A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Blisibimod Administration in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus With or Without Nephritis

The purpose of this study is to evaluate the clinical efficacy of blisibimod as measured by a composite responder index in subjects who, despite corticosteroid use, continue to have seropositive, clinically-active Systemic Lupus Erythematosus (SLE) as defined by SELENA-SLEDAI score ≥10, and positive for anti-double stranded DNA and low complement (C3 or C4).

开始日期2016-06-01

申办/合作机构

Anthera Pharmaceuticals, Inc.

NCT02074020

/ Withdrawn临床3期

A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Blisibimod Administration in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus With or Without Nephritis

The purpose of this study is to evaluate the clinical efficacy of blisibimod as measured by a composite responder index in subjects who, despite corticosteroid use, continue to have autoantibody positive, clinically-active Systemic Lupus Erythematosus (SLE) as defined by SELENA SLEDAI score ≥10.

开始日期2015-12-01

申办/合作机构

Anthera Pharmaceuticals, Inc.

NCT01609452

/ Withdrawn临床2/3期

MONICA-SC: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2/3 Study to Evaluate the Efficacy, Safety and Tolerability of Blisibimod (A-623) Administration in Subjects With Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP)

The purpose of this study is to evaluate efficacy, safety and tolerability of blisibimod when administered on top of standard-of-care to subjects with Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP).

开始日期2015-12-01

申办/合作机构

Anthera Pharmaceuticals, Inc.

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2023-12-01·Clinical rheumatology

A narrative review of potential drug treatments for nephritis in children with IgA vasculitis (HSP)

Review

作者: Lamond, Megan ; Marro, Julien ; Chetwynd, Andrew J ; Oni, Louise ; Williams, Chloe E C

Abstract:

Immunoglobulin A (IgA) vasculitis (IgAV, also known as Henoch-Schoenlein purpura, HSP) is the most common vasculitis of childhood. It usually presents with a simple, self-limiting disease course; however, a small subset of patients may develop kidney involvement (IgAV-N) which occurs 4–12 weeks after disease onset and is the biggest contributor to long-term morbidity. Treatment currently targets patients with established kidney involvement; however; there is a desire to work towards early prevention of inflammation during the window of opportunity between disease presentation and onset of significant nephritis. There are no clinical trials evaluating drugs which may prevent or halt the progression of nephritis in children with IgAV apart from the early use of corticosteroids which have no benefit. This article summarises the latest scientific evidence and clinical trials that support potential therapeutic targets for IgAV-N that are currently being developed based on the evolving understanding of the pathophysiology of IgAV-N. These span the mucosal immunity, B-cell and T-cell modulation, RAAS inhibition, and regulation of complement pathways, amongst others. Novel drugs that may be considered for use in early nephritis include TRF-budesonide; B-cell inhibiting agents including belimumab, telitacicept, blisibimod, VIS649, and BION-1301; B-cell depleting agents such as rituximab, ofatumumab, and bortezomib; sparsentan; angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-Is); and complement pathway inhibitors including avacopan, iptacopan, and narsoplimab. Further clinical trials, as well as pre-clinical scientific studies, are needed to identify mechanistic pathways as there may be an opportunity to prevent nephritis in this condition.Key Points• Kidney involvement is the main cause of long-term morbidity and mortality in IgA vasculitis despite the current treatment recommendations.• The evolving understanding of the pathophysiology of IgA vasculitis is allowing exploration of novel treatment options which target underlying immune pathways.• Novel treatments currently being trialled in IgA nephropathy may have benefit in IgA vasculitis due to the similarities in the underlying pathophysiology, such as TRF-budesonide, B-cell modulators, and complement inhibitors.• Further studies, including clinical trials of novel drugs, are urgently needed to improve the long-term outcomes for children with IgA vasculitis nephritis.

2023-01-01·Frontiers in pharmacology

Advances in natural products and antibody drugs for SLE: new therapeutic ideas.

Review

作者: Zhao, Xinyue ; Liu, Bin ; Han, Yibing ; Liu, Lingwei ; Liang, Ruiwen ; Zang, Bo

Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a chronic autoimmune systemic disease with a wide range of clinical symptoms, complex development processes, and uncertain prognosis. The clinical treatment of SLE is mainly based on hormones and immunosuppressants. Research on novel therapy strategies for SLE has flourished in recent years, especially the emergence of new targeted drugs and natural products that can modulate related symptoms. This review discusses the current experience including B-cell targeted drugs (belimumab, tabalumab, blisibimod, atacicept, rituximab, ofatumumab, ocrelizumab, obexelimab, and epratuzumab), T-cell targeted drugs (abatacept, dapirolizumab, and inhibitor of syk and CaMKIV), cytokines targeted drugs (anifrolumab and sifalimumab), and natural products (curcumin, oleuropein, punicalagin, sulforaphane, icariin, apigenin, and resveratrol). The aim of this paper is to combine the existing in vitro and in vivo models and clinical research results to summarize the efficacy and mechanism of natural drugs and targeted drugs in SLE for the reference and consideration of researchers.

