Rinatabart Sesutecan

“子宫内膜癌（endometrial cancer,EC)是女性生殖系统较常见的恶性肿瘤之一，2022年全球约有42万新发病例和9.7万死亡病例［1］。 近年来我国EC发病率逐年升高。 尽管早期诊断和手术治疗明显提高了患者生存率，但晚期和复发性EC的治疗存在瓶颈，尤其是其对铂类药物耐药率高达40％ ，5年生存率仅17％［2］。 因此进一步探索新的治疗方案改善晚期、复发或特殊病理类型EC，如浆液性癌（uterine serous carcinoma,USA、透明细胞癌（clear cell carcinoma,CCC) 、 癌肉瘤 （ uterine carcinosarcoma,UCS) 等的预后至关重要。 近年来，随着分子分型（TCGA分类）的临床应用和靶向治疗的突破， 抗体偶联药物（antibody-drug conjugate,ADC )因其独特的“精准杀伤”机制，在EC治疗领域展现出显著优势。 这类药物通过单克隆抗体特异性识别肿瘤表面抗原，将高效细胞毒性载荷直接递送至癌细胞内，既克服了传统化疗全身毒性问题，又解决了小分子靶向药物易耐药的困境，目前已有多个靶向B7-H4、FRα、Trop-2等抗原的ADC药物在临床试验中显示出突破性疗效［3］。 本研究系统综述该领域关键靶点、临床进展及未来方向，以进一步优化复发、晚期、转移性及特殊病理类型EC患者的治疗方式。 01 — ADC的作用机制及优势 ADC是一类通过化学连接子将靶向单克隆抗体与高活性小分子细胞毒性药物共价结合的新型抗肿瘤生物制剂，被誉为“魔法子弹”。ADC核心构成包括：① 靶向抗体，其受体（如B7-H4、FRα、Trop-2、HER2等） 在肿瘤组织中显著表达，具有高度特异性，起到“定位”作用，多为经过人为改造的具有较长半衰期的IgG1单抗，其Fc段还可介导抗体依赖性细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)效应；② 细胞毒性载荷，发挥杀伤癌细胞的关键作用，多为比传统化疗药物强100-1000倍的小分子毒素，如微管蛋白抑制剂、DNA拓扑异构酶Ｉ抑制剂 （ topoisomerase Ｉinhibitor,Topo  Ｉ inhibitor )、有丝分裂抑制剂、凋亡诱导剂等，新一代ADC更 是 采 用 吡 咯 并 苯 二 氮 卓 （pyrrolo benzo diazepine ,PBD）二聚体等超强效载荷以提升杀伤效率，可直接破坏DNA发挥抗肿瘤作用，同时克服多种化疗耐药机制［4］；③ 连接体，作为稳定性与可裂解性的关键调控元件，影响着ADC的水解方式及药效，可分为可裂解型（如二硫键连接） 和不可裂解型（如硫醚键连接），前者依赖溶酶体酸性环境或肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽触发释放，后者则需抗体完全降解后释放活性载荷［5］。 值得注意的是，ADC药物独特的“旁观者效应”，使其释放的细胞毒性药物穿过细胞膜扩散至邻近的抗原阴性肿瘤细胞或肿瘤微环境中的其他细胞，从而扩大杀伤范围，克服了肿瘤异质性（如抗原表达不均)［6］，尤其在实体瘤治疗中具有显著优势。 相较于传统化疗，ADC的核心优势在于精准靶向、降低药物全身毒性以及克服耐药，因此，应进一步研究ADC在EC中的作用机制及应用价值，为治疗晚期、复发、治疗损伤严重或铂耐药的EC患者提供了新的思路和方向。 02 — EC中关键的ADC靶点及临床进展 2.1 B7-H4靶向ADC B7-H4(VTCN1)是B7蛋白家族的重要成员之一，是一种跨膜糖蛋白，通过抑制CD4+和CD8+T细胞活化和细胞因子分泌、促进调节性T细胞的增殖、增强肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制功能、 调 节PＩ3k/AKT/mTOR信号通路等多种途径促进肿瘤细胞增殖和转移［7］，近年来作为癌症治疗靶点受到广泛关注。 