A Phase 3, Multi-center, Randomized, Double-Masked and Vehicle-Controlled Study Evaluating the Efficacy and Safety of the Melanocortin, PL9643 Ophthalmic Solution, Compared to Vehicle in Subjects with Dry Eye

This is a multi-center, double-masked, randomized, vehicle-controlled study testing PL9643, an ophthalmic solution to determine if safe and efficacious for dry eye patients.
After a 2-week run-in period, patients will be randomized equally to the PL9643 ophthalmic solution or vehicle ophthalmic solution administered bilaterally three times a day for 12 weeks.
A Data Monitoring Committee was engaged to review interim data.

开始日期2021-12-30

申办/合作机构

Palatin Technologies, Inc.

NCT04268069

/ Completed临床2期

A Phase 2, Multi-center, Randomized, Double-Masked and Placebo-Controlled Study Evaluating the Efficacy and Safety of PL9643 Ophthalmic Solution Compared to Placebo in Subjects With Dry Eye

Evaluation of safety and efficacy of PL9643 Ophthalmic Solution compared to placebo for the treatment of the signs and symptoms of dry eye.

开始日期2020-02-14

申办/合作机构

北京橙鑫数据科技有限公司

[+1]

100 项与 PL-9643 相关的临床结果

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项与 PL-9643 相关的文献（医药）

2023-11-01·Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics

Efficacy and Safety of the Melanocortin Pan-Agonist PL9643 in a Phase 2 Study of Patients with Dry Eye Disease

Article

作者: Watson, Michael ; Winters, Jason ; Spana, Carl ; Vollmer, Patrick ; Dodd, John ; McLaurin, Eugene B. ; Wills, Stephen T. ; Ousler, George ; Torkildsen, Gail ; Kenyon, Kenneth ; Jordan, Robert ; Evans, David

Purpose::

The melanocortin receptor pan-agonist PL9643, a potential therapy for ocular diseases, was investigated in a phase 2, 12-week study in patients with dry eye disease (DED).

Methods::

This was a placebo-controlled study evaluating efficacy and safety of thrice-daily PL9643. Placebo (vehicle) was similar to tears. Primary endpoints were intra-patient changes in inferior corneal fluorescein staining and ocular discomfort after 12 weeks. Secondary endpoints were changes in additional DED signs or symptoms. Multiple secondary endpoints were not adjusted for multiplicity. Patients with moderate or severe DED were analyzed in addition to the overall intent-to-treat (ITT) population.

Results::

In the ITT population ( n = 160) the PL9643 group did not demonstrate significant treatment difference versus placebo at week 12/day 85 for the primary endpoints ( P > 0.05). In patients with moderate or severe DED ( n = 53), PL9643 treatment demonstrated either nominally significant ( P < 0.05) or trending ( P < 0.1) improvement over placebo in mean change from baseline at week 12/day 85 in several sign endpoints, including fluorescein staining in inferior, superior, corneal sum, and total sum regions; Lissamine Green staining in temporal, nasal, conjunctival sum, and total sum regions; and tear film breakup time. Conjunctival redness also showed (nonsignificant) improvement at week 12/day 85. There were no drug-related adverse events (AEs) and no drug-related discontinuations.

Conclusions::

PL9643 showed no significant efficacy for the ITT population; however, efficacy results across several signs and symptoms in the subpopulation of moderate to severe DED patients, the low number of ocular AEs, and no tolerability issues suggest that PL9643 shows promise as a therapeutic for DED.Clinical Trial Registration number: NCT04268069.

Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology

Quintessence of currently approved and upcoming treatments for dry eye disease

Review

作者: Santosh Ghuge ; Sawale, Gayatri ; Ghuge, Santosh ; Patil, Sunanda ; Sathaye, Sadhana ; Sunanda Patil ; Gayatri Sawale ; Sadhana Sathaye

Dry eye disease (DED), also known as dry eye syndrome, is a multifactorial ocular surface disease. The aim of this review is to present the details of currently approved and upcoming treatment options for DED in a nutshell. We conducted a thorough literature search using PubMed and searched US FDA website, clinicaltrials.gov, and data available in public domain for currently approved and upcoming treatment options for DED. Currently, the US Food and Drug Administration (FDA)-approved medical treatments for treatment of DED include cyclosporine formulations (RESTASIS^® [cyclosporine 0.05% ophthalmic emulsion], VEVYE^® [cyclosporine 0.1% ophthalmic solution], and CEQUA™ [cyclosporine 0.09% ophthalmic solution]), XIIDRA^® (lifitegrast), a leukocyte function-associated antigen-1 (LFA-1)/intracellular adhesion molecule-1(ICAM-1) inhibitor, EYSUVIS™ (loteprednol etabonate ophthalmic suspension 0.25%), a corticosteroid, and MIEBO™ (perfluorohexyloctane ophthalmic solution), a semifluorinated alkane. TYRVAYA™ (varenicline solution nasal spray), a cholinergic agonist, is another formulation approved for the treatment of the signs and symptoms of DED. The medical devices approved for treating DED due to meibomian glands dysfunction (MGD) include Lumenis OptiLight™ (intense pulsed light [IPL] device), TearCare^® system, and TearScience™ LipiFlow™ thermal pulsation system. Punctal plugs are another treatment option approved for management of DED. There are hundreds of clinical studies evaluating newer treatments for managing the signs and symptoms. Cyclosporine formulations TJO-087 (cyclosporine A nanoemulsion 0.08%), SCAI-001 eye drops (cyclosporine 0.01%, 0.02%) are being evaluated against RESTASIS^® and other approved treatments. The potential treatments being assessed include IC 265, OK-101, PL9643, SYL1001 (tivanisiran), SHJ002, OXERVATE^® (cenegermin-bkbj ophthalmic solution 0.002%), HBM9036 (tanfanercept ophthalmic solution), OCS-02 (licaminlimab), MIM-D3 (tavilermide ophthalmic solution 5%), AR-15,512, BRM421, reproxalap, and AZR-MD-001 (selenium sulphide ointment 0.5%). The pathophysiology of DED is complex and multifactorial; there is a need to understand it even deeper. The new treatments and different delivery systems seem promising and provide a hope of effective treatment for DED.

