Fenofibric acid

引言目前，还没有治愈慢性胰腺炎(CP)的方法。SPINK1 (编码胰蛋白酶抑制剂)的胚系功能丧失变异在CP患者中很常见，并且与疾病的急性发作和进展有关。2024年3月29日，海军军医大学廖专及邹文斌共同通讯在Gut（IF 25）在线发表题为“Pancreas-directed AAV8-hSPINK1 gene therapy safely and effectively protects against pancreatitis in mice”的研究论文，该研究表明胰腺导向的AAV8-hSPINK1基因治疗安全有效地改善小鼠胰腺炎。结果表明，构建的AAV8-hSPINK1载体特异性安全靶向胰腺，对心、肺、脾、肝、肾的器官趋向性低，转导效率高(最佳表达剂量为2×1011 vg/只)。hSPINK1的表达和疗效在注射后4周达到峰值，并保持显著水平至少8周。在所有三种小鼠模型中，发病前单剂量AAV8-hSPINK1显著减轻了胰腺炎的严重程度，减缓了纤维化的进展，降低了胰腺细胞凋亡和自噬水平，加速了胰腺炎的恢复过程。总之，一次性注射AAV8-hSPINK1安全靶向胰腺，转导效率高，可有效改善小鼠胰腺炎表型。该方法在预防和治疗CP方面具有广阔的前景。慢性胰腺炎(CP)是一种由遗传和环境因素引起的终身进行性纤维炎性疾病。其特征是腹痛，急性胰腺炎(AP)反复发作，胰腺功能随着时间的推移而恶化，导致患者生活质量显著下降CP患病率为每10万人13.5至52.4例，在过去二十年中稳步上升，造成了很高的疾病负担CP也会显著增加患胰腺癌的风险。遗憾的是，目前还没有根治CP的方法迫切需要有效的治疗和疾病预防策略。丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal 1型(SPINK1)编码胰腺分泌性胰蛋白酶抑制剂(PSTI)，是与胰腺炎相关的主要基因之一。SPINK1/PSTI在胰腺腺泡细胞中合成，被认为是通过抑制过早激活的胰蛋白酶来抵抗胰腺炎的第一道防线SPINK1基因的失功能突变破坏了胰蛋白酶激活和抑制之间的平衡，促进了胰腺炎的发生和发展。在西方国家，携带SPINK1 c.101A>G (p.Asn34Ser)变异的最常见单倍型mRNA表达量低于野生型，CP风险增加10倍。在亚洲，SPINK1的功能丧失变异(以C .194+2T > C为代表)在CP患者中占主导地位，约占中国CP队列的30%，并且与东亚(OR=73.16)和非东亚(OR=10.21)人群中罹患CP的风险增加显著相关。动物实验也支持这些发现。例如，在Spink1(也称为Spink3)纯合缺陷小鼠中，胰腺细胞发生自噬变性，导致出生后2周内死亡。与此一致的是，纯合子SPINK1缺乏的个体在大约5个月大时表现出严重的外分泌胰腺功能不全。此外，之前的研究发现杂合Spink1 C .194+2T>C突变小鼠发生自发性胰腺损伤。AAV8-hSPINK1介导的三种小鼠胰腺炎基因治疗模式（Credit: Gut）鉴于上述证据，外源性胰蛋白酶抑制剂可能有利于胰腺炎的预防和治疗。事实上，胰蛋白酶抑制剂如抑酶蛋白、卡莫司他、那莫司他和加贝酸酯已经在各种胰腺炎动物模型中进行了研究。此外，甲磺酸那莫他酯和甲磺酸加贝酸酯已在临床上用于预防内镜逆行胆管造影引起的胰腺损伤，或治疗儿童AP另一种策略是发展表达大鼠或人胰蛋白酶抑制剂基因的转基因小鼠。基因过表达的人SPINK1 (hSPINK1)能够持续抑制活性胰蛋白酶，为治疗CP提供了一种新的方法。然而，要承认，为这一目的修改人类基因目前面临着伦理障碍。因此，迫切需要一种安全有效的基因替代治疗载体。综上所述，该研究首次证明AAV8-hSPINK1介导的基因治疗胰腺炎具有较高的转导效率和安全性。使用衣壳优化的AAV8载体有效准确地将hSPINK1基因传递到胰腺细胞中，对其他关键器官表现出低趋向性。该研究明确地证明了AAV8-hSPINK1载体在胰腺中的高特异性和安全性。在三种模型(即小粒蛋白诱导的胰腺炎模型、胰管结扎模型和Spink1 C .194+2T>C突变模型)中，单剂量AAV8-hSPINK1治疗小鼠一致表现出AP和CP进展的显著缓解。该疗法的有效性已在多种胰腺炎小鼠模型中得到证实，为基因治疗策略成功治疗临床胰腺炎提供了临床前实验证据。需要进一步探索AAV8-hSPINK1在大型动物和非人灵长类动物模型中的可行性和有效性。原文链接https://gut.bmj.com/content/early/2024/03/29/gutjnl-2023-330788责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