研究表明，Ｂ７⁃Ｈ４ 在多种恶性肿瘤组织中过表达，包括乳腺癌（74％～85％ ）、卵巢癌（83％ ）和胆管癌（44％ ），而在正常组织中表达极低［8-11］。Gorzelink等［12］发现EC中 Ｂ７⁃Ｈ４ 的表达率高达72％ ，且与正常组织相比具有显著差异，这种高度选择性表达模式使其成为ADC治疗的理想靶点。2024年6月美国食品药品监督管理局（FDA）批准化疗（卡铂＋紫杉醇）联合帕博利珠单抗免疫治疗作为原发性晚期（Ⅲ／Ⅳ期） 或复发性EC的一线治疗。然而，帕博利珠单抗作为一种抗PD-1单克隆抗体，其免疫治疗作用受限于PD-1的表达。 科研人员在寻找其他免疫检查点时发现，B7-H4在原发性和复发性EC中阳性表达率均显著高于PD-L1［13］，这也为免疫治疗耐药的EC患者提供了新的干预靶点。 目前全球范围内已有多个靶向B7-H4的ADC进入临床研究阶段。 其中 Puxitatug samrotecan（AZD8205）由靶向B7-H4的单抗、连接子和 TopoＩ载荷组成，2025年一研发团队在美国妇科肿瘤学会（SGO）上公布了Ｉ／ ＩＩａ期 BLUESTAR临床试验（NCT05276548）数据，显示接受AZD8205药物2.0mg/kg（n=26）和 2.4mg/kg（n=26）治疗的EC患者客观缓解率（ORR） 分别为34.6％ 和38.5％ ；12周疾病控制率（DCR)分别为80.8％和84.6％。中位无进展生存期（PFS)均为7个月［14］。 主要相关不良事件（treatmen-related adverse events ,TRAE）为血液学毒性（中性粒细胞减少占20％ ）和胃肠道反应（腹泻占17.1％ ）。 除此之外，翰森制药/GSK联合研发的HS-20089于2025年5月1日获我国国家药品监督管理局（NMPA）批准纳入“突破性治疗药物”，作为全球首个进入Ⅲ期临床阶段的B7-H4 ADC药物，展现出良好的抗肿瘤活性和安全性，拟定适应证为铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，而在EC中的应用有待进一步临床研究及数据支持，以期为EC的精准治疗提供新思路。 2.2 叶酸受体 α 靶向ADC 叶酸受体 α（folate receptor α，FRα）作为一种细胞表面糖蛋白，通过介导叶酸内吞促进肿瘤细胞增殖并参与调控ERK信号通路，影响肿瘤进展。 文献报道，在大部分来源于上皮组织的恶性肿瘤中，FRα 呈高表达，而在EC组织中的表达差异明显（20％～80％ )［15］。 值得注意的是，其在USC中表达率较高（约30％ ）［16］，扩展了治疗窗口。 目前所开发的以FRα 为靶点的ADC药物中，索星⁃米妥昔单抗（ mirvetuximab soravtansine ，MIRV） 是研究最多、应用最广泛的一种，成分包括FRα 结合抗体、可裂解连接体和微管蛋白靶向剂DM4，2022年成为首个获得FDA加速批准用于治疗铂类耐药卵巢癌的ADC药物［17］。 尽管 ＭＩＲＶ 在EC的临床研究和应用晚于卵巢癌，但已显示出令人鼓舞的潜力，特别是在难治性USC和与免疫治疗的联合应用方面。 一项 ＩＩ 期临床研究（NCT03835819）对16例晚期或复发性 MSS／ pMMR、FRα（ ＋ ）的EC患者，每21d 给予MIRV6mg/kg联合帕博200mg用药，结果发现，联合治疗的ORR达到37.5％ ，包括1例完全缓解（CR）和5例部分缓解（PR），这项研究虽然主要评估联合方案的疗效，但为MIRV在EC中的活性提供了初步证据，同时研究还表明MIRV可能通过诱导免疫原性细胞死亡改变肿瘤微环境，增加T细胞浸润，从而增强PD-1抑制剂的疗效［16］。 多项研究证实MIRV治疗会产生眼部毒性、血液学毒性、胃肠道反应、肝脏酶升高等TRAE［18］。 相较于MIRV，另一项靶向FRα 的ADC药物STRO-002研究（NCT03748186） 尚未报道有临床意义的眼部毒性，显示具有明显的安全优势［19］。 