Flutemetamol F-18

来源：中国银河证券研究院 一、阿尔茨海默病为重大慢病，相关诊疗市场前景广阔 （一）隐袭渐进型退行性疾病，发病机制尚不明确 阿尔茨海默病（AD）为临床最常见神经认知障碍，严重影响患者生活质量及预期寿命。阿尔茨海默病往往起病较为隐匿， 并具有渐进不可逆性， 老年群体普遍患病率高且无法治愈。该病病症主要表现为记忆丧失和进行性神经认知功能障碍， 使得智能下降、性格行为模式改变， 进而自理能力减退，日常生活严重受到严重影响，重度阿尔茨海默病患者常合并营养不良、肺部及泌尿系统感染、压疮等并发症，甚至全身性衰竭，显著影响患者预期寿命。 在主要痴呆症分型中，阿尔茨海默病（AD）为主要变性病性痴呆（占比50%-70%）， 血管性痴呆（VD）为主要非变性病性痴呆（占比15%-20%）。从疾病特征差异来看，阿尔茨海默病一般多见于女性，病程持续进行，自觉症状较少且伴随全面性痴呆、人格崩溃、精神行为异常，CR/MRI 下可见脑萎缩，PET/SPECT 可见颞、顶叶对称性血流低下。 表1：痴呆症分型及占比 表2：阿尔茨海默病与血管性痴呆鉴别 我国阿尔茨海默病患者数量庞大， 长期护理及合并症治疗引起较重社会负担。2022 年我国60 岁以上人口超2.8 亿，该群体认知障碍患病率约为6.04%，其中阿尔茨海默病占比约60-80%，对应患者人数1,000-1,400 万人，并随着人口老龄化加深呈逐年增长态势，目前老年痴呆症已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后的严重威胁人类生命健康的第三大因素， 预计至2050 年60 岁以上患病人群将超3,000 万人，达到现有规模的两倍。据宣武医院贾建平医生等于2017 年发表的论文，其测算到2015 年我国每位阿尔茨海默病患者年均需消耗12.25 万元人民币费用，按照当时875 万名AD 患者，对应当年该病患者所需社会经济总成本就已达1 万亿元人民币以上，预计2050 年或将达11 万亿元人民币以上。 图1：我国65 岁以上人口数量及占比（2021-2050E） 图2：未来30 年AD 患者人数及患病率预测 表3：2019 年中国因AD 导致死亡人数及死亡率 发病机制尚不明确，Aβ异常沉积及Tau 过度磷酸化认可度较高。阿尔茨海默病的典型病理改变为：广泛的神经元丢失导致脑组织萎缩， tau 蛋白过度磷酸化导致的新皮层和海马体神经元中神经纤维缠结（NFT），脑内有大量的β-淀粉样蛋白（Aβ ）的沉积形成老年斑（SP）。由于神经元的变形、凋亡直至死亡是一个极其复杂的过程，包含许多种因素相互影响，阿尔茨海默症具体发病机制尚无定论，目前学界存在的机制学说包括Aβ异常沉积、Tau 蛋白过度磷酸化、胆碱能损伤、氧化应激、炎性反应、胰岛素信号传导通路障碍、基因异常和环境因素等。 图3：AD 发病机制假说图谱 目前关于阿尔茨海默病患病机制的主要学说包括： （1）β-淀粉样蛋白（Aβ )异常沉积学说：Aβ为包括Aβ单体/Aβ寡聚体/Aβ纤维在内的淀粉样蛋白，为机体正常代谢产物，由淀粉样前体蛋白(APP)水解而来，正常情况下其产生和降解处于动态平衡。但β－分泌酶和γ－分泌酶对淀粉样前体蛋白(APP)的异常处理使得Aβ40 和Aβ42 单体形成，并进一步寡聚、聚集形成阻塞离子通道的斑块，破坏钙稳态，导致线粒体氧化应激增强，能量代谢减弱，从而导致神经元恶化，最终导致其细胞死亡。故基于该学说的Aβ靶点治疗机制主要是：①减少生成；②防止聚集；③加速清除。相应治疗药物有Aβ单体聚集抑制剂、Aβ无毒或低毒聚合物转化剂及毒性Aβ寡聚体的解离或清除分子等。 