2021-07-01·Annals of the rheumatic diseases

Correspondence to ‘Time to change the primary outcome of lupus trials’

Letter

作者: Oon, Shereen ; Nikpour, Mandana ; Huq, Molla

We note with interest and express our principle agreement with the views put forward by Professor Frederic Houssiau in the recent Editorial ‘Time to change the primary outcome of lupus trials’ published in Annals of the Rheumatic Diseases .1 Professor Houssiau advocated using steroid reduction as a primary outcome measure in systemic lupus erythematosus (SLE) clinical trials, or as a minimum, incorporating a steroid reduction target into the primary endpoint. This proposal was prompted by the observation that, like many other recent phase 3 clinical trials conducted with drugs that have a sound biological mechanism for benefit in SLE, the recently published CHABLIS-SC phase 3 clinical trial of subcutaneous blisibimod in SLE2 failed to meet its primary endpoint of a week 52-SLE Responder Index (SRI)-6. However, a significant steroid sparing effect was seen, with a modified endpoint of a week 52-SRI-6 combined with a reduction in steroid dose during weeks 40–52 compared with study entry, showing a trend to benefit for the blisibimod …

项与比利莫德相关的新闻（医药）

2025-10-22

·网易号

年售 10 亿美元，罗氏重磅自免药新适应症获批

当地时间 10 月 19 日，罗氏子公司基因泰克宣布，美国 FDA 已批准奥妥珠单抗(Obinutuzumab，Gazyva/Gazyvaro)用于治疗狼疮性肾炎的上市申请，并可将首次输注后的输注时间缩短至 90 分钟。奥妥珠单抗在第一年给药 4 次，而后每年可给药 2 次。该产品之前已获批治疗多种淋巴瘤适应症，此次获批的是首个非肿瘤适应症。新闻稿显示，奥妥珠单抗是唯一在 III 期研究中证明对狼疮性肾炎具有完全肾脏缓解益处的 CD20 单抗。截图来源：基因泰克官网奥妥珠单抗是一种靶向 CD20 抗体，可通过靶向致病的 B 细胞帮助更好地控制疾病，保护肾脏免受进一步损害，并可能预防或延缓进展为终末期肾病。此次批准是基于II 期NOBILITY 研究和III 期 REGENCY 研究数据。 2019 年，根据 NOBILITY 研究数据， FDA 授予该药治疗狼疮肾炎的突破性疗法认定。REGENCY 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期临床。结果显示，与单纯标准治疗相比，接受奥妥珠单抗联合标准治疗的患者中，近一半的患者实现了完全肾脏缓解(CRR)，具有统计学意义和临床意义的改善。具体来说，在接受奥妥珠单抗联合标准治疗的患者中，46.4% 实现了完全肾脏缓解（CRR），而单纯接受标准治疗的患者中，这一比例为 33.1%。此外，患者补体水平也得到了临床意义的改善，抗 dsDNA、疾病活动和炎症的标志物均得到了降低。预先指定的亚组分析显示，患者亚组均具有一致的 CRR 益处。奥妥珠单抗的安全性与其血液肿瘤学适应症中观察到的特征一致。目前，罗氏还在评估奥妥珠单抗在儿童和青少年狼疮性肾炎、膜性肾病、特发性肾病综合征和系统性红斑狼疮中的疗效和安全性。近期，欧洲药品管理局人用药品委员会 (CHMP) 发表了积极意见，建议批准奥妥珠单抗用于治疗活动性狼疮性肾炎成人患者，这意味着该产品会在不久的将来在欧盟上市。根据财报，奥妥珠单抗 2024 年销售额为 9.1 亿瑞士法郎（10.31 亿美元），今年上半年收入了 4.9 亿瑞士法郎。截至2025年，狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN）的治疗仍以免疫抑制剂和糖皮质激素为核心，但近年来新型生物制剂和小分子靶向药物的研发取得显著进展，尤其在难治性、复发性或激素依赖型LN患者中展现出良好前景。已获批狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN）并用于临床的新药包括葛兰素史克的贝利尤单抗（Belimumab）、Aurinia Pharmaceuticals（加拿大生物制药公司）的伏环孢素（Voclosporin）等。阿斯利康的Anifrolumab（阿尼鲁单抗）、美国生物制药公司 Anthera Pharmaceuticals的Blisibimod目前已经获批用于红斑狼疮治疗，但狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN）处于临床研究阶段。来源：Insight 数据库加入读者交流群：商务合作：杨小雨 15210041717