其他靶向FRα 的ADC药物在EC的相关临床试验也正在进行中如PRO1184(NCT05579366)和BAT8006(NCT05378737）等。 2.3人滋养层细胞表面抗原2靶向ADC 人滋养层细胞表面抗原2(trophoblast cell surface antigen2,  Trop2）是一种由TACATD2基因编码的Ⅰ型跨膜糖蛋白，最初在滋养层细胞中发现，在胚胎发育、胎盘形成和器官发育过程中具有重要作用［20］。 研究进一步发现Trop2通过激活MAPK/ERK、PI3K/AKT、β⁃catenin和整合素-FAK等信号通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和耐药，是多种上皮源性恶性肿瘤进展的关键驱动因子，而在EC中Trop2表达水平（65％ ）显著高于正常子宫内膜组织，为ADC药物提供了潜在的治疗靶点，且其阳性表达率与肿瘤分化程度及EC患者生存率均呈负相关［21］，以上特性不仅使Trop2有望成为EC患者的预后标志物，也使其成为ADC药物开发的理想靶点之一。 戈沙妥珠单抗（ sacituzumab govitecan,SG） 最早于2020年被FDA批准用于三阴性乳腺癌的治疗，其携带的有效载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38通过阻止DNA解旋和复制导致肿瘤细胞死亡。 根据近期发布的《妇科肿瘤抗体偶联药物临床应用专家共识》，在IMMU-132-01研究（NCT01631552）中，18例既往接受过铂类化疗的转移性EC患者予以SG 10mg/kg iv（第1、8天，21d为1个周期），受试者ORR为22.2％ ，mPFS为3.2个月，中位OS为11.9个月。 但有研究发现在495例治疗的EC中59.6％ 的患者出现了≥３ 级TRAE，因此指南暂不推荐用于治疗EC［22］。 在此基础上，有研究对药物的构成进行了多项优化，芦康沙妥珠单抗 （ sacituzumab tirumotecan,Sac-TMT）仍采用人源化Trop2 IgG1抗体，通过优化的CL2A连接子的甲磺酰基嘧啶接头与细胞毒性更强的新型拓扑异构酶 Ｉ 抑制剂KL6100023（T030）产生不可逆偶联，提高了稳定性。 Wang等［23］对44例接受过铂类化疗的晚期EC患者给予Sac-TMT单药治疗，结果显示ORR为34.1％ ，DOR为75％ ，PFS为5.7个月，≥３ 级TRAE发生率为20.5％ ，主要为血液学毒性（中性粒细胞减少、贫血等），相较于SG整体可控。Sac-TMT作为中国首个自主研发的Trop2 ADC药物，已在TNBC、NSCLC、EC等多类肿瘤中显示出优于化疗的疗效和可控的安全性［24-25］，并逐步向前线治疗及联合策略拓展，有望突破实体瘤治疗的现有范式。 2.4 HER2靶向ADC 人表皮生长因子2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是由ERBB2基因编码的表皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶，是癌症演变过程中关键的致癌基因，HER2过表达可促进细胞周期进展和肿瘤侵袭，与EC的恶性生物学行为（如高增殖、抗凋亡、转移等）密切相关，其中USC和UCS的HER2阳性率分别为30％～35％ 和15％～20％［26］，填补了高危亚型EC靶向治疗的空白。 Nishikawa 等［27］ 通过试验证明德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan ,T-DXd）—由靶向HER2的人源化 IgG1通过可裂解的四肽连接子与TopoＩ连接而成，在既往接受过化疗HER2（≥2+）和（1+ ）的UCS患者中的 ORr分别为54.5％ 、70.0％ ， ｍＰＦＳ 分别为6.2、13.3个月，远超传统二线治疗的疗效，其核心优势在于高DAR（约为8），这一特性使其能够向肿瘤细胞内递送更高浓度的细胞毒性药物，同时，其载荷DXd具有卓越的膜通透性，可发挥更强的旁观者效应，显著增强抗肿瘤效果。 