☝ 点击上方 一键预约 ☝   最新最热的医药健康新闻政策20240328药品高端会员区HOT高端会员1【会员编号】y1172【所在地区】北京，河北，山西【所在公司】黑龙江久久药业有限责任公司【工作职务】河北山西招商经理【相关产品】 ①【香砂养胃颗粒】基药，独家无蔗糖，国家专利保护剩余19年，医保甲，OTC乙。②【刺五加颗粒】独家剂型无蔗糖，医保乙，OTC甲。③【小儿清热止咳口服液】妇儿急抢目录，医保乙，OTC甲。④【健儿消食口服液】基药，医保乙，OTC甲。【自身资源】基独家，基药【需要资源】河北，山西三终端，或临床代理高端会员2【会员编号】y1199【所在地区】吉林省【所在公司】长春海悦药业有限公司【工作职务】省区经理【相关产品】海悦美奥，悦思立普，伏立康唑，丙戊酸钠注射用浓溶液，他达拉非，注射用阿奇霉素（儿童），曲克芦丁，盐酸氨溴索，盐酸美金刚等【自身资源】吉林省内分泌专家以及医院资源，商业公司合作资源（大商业以及地方商业）；吉林省慢病产品市场布局及推广策略（策略层面）【需要资源】吉林省及东北三省的准入资源，消化内科准入以及一线客户资源（多方式合作）；阿奇霉素注射液市场分析报告（成人&儿童）、奥美拉唑市场分析报告高端会员3【会员编号】y1211【所在地区】陕西【所在公司】北京轩竹生物科技有限公司【工作职务】省区经理【相关产品】安奈拉唑钠【自身资源】政府事务（医保局）  核心医院ICU临床【需要资源】医院准入 药剂关系 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、杭州端本医院科技有限公司【工作职务】招商经理【相关产品】主营产品线：骨科，麻醉科，消化科；自有持证：氟比洛芬凝胶贴膏【自身资源】1、浙江省临床品种推广网络;2、自有批文【需要资源】1、全国省级代理合作伙伴；2、浙江省代理推广甲方产品高端会员30【会员编号】y1312【所在地区】重庆【所在公司】重庆旭达药业【工作职务】总经理【相关产品】补肾健脾口服液、食积口服液【自身资源】产品资源、团队资源【需要资源】产品品牌输出高端会员31【会员编号】y0857【所在地区】河北【所在公司】京津医学【工作职务】产品经理【相关产品】养心定悸颗粒 【自身资源】医学实验与研究，团队目前主要承接上市后医学临床再评价项目；临床推广，团队覆盖全国等级医疗及基层医疗招商，京津冀地区临床推广自营【需要资源】全国总代产品，最好是医保或者独家高端会员32【会员编号】y0990【所在地区】新疆【所在公司】新疆迈达医药有限公司【工作职务】销售总监【相关产品】OTC，临床基药产品 【自身资源】具有完善的新疆省临床基药销售渠道和OTC销售渠道【需要资源】新特药，基药产品，集采产品，皮肤科基药产品需要在新疆推广的上游企业可接洽，以及OTC优秀品种，新疆市场可跨渠道运营器械高端会员区高端会员1【会员编号】X0031【所在地区】贵州贵阳【所在公司】贵州众鑫源科技有限公司【工作职务】总经理【相关产品】口腔辅料【自身资源】省级公立医院客户资源【需要资源】耗材，试剂，医美，口腔高端会员2【会员编号】X0028【所在地区】北京【所在公司】北博(北京)医疗器械有限公司【工作职务】总经理【相关产品】电热针治疗仪+耗材内热式电热针灸针【自身资源】有源医疗器械的研发、注册、代工【需要资源】诚招各省耗材代理商,有医保资源,本产品在《全国医疗服务项目技术规范(2023年版)》,需要增加或修订各省医保目录高端会员3【会员编号】X0035【所在地区】云南省昭通市【所在公司】云南蓝蝶医疗器械有限公司【工作职务】销售总监【相关产品】医疗器械相关产品【自身资源】云南省昭通市及昭通周边地区的客情资源【需要资源】优质的产品高端会员4【会员编号】X0045【所在地区】福建【所在公司】福州市东瑞医疗科技有限公司【工作职务】总经理【相关产品】狂免、破免、纤原，人用狂犬疫苗等【自身资源】福建省代，临床医学背景，部分医院、卫健及疾控部门资源【需要资源】适合急诊外科相关药品，耗材产品资源超级高端会员区超级会员1【会员编号】w0201 【所在地区】湖南【所在公司】湖南健朗药业有限责任公司【工作职务】总经理【相关产品】自身持有奥拉西坦胶囊、奥拉西坦注射液、泮托拉唑肠溶胶囊、羟甲烟胺片等产品。【自身资源】招商和对外贴牌生产【需要资源】需要购买若干化学药品注册批文，已出批文或者即将申报的均可。超级会员2【会员编号】w0045【所在地区】山东东营【所在公司】山东凤凰制药股份有限公司【工作职务】普药事业部总监【相关产品】盐酸二甲双胍缓释片、苯磺酸氨氯地平片、辛伐他汀片、维格列汀片、护肝片、降脂宁片、复方丹参片、胃灵颗粒、半夏露颗粒、益母草颗粒、板蓝根颗粒、微达康颗粒、感冒清热颗粒、小儿咽扁颗粒、小儿咳喘灵颗粒、灵芝胶囊、活力胶囊、穿心莲胶囊、黄柏胶囊等【自身资源】厂家产品资源【需要资源】市县级临床业务团队超级会员3【会员编号】w0150【所在地区】山东【所在公司】山东天元盈康医疗科技有限公司【工作职务】销售总监【相关产品】人血白蛋白，破免，狂免，静丙，小儿复方氨基酸注射液，盐酸纳美芬，环磷腺苷 等产品。【自身资源】政府事务 在山东做省代17年 有直营团队 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