Rinatabart Sesutecan

同写意主办的首届"大国新药"全球会议将于2026年7月22日-24日在国家会展中心（上海）举办。会议对标J.P.摩根大会，构建"中国创新—全球合作—上海交易"模式，彰显中国新药大国地位，推动中国创新引领全球健康产业发展。 卵巢癌（Ovarian Cancer）每年约有29–31万新发病例、19–20万死亡，是全球妇科肿瘤中死亡率最高的疾病之一。 在很长一段时间里，卵巢癌的标准治疗几乎没什么悬念：最大限度通过手术清除肿瘤细胞，使用铂类 + 紫杉类化疗（如Carboplatin + Paclitaxel），复发了就再手术 + 再化疗。 这种治疗对一部分患者确实有效，尤其是铂敏感人群。但70%以上患者会复发，而且一旦进入铂耐药，疗效迅速崩塌。 现在的卵巢癌治疗，已经开始分层、分阶段、分机制。一线治疗变成了“手术 + 化疗 → HRD/BRCA 分层 → PARP ± 抗血管维持”。 复发的卵巢癌现在大致分两类：铂敏感复发，还能再用铂类 ± PARP ± 抗血管；铂耐药复发：传统化疗ORR只有10–15%，这是目前创新药最集中的战场。 尽管卵巢癌有大量免疫细胞浸润（看起来像“热肿瘤”），但这些免疫细胞几乎全部是抑制性免疫细胞。因此I/O及TCE治疗卵巢癌效果非常有限，如 PD‑1/PD‑L1单药客观缓解率（ORR）通常只有约8–15%，中位PFS多在2–3个月左右。 2022年11月获FDA加速批准的FRα-ADC（Elahere）在铂耐药、FRα高表达卵巢癌的患者中，ORR达32.4%，最终随访的中位OS为15.0个月（1–2线既往治疗者可达18.7个月），成为一款改变游戏规则的新药。 因此，卵巢癌是一个从“传统化疗市场”快速转向“靶向 + ADC + 精准诊断”的高速增长赛道。2034年市场规模可达313亿美元，其中ADC将成为未来最重要的结构性增量来源。 TONACEA 01 FRα/NaPi2b/ALPPL2 卵巢癌并非单一疾病，而是由多种亚型组成（如HGSOC、低级别浆液性、透明细胞、黏液性等），每种亚型都有独特的分子图谱与免疫微环境，这使得靶点表达呈现高度分散与动态变化。 卵巢癌在分子、细胞、组织学层面均存在显著的“跨患者、患者内、肿瘤内”异质性，且这种异质性会随疾病进展与治疗而动态变化。 在HGSOC中约29%患者为FRα高表达，且表达呈高度异质性：不同病灶、腹水与实体瘤表达不一致，这限制了Elahere的可及人群。 在FRα这个靶点上，微管抑制剂Payload类ADC已经被Elahere做成了“成熟但封顶”的路线；想要更深的杀伤、更广的人群、更大的组合空间，在 Payload维度——Topo‑1正好是那条最成熟、也是最有想象力的迭代方案。Genmab收购普方获得的FRα-ADC（Rinatabart Sesutecan）及礼来收购Mablink获得的FRα-ADC（Sofetabart Mipitecan）目前正在治疗卵巢癌的临床3期试验。 而从另一个角度，选择与FRα互补的卵巢癌特异性靶点，是下一代ADC开发的重点方向。而NaPi2b（如TUB-040、YL205、ZW220）及ALPPL2（如HLX85、AT2604）是目前行业关注的热门靶点。 从ADC靶点选择的角度来看，FRα/NaPi2b/ALPPL2三者之间呈现“部分重叠 + 明显互补”的关系，尤其是FRα与ALPPL2的重叠最少，是最强的互补靶点（表1）。 表1. FRα/NaPi2b/ALPPL2三靶点比较 在卵巢癌中，FRα高表达约占30–40%，NaPi2b高表达约占50–70%（但异质性大），ALPPL2高表达约占40–60%。三者合并覆盖（去重后）：约70–80%卵巢癌患者至少高表达其中一个靶点。 TONACEA 02 MUC16/CLDN6/MSLN/L1CAM 有20–30%的卵巢癌患者是FRα阴性/NaPi2b阴性/ALPPL2阴性或低表达。对于这一群患者，仍有一些靶点可供选择。 MUC16在几乎所有卵巢癌都有一定表达，但问题是其剪切、脱落导致血液中高背景，因此适合与其它靶点搭配做成双抗ADC。CLDN6（胚胎型紧密连接蛋白），在部分卵巢癌、睾丸癌、子宫内膜癌中高表达，而在正常成人组织表达极低，已有多款CLDN6-ADC处于临床开发阶段，如TORL‑1‑23、QLS5132、PLB‑002等等。Mesothelin（MSLN）在部分卵巢癌、胰腺癌、间皮瘤中高表达，而在正常组织低表达，目前最值得关注的MSLN-ADC是辉瑞自诺纳引进的PF‑08052666（MesoC2），全人源IgG1抗MSLN抗体 + 可切割三肽linker + Topo‑1抑制剂Payload（DAR 8）。L1CAM/AXL/cMET等“侵袭性/EMT靶点”多见于高侵袭性、复发、化疗耐药的卵巢癌患者，与预后差、迁移、EMT相关。但在正常组织（尤其神经/血管/间质）也有表达，存在一定安全性挑战，属于“高风险高回报”的小盘精准靶点池。 TONACEA 03 下一代ADC 靶点层面：双靶点甚至三靶点组合已成为必然趋势，用多个靶点ADC拼出更大覆盖面。靶点本身要满足几个条件：在HGSOC中有稳定表达亚群（不是偶发），在腹水 + 实体灶中表达相对一致，可溶性抗原有限，免疫组化可行，便于做伴随诊断和分层。 Payload层面：微管抑制剂类Payload的局限已经被Elahere证明了，其杀伤深度不足、毒性窗口较窄、组合空间有限。而Topo‑1（DXd / Exatecan / Camptothecin类）更适配卵巢癌，卵巢癌本身DNA修复缺陷多、增殖快，对DNA损伤更敏感。Topo‑1 Payload具有强穿膜性，局部bystander效应更强，更适合高DAR（8），在异质性病灶里能打出“深度覆盖”。 Linker层面：高血浆稳定性，不在血液循环中脱落；肿瘤特异激活，如pH /蛋白酶 / β‑glucuronidase等；支持高DAR + 高亲水性修饰。 治疗卵巢癌的下一代ADC，需要在一个靶点高度异质、腹水丰富、既往多线治疗、I/O不敏感的肿瘤微环境里，以FRα/NaPi2b/ALPPL2等为主靶点，采用Topo‑1高DAR、强但局部化Bystander效应、血浆高度稳定、肿瘤特异激活的ADC，能在Elahere耐药之后仍然有效，并且可以与PARP / I/O / 铂类构建出新的治疗支柱的平台级药物。