一项ＩＩ期临床研究纳入40例EC患者，35％ 出现了3级及以上的 TRAE，提示在使用T-DXd时需对患者进行密切监测， 以及时发现和管理可能出现的TRAE［28］。2024年11 月， 该药的Ⅲ期临床试验（NCT05197049）启动，旨在评估 T-DXd一线治疗HER2（+ ）、错配修复正常（pＭＭＲ） 的原发性晚期或复发性EC的效果。 此外，DB-1303作为进展最快的新一代靶向HER2的ADC，由曲妥珠单抗类似物、连接子和拓扑异构酶 Ｉ 抑制剂P1003组成，临床前的研究结果显示，DB-1303 在 HER2（+ ）和低表达的细胞和肿瘤模型中均表现出强大的抑制作用和抗肿瘤活性，且具有较宽的治疗窗［29］。2024年3月，国家药监局药品审评中心（CDE）将注射用DB-1303纳入治疗既往免疫检查点抑制剂治疗进展的晚期、复发性或转移性HER2表达EC的治疗。随着针对HER2靶向的ADC药物Ⅲ期试验的推进，这类药物有望成为治疗EC的重要药物，但仍需继续探索HER标准化检测、耐药管理、TRAE监测等挑战。 03 — ADC药物面临的挑战与风险 目前，EC诊治缺乏统一的靶点检测标准和靶点表达水平的评分系统，靶点表达差异直接影响ADC药物疗效，例如，在HER2 IHC（3+）EC患者中的ORR高达84.6％ ，而在IHC（2+） 患者中ORR仅为47.1％［28］。同样，虽然AZD8205研究经免疫组化证实B7-H4表达，但具体的阳性阈值和染色强度标准未详细说明［14］，是实现临床转化的重大阻碍。 当前对ADC药物毒性管理策略的报道较为有限，需要更个体化的安全性管理方案。此外，针对其耐药性问题，建议以研发双特异性ADC为改良方向，主要包括靶向同一抗原不同表位的双表位ADC和靶向不同抗原的双靶点ADC，而靶向FRα 的双表位ADC（IMGN-151）在复发性EC患者中的首次人体研究（NCT05527184）正在进行中。 同时，多项临床试验聚焦于ADC与其他治疗的联合策略显示出令人鼓舞的结果。 尽管如此，ADC药物在EC中的耐药性、药物毒性及机制尚不明确，临床样本采集和分析的不足限制了相关机制的深入探索，阻碍了克服耐药策略的开发。 04 — 小结与展望 EC作为最常见的女性生殖系统肿瘤之一，其临床治疗效果亟待提高，需要开发更有效的药物。ADC为晚期EC治疗带来了新前景。 然而，靶点选择、耐药性、安全性和精准生物标志物的探索仍面临重大挑战。 未来发展方向聚焦于开发更优靶点与新型ADC技术（双靶点联合、条件激活、智能连接子／ 载荷）、探索克服耐药的联合免疫治疗、提升安全性，以实现真正合理有效的个体化治疗。 随着研究的深入，ADC有望在EC综合治疗中发挥重要作用，最终改善患者预后。ADC在EC领域的应用仍需要更多临床试验探索其应用价值和前景。 -关注我们- 带您探索更多医学前沿内容

编者按：2025年，癌症治疗领域迎来多项积极进展。包括：多款新型小分子疗法获得美国FDA批准、靶向蛋白降解剂迎来重要进展、抗体偶联药物（ADC）与双特异性抗体获产业持续关注，等等。本文将根据近期《自然》子刊Nature Cancer所发布的文章，并结合公开讯息，回顾在2025年癌症治疗领域的药物研发与产业进展。 小分子领域持续向前，靶向蛋白降解剂迎重大进展 2025年，美国FDA批准了多款口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于治疗非小细胞肺癌患者，包括：拜耳（Bayer）的sevabertinib（该产品可强效抑制突变HER2以及EGFR，对突变型EGFR具有高选择性）、勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）的HER2抑制剂zongertinib、迪哲医药的EGFR抑制剂sunvozertinib、Nuvation Bio公司的ROS1抑制剂taletrectinib，等。 