma否认有任何不当行为，但Gilman博士同意支付23万4千美元换取取消对他的指控。• 合并与收购信息：内幕人员在公司合并或收购前获取关键信息，从而在市场变动之前进行交易。涉及公司并购的内幕信息可能会引发投资者的买卖行为，从而影响交易价格。2021年，美国证券交易委员会指控高盛前合规分析师Jose Luis Casero Sanchez利用机密信息获取超过471000美元的不义之财，其中包括在涉及至少四家生物制药公司的两笔交易中获利超过77000美元。Sanchez在Jazz Pharma公司对英国G.W.制药公司进行72亿美元收购交易中购买和出售认购期权。在为期两个月的时间里，Sanchez收集了关于这笔交易的众多关键信息，于2月1日购买了15份行权价为165美元的认购期权。两天后宣布交易后，Sanchez以70484美元的价格出售了全部15份。G.W.制药是高盛的客户。具有讽刺意味的是，Sachez在高盛华沙办事处工作，在合规控制室工作，负责的工作内容恰好就是实施防止内幕交易的流程。像Sachez这样利用掌握内部信息而获利的案件在医药领域不胜枚举，此类不合规事情经常发生在合规分析师身上。• 药物批准信息：内幕人员可能通过获取即将获得药物批准的信息，以在批准公告之前进行交易。2012年，前FDA化学家Cheng Yiliang被判处60个月监禁，罪名是凭借自己FDA科学家的资格在工作中获得的重要非公开信息，多次参与内幕交易。除了60个月监禁的判刑之外，Cheng Yiliang还被没收了370万美元的内幕交易收益。SEC指控， Cheng Yiliang在至少27项涉及19家上市公司的FDA药物批准决定的公开公告之前进行了非法交易。一些公告涉及FDA对新药的批准，而另一些则涉及FDA的负面决定。在每一次交易中，他的交易方向都与公告指向相同，很有点“指哪儿打哪儿”的精准。例如，SEC指控Cheng Yiliang在FDA宣布批准Clinical Data的药物 Viibryd之前进行了交易。他访问了FDA的机密数据库，其中包含有关FDA对 Clinical Data 申请审查的关键文件和信息，然后利用该信息以超过70万美元的价格购买了超过46000股的Clinical Data股票。2011年1月21日星期五收市后，FDA发布了批准 Viibryd 的新闻稿。接下来的周一，Clinical Data的股价上涨了67%以上，Cheng Yiliang在不到15分钟的时间里就卖掉了他的整个Clinical Data 股票，获利约38万美元。• 销售数据泄露：内幕人员通过泄露未公开的销售数据，影响公司股价。这种信息可能涉及新药的销售表现或某一特定市场的表现。3内幕交易的危害性内幕交易是金融市场上的一种严重违法行为，而在医药领域内的内幕交易尤为危险。医药领域内幕交易所产生的危害性，包括对市场公平性的影响、投资者信心的破坏以及对整个医药行业声誉的损害。医药领域内幕交易的危害性不仅限于违法行为本身，更是对金融市场、投资者和整个行业的严重威胁。• 市场公平性受损：内幕交易破坏了市场的公平性，使得只有少数人能够从未公开的信息中获利，而其他投资者则被排除在外。• 投资者信任受挑战：投资者对医药公司的信任可能受到影响，因为他们可能认为市场不是公正和透明的，而是受到少数人的操控。• 行业形象受损：单个公司的内幕交易行为可能损害整个医药行业的声誉，从而影响整个行业的融资和发展。4医药领域内幕交易的“易感人群”权力越大，距离危险可能就越近。知道的越多，可能就越“利令智昏”。内幕交易的发生涉及到对未公开信息的非法利用，因此，任何在医药领域拥有敏感信息或接触重要决策的人都有可能陷入内幕交易的风险中。以下是一些在医药领域中可能容易陷入内幕交易的人群：• 高级管理层：首席执行官（CEO）、首席财务官（CFO）和其他高级管理层成员通常在公司决策中起关键作用。由于他们接触到公司的关键信息，包括新药研发、临床试验结果和未来收购计划等，他们可能成为内幕交易的潜在目标。• 研发团队：医药公司的研发团队负责新药物的研发和临床试验。这些团队成员可能在早期获得有关新药物的关键信息，这使得他们有可能利用这些信息进行内幕交易。• 法律和合规团队：公司的法务和合规团队负责确保公司遵守法规，但他们也可能因为接触到敏感信息而面临内幕交易的风险。• 投资银行家和财务顾问：在医药公司的收购、合并或上市过程中，投资银行家和财务顾问可能了解到关键的交易信息，这使得他们成为内幕交易的潜在参与者。• 临床试验研究员：参与临床试验的研究员可能提前知晓试验结果。如果他们滥用这一信息，就可能涉及到内幕交易的风险。需要明确的是，这并不是说这些人群中的每个人都会陷入内幕交易。大多数从业人员都严格遵循法律和伦理规定。然而，这些群体的工作性质使得他们有机会接触到敏感信息，因此需要加强合规和监管以减少内幕交易的风险。5抑制非法内幕交易的措施医药领域作为一个涵盖科研、创新和商业运作的复杂产业，其内部信息涉及的广度和深度令其容易成为内幕交易的温床。为了构建一个健康、透明的医药市场，有必要深入研究非法内幕交易的成因，并制定全面的防范与管理策略。• 法规环境的提升：回顾医药领域法规的递进，深入分析现有法规的缺陷与不足，提出完善性法规的建议，以适应行业发展的需要。• 行业特点与风险：深入挖掘医药行业的独特特点，识别内幕交易的潜在风险点，包括研发阶段、试验结果公布和市场准入等关键节点。• 信息不对称与诱因：探讨信息不对称对内幕交易的影响，分析个体或机构因信息获取不足而受到的诱因。• 公司文化与内控体系：分析公司文化与内控体系对员工行为的塑造作用，评估公司内部是否存在鼓励透明度和诚信的文化氛围。• 内部控制机制的创新：提出利用先进技术、数据分析和监控系统构建更为强大的内部控制机制，实现对内部交易活动的实时监测。• 合规教育的强化：深化合规教育，强调员工对法规的理解和遵循，促使员工在道德和法律层面达到更高的自律水平。• 成功案例剖析：通过对成功防范内幕交易的医药企业进行深入研究，总结成功经验，以为其他企业提供借鉴。• 失败案例教训：对内幕交易曝光的失败案例进行深入分析，挖掘案例背后的根本原因，以避免相似问题的再次发生。深化法规环境、优化公司内部文化与控制体系、强化合规教育，这些措施相互作用，共同构筑一个抵御非法内幕交易的坚固防线，将为医药市场的可持续健康发展提供有力保障。参考文献：1.Dunleavy, K. Former Pfizer statistician found guilty of insider trading on Paxlovid trial results. FiercePharma. 19. 01. 2024.2.Hall, C. et al. Recent insider trading case sparks concerns over leaked clinical trial results. Lexology.3.Davies, D. Morning Coffee: Goldman Sachs analyst said to make $500k in 8 months. Female bankers do the laundry at 2am. Efinancialcareers. 30. 09. 2021.4.SEC Charges FDA Chemist With Insider Trading Ahead of Drug Approval Announcements. SEC Press Releasing. https://www.sec.gov/news/press/2011/2011-76.htm5.Former FDA Chemist Sentenced to 60 Months in Prison for Insider Trading. U.S Department of Justice. 05. 03. 2012.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。