项与 PL-9643 相关的新闻（医药）

2026-09-11

·Rimonci

跳出炎症范畴：不断发展的干眼在研药物管线

发病机制认识的进步，推动干眼治疗手段持续迭代过去十年，干眼治疗领域取得巨大进展。曾经的治疗手段主要局限于人工泪液与为数不多的抗炎药物，如今已有8款获得美国 FDA 批准的处方药物，门诊操作类治疗手段不断丰富，同时拥有眼科领域最多元的在研药物管线之一。但比治疗选项数量增长更为重要的，是人们对干眼疾病认知与治疗理念发生的转变。眼表生物学的研究进展，让干眼的定义从主要被视作泪液缺乏性疾病，转变为一种多因素疾病，涉及泪膜不稳定、炎症、神经感觉功能异常、上皮损伤以及睑板腺疾病。认知的更新正在深刻影响药物研发方向：治疗手段不再局限于缓解症状与广谱免疫抑制，转而靶向特定疾病发病机制、重建眼表稳态，并有望实现对疾病进程本身的干预。 “当前干眼在研药物管线，较过去二十年间任何时期都更加丰富多元。” 北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学医学院眼科学杰出教授 Esen K. Akpek, MD 谈道[1]。她同时指出，“这反映出我们对干眼疾病生物学的理解日趋深入，在研药物以及新近获批的治疗手段靶向多条致病通路，包括炎症、泪膜不稳定、睑板腺功能障碍、神经感觉异常、上皮损伤以及上皮再生过程。” 上述研究进展同样对传统阶梯式管理模式提出挑战。“我们现已认识到，干眼是一类异质性疾病，包含多种病理内表型，各内表型的底层发病机制各不相同；并且主观症状与眼表、泪膜功能障碍的客观检查结果之间并不一定具有相关性。”Akpek 医师指出。 “这种更新后的认知提示，临床需要基于发病机制开展诊断，依托客观临床检查结果制定个体化治疗策略，而不是仅仅依靠患者主观症状。” 她解释道，“因此，临床医师正逐步从基于症状的诊疗模式，转向基于发病机制的诊疗模式。” Akpek 医师提到，全面的眼表评估有助于临床医师识别疾病的核心驱动因素，实现针对主要病理改变的靶向治疗。“我认为这标志着眼科干眼精准医学时代的开端。” 威尔斯眼科医院（Wills Eye Hospital）眼科学副教授 Rahul Tonk, MD 认为，这种转变既体现在新近获批的药物上，也体现在整个在研管线当中。“现在已有多种治疗药物针对眼表疾病的不同环节，让我们可以根据患者的实际需求进行个体化治疗。” 他表示，“这十分令人振奋，意味着我们不再仅仅是对问题做简单的修补，而是更接近处理疾病的根本病因。” 基于上述背景，干眼的在研药物管线，也为我们展示了未来治疗的发展方向。日趋多元的在研管线转变治疗理念，多款在研疗法靶向不同通路 AZR‑MD‑001（Azura Ophthalmics）硫化硒眼用软膏，用于睑板腺功能障碍的研发。该疗法旨在改善睑板腺导管过度角化，恢复腺体功能，与传统抗炎治疗思路存在本质区别。 Ⅱ 期临床试验结果证实该治疗思路具备概念可行性。一项多中心双盲试验将245例睑板腺功能障碍患者按1:1:1随机分组，分别使用0.5%AZR‑MD‑001、1.0%AZR‑MD‑001或赋形剂，每周给药2次，持续3个月。3个月随访时，0.5%浓度组达到两项共同主要终点：可分泌液态脂质的睑板腺数量较基线增加4.2个，赋形剂组增加2.4个；眼表疾病指数（Ocular Surface Disease Index，OSDI）评分改善7.3分，赋形剂组改善3.8分[1]。为期6个月的扩展研究显示，两种浓度组睑板腺分泌功能较赋形剂组均显著改善；其中0.5%浓度组 OSDI 评分同样获得显著改善。不良事件多为轻‑中度[2]。该研发项目现已推进至申报注册阶段。在新药申请预沟通会后，Azura 公司2025年12月发布消息，FDA 认为 CELESTIAL 与 ARIES 研究的疗效数据足以满足该药物用于干眼体征与症状的注册疗效要求；企业的安全性数据库也已达到申报标准，计划于2026年下半年提交新药上市申请[3]。 Tonk 医师表示，AZR‑MD‑001 除临床试验结果之外，更有望填补一项临床治疗空白。“这是我最为关注的一款在研药物。” 他说，“睑板腺功能障碍临床极为常见，是绝大多数眼表疾病的主要致病因素或共病。” Tonk 医师提到，尽管睑板腺功能障碍已经成为干眼管理的重点方向，但可以直接治疗该疾病的药物选择仍然有限。“在家热敷与门诊腺体治疗之间，我们一直缺少真正有效的药物治疗手段。” 他指出，“我们知道患者热敷的依从性并不理想；同时门诊治疗的医保报销情况各不相同，很多患者无法获得这类治疗。” 关于 AZR‑MD‑001 如何与免疫调节剂、泪膜治疗药物、门诊操作治疗相互配合，仍存在诸多待解答的问题，但 Tonk 医师称其“是极具前景的研发方向”。 Licaminlimab（OCS‑02；Oculis）另一款靶向特定通路的在研药物，为眼表应用抗 TNF‑α 单链可变片段，采用基因型导向研发策略，用于干眼治疗[4]。该药物研发依托 Ⅱb 期 RELIEF 试验结果，122例受试者随机接受 licaminlimab 或赋形剂治疗，共6周。整体人群多项指标均倾向 licaminlimab 获益；携带 TNFR1 基因预设变异位点（rs1800693）的亚组获益更为突出。该亚组多项干眼体征得到改善，第43天下方角膜荧光素染色评分改善具有统计学意义[4]。 Oculis 公司正在开展 PREDICT‑1 注册性 Ⅱb/Ⅲ 期试验，前瞻性验证该基因型与疗效的关联，计划入组约160例受试者，其中约三分之二携带目标 TNFR1 基因型。主要终点为该基因型受试者第29天整体眼部不适严重程度的变化。2026年6月完成首例受试者随机分组，主要结果预计于2026年底公布[5]。 Tonk 医师认为，这种生物标志物导向的治疗模式有望解决干眼临床一大难题。“目前我们耗费大量时间、精力，同时消耗患者的就医意愿，本质上仍在采用试错模式。” 他谈道，“我们启用一种药物，观察耐受性，判断是否达到预期疗效，嘱患者复诊，之后再考虑更换方案。” “精准医学的价值在于，针对携带特定生物标志物、更有可能对某一疗法产生应答的患者，提供个体化治疗。”他补充说。但生物标志物检测的费用与医保覆盖、临床工作流程、靶向药物的可及性，最终都会影响该模式落地推广。正如 Tonk 医师所说：“前沿科学不能脱离费用与可及性的现实问题。” Reproxalap（Aldeyra Therapeutics）在研活性醛类物质调节剂，它的注册申报历程反映出干眼领域的一大挑战：该疾病体征与症状常常并不一致，要证实药物疗效存在诸多困难[6]。 2025年公布的一项 Ⅲ 期干眼舱试验，116例受试者随机接受0.25% Reproxalap 或赋形剂。Reproxalap 达到主要终点，可显著减轻眼部不适，优于赋形剂组[6]。历经数轮临床试验以及多次 NDA 重新提交，Aldeyra 公司2026年3月再次收到 FDA 的完全回应函。FDA 认为，综合全部研究证据，尚不能充分证实该药物对干眼体征、症状的治疗获益，不同临床试验结果之间存在不一致；未提出安全性或生产工艺方面的顾虑[7]。随后 Aldeyra 安排与 FDA 开展A类会议，明确获批需要满足的条件。 Tonk 医师认为，Reproxalap 的案例凸显干眼药物研发的共性难点：需要在客观体征与主观症状两方面均获得稳定疗效。“我们知道眼表疾病存在很强的安慰剂效应。” 他说，“临床体征改善与主观症状改善之间，从来都不存在完美的一一对应关系。” “体征‑症状分离，叠加显著的安慰剂效应，就会出现这样一种局面：即便药物本身具备临床价值，也可能因为试验设计、注册要求，或是主要终点差一点点达到统计学差异而宣告试验失败。”Tonk 医师补充道。 Akpek 医师认为，该问题并非某一款药物独有的困境。“现在我们拥有越来越多针对特定机制的先进疗法，但评估这些药物所使用的工具，依然是过去针对高度异质性干眼疾病建立的非特异性评价手段。” 她说。她提出，未来需要更完善的表型分型、基于发病机制的受试者分层、客观生物标志物，以及经过验证的以患者为中心的结局指标，才能更精准捕捉具有临床意义的治疗效应。 ST‑100（vezocolmitide；Stuart Therapeutics）这款药物以组织再生为核心，而非单纯抗炎。ST‑100 为在研胶原模拟肽，旨在修复细胞外基质中受损的螺旋胶原，促进角膜上皮与神经修复[8]。第一项 Ⅲ 期临床试验评估60µg/mL ST‑100 每日两次滴眼对比赋形剂，用于干眼患者[9]。虽然 ST‑100 并未达到主要终点（第29天 Schirmer 试验改善≥10mm的受试者占比），但企业报告多项次要终点与事后分析指标出现改善，包括角膜荧光素染色与患者报告症状；同时 ST‑100 整体耐受性良好[10]。企业称，基线角膜染色较重的受试者亚组，体征与症状均出现显著改善。Stuart Therapeutics 表示，该结果将用于指导第二项 Ⅲ 期试验设计以及后续注册沟通。截至2026年8月，ST‑100 仍处于临床开发阶段，尚未公开宣布提交新药上市申请[10]。 Lacripep（TearSolutions）全新类别局部治疗药物，来源于天然泪液蛋白 lacritin，该蛋白参与维持眼表稳态[11]。早期研发主要针对原发性干燥综合征相关干眼。一项随机双盲 Ⅰ/Ⅱ 期试验入组204例受试者，分别使用0.005% Lacripep、0.01% Lacripep 或安慰剂，每日3次，持续4周。TearSolutions 公布，用药两周即可观察到体征和症状的统计学显著改善[12]。该项目近期推进至神经营养性角膜炎领域。2026年6月，TearSolutions 宣布 FDA 授予 Lacripep 孤儿药资格与快速通道资格，用于神经营养性角膜炎；同时 Ⅱ 期临床试验完成首例受试者给药[13]。虽然近期注册重点放在神经营养性角膜炎，但 Lacripep 的再生作用机制，以及既往干眼研发数据，对于重建眼表功能的相关研究仍具备参考价值。 PL9643（Palatin Technologies）在研局部黑皮质素受体激动剂。该药物不直接抑制单一炎症介质，而是激活机体内调控、消退炎症的内源通路[14]。 Ⅲ 期 MELODY‑1 试验纳入575例中重度干眼受试者，随机接受 PL9643 或赋形剂治疗，共12周。试验达到共同主要终点中的症状终点，证实可显著改善眼部疼痛；但未达到体征共同主要终点；PL9643 整体耐受性良好[15]。经与 FDA 沟通，Palatin 确定另外两项关键性 Ⅲ 期临床试验 MELODY‑2、MELODY‑3 的试验方案与终点指标[16]。截至年中，Palatin 计划于2026年内启动这两项试验[17]。早期研发阶段疗法探索更多靶点细胞修复、免疫调节以及重建眼表稳态 INV‑102（Invirsa）为其中之一，属于小分子在研药物，通过 p53 相关信号通路增强细胞 DNA 损伤应答。用于中度有症状干眼的首次人体 Ⅰ/Ⅱ 期局部用药试验已经完成，为这条针对细胞应激与修复缺陷的治疗路径提供早期临床数据[18]。再生相关靶点同样受到关注。2026年发表的临床前研究显示，局部给予天然泪液蛋白 clusterin，在自身免疫性干眼小鼠模型中可以改善上皮病变、减轻炎症，恢复杯状细胞与角膜神经[19]。尽管这些项目尚处于早期开发，但也反映出行业的研究趋势：更加注重上皮、神经损伤的修复，增强机体自身愈合能力，而不是仅仅控制下游炎症反应。未来发展方向从被动控制症状，走向主动、个体化、修复性的医疗模式不断拓展的干眼药物管线，带来的意义远不止增加新的治疗选项。更为广阔的前景在于改变临床医师的干预时机与干预模式：从对已经发生的眼表损伤做慢性管理，转向早期干预，重建正常生物学状态，有望改变疾病整体进程。 Akpek 医师认为，实现这种转变，需要充分认识干眼属于慢性多因素疾病，应当完善评估，而不是仅凭症状经验性用药。充分识别底层功能异常，才能让这些新兴疗法更早、更合理投入使用。 “最具变革价值的疗法，应当是那些重建机体内源生物学功能、可以较早纳入治疗流程的手段。”Akpek 医师说，“举例来说，促进上皮再生、组织修复或者恢复生理性泪液分泌的药物，不再仅用于重度难治病例，还可作为早期疾病修饰干预手段，用于存在明确生物学功能异常的患者。” 但临床仍存在明显空白。Tonk 医师特别提到一类患者：主观眼部不适很重，但客观检查体征很少。这类人群背后的神经感觉机制目前尚不充分明确。 “我们需要进一步理解眼表疾病的神经感觉基础。” 他说，“要搞清楚角膜神经的生理功能、发生调节异常的机制，以及如何调控相关通路。” 对上述机制的深入理解，未来有望开发出针对性疗法，服务于症状严重程度与临床体征明显不匹配的患者。“这类患者理应获得更完善的疾病认知以及更好的治疗手段，这也是我期待该领域继续向前发展的方向。”Tonk 医师谈道。归根结底，要释放这些在研药物的全部潜力，不仅需要治疗药物的进步，也需要诊断技术、患者筛选、疾病早期识别能力的同步提升。正如 Akpek 医师所言：“干眼管理的未来，应当从被动控制症状，走向主动、个体化、修复性的医疗模式。” 参考文献（上下滑动可查看） [1] Watson SL, Jones LW, Stapleton F, et al. Efficacy and safety of AZR‑MD‑001 selenium sulfide ophthalmic ointment in adults with meibomian gland dysfunction: A vehicle‑controlled, randomized clinical trial. Ocul Surf. 2023;29:537‑546. [2] Downie LE, Craig JP, Stapleton F, et al. Efficacy and safety of AZR‑MD‑001 selenium sulfide ophthalmic ointment in adults with meibomian gland dysfunction over six months of treatment: A Phase 2, vehicle‑controlled, randomized extension trial. Ocul Surf. 2025;35:15‑24. [3] Azura Ophthalmics Corporate Update: AZR‑MD‑001 NDA Submission Expected in 2H 2026. https://azuraophthalmics.com/press‑releases/azura‑ophthalmics‑corporate‑update‑azr‑md‑001‑nda‑submission‑expected‑in‑2h‑2026/. [4] Oculis announces positive topline results of Phase 2b RELIEF trial with licaminlimab, designed to transform the treatment paradigm of dry eye disease with a precision medicine strategy. https://investors.oculis.com/news‑releases/news‑release‑details/oculis‑announces‑positive‑topline‑results‑phase‑2b‑relief‑1. [5] Oculis Announces First Patient Randomized in PREDICT‑1 Registrational Trial of Licaminlimab, Advancing Precision Medicine in Dry Eye Disease. https://investors.oculis.com/news‑releases/news‑release‑details/oculis‑announces‑first‑patient‑randomized‑predict‑1. [6] Aldeyra Therapeutics Achieves Primary Endpoint in Phase 3 Dry Eye Disease Chamber Trial of Reproxalap and Plans NDA Resubmission. https://ir.aldeyra.com/news‑releases/news‑release‑details/aldeyra‑therapeutics‑achieves‑primary‑endpoint‑phase‑3‑dry‑eye‑0. [7] Aldeyra Therapeutics Receives Complete Response Letter from the U.S. Food and Drug Administration for the Reproxalap New Drug Application for the Treatment of Signs and Symptoms of Dry Eye Disease. https://ir.aldeyra.com/node/13046. [8] Stuart Therapeutics. Our Pipeline. https://stuarttherapeutics.com/our‑pipeline/. [9] Safety and Efficacy of ST‑100 (Vezocolmitide) Ophthalmic Solution 60 μg/ml Ophthalmic Solution in Subjects Diagnosed With Dry Eye Disease (DED). https://clinicaltrials.gov/study/NCT06178679. [10] Stuart Therapeutics Announces Initial Results of Phase III Clinical Trial for ST‑100 (Vezocolmitide) Ophthalmic Solution, a Novel Dry Eye Disease Candidate. https://www.prnewswire.com/news‑releases/stuart‑therapeutics‑announces‑initial‑results‑of‑phase‑iii‑clinical‑trial‑for‑st‑100‑vezocolmitide‑ophthalmic‑solution‑a‑novel‑dry‑eye‑disease‑candidate‑302489203.html. [11] TearSolutions. Our Solution—Lacripep. https://tearsolutions.com/our‑solution‑lacripeptm/. [12] Tauber J, Laurie GW, Parsons EC, Odrich MG. Lacripep Study Group; Lacripep for the treatment of primary Sjögren‑associated ocular surface disease: Results of the first‑In‑human study. Cornea 2023;42(7):847‑857. [13] TearSolutions Receives FDA Orphan Drug and Fast Track Designations for Lacripep® in Neurotrophic Keratitis and Initiates Phase 2 Clinical Trial with First Patients Dosed. https://www.businesswire.com/news/home/20260602334989/en/TearSolutions‑Receives‑FDA‑Orphan‑Drug‑and‑Fast‑Track‑Designations‑for‑Lacripep‑in‑Neurotrophic‑Keratitis‑and‑Initiates‑Phase‑2‑Clinical‑Trial‑with‑First‑Patients‑Dosed. [14] Efficacy and Safety of PL9643 Ophthalmic Solution in Subjects With Dry Eye. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04268069. [15] Palatin Announces Results of PL9643 MELODY‑1 Pivotal Phase 3 Clinical Trial in Patients with Dry Eye Disease (DED). https://palatin.com/press_releases/palatin‑announces‑results‑of‑pl9643‑melody‑1‑pivotal‑phase‑3‑clinical‑trial‑in‑patients‑with‑dry‑eye‑disease‑ded/. [16] FDA Confirms Acceptability of Palatin’s Remaining Phase 3 Pivotal Clinical Trials for PL9643 in Dry Eye Disease (DED). https://palatin.com/press_releases/fda‑confirms‑acceptability‑of‑palatins‑remaining‑phase‑3‑pivotal‑clinical‑trials‑for‑pl9643‑in‑dry‑eye‑disease‑ded/. [17] Palatin Technologies. Corporate Presentation. June 11, 2026. https://palatin.com/wp‑content/uploads/2021/09/PTN_Corporate_Presentation‑June‑11‑2026.pdf. [18] Study of INV‑102 Ophthalmic Solution in Adults With Moderate Symptomatic Dry Eye Disease. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05586152. [19] Franz J, Ng TF, Gupta S, et al. Clusterin reverses epitheliopathy, reduces inflammation, and restores goblet cells and corneal nerves in a mouse model of autoimmune dry eye. Sci Rep. 2026; https://doi.org/10.1038/s41598‑026‑40211‑4. 伦敦见｜汉丽达医疗亮相 ESCRS 2026，创新视觉方案走进全球临床眶周经皮电刺激用于干眼症治疗的潜在获益干眼症精准医疗领域迎来新进展干眼症的神经生物学机制睿盟希国际视觉科学基金，以 For better vision and insight 为愿景，致力于全球范围内挖掘并投资视觉科学领域的创新科技公司我们专注于细分领域跨境投资、并购、商务合作和技术转移长按以下二维码关注