财报突破性疗法临床3期上市批准

2025-09-29

·闲谈 Immunology

10个自免致病细胞因子

自身免疫性疾病的核心病理机制是免疫系统过度激活，致病细胞因子作为免疫细胞间的 “信号分子”，会持续放大炎症反应、破坏自身组织。 Cytokines in pathogenesis of psoriasis，10.1093/intimm/dxv0631. 肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）核心关联疾病类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病（PsO）、银屑病关节炎（PsA）、溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）致病机制促进巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞向病变部位浸润；诱导滑膜细胞、成纤维细胞释放蛋白酶，破坏关节软骨和骨组织；激活血管内皮细胞，加重组织水肿和炎症。靶向治疗药物药物名称药物类别靶点特性主要适应症依那西普 TNF 受体融合蛋白竞争性结合 TNF-α/β RA、AS、PsO、PsA 阿达木单抗抗 TNF-α 单克隆抗体（全人源）直接中和 TNF-α 活性 RA、AS、PsO、PsA、UC、CD 英夫利西单抗抗 TNF-α 单克隆抗体（嵌合）直接中和 TNF-α 活性 RA、AS、PsO、PsA、UC、CD 戈利木单抗抗 TNF-α 单克隆抗体（全人源）直接中和 TNF-α 活性 RA、AS、PsA、UC2. 白细胞介素 - 6（IL-6）核心关联疾病 RA、AS、系统性红斑狼疮（SLE）、巨细胞动脉炎（GCA）、Castleman 病致病机制调控 “急性期反应”（如 C 反应蛋白升高、血沉加快）；促进 B 细胞活化分化为浆细胞，产生自身抗体（如抗环瓜氨酸肽抗体）；刺激 T 细胞增殖，加重关节滑膜炎症和血管炎。靶向治疗药物药物名称药物类别靶点特性主要适应症托珠单抗抗 IL-6 受体单克隆抗体（人源化）阻断 IL-6 与受体结合 RA、GCA、SLE（合并肾炎 / 血小板减少）司妥昔单抗抗 IL-6 单克隆抗体（人源化）直接中和 IL-6 活性多中心 Castleman 病、RA（难治性）3. 白细胞介素 - 1（IL-1，含 IL-1α/IL-1β）核心关联疾病痛风性关节炎（急性发作）、幼年特发性关节炎（JIA）、成人 Still 病、强直性脊柱炎致病机制启动早期炎症反应，诱导发热、疼痛和组织损伤；促进滑膜细胞释放前列腺素 E2（PGE2），加重关节疼痛和肿胀；参与痛风石形成（IL-1β 激活中性粒细胞吞噬尿酸盐结晶）。靶向治疗药物药物名称药物类别靶点特性主要适应症阿那白滞素 IL-1 受体拮抗剂（重组人源）阻断 IL-1 与受体结合 RA（对 TNF 拮抗剂无效者）、JIA 卡那单抗抗 IL-1β 单克隆抗体（全人源）直接中和 IL-1β 活性急性痛风性关节炎、成人 Still 病利纳西普 IL-1 受体融合蛋白竞争性结合 IL-1α/β 家族性寒冷型自身炎症综合征4. 白细胞介素 - 17A（IL-17A）核心关联疾病银屑病（PsO）、银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）、化脓性汗腺炎致病机制招募中性粒细胞至皮肤 / 关节病灶，诱导角质形成细胞过度增殖（银屑病皮损）；促进滑膜细胞释放 IL-6、TNF-α，放大关节炎症；参与肌腱端炎（AS 特征性病变）的发生。靶向治疗药物药物名称药物类别靶点特性主要适应症司库奇尤单抗抗 IL-17A 单克隆抗体（全人源）直接中和 IL-17A 活性 PsO、PsA、AS 依奇珠单抗抗 IL-17A 单克隆抗体（人源化）直接中和 IL-17A 活性 PsO、PsA、AS 布罗利尤单抗抗 IL-17 受体 A 单克隆抗体（全人源）阻断 IL-17A/F 与受体结合 PsO、PsA5. 白细胞介素 - 23（IL-23）核心关联疾病银屑病（PsO）、银屑病关节炎（PsA）、克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）致病机制维持 Th17 细胞（分泌 IL-17 的关键 T 细胞）的存活和功能，间接促进 IL-17 释放；诱导肠道固有层免疫细胞活化，加重肠道黏膜炎症（IBD）；参与银屑病皮损中角质形成细胞的异常增殖。