图4：β-淀粉样蛋白（Aβ) 异常沉积学说示意图 （2）Tau 蛋白过度磷酸化学说：Tau 蛋白管相关蛋白组分之一，可在微管间形成横桥，维持并加强微管稳定性， 诱导微管成束。微管相关蛋白和微管蛋白共同构成微管。微管、微丝和中间丝组成细胞骨架，细胞骨架主要功能是对细胞机械支撑并参与轴浆运输。磷酸Tau 蛋白过度沉积是AD 患者脑内NFTs 关键因素，Tau 蛋白进化反映NFTs 形态，如缠结前期，磷酸化Tau 蛋白聚集在体树突内，无配对的螺旋丝状体(PHF)形成；成熟NFTs，Tau 蛋白在胞核向胞体周围移动时呈纤维状聚集；胞外缠结，大量丝状Tau 蛋白对蛋白水解有部分抵抗，导致神经元丧失。故基于该学说的Tau 蛋白靶点治疗机制主要是：①稳定微管；②防止聚集；③加速清除。具体治疗方法有免疫疗法、神经保护剂、Tau 蛋白聚集抑制剂、微管稳定剂等。 图5：Tau 蛋白过度磷酸化学说示意图 （3） 基因突变学说：据学界研究统计，遗传倾向AD 患者约占15%，1 号、14 号、19 号及21 号染色体与AD 发病密切相关，主要基因突变包括：① β淀粉样前体蛋白（APP）基因突变；②早老蛋白（PS）基因突变，通过c 末端蛋白水解酶影响作用于APP 水解过程，使Aβ增加；③载脂蛋白E（apoE）基因突变，其中apoE4 等位基因是公认的迟发型AD 危险因素之一，其促脂质转运和脂质微粒摄取作用微弱，却能增加A13 沉积和tau 蛋白磷酸化；④tau 蛋白基因突变，tau 蛋白异常修饰—过度糖基化、磷酸化和泛素化。 图6：APP 淀粉样蛋白前体蛋白（APP）和Aβ结构域的结构 （4）胆碱能损伤学说：中枢神经胆碱能递质是保证学习和记忆正常进行的必要条件。乙酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶A 在胆碱乙酰转移酶催化作用下合成的神经递质，与其受体结合传递神经冲动后，被乙酰胆碱酯酶水解成胆碱和乙酸，其含量随着年龄增长而下降，正常老年人较青年时下降30％，老年痴呆患者下降更为严重， 可达70％～80％。Aβ沉积会增加乙酰胆碱酯酶，患者大脑中神经纤维缠结和老年斑内乙酰胆碱酯酶活性显著升高， 造成乙酰胆碱神经递质异常，乙酰胭碱减少致神经生长因子释放减少，进一步导致Aβ沉积和神经纤维缠结形成，进而形成恶性循环。因此基于该学说的主要治疗思路是抑制乙酰胆碱酯酶活性，来缓解AD 症状。 图7：AD 乙酰胆碱能损伤学说示意图 （二）发病病程通常较长，早期干预为有效防治手段 阿尔茨海默病病程较长（数年至数十年），病理生理进程主要可分为三个阶段。阿尔茨海默病的发生往往是一个连续过程，主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降，历经轻度认知障碍前期（preMCI）/前临床期（preclinical-AD）、轻度认知障碍期（MCI）、痴呆期（AD），对应持续期间一般为1~3 年、2~10 年、8~12 年。 ▲ 轻度认知障碍前期（ preMCI）/前临床期（preclinical-AD）：认知尚未损害或极轻微临床症状，但已存在AD 脑病理改变， 并可能出现痴呆的高危人群。该阶段早期症状常被误认为“变老”或“压力”，主要表现包括：①健忘：对近事遗忘突出；②判断力下降：难以分析事件、思考/判断/处理复杂问题；③漫不经心：不能独立进行购物、经济事务等，社交困难；④较难接受新事物：熟悉过去日常工作，但对新事物茫然难解，并偶发情感淡漠/激惹/多疑；⑤时间定向障碍：对所处地理位置定向困难，复杂结构视空间能力差；⑥寡言：言语词汇少，命名困难。 ▲ 轻度认知障碍期（MCI）：广义概念MCI 人群中通过生物标志物证实有AD 脑病理改变的狭义人群。该阶段主要表现为：①远近记忆严重受损：简单结构视空间能力下降，时间、地点定向障碍；②分辨能力显著缺失：在处理问题、辨别事物相似点和差异点方面有严重损害；③自理能力下降：无法独立室外活动，在穿衣、个人卫生及保持个人仪表方面需帮助；④思维受损：数学运算能力明显降低；⑤神经症状：失语、失用、失认；⑥急躁不安：常走动不停，或出现尿失禁症状。 ▲ 痴呆期（AD）：病理特征显著（神经元纤维缠结和淀粉样斑块+神经元丢失和突触丧失+炎症反应+脑萎缩）。该阶段为阿尔茨海默病最严重阶段，主要表现为：①无法自理：需完全依赖照护者，大小便失禁；②记忆丧失：几乎完全丧失所有记忆；③机能老化：呈现缄默、肢体僵直，查体可见锥体束征阳性；④行为退化：有强握、摸索和吸吮等原始反射；⑤逐步凋亡：最终昏迷，一般死于感染等并发症。 图8：阿尔茨海默病病程发展阶段 痴呆期（AD）往往难以逆转，早期干预必要性及有效性凸显。处于重度病情阶段的患者身体机能已逐步退化，认知功能受损严重，病理生理多不可逆，对此阶段的任何积极治疗都已收效甚微,故近年国内外学界逐渐认识到基础及临床研究窗口前移的重要性和必要性。阿尔茨海默病发病病程不同阶段的临床干预效果不同，早期筛查并干预是预防、延缓甚至扭转病程向AD 期转化的关键，可显著提高患者生存质量。对于处于早期阶段的轻度患者， 可进行药物治疗和认知训练帮助延缓病情进展，有望减缓认知功能下降速度；对于中期阶段的中度患者， 临床干预主要是通过药物治、行为管理、心理支持、日常生活技能训练等手段来减轻病症并提高生活质量；对于处于晚期的重度患者，临床干预的作用仅体现在通过照护和支持来帮助患者保持身体舒适，减少并发症，同时为家人提供情感支持和指导。 MCI 期与AD 病理特征相似， 为临床发现及干预关键时期。MCI 期为正常老龄化和痴呆之间的过渡状态，并有向AD 发展的趋势，处于该时期患者即使β样淀粉蛋白密度正常，神经原纤维缠结密度也通常大于正常衰老人群，且细胞外低聚tau 蛋白可抑制记忆形成和突触功能，并将异常病理状态感染到邻近神经元。此外，患者皮层萎缩（尤其额叶和颞上沟后部脑沟裂增宽），颞中回中海马和梭状回，及楔前叶和后扣带回皮质间有效联系降低，白质完整性遭到破坏，也是产生记忆障碍的原因。Aβ在脑脊液中水平在诊断AD 中特异性90%，敏感度85%，其含量水平可在一定程度上作为轻度认知功能障碍进展为AD 的长期检测指标。MRI 影像可发现患者海马体和内嗅皮质体积减少处于AD 和正常老化之间，且减少速度高于正常老化人群，海马、杏仁核、颞叶、额叶灰质体积减少横贯由MCI 向AD 转归的整个病程。 图9：阿尔茨海默病理级联反应中生物标志物动力学 图10：阿尔茨海默病临床轨迹模型 目前已有MCI 期相关治疗药物获FDA 批准。临床干预方面，此前胆碱酯酶抑制剂、脑保护剂（如抗氧化剂和ω-3 脂肪酸）等常用作增强脑功能和脑保护的药物，但尚未有可靠证据证明这些药物有效。直至2021 年6 月7 日，FDA 批准首个阻止阿尔茨海默病疾病进展药物【卫材（Eisai）和渤健（Biogen）合作开发的单抗药物aducanumab（商品名Aduhelm）】，可有助于清除MCI 期患者脑中β-淀粉样蛋白；2023 年1 月Lecanemab【卫材（Eisai）/渤健（Biogen）联合开发的人源化单克隆免疫球蛋白G1 抗体仑卡奈单抗（商品名Leqembi）】在美国获批用于阿尔茨海默病，2023 年10 月在海南博鳌乐城获批。