2026-08-27

·数康朝科数字医疗产业园DMP

环肽在药物发现中的研究进展与发展趋势

一、引言过去几十年来，多肽疗法凭借其高特异性、良好的安全性以及不断扩展的化学设计空间，已成为人类医学中一种极具前景的治疗模式。在所有获得FDA批准的多肽疗法中，约25%属于环肽类。环肽是一类氨基酸链通过各种环化策略共价闭合形成环状结构的化合物。这种拓扑结构使其区别于线性多肽，并赋予其更强的构象刚性、蛋白水解稳定性以及更好的结合亲和力。环肽的分子量通常处于约500–3000 Da的中间范围，在尺寸和复杂性上介于小分子药物和大分子生物制剂之间。其环状结构带来了多项优势，包括增强了对酶降解的抵抗力、改善了靶点结合能力，以及至关重要的口服生物利用度潜力——这长期以来一直是多肽类药物研发的一大障碍。这些结构受限的化合物占据了独特的化学空间，结合了大分子生物制剂的高特异性和亲和力，以及小分子药物良好的药代动力学特性。二、市场概况与产业格局全球环肽市场正在稳步增长。据市场研究报告，2025年环肽市值已达到33.6亿美元，预计到2026年将增长至35.7亿美元，到2032年将达到52.7亿美元，年复合增长率为6.63%。CAS Insights报告同样指出，该市场预计到2026年将达到近36亿美元，复合年增长率为6.5–6.7%，到2032年将达到约53亿美元。生物制药应用占据主导地位，特别是在肿瘤学、自身免疫性疾病和传染性疾病领域，并得到了固相合成、展示筛选平台（如mRNA展示和噬菌体展示）以及计算设计等技术进步的支持。环肽市场的主要参与者包括Bicycle Therapeutics、默克（Merck）、Bachem和Apellis Pharmaceuticals，同时其在诊断、环境保护和生物传感方面的新兴用途正在扩大市场版图。国内方面，信立泰、恒瑞医药、海思科、祥根生物等企业也在积极布局环肽领域。2026年7月，信立泰自主研发的环肽药物SAL0167片获得国家药品监督管理局核准签发的临床试验批准通知书，拟开展高脂血症的临床试验。祥根生物则专注于抗真菌和代谢降脂等治疗领域，其口服环肽创新药SG6001已获得深圳市发改委创新药扶持计划支持。三、环肽的分类、环化策略与化学修饰3.1 环肽的类型环肽可根据来源、成键类型和环大小进行分类。基于键型，可分为同源肽（homodetic，如环孢素A）、异肽（isopeptide，如微囊藻毒素和杆菌肽）和缩酚肽（depsipeptide，如金褐霉素A）。按环大小分类：环二肽是最简单的成员，通常刚性较高且抗蛋白水解；三肽稍大且构象灵活；四肽环张力降低、稳定性增强；五肽在构象多样性与稳定性之间取得平衡。一般将四肽和五肽视为可靠稳定化的阈值。含六个及以上氨基酸的环肽被归为大环肽。分析显示，大环肽最为常见，占所有已鉴定环肽的一半以上，其次为双环和多环结构。在环化策略中，头尾环化占主导地位，占比近三分之二，其次为侧尾环化和混合型环化。3.2 环化类型环肽展现出显著的构象多样性，环化方式深刻影响其稳定性和生物学性质。头尾环化是最常见的方式，在N端胺和C端羧基之间形成闭合环。头侧、侧尾和侧侧环化通过在末端与反应性侧链之间形成替代闭环，可微调控构象刚性和功能基团的表面暴露度。环肽可通过多种环化键稳定，如二硫键、醚键、硫醚键、酯键和硫酯键。其中，二硫键最为常见。3.3 化学修饰及其作用在化学修饰中，N-甲基化最为普遍，其次是复杂修饰（涉及多种改变）和脂化。糖基化、PEG化、硫酸化和磷酸化相对较少见。不同修饰方法的主要作用如下：甲基化：提高口服生物利用度，增强蛋白酶抗性，增加膜通透性。糖基化：提高溶解性和稳定性，延长半衰期，增强靶标结合，降低免疫原性。脂化：增加膜通透性，提高受体选择性和效力，增强酶稳定性。磷酸化：影响肽构象及与靶蛋白的相互作用。硫酸化：增强受体结合，改善水溶性。 PEG化：减少肾清除，延长循环半衰期。上述修饰主要应用在不同给药途径中。N-甲基化在口服、直肠和静脉注射途径中均表现出最强的共现性，突显其在增加蛋白酶抗性和改善膜通透性方面的重要作用。糖基化和脂化主要与口服途径共现，PEG化则主要与静脉注射制剂相关。四、治疗领域与给药途径4.1 主要治疗领域环肽在肿瘤学领域占据主导地位，感染性疾病和炎症性疾病是下一个主要聚集群，自身免疫性疾病和心血管疾病也占据重要位置。代谢性疾病和神经退行性疾病是较小但新兴的探索领域。大环肽在几乎所有治疗领域中都占据突出地位，尤其在癌症、感染性疾病、炎症性和自身免疫性疾病中表现尤为显著。这凸显了大环肽的结构优势——增强的稳定性、更大的靶标结合表面积以及调节传统上不可成药靶点的能力。4.2 给药途径分析口服、直肠和静脉注射途径在几乎所有肽类别中占主导地位。大环肽、双环和多环肽在口服和静脉注射途径中高度代表，与其增强的代谢稳定性和结构刚性一致。口服途径在整体出版物中占比最大，并在过去十年中呈现持续上升趋势，反映了对改善环肽口服生物利用度和稳定性的日益重视。4.3 潜在分子靶点通过数据分析可识别出与环肽频繁共现的蛋白质靶点，涵盖了多个细胞区室和功能，包括细胞表面免疫调节因子（PD-1/PD-L1/PD-L2）、细胞内信号蛋白（Ras、SOS1、STAT3）、核因子（TP53、MDM家族）、分泌酶（Factor IIa）、炎症介质（TNF超家族）和代谢受体（MCR家族）。大环肽与PD-1/PD-L1、Ras家族和SOS1等靶点高度共现。头尾环化是主导策略，N-甲基化等化学修饰常与Ras蛋白相关。五、研究趋势分析 CAS SciFinder和CAS IP Finder对环肽领域的定量分析显示，从2006年到2025年，研究产出呈稳步增长态势。期刊文章约占总出版量的66%，而专利占34%，表明在商业应用之外，基础研究也受到了高度重视。年度趋势显示出版活动自2015年左右开始显著加速，2021–2024年间达到高峰。值得注意的是，2023年和2024年专利出版物超过了期刊文章，表明近年来对商业化和应用研究的关注度日益提升。总体而言，药物领域持续主导局面，从2022年到2024年呈现急剧上升趋势（增长超过2倍），反映出环肽在治疗开发中的强大转化潜力。六、口服生物利用度的挑战与策略6.1 口服递送的主要挑战环肽口服生物利用度差源于多重因素：（1）理化性质限制——大多数环肽分子量大、极性表面积大、氢键供体和受体多，违反Lipinski五规则；（2）酶解和化学不稳定性——消化道存在丰富的蛋白酶和酸/碱性环境；（3）黏液屏障与上皮结构——黏液层可捕获或减缓分子的扩散，紧密连接限制了旁细胞转运；（4）主动外排与首过代谢——P-糖蛋白等外排泵可将环肽泵回肠腔。6.2 克服策略当前的策略在三个互补层面上运作：分子工程设计：通过N-甲基化、掺入D-氨基酸、β-氨基酸等非天然氨基酸骨架修饰，以及脂化前药策略、变色龙式设计（环境适应性构象变化）和AI计算预测，改善内在通透性和稳定性。制剂与辅料策略：包括脂质基递送系统（自乳化递送系统）、聚合物纳米颗粒和黏膜粘附剂、肠溶和pH响应包衣，以及蛋白酶抑制剂和渗透增强剂的联合配制。器械与平台层面的创新：包括可摄入微针/生物器械、高速喷射胶囊，以及转运体利用和仿生共轭策略。经验表明，单一策略难以适用于所有环肽。综合运用合理序列设计、预测性AI筛选、保护性/靶向制剂，以及必要时基于器械的递送，才能最大程度实现具有临床意义的口服生物利用度。七、临床研究中的代表性环肽分子环肽治疗药物的监管批准跨越了七十余年。早期批准（1940–1970年代）主要是抗菌药物，如杆菌肽、多黏菌素B和万古霉素。近年来的批准（2020–2026年）包括针对肥胖症（setmelanotide）、重症肌无力（zilucoplan）和侵袭性真菌感染（rezafungin）的创新疗法。7.1 肿瘤学领域 Certepetide（LSTA-1）：一种内化型RGD环肽候选药物，靶向αv整合素和神经纤毛蛋白-1，旨在激活一种新型摄取通路，使协同给药或偶联的抗癌药物能够更有效地靶向并穿透实体肿瘤。该药物已获得美国FDA胰腺癌快速通道资格和孤儿药资格认定。2026年1月，Lisata Therapeutics与齐鲁制药相互终止了关于certepetide的许可协议，Lisata重新获得大中华区的全部独家开发权。一项正在进行的II期临床试验（NCT06261359）仍在评估certepetide联合标准化疗在转移性胰腺导管腺癌中的疗效。此前数据显示，certepetide联合化疗可将中位无进展生存期延长至7.5个月，而安慰剂组为4.7个月。 Zelenectide pevedotin（BT8009）：一种首创的靶向Nectin-4的双环肽-药物偶联物，通过可裂解连接子与MMAE偶联。目前正在开展Duravelo-2（BT8009-230）II/III期研究，评估其单药及联合帕博利珠单抗在局部晚期或转移性尿路上皮癌中的疗效与安全性。此外，针对NECTIN4扩增的晚期或转移性非小细胞肺癌及晚期乳腺癌的临床研究也在进行中。Bicycle Therapeutics还在推进基于双环肽的放射性偶联药物管线。 VT1021：靶向CD36/CD47免疫检查点轴，用于胶质母细胞瘤，目前处于III期试验。7.2 心血管与代谢性疾病领域 Enlicitide（MK-0616）：默沙东开发的口服大环肽PCSK9抑制剂，是全球首个靶向PCSK9的口服环肽。该药通过结合PCSK9，抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）的相互作用，增加细胞表面可用LDLR数量，从而促进血液中LDL-C的清除。 2026年7月16日，Enlicitide获得美国FDA批准，成为首个获批的口服PCSK9抑制剂，用于成人原发性高胆固醇血症患者的LDL-C降低。此前，该药已于2026年4月30日在欧盟递交上市申请。 Enlicitide已完成三项关键III期临床研究：①CORALreef Lipids研究显示，第24周Enlicitide组LDL-C水平平均降低57.1%，而安慰剂组平均升高3.0%，两组差异达55.8%；②CORALreef HeFH研究显示，在杂合子型家族性高胆固醇血症患者中，Enlicitide在24周和52周时的LDL-C降幅分别为59.4%和61.5%；③CORALreef AddOn研究显示，在背景他汀治疗基础上，Enlicitide治疗8周使LDL-C较基线降低64.6%。一项包含3894名受试者的系统综述和Meta分析证实，Enlicitide可使LDL-C平均降低55.78个百分点。 Rusfertide（PTG-300）：一种铁调素模拟肽，靶向铁调素通路，用于治疗真性红细胞增多症。III期VERIFY研究达到主要终点，76.9%的患者在rusfertide联合标准治疗下达到临床应答，而安慰剂组仅为32.9%（P < 0.0001）。FDA已接受其新药申请并授予优先审评资格，PDUFA目标日期设定在2026年第三季度。7.3 自身免疫与炎症性疾病领域 Icotrokinra（ICOTYDE™）：强生与Protagonist Therapeutics共同开发的口服靶向肽IL-23受体拮抗剂。2026年3月18日，FDA批准icotrokinra用于治疗适合系统治疗或光疗的成人和12岁及以上体重≥40kg青少年中重度斑块状银屑病患者。这是首个获批的口服靶向肽类IL-23受体阻断剂。 PL8177：一种肠道限制性口服环肽，靶向黑皮质素-1受体，用于活动性溃疡性结肠炎。IIa期临床试验显示，33%的PL8177治疗患者在第8周达到临床缓解，而安慰剂组为0%。 PL9643：一种黑皮质素受体激动剂，通过眼科给药治疗干眼症。III期MELODY-1临床试验已达到临床终点，在12项症状终点中有6项达到完全缓解的统计学显著差异。FDA已接受其剩余III期确证性临床试验（MELODY-2和MELODY-3）的方案和终点。 Zilucoplan：一种补体C5抑制剂环肽，已获批用于治疗全身型重症肌无力。7.4 其他领域 AZP-3813：环肽生长激素受体拮抗剂，用于肢端肥大症的I期开发。 Solnatide（AP301）：靶向上皮钠通道，通过吸入给药促进肺泡液清除，用于急性呼吸窘迫综合征的II期试验。八、挑战与未来方向8.1 合成与生产的挑战前期合成环肽面临巨大挑战，收率较低、成本高、纯化困难等一直是该领域的难点。环肽药物MK-0616的工艺突破为采用酶法合成降低CMC成本指明了方向。8.2 未来重要方向提高口服生物利用度和细胞通透性：结构修饰处于提高通透性的前沿。N-甲基化已被证明能有效降低极性表面积同时保持靶标亲和力。掺入非标准氨基酸不仅增强通透性，还提供抗蛋白水解能力。脂化策略（如司美格鲁肽的脂肪酸修饰）可改善膜通透性和药代动力学特征。制剂方法同样重要，肠道渗透增强剂已使之前仅限于胃肠外给药的肽实现了口服递送。从头设计与AI驱动的发现：生成式AI模型、强化学习框架和结构预测工具的快速发展，正在显著缩短从设计到验证的周期，将环肽发现从数年缩短至数月。扩展可成药蛋白质组：环肽能够靶向此前被认为“不可成药”的蛋白，如转录因子、支架蛋白和固有无序蛋白。新型环化与稳定技术：正交环化策略、酶促方法、点击化学和金属介导技术等合成化学的进步，使环肽架构和稳定性得以精确控制。共轭与多功能平台：环肽已成为多功能治疗平台的多功能骨架，包括肽-药物偶联物、双特异性格式、纳米颗粒共轭、PROTAC应用和治疗诊断平台。新兴治疗领域：环肽正扩展到神经疾病、代谢性疾病、罕见病和基因调控领域，并为抗击抗菌药耐药性提供了新型骨架。九、结语环肽已成为当前药物发现中的重要焦点，兼顾了生物制剂的选择性和小分子的稳定性。合成技术、筛选平台和设计策略的最新进展，使得生成多样化且更具药物特性的环肽结构变得更加容易。从2026年的市场数据来看，Enlicitide和Icotrokinra的相继获批标志着口服环肽成药性的关键验证。展望未来，随着新工具帮助解决生物利用度、制造和临床转化方面的挑战，该领域将进一步扩展。总体而言，环肽正成为一种实用且通用的治疗模式，随着技术的成熟，其发展潜力巨大。中关村（朝阳）数字医疗产业园为北京市首个数字医疗特色产业园，围绕基础研究、科研转化、临床验证、注册上市和应用场景等全周期，构建“技术、人才、资金、市场”等全要素全价值链服务体系，建设国际领先的数字医疗产业创新高地。招商电话：13601102717 （吕女士）运营合作：13543250693 （张先生）园区地址：中关村（朝阳）数字医疗产业园