靶向治疗药物药物名称药物类别靶点特性主要适应症古塞奇尤单抗抗 IL-23 p19 单克隆抗体（全人源）阻断 IL-23 活性（不影响 IL-12） PsO、PsA、CD 乌司奴单抗抗 IL-12/23 p40 单克隆抗体（全人源）同时阻断 IL-12 和 IL-23 PsO、PsA、CD、UC Risankizumab 抗 IL-23 p19 单克隆抗体（全人源）阻断 IL-23 活性 PsO、PsA、CD、UC6. 转化生长因子 -β（TGF-β）核心关联疾病系统性硬化症（SSc）、类风湿关节炎（RA，晚期纤维化）、特发性肺纤维化（IPF，自身免疫相关）致病机制过度激活成纤维细胞，促进胶原蛋白合成，导致皮肤 / 肺脏纤维化（SSc 特征）；调控免疫细胞分化，失衡时加重自身免疫反应和组织修复异常。靶向治疗药物药物名称药物类别靶点特性主要适应症 Fresolimumab 抗 TGF-β 单克隆抗体（全人源）直接中和 TGF-β1/2/3 活性系统性硬化症（临床阶段）、IPF Galunisertib TGF-β 受体 I 激酶抑制剂阻断 TGF-β 信号通路肝癌（合并自身免疫相关纤维化，临床阶段）7. 白细胞介素 - 36（IL-36，含 IL-36α/β/γ）核心关联疾病泛发性脓疱型银屑病（GPP）、斑块型银屑病（PsO）、掌跖脓疱病致病机制激活角质形成细胞和巨噬细胞，释放促炎因子（如 IL-8），诱发脓疱形成；放大皮肤局部炎症反应，加重银屑病皮损。靶向治疗药物药物名称药物类别靶点特性主要适应症 Spesolimab 抗 IL-36 受体单克隆抗体（全人源）阻断 IL-36 与受体结合泛发性脓疱型银屑病（GPP）、PsO8. 白细胞介素 - 21（IL-21）核心关联疾病系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、干燥综合征（pSS）致病机制促进 B 细胞活化、分化为浆细胞，产生抗核抗体（ANA）、抗双链 DNA 抗体（dsDNA）等自身抗体（SLE 核心病理）；激活 Tfh 细胞（滤泡辅助 T 细胞），加重体液免疫紊乱。靶向治疗药物药物名称药物类别靶点特性主要适应症 Blisibimod IL-21 受体融合蛋白竞争性结合 IL-21 SLE（临床阶段，针对肾炎）、RA Mimfilia（Anifrolumab）抗 I 型干扰素受体抗体（全人源）间接抑制 IL-21 下游信号（SLE 中 I 型干扰素与 IL-21 协同作用） SLE（获批）9. 干扰素 -γ（IFN-γ）核心关联疾病多发性硬化症（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）、结节病致病机制激活巨噬细胞，释放促炎因子（如 TNF-α、IL-1），加重中枢神经系统炎症（MS 脱髓鞘病变）；调控 T 细胞分化为 Th1 细胞，失衡时诱发自身免疫攻击。靶向治疗药物药物名称药物类别靶点特性主要适应症 Fontolizumab 抗 IFN-γ 单克隆抗体（人源化）直接中和 IFN-γ 活性结节病（临床阶段）、MS（临床阶段） Natalizumab 抗 α4 整合素抗体间接抑制 IFN-γ 介导的 T 细胞迁移 MS、CD（减少炎症细胞浸润）10. 趋化因子 CCL2（MCP-1，单核细胞趋化蛋白 - 1）核心关联疾病类风湿关节炎（RA）、系统性硬化症（SSc）、糖尿病肾病（自身免疫相关）致病机制特异性招募单核细胞、巨噬细胞至关节滑膜或肾脏，分化为破骨细胞（RA 骨破坏）或促进纤维化（SSc / 肾病）；加重局部炎症细胞聚集，放大组织损伤。靶向治疗药物药物名称药物类别靶点特性主要适应症 Carmustine CCL2 受体（CCR2）拮抗剂阻断 CCL2-CCR2 信号通路 RA（临床阶段）、糖尿病肾病（临床阶段） BMS-813160 CCR2 拮抗剂阻断单核细胞迁移 RA（临床阶段）参考资料 Yuping Lai and Chen Dong，Therapeutic antibodies that target inflammatory cytokines in autoimmune diseases，International Immunology, Vol. 28, No. 4, pp. 181–188 doi:10.1093/intimm/dxv063 Type I Interferons in Autoimmunity，J Invest Dermatol. 2022 Mar;142(3 Pt B):793-803. doi: 10.1016/j.jid.2021.11.031. Grebenciucova E and VanHaerents S (2023) Interleukin 6: at the interface of human health and disease. Front. Immunol. 14:1255533. doi: 10.3389/fimmu.2023.1255533