其2022 年12 月在中国申报上市，2023 年2 月被CDE 纳入优先审评，为首款靶向β淀粉样蛋白，用于轻度认知障碍或轻度痴呆阶段患者。 二、海外新药获批，带来阿尔茨海默症治疗新契机 （一）Lecanemab 有望年内国内获批，皮下注射市场需求扩容 Lecanemab(仑卡奈单抗，商品名：乐意保/Leqembi)是药企渤健(Biogen)和日本制药巨头卫材(Eisai)联合开发的靶向β-淀粉样蛋白(Aβ )的用于治疗早期阿尔茨海默病的新药，该药物适用于患有轻度认知障碍或轻度痴呆的成年阿尔茨海默病患者。2023 年10 月，Lecanemab 正式通过海南省药品监督管理局审核，落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，每瓶3328.2 元。 图11：Lecanemab 预计2023Q4 国内获批 Aβ以单体(Monomer)、低聚物(Oligomer)、原纤维(Protofibril)和不溶性原纤维等多种形式存在。可溶性Aβ原纤维对神经元的毒性超过单体或不溶性原纤维。Aβ低聚物和原纤维已被证明具有毒性，去除这些原纤维和低聚物可能是治疗AD 的有效方法。 Lecanemab 是一种针对Aβ靶点的人源化IgG1 单克隆抗体，能够高亲和力结合可溶性淀粉样β原纤维，阻止Aβ沉积，同时延缓Tau 病理过程。 图12：Lecanemab 独特的双重作用机制 表4：Aβ的多种存在形式 在Lecanemab 获批上市之前，渤健的Aducanumab 曾在2021 年获得FDA 批准上市，治疗早期阿尔茨海默病并延缓疾病发展，但其副作用会导致大脑暂时肿胀或出血。另外，罗氏的Gantenerumab 是一种皮下给药抗Aβ蛋白抗体，在2021 年获得FDA 的突破性疗法认定，但2022 年宣布三期临床研究失败。 三种药物靶点相同，瑞典Linda Söderberg 等研究人员发现Lecanemab 的独特之处在于， 它与大小原纤维的结合高于另外两个药物；它与8 to 12 Aβ低聚物的结合力比2 to 3 Aβ低聚物的结合力高70多倍。 表5：抑制ELISA 分析三种药物与Aβ不同存在形式的结合力 在2022 年年底召开的阿尔茨海默病临床试验大会上， 卫材/渤健公布了临床III 期研究结果，Leqembi 达到了研究的主要和次要终点，并显著减缓了早期阿尔茨海默病患者的病情进展。III 期试验数据表明，与安慰剂组相比，Leqembi 治疗在18 个月时显示出统计学差异。其在临床上显示出更低的认知和功能量表结果数据，受试患者认知和功能下降减少了27%（CDR-SB 评分越高意味着患者临床功能越低），并在18 个月里将淀粉样蛋白沉积水平降低约70%。并且Leqembi 受试组患者病情在25.5 个月时约与安慰剂组在18 个月时的病情相同，这说明该药物将病情进展减缓了7.5 个月。 图13：Leqembi 主要终点情况 图14：Leqembi 次要终点情况 10 月26 日Biogen/Eisai 在CTAD 会议上公布了Lecanemab 皮下注射更有效、更安全的研究数据。Lecanemab 皮下注射制剂三期临床的成功，标志着该药物的有效性和安全性都得到显著提升。从药效学来看，皮下注射剂淀粉样蛋白清除幅度超过静脉注射剂14%。 图15：Lecanemab 皮下注射比静脉注射清除更多淀粉样蛋白 皮下注射的安全性方面，ARIA-E、ARIA-H 发生率略高，这可能与给药频次和药代动力学相关，皮下注射的全身性注射反应显著低于静脉注射。 