2026-08-01

·多肽研发圈

环肽药物研发全景：结构、性质与临床转化分析

数据洞察 | 医药前沿追踪环肽药物研发全景：结构、性质与临床转化分析环肽（cyclic peptides）是一类通过共价键闭环的多肽分子，分子量通常介于500～3000 Da之间，兼具小分子药物的合成可及性与生物大分子的靶点选择性。这类分子在FDA已批准的肽类药物中占比约25%，且分子结构的闭环特性直接决定了其代谢稳定性和成药性边界。CAS Content Collection数据库收录了2006年至2025年环肽相关的全部期刊论文与专利记录，并对2020—2025年间46,574个环肽结构完成了RDKit结构解析，这为量化环肽的分类分布、修饰规律、理化性质及临床转化路径提供了统一的数据基础。数据速览 46,574 2020–2025年已识别环肽结构数 25% FDA已批准肽类药物中环肽占比 53亿美元环肽市场规模预计2032年 22 本文收录的临床阶段候选药物一、研究趋势总览（2006—2025） 2006—2025年间，环肽相关文献总量中期刊论文占66%（15,429篇），专利占34%（8,042件）。发文活动自2015年起明显加速，2021—2024年达到峰值，且专利数量在2023—2024年首次超过期刊论文，反映出该领域商业化和产业转化的提速。地域分布上，中国的发文总量居首，美国、日本、德国、印度和英国紧随其后；中国专利占比相对更高，体现出更强的应用转化导向。CAS专利分类数据显示，“Pharmaceuticals”类别在2022—2024年间增长超过2倍，同时免疫化学、生物化学遗传学、药理学等类别也快速增长，说明环肽的应用已从单纯治疗延伸至生物工具和产业生物技术领域。治疗领域方面，肿瘤学以绝对优势占据主导地位，其次是感染性疾病和炎症性疾病，自身免疫、心血管疾病次之，代谢性和神经退行性疾病则处于早期探索阶段。图 1 (B) 主要国家/地区发文量分布 (D) 2020—2025年主要治疗领域分布 (A) 环肽相关期刊论文与专利年度发文趋势；(B) 主要国家/地区发文量分布；(C) 各CAS专利分类下的年度专利趋势；(D) 2020—2025年环肽主要治疗领域分布（按关联环肽数量计）。数据来源：CAS Content Collection。二、环肽的结构分类与成环策略上述发文与专利趋势反映的是环肽整体研究热度的变化，而热度背后的差异最终来自分子结构本身——不同的成环化学键、环大小和成环方式，决定了每一类环肽的稳定性上限与适用场景，也是理解后续修饰策略和理化性质的前提。按成环化学键类型，环肽可分为三类：同肽键环肽（homodetic，如环孢素A），环内全部为标准肽键；异肽键环肽（isopeptide，如微囊藻毒素、杆菌肽），至少含一个非α位酰胺连接；缩酚酸肽（depsipeptide，如奥利巴辛A、卡哈拉里德F、迪杜霉素B），环内至少含一个酯键。按环大小分类，则从环二肽、环三肽、环四肽、环五肽逐级递增至大环肽（本文将≥6个氨基酸残基定义为大环肽），此外还有双环和多环结构。四肽、五肽通常被认为是获得可靠构象稳定性的门槛，环二肽、三肽则因环张力较大，稳定性相对有限。图 2 环肽类型、成环方式及常见化学修饰的示意图（部分图形使用BioRender绘制）。五种主要成环策略的对比成环策略构象刚性 vs 柔性代谢弱点的引入/消除整体代谢稳定性合成复杂度可放大性/可制造性头尾环化(Head-to-tail) 骨架完全闭环，全局刚性最高消除N/C端外肽酶切位点；内部酰胺仍可能被切割很高中等（存在低聚风险）优秀；兼容固相合成，已临床验证侧链-尾环化(Side-to-tail) 中等刚性，局部约束，骨架仍保留一定柔性 N端仍暴露；酯键连接为代谢弱点中—高（取决于连接类型）中等（需正交保护）良好；可常规放大用于先导优化头-侧环化(Head-to-side) 中等刚性，方向性约束 C端暴露于羧肽酶；若为酰胺连接则较稳定中等中等中等侧-侧环化(Side-to-side) 仅局部刚性，整体柔性较高两端均暴露；二硫键对氧化还原敏感，硫醚/内酰胺更稳定低—中多变（取决于连接类型）多变混合策略(Mixed) 预组织程度最高，存在过度刚性风险多重弱点被掩盖，但新连接方式可能引入新的代谢途径很高高（通常为多步合成）较差—中等图 3 (A) 已识别环肽按类型的分布 (B) 已识别环肽按成环类型的分布 (C) 肽类型与成环类型共现关系（桑基图） (A) 已识别环肽按类型的分布；(B) 按成环类型的分布；(C) 肽类型与成环类型共现关系的桑基图。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。分析显示，大环肽是最主要的结构类型，占已识别环肽半数以上，其次为双环和多环结构；环二肽和环三肽最为少见。成环策略上，头尾环化占绝对主导（约占2/3），其次为侧链-尾环化和混合环化，头-侧和侧-侧环化占比很小。头尾环化的环肽大多形成大环结构，而侧链-尾环化和混合环化更多与双环/多环及四肽、五肽等较小环系共现。分子量分布上，大多数环肽集中在1,000—2,500 Da区间，大环肽在该区间内占主导，双环/多环肽虽整体数量较少，但在更高分子量区间的占比相对更高。三、化学修饰与偶联策略成环方式决定了环肽的骨架构型，但骨架之外的化学修饰同样影响其稳定性和递送表现。这些修饰通常叠加在已成环的骨架上，进一步调节分子的代谢稳定性、膜通透性和药代动力学特征。环肽的成环键类型（二硫键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键）与化学/生物偶联修饰共同决定其功能特性。分析显示，二硫键是最常见的成环连接方式，其次是硫醚键；在化学修饰中，N-甲基化最为普遍，其次是复合修饰（含1种以上修饰）和脂质化，糖基化、PEG化、硫酸化和磷酸化相对少见。专利数据显示，硫醚介导的环化在专利中比二硫键更常见，N-甲基化和复合修饰更多见于大型制药公司的专利组合，而脂质化、糖基化、硫酸化和PEG化多见于后期优化阶段。共现分析还显示，大环肽及双环/多环肽通常承载更多样、更复杂的修饰，而较小的环肽修饰种类相对有限。图 4 (A) 带有特定化学修饰的环肽分布 (B) 修饰类型、肽类型与成环类型共现关系（桑基图） (A) 带有特定修饰的环肽分布情况；(B) 修饰类型、肽类型与成环类型共现关系的桑基图。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。常见化学修饰及其意义修饰类型主要意义甲基化 (Methylation) 提高口服生物利用度；提高蛋白酶抗性；提高膜通透性糖基化 (Glycosylation) 改善溶解度和稳定性、延长半衰期；增强靶点结合；降低免疫原性脂质化 (Lipidation) 提高膜通透性；改善受体选择性和效力；提高酶解稳定性磷酸化 (Phosphorylation) 影响肽构象及与靶蛋白的相互作用硫酸化 (Sulfation) 增强受体结合并改善水溶性 PEG化 (PEGylation) 降低肾清除率；延长循环半衰期四、理化性质与“类药性”边界结构类型和化学修饰的组合最终会体现在可测量的理化参数上。这些参数是判断一个环肽能否被制成药物的直接依据，也是本节要回答的问题：环肽在多大程度上偏离传统小分子的类药性标准，这种偏离是否等同于不可开发。经典的Lipinski五规则和Veber规则常将环肽判定为“不合规”，但这并不妨碍其临床成功。数据显示，绝大多数环肽在分子量、极性表面积、氢键供体/受体数及可旋转键数等指标上超出经典阈值，且多数环肽同时违反4—5项规则，而非仅违反单一参数，说明治疗性环肽普遍处于“超越五规则（beyond-Rule-of-5）”的化学空间。这也提示，构象刚性、分子内氢键及三维折叠形态等替代性描述符，可能比传统类药性规则更适合评估环肽的可开发性。图 5 (A) 违反各单项Lipinski/Veber规则的比例 (B) 同时违反规则数量的分布环肽违反Lipinski/Veber类药性规则的比例：(A) 各单项规则违反比例；(B) 同时违反规则数量的分布。数据来源：CAS Content Collection。图 6 (A) 氢键供体数分布（按肽类型） (B) 氢键受体数分布（按肽类型） (C) 可旋转键数分布（按肽类型） (D) 极性表面积分布（按肽类型） (E) LogP分布（按肽类型） (F) pKa分布（按肽类型）按肽类型着色的环肽关键理化性质分布：(A) 氢键供体数，(B) 氢键受体数，(C) 可旋转键数，(D) 极性表面积，(E) LogP，(F) pKa。数据来源：CAS Content Collection。图 7 (A) 氢键供体数分布（按成环类型） (B) 氢键受体数分布（按成环类型） (C) 可旋转键数分布（按成环类型） (D) 极性表面积分布（按成环类型） (E) LogP分布（按成环类型） (F) pKa分布（按成环类型）按成环类型着色的环肽关键理化性质分布：(A) 氢键供体数，(B) 氢键受体数，(C) 可旋转键数，(D) 极性表面积，(E) LogP，(F) pKa。数据来源：CAS Content Collection。头尾环化在氢键供体/受体的主要分布区间中占据主导，反映其在稳定骨架的同时最大程度降低末端极性的特点；可旋转键数普遍集中在10—30之间，说明不同成环拓扑结构最终都趋向相近的刚性—柔性平衡。极性表面积普遍集中在500—1000 Å²区间，表明整体极性主要由肽段大小和骨架组成决定，而非具体成环化学方式；LogP值普遍集中在0—5的中等亲脂性区间，体现出药物化学对极端疏水或过度亲水结构的选择性排斥。图 8 (A) 分子量与极性表面积关系（按成环类型分层） (B) 分子量与LogP关系（按成环类型分层）环肽分子量（MW）与理化性质关系散点图，按成环类型分层着色：(A) MW与极性表面积；(B) MW与LogP。虚线框标示Lipinski/Veber规则定义的“理想类药性”区域。数据来源：CAS Content Collection。 MW—PSA散点图显示，治疗性环肽并非随机分布，而是占据一个狭窄且受约束的理化空间：随分子量增加，极性表面积以高度可控的方式同步上升，暗示新增质量主要来自相似的、富含酰胺键的结构特征，而非多样化的化学功能基团。这种一致的PSA—MW关系提示，较高的计算PSA可能通过构象折叠和分子内氢键被部分“隐藏”，尤其是在较大的大环结构中。已批准和临床阶段的环肽落在与整体数据集相同的MW—PSA区间内，说明临床成功并非来自回避高分子量或高极性，而是来自维持这种优化平衡。MW—LogP散点图则显示，环肽的亲脂性并不随分子量线性增加，而是在很宽的分子量范围内保持在相对狭窄的区间内，说明较大环肽中新增的质量并未伴随疏水表面积的成比例增加，这体现出设计上对疏水与极性残基的刻意平衡。五、给药途径、治疗领域与靶点的共现规律确定了环肽能够容纳多大的分子量和极性之后，下一个问题是这些结构特征实际被用在了哪里——即结构类型与给药途径、治疗领域、分子靶点之间的对应关系。口服、直肠和静脉注射（I.V.）是环肽最常见的给药途径，几乎覆盖所有肽类型；大环肽、双环及多环肽在口服和静脉给药中占比较高，与其更强的代谢稳定性和结构刚性相符。皮下注射和经皮给药涉及的环肽数量很少，大环肽和多环肽在肌肉注射和鼻腔给药途径中占比较低，这与其较大的分子尺寸、刚性构象、有限的水溶性和较差的吸收特性有关；相反，部分中等大小的环肽（如四肽、五肽）更多被用于肌肉注射和鼻腔递送探索。局部给药主要用于细菌性皮肤感染和特应性皮炎等炎症性皮肤病。图 9 环肽类型、成环类型和修饰与不同给药途径共现关系的热图（自上而下纵向阅读，绿色=低，红色=高）。