免疫疗法

2023-11-01

·CPHI制药在线

靶向B细胞治疗系统性红斑狼疮的研究进展

关注并星标CPHI制药在线系统性红斑狼疮 ( SLE) 是一种慢性全身性自身免疫性疾病。B细胞过度活化导致免疫失衡是SLE发病的直接原因。靶向B细胞治疗可抑制B细胞的活化、增殖，减少自身抗体的产生，因此B细胞在近些年成为了SLE治疗的新型靶点。目前临床针对B细胞特异性治疗 SLE的靶点主要包括B细胞表面抗原、B 细胞相关细胞因子和其辅助分子等，而细胞内小分子靶向药物也极具临床潜力。 1、抗CD19靶向治疗 CD19是B细胞表面的一种跨膜糖蛋白，其广泛存在于前 B 细胞到浆细胞的整个发育过程，可影响B细胞的活化、信号传导及生长，并参与B细胞内Ca2+的转运，故被普遍用作白血病、淋巴瘤及免疫系统相关疾病的诊断和预后评估，亦可作为免疫治疗的重要靶点。FcγR Ⅱ b是B 细胞表面的低亲和力IgG受体，是一种可逆的B细胞抑制剂。Obexelimab ( XmAb5871) 是一种双特异性抗体，对B细胞表面CD19 和Fc受体FcγRⅡB 两种不同的靶分子都具有结合特异性。通过靶向 CD19可以抑制B细胞的活化和增殖，清除分泌自身抗体的浆细胞。在 FcγRⅡB 的协同作用下还可以抑制抗原提呈细胞 (APC) 功能、T细胞活化以及Toll 样受体9 (TLR9) 介导的信号传导。抗CD19嵌合抗原受体T细胞 (抗 CD19CAR-T) 疗法是通过基因转染技术使T淋巴细胞表达抗 CD19 的嵌合型抗原受体 ( chimeric antigen receptor，CAR)，来识别并攻击 CD19+B 细胞。 2、抗CD20靶向治疗 CD20是成熟B细胞表面的一种糖基磷酸化蛋白，其表达限于前B细胞到记忆性B细胞，不影响长寿命浆细胞。由于浆细胞维持抗体产生，给予CD20 抑制剂可几乎耗尽外B细胞，但免疫球蛋白水平没有显著降低。 ①利妥昔单抗（rituximab，RTX）是一种选择性靶向CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，具有人IgG1结构域和鼠类CD20 可变区，已成为表达 CD20 的 B 细胞淋巴瘤和类风湿性关节炎标准疗法中的一种药物。RTX 治疗SLE的机制是通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用和补体介导的细胞毒性作用来诱导细胞凋亡，通过持续消耗 B 细胞来削弱自身免疫对机体的损伤。虽然在两项SLE大型随机对照试验 ( EXPLORER) 和 ( LUNAR) 中利妥昔单抗均未能达到主要终点，但大量治疗SLE的开放性研究报告了其良好的疗效。2019年EULAR指南推荐，在严重肾脏、血液系统、神经系统受累的重症患者和难治性SLE中建议应用利妥昔单抗。它的一个主要问题是人抗嵌合抗体( HACA)的产生，会使药物疗效降低并导致后续治疗失效。 ②奥瑞珠单抗（ocrelizumab，OCZ）是新一代Fc段修饰的人源化抗CD20单克隆抗体，与RTX 相比，在SLE 患者中具有更高的ADCC活性和更低的CDC效应，而且不产生HACA。但在几项 SLE 的临床研究中因严重不良事件而提前终止，但初步结果表明 OCZ 可能对 LN有一定疗效，目前 OCZ 在 SLE 方面的应用还需要大量的临床研究来验证。 ③奥比妥珠单抗（obinutuzumab，OBZ）是最新一代具有糖修饰Fc的完全人源化的Ⅱ型抗 CD20 单克隆抗体，其与Ⅰ型抗 CD20 抗体相比，免疫原性更低，对效应细胞上的 FcγR Ⅲ具有更高的亲和力，故其具有更强的 ADCC 和更好的直接 B 细胞杀伤能力。研究证实，OBZ在类风湿性关节炎和 SLE 体外全血试验中诱导B细胞毒性的效率至少是RTX 的2 倍。目前一项有关 OBZ 用于治疗增殖性 LN的临床试验结果表明 OBZ 有助于改善增殖性 LN 患者的临床反应。 ④奥法木单抗（ofatumumab）是完全人源化 Ⅰ型IgG1 抗CD20 单克隆抗体，已被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病、自身免疫性溶血性贫血和免疫介导的血小板减少症。部分病例报道说明其在不耐受 RTX的 SLE 患者中可取得较好的疗效。 3、抗CD22靶向治疗 CD22膜受体是一种B细胞限制性黏附分子，其可与B细胞抗原受体形成复合物，并作为抑制性辅助受体发挥作用。依帕珠单抗（epratuzumab）是一种抗人CD22 IgG1抗体，可使B 细胞亚群的激活和分化受到抑制，但B 细胞数量不会显著减少。故与RTX 相比，其感染风险的概率相对降低。一项长期安全性和有效性的扩展研究显示Epratuzumab 对SLE 治疗耐受性良好，可持续改善疾病活动度，并降低激素剂量。然而，另两项Ⅲ期临床研究中Epratuzumab对中至重度 SLE 患者的治疗与安慰剂比较无显著差异，但对B细胞有特异的免疫调节作用。因此，Epratuzumab 可能在SLE 患者中具有可接受的安全性，但是仍需大样本量和长随访时间的随机对照试验来验证其疗效。 4、靶向B淋巴细胞刺激因子及增殖诱导配体相关生物制剂 BAFF也被称为B淋巴细胞刺激因子 ( BLyS)，属于肿瘤坏死因子家族，可以调节外周血B 细胞稳态。它与B细胞上的BAFF 受体、跨膜激活剂和亲环素配体相互作用物 (TACI)、B 细胞成熟抗原( BCMA) 结合，在促进B细胞存活、分化和自身免疫中发挥关键作用。特别是在SLE中，研究发现血清 BAFF 水平与SLE 疾病活动呈正相关。 ①贝利尤单抗（belimumab）于2011年3月获得美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品监管局（European Medicines Agency，EMA）的正式批准，用于治疗接受标准疗法的自身抗体阳性的活动性成人 SLE 患者，这是50多年来被 FDA批准用于治疗SLE 的第一个生物制剂。belimumab是针对 BAFF 的重组人 IgG1-λ 单克隆抗体，其治疗SLE主要是通过影响 BAFF 与受体结合，使B细胞成熟和存活受到抑制，减少浆细胞的数目，最终减少自身抗体的产生。目前，关于belimumab治疗 SLE的5项大型Ⅲ期临床研究已经证实了其耐受性和安全性。 ②阿他西普（atacicept）是完全人源重组融合蛋白，可结合并中和 BAFF和APRIL。它的独特四价 "蛋白体"结构，对 BAFF 亲和力更高。在一项活动性 SLE 患者的Ⅲ期随机对照研究中，Blisibimod 在减少激素用量方面与对照组差异有统计学意义，且成功地降低了蛋白尿和自身抗体水平，耐受性良好，虽然未能达到主要终点，但仍显示出了临床疗效。 ③泰它西普（telitacicept）是一种新型重组融合蛋白，可中和BAFF和APRIL的活性，从而抑制浆细胞和成熟B细胞的发育和存活。2020年4月，FDA 授予telitacicept 用于治疗SLE。2021年3月，中国国家药品监督管理局批准 telitacicept 用于活动性自身抗体阳性 SLE 成人患者的治疗。 ④比利莫德（blisibimod）是一种抑制 BlyS 的新型IgG1单克隆抗体，具有肽和抗体的特征，其对BAFF的亲和力更高。一项在中度至重度 SLE 中使用 blisibimod的Ⅱ期临床试验在第 24周时虽未达到其主要终点，但接受最高剂量 blisibimod（每周200 mg）的患者在第20周时的SLE 应答者指数（SLE responder index，SRI）-5 反应率差异有统计学意义。一项评价 blisibimod 治疗合并有 LN 的 SLE 患者的有效性和安全性的Ⅲ期临床试验结果虽然未达到 SRI-6终点，但是使用 blisibimod 成功减少了GU 用量、蛋白尿的产生和生物标志物反应，且耐受性良好。 5、针对Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ） IFN- Ⅰ被认为是SLE 发病机制中的关键干扰素，但不同类别的IFN- Ⅰ可能在SLE的调节中具有不同功能。其中IFN-α 由B细胞和浆细胞样树突状细胞产生，其可刺激 B 细胞分化并通过产生 BAFF 来促进自身抗体的产生。故阻断IFN-α 信号传导通路可间接调节B细胞，减少自身抗体生成。anifrolumab 是一种完全人源化单克隆抗体，其以高特异性和高亲和力与 IFN- Ⅰ受体亚基1结合，阻断IFN-α和IFN-β信号。Anifrolumab 是一种完全人源化的IgG1K单克隆抗体，能结合IFNAR，通过阻断IFN-Ⅰ自扩增环，抑制促炎细胞因子，有效抑制 IFN-Ⅰ依赖的信号传导，从而抑制浆细胞分化。在一项中至重度 SLE 的Ⅱ期随机对照研究中，Anifrolumab 可有效减少口服激素用量，并达到主要终点。在一项多国、多中心的Ⅲ期双盲随机对照研究中，SLE 患者根据疾病活动度、IFN 刺激基因(ISG) 表达水平和口服激素用量进行分层，Anifrolumab 与安慰剂对比有显著疗效，并可持续减少激素用量，ISG 高表达的患者对 Anifrolumab 治疗反应更佳。 6、靶向CD40 配体 (CD40L) T细胞表面的CD40L与B细胞上的CD40相互作用，对B细胞的生长、分化、激活至关重要。CD40L 广泛表达于初始和激活的CD4+ T 细胞和血小板上。靶向 CD40L会影响B细胞功能。两种针对CD40L 的单克隆抗体 Ruplizumab 和 Toralizumab在 SLE 研究中均因血栓事件被终止。一种聚乙二醇化的抗 CD40LFab 片段 Dapirolizumab pegol，因其没有 Fc 片段，不能结合血小板受体，从而减少了血小板聚集的风险。在针对 SLE 患者的Ⅰ期试验中，未发现血栓栓塞事件，且报告了良好的疗效。Dapirolizumab 对中至重度 SLE 患者的疗效和安全性的Ⅱ期临床试验正在进行中，其治疗SLE 的潜力有待进一步明确。 7、靶向B细胞内的分子靶点最近，SLE 的治疗已经进入了一个新的阶段，即靶向致病B细胞内的分子。布鲁顿酪氨酸激酶( Bruton's tyrosine kinase，BTK) 是B细胞信号通路中的重要组成，在SLE中起多种致病作用，包括促进B细胞分化和产生自身抗体。在一些狼疮模型中，BTK 的小分子抑制剂可以有效降低自身抗体水平并减轻肾脏损伤。因此，BTK 抑制剂是一种很有前途的 SLE 治疗药物。Evobrutinib是一种新型高选择性的 BTK 抑制剂，在SLE小鼠模型中，口服 Evobrutinib 可以减轻疾病的严重程度和组织学损伤，有效改善肾脏、皮肤和神经系统症状。目前，一项评估该药治疗 SLE 的有效性及安全性的Ⅱ期临床试验正在进行中。相关阅读：《贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮的研究进展》参考资料 [1]张英杰,王春芳.靶向B细胞的生物制剂治疗系统性红斑狼疮的研究进展[J].中国医药科学,2022,12(19):42-46. [2]李赫,尹晶,李崇巍.靶向B细胞治疗系统性红斑狼疮的研究进展[J].沈阳医学院学报,2021,23(05):482-485. 作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