图16：皮下注射的全身性注射反应显著低于静脉注射 Leqembi 的定价为2.65 万美元/年，美国医疗保险与医疗补助服务中心（CMS）将在完全获批后扩大覆盖范围，进一步促进Leqembi 的市场渗透。卫材预测到明年Q1，Leqembi 将创造100 亿日元收入，美国供1 万人用药。另外高盛预计，Lecanemab 的销售峰值或可达到157 亿美元。此次皮下注射制剂三期临床成功，有效性和安全性都得到明显提升，有望将Lecanemab 推向更高的高度。 图17：到2024Q1 Leqembi 将供美国1 万人用药 图18：Leqembi 2023 财年收入有望达到100 亿日元 （二）Donanemab 促进Aβ蛋白沉积清除，有望年底FDA 获批 Donanemab 由礼来研发，用于治疗早期阿尔茨海默症，靶向Aβ的特定形式，即Aβ的N 端第3 位焦谷氨酸化，简称N3pG-Aβ 。这种N3pG-Aβ更容易聚集，因而成为备受关注的AD 治疗靶点。Donanemab 分别于2023 年7 月8 日和10 月31 日向美国FDA 和中国NMPA 提交新药上市申请并获得受理，11 月14 日Donanemab 的国内上市申请拟纳入优先审评，FDA 的上市申请反馈预计也将在年底获得。 图19：针对淀粉样蛋白级联的多个阶段进行疾病修饰 Donanemab 旨在特异性地与大脑中的淀粉样蛋白沉积相结合，从而促进它们的清除。2023 年7 月17 日，礼来在AAIC 会议上公布了Donanemab 治疗阿尔茨海默症三期临床TRAILBLAZER-ALZ 2 的最新数据。 从主要终点来看，在低/中水平tau 病理的早期AD 患者中，根据iADRS 评分，与安慰剂治疗相比，Donanemab 治疗将患者疾病进展的风险降低了35.1%；在全部人群中，Donanemab 治疗将患者疾病进展的风险降低了22.3%。 从次要终点CDR-SB 的变化来看，在低/中水平tau 病理患者中，76 周时Donanemab 组疾病进展减缓了36%；在所有患者中，76 周时Donanemab 组疾病进展减缓了28.9%。 图20：TRAILBLAZER-ALZ 2 基线到76 周时iADRS 和CDR-SB 的变化 在Aβ病理清除方面，76 周时在低/中水平tau 病理患者中，Donanemab 组脑Aβ斑块水平下降88Centiloids ， 安慰剂组上升0.2Centiloids ；在所有患者中， Donanemab 组的Aβ 斑块水平降低了87Centiloids，安慰剂组降低了0.67Centiloids。 在低/中水平tau 病理患者中，Donanemab 组有34.2%的患者在24 周时实现Aβ清除，在76 周时这一数据为80.1%，而安慰剂组患者在24 周和76 周时的数据分别为0.2%和0%。在所有患者中，Donanemab组有29.7%的患者在24 周时实现Aβ清除，在76 周时这一数据为76.4%，而安慰剂组患者在24 周和76 周时的数据分别为0.2%和0.3%。 图21：TRAILBLAZER-ALZ 2 Aβ病理的变化情况 治疗中出现的不良事件方面，Donanemab 组的死亡率为1.9%，严重不良事件发生率为17.4%；安慰剂组的死亡率为1.1%， 严重不良事件发生率为15.8%。与安慰剂组相比，Donanemab 组的淀粉样蛋白相关脑水肿（ARIA-E）和淀粉样蛋白相关微出血（ARIA-H）发生比例均更高，分别为24%和19.7%；而安慰剂组这两数据分别为1.9%和7.4%。 