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。在化学修饰层面，N-甲基化与口服、直肠、静脉给药途径的共现关系最为显著，这与其降低氢键供体数量、提高蛋白酶抗性和膜通透性的作用一致；二硫键和硫醚连接也广泛见于各主要给药途径；糖基化和脂质化的分布较为特殊，多与口服途径共现；PEG化则主要与静脉制剂共现，用于延长半衰期；复合修饰（多种修饰叠加）在多种途径中普遍出现，反映药物发现策略正在采用组合化学修饰来同时应对多重递送障碍。图 10 环肽类型、成环类型和修饰与不同治疗领域共现关系的热图。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。大环肽在几乎所有治疗领域中都表现出突出的共现频率，尤其在肿瘤、感染性、炎症性和自身免疫疾病中最为显著，凸显了大环结构在增强稳定性、扩大靶点结合表面及调控传统“不可成药”靶点方面的结构优势。双环和多环肽同样在各治疗领域中表现出较高共现度；环五肽和环四肽的共现度相对较低，提示这些骨架虽因刚性和选择性而受重视，但适用范围较窄或合成难度更高。成环模式方面，头尾环化因其能可靠赋予构象约束和蛋白酶抗性而在各治疗领域中普遍受到偏好。图 11 环肽类型、成环类型和修饰与潜在分子靶点共现关系的热图。这些靶点涵盖免疫检查点（PD-1/PD-L1/PD-L2）、细胞内信号蛋白（Ras、SOS1、STAT3）、核转录因子（TP53、MDM家族）、分泌型酶（凝血因子IIa）、炎症介质（TNF超家族）及代谢受体（黑皮质素受体家族，MCR）。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。热图显示，大环肽与PD-1/PD-L1、Ras家族及SOS1的共现最为突出，反映出大环骨架在构象刚性和稳定性方面的优势更适合这些靶点；侧链-尾环化和混合环化更常与MDM、p53、凝血因子IIa等蛋白共现；N-甲基化则更多与Ras蛋白相关联；二硫键和多重修饰在各靶点中广泛出现。需要说明的是，这些模式反映的是数据集内的描述性共现关系，并不能区分究竟是靶点本身的固有需求，还是历史开发路径、平台技术或企业特定设计策略所驱动。图 12 (A) 各给药途径环肽相关发文量分布 (B) 各给药途径发文量年度趋势（2006—2025） (A) 按给药途径统计的环肽相关期刊论文与专利分布；(B) 各给药途径发文量的年度趋势（2006—2025年，*截至2025年8月）。数据来源：CAS Content Collection。六、口服递送：核心挑战与三层次解决方案上一节的共现数据已经显示，口服途径的发文量增长最快，但整体占比仍低于静脉和直肠给药，这说明口服并非环肽的天然适配途径，而是一个仍在被主动攻克的问题。这一问题的成因和应对策略是本节的重点。环肽口服生物利用度低是由多重因素共同导致的结果，包括理化性质限制（高分子量、大极性表面积、多氢键供受体，违反Lipinski/Veber规则）、胃肠道酶解（胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶及刷状缘肽酶）、黏液层与紧密连接对大分子的物理屏蔽、P-糖蛋白等外排转运体的主动排出，以及肝脏和肠道的首过代谢。这些因素叠加导致口服吸收水平低且个体差异大。环孢素A作为经典的口服可及环肽案例，其生物利用度在不同患者和制剂间存在显著波动，充分说明制剂技术（微乳、脂质体、环糊精复合物）与转运体相互作用共同决定了最终的临床表现。突破口服递送障碍的三个层次层级代表策略典型技术/案例分子设计层面骨架修饰与非天然氨基酸 N-甲基化、D-氨基酸、氮杂肽等肽模拟连接体；DDAVP、体生长抑素类似物分子设计层面脂质化与前药策略 Cx43衍生脂质化环肽；酯化封闭极性基团、可裂解前体基团分子设计层面变色龙设计（分子内氢键）环孢素A、伏环孢素；结合分子动力学模拟与溶剂依赖NMR研究分子设计层面 AI与计算预测 CycPeptMP等机器学习模型，用于渗透性/变色龙行为预测和库前筛选制剂与辅料层面脂基递送系统自乳化给药系统（SEDDS）、脂质纳米粒；环孢素（Neoral）的商业化验证制剂与辅料层面聚合物纳米粒/黏膜黏附 PLGA、PLA、壳聚糖体系；巯基化壳聚糖纳米粒负载奥曲肽制剂与辅料层面肠溶/pH响应包衣智能聚合物按肠段释放，减少提前降解制剂与辅料层面酶抑制剂/渗透促进剂共制剂 MYCAPSSA（奥曲肽）采用瞬时渗透增强技术（TPE），2020年6月获FDA批准器械/平台层面可摄入微针/生物药物装置 SOMA自定向毫米级给药器、RaniPill、LUMI装置器械/平台层面高速/对流递送胶囊高速喷射胶囊、膨胀结构，减少酶解暴露器械/平台层面转运体利用与仿生偶联胆汁酸、二肽基序偶联，利用内源性转运体主动摄取目前的实践经验表明，单一策略难以适用于所有环肽，唯有将合理的序列设计（N-甲基化、非天然氨基酸）、AI辅助筛选、保护性/靶向性制剂（脂质、纳米粒、肠溶包衣）与必要时的器械递送整合起来，才能获得具有临床意义的口服生物利用度。七、临床阶段代表性环肽候选药物分子设计、制剂和器械层面的策略是否真正奏效，最终要看它们在临床管线中的转化情况。下表汇总了22个正处于临床开发阶段的环肽候选药物，覆盖肿瘤学、内分泌、心血管、炎症、血液病和重症医学等多个治疗领域。其中，Icotrokinra（JNJ-77242113，强生/Protagonist）作为口服IL-23受体拮抗剂已进入III期，用于银屑病关节炎和溃疡性结肠炎；MK-0616（默克）作为口服PCSK9抑制剂进入III期，针对高胆固醇血症；Paluratide（LUNA18，中外制药）作为口服RAS通路抑制剂处于I期，针对KRAS突变实体瘤；Zelenectide Pevedotin（BT8009，Bicycle Therapeutics）作为双环肽-药物偶联物靶向Nectin-4，已进入III期，用于尿路上皮癌。药物（研发代号）适应症分子量(g/mol) 靶点给药途径临床试验编号(NCT) 阶段/状态企业/机构 ALXN2420 肢端肥大症未公开生长激素受体 S.C. NCT07037420 II期/招募中 Alexion（美国） AMY-101(Compstatin 40) 牙龈炎 1,789.10 补体C3 牙龈内注射 NCT03694444 II期/已完成 Amyndas（美国） Balixafortide(POL6326) 转移性胰腺导管腺癌 1,864.10 CXCR4 I.V. NCT06981806 I期/招募中 Spexis（瑞士） BT1718 晚期实体瘤 3,511.40 微管蛋白 I.V. NCT03486730 II期/已完成 Bicycle Therapeutics（英国） BT5528 EphA2阳性晚期实体瘤 4,403.14 EphA2 I.V. NCT04180371 II期/进行中 Bicycle Therapeutics（英国） BT7480 Nectin-4/CD137阳性晚期实体瘤 7,200.00 Nectin-4（肿瘤）/CD137（免疫） I.V. NCT05163041 II期/进行中 Bicycle Therapeutics（英国） CAP-232(TT-232) 肾细胞癌 947.14 生长抑素受体(SSTR1/4) I.V. NCT00422786 II期/已完成 Thallion（加拿大） Certepetide(LSTA1) 转移性PDAC 989.09 αv整合素/NRP-1 I.V. NCT05042128 II期/进行中 Lisata Therapeutics（美国） Dolcanatide(SP-333) 阿片诱导性便秘；结直肠癌预防 1,681.89 GC-C（鸟苷酸环化酶-C）口服 NCT01983306；NCT03300570 II期已完成；I期已完成 Bausch Health（加拿大） Icotrokinra(JNJ-77242113) 银屑病关节炎；溃疡性结肠炎 1,898.17 IL-23受体口服 NCT06878404；NCT07196748 III期/招募中（两项）强生（美国） Lonodelestat(POL6014) 囊性纤维化 1,478.73 人中性粒细胞弹性蛋白酶吸入 NCT03748199 II期/已完成 Santhera（瑞士） MK-0616 高胆固醇血症 1,722.09 PCSK9 口服 NCT06492291 III期默克（美国） Noraramtide(BHV-1100) 多发性骨髓瘤 4,633.11 CD38 I.V. NCT04634435 I期/已完成 Biohaven；Dana Farber（美国） Paluratide(LUNA18) KRAS突变实体瘤 1,437.68 RAS蛋白口服 NCT05012618 I期/进行中中外制药（日本） PL8177 溃疡性结肠炎 996.13 黑皮质素-1受体口服（肠道限定） NCT05466890 II期/进行中 Palatin Technologies（美国） PL9643 干眼症未公开黑皮质素受体(MC1R-5R) 眼用溶液 NCT05201170 III期/已完成 Palatin Technologies（美国） Rusfertide(PTG-300) 真性红细胞增多症 2,441.96 铁调素调节蛋白(Ferroportin) S.C. NCT05210790 III期/进行中 Protagonist Therapeutics（美国） Solnatide(AP301) 急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 1,923.10 ENaC（上皮钠通道）吸入 NCT03567577 II期 APEPTICO（奥地利） Sulanemadlin(ALRN-6924) 晚期实体瘤、淋巴瘤 1,930.25 MDM2/MDMX（p53激活） I.V. NCT02264613 II期/已完成 Aileron Therapeutics（美国） VT1021 胶质母细胞瘤未公开 CD36/CD47 I.V. NCT03970447 III期/招募中 Vigeo Therapeutics（美国） Zelenectide Pevedotin(BT8009) Nectin-4阳性晚期肿瘤；转移性尿路上皮癌 4,171.00 Nectin-4 I.V. NCT04561362；NCT06225596 II期进行中；III期招募中 Bicycle Therapeutics（英国） Zolucatetide(FOG-001) Wnt通路激活的实体瘤 2,076.40 β-catenin−TCF4相互作用 I.V. NCT05919264 II期/招募中 Parabilis Medicines（美国）从整体架构看，这批临床候选药物中大环肽、双环/多环肽及头尾环化策略占主导，与前述CAS数据集中观察到的分布高度一致，印证了这些结构特征从化学空间到临床开发的转化相关性。修饰层面，二硫键和N-甲基化是当前临床阶段候选药物中最常见的两种修饰方式。八、已上市与临床阶段环肽的理化性质基准临床候选药物的分布只说明了“做了什么”，还需要把它们的理化性质与已获批药物对照，才能判断这些结构选择是否落在真正可开发的区间内。已批准的环肽药物分子量跨度极大，从约540 g/mol（罗米地辛）到超过43,000 g/mol（培加托可普兰），反映出偶联化学（尤其是延长循环半衰期、降低免疫原性的PEG化技术）的巨大进步。