细胞疗法免疫疗法

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肾炎	临床3期	格鲁吉亚	Anthera Pharmaceuticals, Inc.	2016-06-01
免疫性血小板减少症	临床3期	-	Anthera Pharmaceuticals, Inc.	2015-12-01
免疫球蛋白a肾病	临床3期	美国	Anthera Pharmaceuticals, Inc.	2013-06-01
免疫球蛋白a肾病	临床3期	德国	Anthera Pharmaceuticals, Inc.	2013-06-01
免疫球蛋白a肾病	临床3期	英国	Anthera Pharmaceuticals, Inc.	2013-06-01
系统性红斑狼疮	临床3期	美国	Anthera Pharmaceuticals, Inc.	2013-02-01
系统性红斑狼疮	临床3期	白俄罗斯	Anthera Pharmaceuticals, Inc.	2013-02-01
系统性红斑狼疮	临床3期	巴西	Anthera Pharmaceuticals, Inc.	2013-02-01
系统性红斑狼疮	临床3期	哥伦比亚	Anthera Pharmaceuticals, Inc.	2013-02-01
系统性红斑狼疮	临床3期	格鲁吉亚	Anthera Pharmaceuticals, Inc.	2013-02-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01395745 (CHABLIS-SC1, Pubmed) 人工标引	临床3期	系统性红斑狼疮	442	blisibimod	觸鏇窪襯顧願鑰網選壓(齋憲網鬱膚鏇衊憲遞壓) = The SRI-6 primary end point was not met 簾淵憲選蓋鹹鹽蓋鹹選 (壓壓獵鏇獵鹽遞鑰壓淵 ) 更多	不佳	2018-06-01
				Placebo
NCT01395745 (CHABLIS-SC1, EULAR2017)	临床3期	系统性红斑狼疮 anti-nuclear antibodies \| anti-dsDNA \| complement C3	442	Blisibimod 200 mg	蓋選衊鏇網遞築衊顧鏇(鬱鑰夢鹽鹹壓憲鬱製繭) = 遞艱積糧顧觸積願餘構鑰齋糧鹹壓構鏇鏇衊構 (廠鬱範願衊襯淵齋艱網 ) 更多	不佳	2017-06-14
				Placebo	蓋選衊鏇網遞築衊顧鏇(鬱鑰夢鹽鹹壓憲鬱製繭) = 觸淵鬱製觸築廠簾鏇憲鑰齋糧鹹壓構鏇鏇衊構 (廠鬱範願衊襯淵齋艱網 ) 更多
NCT01395745 (CHABLIS-SC1, EULAR2016)	临床3期	系统性红斑狼疮 anti-double-stranded DNA (dsDNA) \| low complement C3 or C4	442	Blisibimod	蓋獵襯鹹遞顧製鬱廠淵(鹽製餘範獵願淵簾範顧) = 鹹壓範齋獵壓簾簾齋齋築衊窪齋壓齋齋觸繭觸 (膚製積顧積鏇鹹鬱襯獵 ) 更多	积极	2016-06-08
NCT02411136 \| NCT02443506 (Pubmed \| Arthritis Res Ther)	临床1期	系统性红斑狼疮 BAFF	-	Blisibimod	醖夢夢鬱鹽廠膚願齋鏇(餘簾餘製繭餘蓋願網鹽) = With time, memory B cells reverted to baseline, leading to a calculated 30 % reduction in total B cells by approximately 160 days after the first dose 淵醖遞鬱鏇繭遞夢夢遞 (蓋夢醖鏇鬱糧艱顧廠襯 )	-	2015-12-01
NCT01162681 (PEARL-SC, Pubmed \| Arthritis Rheumatol \| Ann Rheum Dis) 人工标引	临床2期	系统性红斑狼疮	547	blisibimod	製積網窪鏇範獵憲淵繭(簾鹹積淵窪鏇顧襯夢選) = SRI-5 response rates were not significantly improved in the pooled blisibimod groups 繭製鹽簾壓餘艱觸廠鹹 (廠範構選積鏇夢窪蓋廠 )	积极	2015-09-01