此外获批的小分子新药还包括：Kura Oncology与Kyowa Kirin联合开发的口服menin抑制剂ziftomenib，获批用于治疗携带NPM1突变的复发/难治性急性髓系白血病（AML）；以及Deciphera Pharmaceuticals与Ono Pharmaceutical联合开发的CSF1R抑制剂vimseltinib，获批用于治疗腱鞘巨细胞瘤；Verastem Oncology开发的RAF/MEK抑制剂avutometinib联合FAK抑制剂defactinib组成的治疗方案Avmapki Fakzynja Co-pack，用于治疗复发性低级别浆液性卵巢癌成年患者，这些患者曾接受系统性治疗且肿瘤携带KRAS突变。这一组合属于少见的“两个新药”同时获批的案例，而不仅是包含已上市药物的组合方案；FDA还批准了Medexus Pharmaceuticals公司的treosulfan作为烷化剂，与氟达拉滨联合使用，作为1岁及以上AML或骨髓增生异常综合征患者接受同种异体造血干细胞移植前的预处理方案。 除了以上药物，靶向蛋白降解剂小分子新药也在2025年迎来重要进展： 9月，礼来（Eli Lilly and Company）公司口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）imlunestrant获FDA批准用于治疗ER+/HER2-且伴有ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。 Jazz Pharmaceuticals开发的dordaviprone于8月获FDA加速批准上市，用于治疗1岁及以上、携带H3 K27M突变且在既往治疗后疾病进展的弥漫性中线胶质瘤成人和儿童患者。该产品可通过两种信号通路产生抗癌作用，除了可以抑制多巴胺受体，减弱多巴胺受体介导的RAS信号通路的激活，还可以过度激活创新靶点ClpP，使线粒体蛋白质的选择性降解，从而导致癌细胞因能量供应短缺而死亡。 同样在8月，FDA受理了Arvinas与辉瑞（Pfizer）递交的vepdegestrant的新药申请，拟用于治疗既往接受内分泌治疗的ER+、HER2-且伴有ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。若获批，该产品将成为首个获FDA批准的PROTAC®雌激素受体降解剂。 双抗疗法迎新进展，PD-1/VEGF双抗疗法备受关注 在抗体疗法方面，2025年，PD-1/VEGF双特异性抗体备受关注。首先，康方生物与Summit Therapeutics联合开发的PD-1/VEGF双抗依沃西（ivonescimab）在一项全球3期研究中，联合化疗相较单纯化疗在携带EGFR突变的NSCLC患者中显示出改善总生存期（OS）的趋势，其联合化疗用于无法切除或转移性结直肠癌的全球3期试验也已于10月启动。在产业合作方面，辉瑞与三生制药签署总金额高达12.5亿美元的全球独家许可协议，用于开发、生产和商业化PD-1/VEGF双特异性抗体SSGJ-707；BioNTech与百时美施贵宝达成15亿美元合作，共同开发PD-L1/VEGF-A靶向双特异性抗体pumitamig。 其他治疗癌症的双特异性抗体也在2025年取得重要进展。比如，7月，FDA加速批准再生元（Regeneron）公司的BCMA/CD3靶向双特异性抗体linvoseltamab用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。10月，阿斯利康（AstraZeneca）在研的PD-1/TIGIT靶向双特异性抗体rilvegostomig与ADC疗法Datroway联合用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌患者的2期试验显示积极结果，在不适合顺铂的一线患者中，ORR达到68.2%，DCR达95.5%。 