下表列出2010年以后获批的15个代表性环肽药物及其关键理化性质（数据来源：CAS SciFinder，基于ACD/Laboratories算法预测）。药物（商品名）分子量(g/mol) LogP 极性表面积(Å²) H键受体 H键供体预测毒性分级(EPA) LD50(mg/kg) 雷扎芬净 Rezafungin (Rezzayo) 1226.39 −5.447 366.42 25 13 III 1438 莫西沙福肽 Motixafortide (Aphexda) 2159.53 −6.742 942.64 52 43 I 9.92 扎鲁可普兰 Zilucoplan (Zilbrysq) NR NR NR NR NR I 10.4 伏环孢素 Voclosporin (Lupkynis) 1214.62 1.85 278.8 23 5 III 1160 塞美诺肽 Setmelanotide (Imcivree) 1117.31 −3.175 497.76 27 20 III 1193.53 溴美诺肽 Bremelanotide (Vyleesi) 1025.16 −1.14 376.47 24 15 III 1728.05 177Lu-DOTATATE (Lutathera) 1609.55 NR NR NR NR NR NR 普利地泮 Plitidepsin (Aplidin) 1110.34 1.0003 284.74 22 4 III 1750.18 普卡那肽 Plecanatide (Trulance) 1681.89 −5.693 819.33 44 26 I 15.5 伏西拉韦 Voxilaprevir (Vosevi) 868.94 4.171 203.6 15 3 III 3139.78 格拉瑞韦 Grazoprevir (Zepatier) 766.91 3.935 203.6 15 3 III 3514.21 奥利万星 Oritavancin (Orbactiv) 1793.1 2.651 560.98 36 22 III 2474.05 特利加压素 Terlipressin (Glypressin) 1227.38 −7.085 563.45 31 21 I 8.01 利那洛肽 Linaclotide (Linzess) 1526.75 −6.127 725.71 36 21 I 14.66 帕瑞肽 Pasireotide (Signifor) 1047.21 2.712 281.2 19 11 III 848.5中位值1220.5−1.14376.472515III1193.53 与之对照，下表列出正处于临床开发阶段的12个候选环肽的同类理化性质数据。药物（研发代号）分子量(g/mol) LogP 极性表面积(Å²) H键受体 H键供体 AMY-101 (Compstatin 40) 1789.1 −2.828 692.35 41 25 Balixafortide (POL6326) 1864.1 −10.582 756.46 45 28 BT1718 3511.4 −3.405 1207.3 78 27 CAP-232 (TT-232) 947.14 0.451 376.58 19 15 Certepetide (LSTA1) 989.09 −8.305 509.32 28 18 Dolcanatide (SP-333) 1681.89 −5.693 819.33 44 26 Icotrokinra (JNJ-77242113) 1898.17 −1.911 709.17 42 24 Lonodelestat (POL6014) 1478.73 −4.755 NR 34 17 Paluratide (LUNA18) 1437.68 2.742 270.09 24 3 Rusfertide (PTG-300) 2441.96 −0.894 NR 55 33 Solnatide (AP301) 1923.10 −13.017 861.1 50 31 Sulanemadlin (ALRN-6924) 1930.25 0.051 674.43 43 25 Zolucatetide (FOG-001) 2076.4 3.014 NR 43 20中位值1826.6−2.82700.764325 对比可见，已获批和临床后期环肽的分子量和极性表面积普遍超过经典小分子药物阈值，常常接近或超过1 kDa及500—1000 Å²；口服给药的少数环肽案例则处于相对更窄的性质区间，与部分极性被掩蔽、有效柔性受限相一致。临床阶段候选药物的性质分布进一步凸显了研发淘汰的来源：许多候选分子体积极大、柔性差、溶解度不佳或渗透性预测不理想，这些因素往往导致清除过快、组织分布受限或制剂开发困难。整体而言，环肽的成环本身并不能保证其可开发性，成功的环肽疗法往往需要在尺寸、极性、柔性和稳定性之间找到与给药途径和靶点可及性相匹配的狭窄平衡点。九、临床开发中的成功与失败案例理化性质基准划定了环肽“可以做到什么”，但满足这些基准并不必然带来临床成功。历史批准记录和失败案例能够说明，性质达标之外还有哪些因素决定最终结果。环肽药物的监管批准历史跨越70余年。1940—1970年代以抗菌应用为主，代表药物包括杆菌肽（1948年）、多黏菌素B（1951年）和万古霉素（1958年），均以静脉或局部给药为主，并常含复杂化学修饰以优化抗菌活性。1980年代起，环肽治疗范围显著扩展至内分泌（1988年奥曲肽用于肢端肥大症）、心血管急症（2001年奈西立肽用于急性心衰）及免疫介导疾病（2021年伏环孢素用于狼疮性肾炎）。2020—2023年的近期批准则包括塞美诺肽（2020年，用于遗传性肥胖）、扎鲁可普兰（2023年，用于全身型重症肌无力）和雷扎芬净（2023年，用于侵袭性念珠菌病）。年代代表性获批药物治疗领域 1940s—1970s 杆菌肽（1948）、多黏菌素B（1951）、万古霉素（1958）抗菌感染 1980s—2010s 奥曲肽（1988，肢端肥大症）、奈西立肽（2001，急性心衰）内分泌、心血管 2020—2023 塞美诺肽（2020，遗传性肥胖）、伏环孢素（2021，狼疮性肾炎）、扎鲁可普兰（2023，重症肌无力）、雷扎芬净（2023，侵袭性念珠菌病）代谢、免疫、神经肌肉、抗真菌值得指出的是，本文的分析存在“幸存者偏差”，即更聚焦于已见诸文献的成功化合物和活跃的临床管线，而在临床前或早期阶段终止的失败项目往往未被充分报道。以下两个案例有助于呈现更为平衡的视角。药物结果关键原因 Cilengitide（环五肽，整合素αvβ3/αvβ5抑制剂）在胶质母细胞瘤的III期CENTRIC试验（NCT00689221）中未达到主要终点，对照组与治疗组中位总生存期均为26.3个月，无生存获益结构优化（N-甲基缬氨酸、D-苯丙氨酸提升稳定性和亲和力）成功解决了稳定性与亲和力问题，但未能克服靶点生物学的复杂性——整合素抑制可能反常促进肿瘤侵袭罗米地辛 Romidepsin（FK228，双环缩酚酸肽，HDAC抑制剂）尽管口服生物利用度不足10%，其分子内二硫键被视为代谢弱点（可被谷胱甘肽/硫氧还蛋白还原），但已于2009年获批上市，且优于多个“更稳定”的类似物该二硫键在细胞内被还原后释放出具药理活性的锌结合硫醇基团，兼具“亲脂性前药载体”和“活性位点适配所需构象柔性”的双重作用，过度稳定化反而消除了这一关键机制十、未来发展方向 Cilengitide和Romidepsin的案例说明，结构优化只能解决部分问题，其余部分依赖靶点生物学认知和技术平台的进步。以下六个方向是目前正在推进、有望缩小这一差距的技术路径。方向关键技术/平台意义提升口服生物利用度与细胞穿透性 N-甲基化、非天然氨基酸（D-/β-氨基酸）、脂质化（如司美格鲁肽式脂肪酸修饰）、变色龙式分子内氢键设计解决环肽长期存在的口服吸收与细胞内靶点可及性瓶颈 AI驱动的从头设计变分自编码器/生成对抗网络、扩散模型（CycleDesigner、RFpeptides）、强化学习框架（CCPep、PepThink-R1）、结构预测工具（AlphaFold3/AfCycDesign、Rosetta）大幅缩短从发现到验证的周期，实现库规模的性质预筛选基因编码与展示技术发现平台 mRNA展示/RaPID平台，可筛选10⁹—10¹²数量级的分子库支持高通量筛选难成药靶点的高亲和力、高选择性结合分子拓展可成药蛋白质组针对转录因子、支架蛋白、天然无序蛋白等曾被认为“不可成药”的靶点已有MDM2−p53、BCL-2家族、RAS-效应蛋白复合物等成功案例新型环化与稳定化技术正交环化策略（头尾、侧链-侧链、骨架环化）、酶法环化（蓝细菌大环化酶、剪接内含子、分选酶介导连接）、点击化学（CuAAC/SPAAC）、金属催化环化提高构象刚性与蛋白酶抗性，同时改善合成规模化与成本可控性多功能偶联平台肽-药物偶联物（PDC）、双特异性肽、PROTAC靶向蛋白降解、诊疗一体化（PET/荧光/MRI显影剂偶联）从单一分子药物拓展为多功能精准治疗平台此外，环肽在神经退行性疾病（靶向细胞内蛋白-蛋白相互作用）、代谢性疾病（口服大环肽用于糖尿病和肥胖）、罕见病与基因调控（靶向RNA结合蛋白和表观遗传调节因子）以及抗菌耐药性（干扰细菌毒力通路而非直接杀菌）等新兴领域的探索也在持续增加。十一、结论综合以上各节的数据可以回到最初的问题：环肽在研发热度、结构选择、理化边界和临床转化上分别呈现出怎样的规律。环肽已成为当前药物研发的重要方向，其价值在于同时兼具生物大分子的靶点选择性和小分子的结构稳定性。基于CAS Content Collection的数据分析显示，2006—2025年间该领域研究活动持续增长，期刊论文总量领先，但近期专利申请增速更快，反映产业界投入的加大。专利分类趋势显示制药应用是主要创新方向，免疫化学和生产工艺相关活动也在同步扩大。口服给药相关研究关注度显著提升，反映业界正持续致力于改善环肽的代谢稳定性和膜通透性，而其他给药途径的关注度则相对稳定。治疗领域上，肿瘤学是绝对的主导应用方向，其次是感染性和炎症性疾病。结构层面的分析表明，大环肽、双环及多环骨架，以及以头尾环化为主的环化策略，配合二硫键、硫醚和N-甲基化等稳定化修饰，构成了当前环肽设计的主流范式。展望未来，随着计算设计工具和新型大环化方法的不断成熟，该领域有望在生物利用度、生产工艺和临床转化等方面持续取得突破。环肽正逐步确立为一种成熟且仍在持续扩展的治疗模态，具备长期增长潜力。大环化、头尾环化与N-甲基化等稳定化修饰的组合，正在系统性地拓展环肽可覆盖的靶点范围，使部分传统认为“不可成药”的蛋白−蛋白相互作用靶点具备了可行的干预路径。原文信息：Thite, T.; Iyer, K. A.; Jain, P.; Sasso, J. M.; Tenchov, R.; Murmu, S.; Surendranath, M.; Maind, A.; Balande, U. T.; Zhou, Q. A. Cyclic Peptides in Modern Drug Discovery: Trends and Therapeutic Directions. J. Med. Chem. 2026. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6c01522（CC-BY 4.0）数据来源：CAS Content Collection；结构解析工具：RDKit；理化性质预测：CAS SciFinder（ACD/Laboratories算法）。说明：本文为原文内容的编译整理，用于内部学习与前沿追踪参考，具体数据、图表及结论请以原文及Supporting Information为准。