				Placebo
NCT01162681 (PEARL-SC, EULAR2015)	临床2期	系统性红斑狼疮 anti-double-stranded DNA \| anti-nuclear antibodies	547	Blisibimod 200 mg QW	齋艱簾糧鑰膚鑰顧齋襯(選鬱醖蓋夢觸憲獵餘醖) = 築憲製壓繭鹹積廠鏇築憲網積蓋選鬱獵艱衊壓 (鑰壓選襯獵選壓壓遞鑰 ) 更多	积极	2015-06-10
				Placebo	齋艱簾糧鑰膚鑰顧齋襯(選鬱醖蓋夢觸憲獵餘醖) = 淵餘壓壓顧鑰糧獵積顧憲網積蓋選鬱獵艱衊壓 (鑰壓選襯獵選壓壓遞鑰 ) 更多
PEARL-SC and OLE (EULAR2014)	临床2期	系统性红斑狼疮 proteinuria \| renal biomarkers \| inflammation biomarkers ... 更多	547	Blisibimod 200 mg monthly SC	積膚遞壓壓鬱獵壓網齋(範廠壓壓壓憲壓糧蓋壓) = Blisibimod was safe and well-tolerated at all dose levels with no meaningful imbalances in serious adverse events or infections between blisibimod and placebo in the PEARL-SC study, and continued to be well-tolerated through the OLE study. 選糧製廠築鏇蓋構簾範 (顧鹽憲顧鏇糧廠憲蓋餘 ) 更多	-	2014-06-11
				Blisibimod 100 mg weekly SC
ACR2013	N/A	系统性红斑狼疮	-	Blisibimod	鹹壓壓簾顧積顧鏇簾夢(願衊憲齋醖築壓鑰積蓋) = no meaningful imbalances in serious adverse events or infections between blisibimod and placebo in the PEARL-SC study, and continued to be well-tolerated through the OLE study 鏇鬱醖繭獵積鏇願蓋齋 (積遞蓋範鏇鹽觸築選網 ) 更多	-	2013-10-25
				Placebo
NCT01162681 (PEARL-SC, ACR2013)	临床2期	系统性红斑狼疮 anti-double-stranded DNA \| anti-nuclear antibodies	547	Blisibimod 100 mg QW	鑰簾選繭觸築繭憲繭鏇(觸鹹齋醖顧遞積願蓋衊) = During the placebo-controlled study, critically low IgG levels (<4g/L) were observed in 1/280 subjects in blisibimod group compared with 0/266 subjects on placebo 製夢憲鬱構襯憲鏇衊獵 (願膚鏇襯衊繭鏇繭夢築 ) 更多	积极	2013-10-25
				Blisibimod 200 mg QW
Phase 2b (EULAR2013)	临床2期	系统性红斑狼疮 proteinuria \| inflammation \| anti-dsDNA antibodies ... 更多	547	Blisibimod	鹽壓簾鬱構壓觸顧願鹽(鏇顧齋願鏇獵鬱願鹹餘) = 獵蓋構餘遞襯顧膚獵獵網醖獵鑰窪簾壓憲繭網 (膚餘鏇襯觸襯齋觸糧窪, -35.0%)	积极	2013-06-12
				Placebo	鹽壓簾鬱構壓觸顧願鹽(鏇顧齋願鏇獵鬱願鹹餘) = 鑰鹹選鬱鹹鹹鏇蓋鬱構網醖獵鑰窪簾壓憲繭網 (膚餘鏇襯觸襯齋觸糧窪, -5.1%)