在产业合作与收购方面：9月底，Genmab宣布以80亿美元收购Merus，其核心资产为处于后期开发阶段的EGFR/LGR5靶向双特异性抗体petosemtamab，已进入两项头颈癌3期临床试验。武田（Takeda）与信达生物于10月达成合作，协议中也包括一款靶向PD-1及免疫调节蛋白亚基IL-2α的双特异性融合蛋白。 抗体偶联药物（ADC）继续发力，两款新药获FDA批准 2025年，FDA共批准两款新的ADC药物。包括：由阿斯利康与第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的Trop2靶向ADC疗法datopotamab deruxtecan，获批用于治疗经治HR+、HER2-乳腺癌患者，以及携带EGFR突变的NSCLC患者。艾伯维（AbbVie）研发的c-Met靶向ADC疗法telisotuzumab vedotin（teliso-V），获批用于治疗具有高c-Met蛋白过度表达的局部晚期或转移性经治非鳞状NSCLC成年患者。 还有一些ADC疗法获得FDA突破性疗法认定，彰显其临床开发潜力。比如，Genmab通过收购普方生物获得的FRα靶向ADC疗法rinatabart sesutecan（Rina-S），在8月获FDA授予突破性疗法认定，用于治疗在含铂化疗方案及PD-1/PD-（L）1治疗后仍复发或进展的子宫内膜癌成年患者。 在新锐公司融资方面，多家专注于开发新一代ADC技术平台的创新公司获得了大额融资，这些新平台多聚焦于提升药物稳定性、靶向能力，或开发创新药物载荷。例如，Callio Therapeutics公司于3月成立并获得1.87亿美元融资，该公司致力于开发可同时携带两种不同载荷的双载荷ADC，以进一步增强治疗效力。再如，专注于创新载荷开发的Adcytherix公司在10月宣布融资1.05亿欧元。同月，Tubulis完成C轮融资第二次增资，使该轮融资总额达到3.44亿欧元，该公司的主打候选药物TUB-040是一款靶向NaPi2b抗原的IgG1抗体。 除了上述药物类型，2025年还有其他类型的创新疗法持续稳步推进。比如，放射性配体疗法（RLT）领域的临床推进保持活跃。诺华（Novartis）研发β粒子治疗药物Pluvicto再获FDA批准，用于治疗PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌患者。赛诺菲（Sanofi）在研的α粒子RLT药物AlphaMedix治疗不可切除或转移性SSTR阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤患者的2期试验达到全部主要疗效终点。 细胞治疗领域，融资和并购案例显示行业正在转向关注体内生成CAR-T细胞疗法。比如：11月，由诺贝尔奖得主Jennifer Doudna博士共同创立的Azalea Therapeutics走出隐匿模式，并完成总计8200万美元的种子轮及A轮融资。该公司自主研发的包膜递送载体（EDV）技术平台已成功在体内将编码CAR的转基因导入T细胞，实现无需细胞体外扩增与预处理的持续抗肿瘤效果。8月，吉利德科学旗下Kite公司达成协议，以高达3.5亿美元收购Interius BioTherapeutics，后者的平台可在患者体内直接生成CAR-T细胞，无需预处理化疗或复杂细胞操作。 纵观全年可以看到，无论是小分子、抗体、ADC还是放射性配体疗法，创新的浪潮正在更快地从实验室走向临床。随着产业与学术界的通力合作，以及不同疗法模式的兴起，在即将到来的2026年会有更多好消息传出，推动包括癌症在内的各类疾病治疗的进步，造福更多患者。 参考资料： [1]Senior M. Cancer drug approvals and setbacks in 2025. Nat Cancer. 2025 Dec;6(12):1902-1904. doi: 10.1038/s43018-025-01080-4. PMID: 41372474. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。