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
干眼症	临床3期	美国	Palatin Technologies, Inc.	2021-12-28
干眼综合征	临床2期	美国	北京橙鑫数据科技有限公司	2020-02-14
视网膜疾患	临床前	美国	Palatin Technologies, Inc.	2021-09-17

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05201170 (PRNewswire) 人工标引	临床3期	干眼综合征	575	PL9643	鹹蓋窪憲餘顧鏇鬱網齋(願餘觸繭糧夢蓋選選淵) = 廠襯願製獵襯獵繭鬱鏇壓襯襯構顧鏇蓋繭鹽膚 (簾製蓋艱鏇觸蓋範淵憲 ) 更多	积极	2024-04-08
NCT05201170 (MELODY-1, Biospace) 人工标引	临床3期	干眼综合征	575	PL9643	廠簾窪壓窪衊糧衊齋選(齋醖膚廠鹹壓鑰顧餘窪): P-Value = < 0.025 达到更多	积极	2024-03-28
				vehicle
NCT04268069 (Pubmed \| J Ocul Pharmacol Ther) 人工标引	临床2期	干眼综合征	160	PL9643	餘簾艱醖遞鬱顧網糧艱(壓鏇醖製鹽築鬱顧製糧) = 膚鹹獵醖憲鑰構鑰觸鏇觸顧醖簾簾獵廠顧構襯 (鏇蓋築齋構構顧膚襯簾, –0.97 ~ −0.58) 更多	不佳	2023-09-07
				Placebo	餘簾艱醖遞鬱顧網糧艱(壓鏇醖製鹽築鬱顧製糧) = 製艱窪選鏇築構齋遞鏇觸顧醖簾簾獵廠顧構襯 (鏇蓋築齋構構顧膚襯簾, –0.86 ~ −0.47) 更多
NCT05201170 (MELODY-1, PRNewswire) 人工标引	临床3期	干眼综合征	120	PL9643	醖積壓積鑰壓簾廠築憲(齋齋襯淵觸鹽鏇網鏇鬱) = The emerging data, including the safety and ocular tolerability, indicate that PL9643 could be a potentially safe and effective treatment for patients with DED 簾糧選憲醖鑰艱製憲淵 (鑰鹽衊製獵艱願範簾衊 )	积极	2022-08-16
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