表6：TRAILBLAZER-ALZ 2 不良事件汇总 由于Leqembi 与Donanemab 的作用群体及作用机制均存在一定差异，因此想对两种药物安全性、有效性进行比较，必须要进行头对头试验。从现有临床数据来看，Donanemab 在18 个月内将某些早期阿尔茨海默病患者的认知和功能下降速度减缓了35%，而相同时间内Leqembi 减缓了27%；从ARIA 的发生比例上看，Leqembi 表现出比Donanemab 更高的安全性；从给药方式来看，Leqembi 每两周给药一次，而Donanemab 在TRAILBLAZER-ALZ 2 的III 期试验中为每四周给药一次。 表7：Lilly 和Biogen 的AD 药物临床数据整理 三、阿尔茨海默症治疗药物研发进度 目前用于治疗AD 的传统药物可分为以下类别：1）乙酰胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐、利巴韦林、加兰他敏、他克林；2）NMDA 受体拮抗剂（谷氨酸抑制剂）：美金刚胺等。今年7 月，卫材和BioArctic联合开发的Leqembi（lecanemab）获得FDA 批准上市，Leqembi 是首款靶向β淀粉样蛋白的AD 疗法，是20 年来FDA 首次完全批准一款AD 药物。早在2021 年6 月，FDA 也曾加速批准另一款药Aducanumab用于治疗AD，但由于替代终点有效性受质疑， 此次批准受到挑战，产品的上市推广也受到较大阻碍。 表8：已获得FDA 批准上市的阿尔茨海默病疗法 Alzheimer’s Dement 杂志对AD 领域在研药物进行了梳理，截至2023 年1 月，目前有141 个药物在进行187 项针对AD 的临床试验。其中55 项III 期试验，涉及36 种药物；99 项II 期试验，涉及87种药物；33 项I 期试验， 涉及31 种药物。 图22：2023 年全球AD 在研药物管线（截至2023 年1 月） III 期共有55 项试验包括36 种药物，其中疾病修饰治疗（DMT）占67% (N=24)，包括9 种(占25%)生物制剂和15 种(占42%)小分子药物，从致病机理来看，其中7 种(占19%)药物针对淀粉样蛋白，6 种(占17%)针对突触可塑性/神经保护，3 种(占8%)针对氧化应激，3 种(占8%)针对代谢和生物能量学，2种（占6%）针对tau 蛋白，2 种（占6%）针对炎症，1 种（占3%）针对蛋白质停滞/蛋白质病变，1 种（占3%）针对昼夜节律。 图23：针对AD 的III 期药物分布情况 目前，国内已经进入临床阶段的AD 新药共有34 款，其中处于III 期及以后的产品以进口为主，并聚焦在Aβ靶点。国产新药中，绿谷制药的甘露特纳已获批上市，长春华洋/通化金马的八氢氨吖啶已处于III 期临床，康缘药业、先声药业、海正药业、东阳光、恒瑞医药、新华制药等公司产品均处于II 期临床及更早临床阶段。 表9：国内AD 新药临床进展 四、药物获批驱动AD 诊断需求，相关产业链有望充分受益 （一）技术进步推动检验手段升级，AD 诊断由主观评估迈向精准检测 认知评估为阿尔茨海默病重要早期判别手段，但主观性相对较强。AD 认知评估主要包括定向力、记忆功能、言语功能、应用能力、注意力、知觉(视、听、感)和执行功能7 个领域，一般使用临床量表来判断。经验化的量表一般通过标准化指标测量患者认知功能、行为症状，在不同评估者间重复使用，相对有一定的一致性和可比性，并跟踪患者病情变化和治疗效果。但量表仍相对存在一定主观性，不能作唯一诊断依据， 还需结合临床表现、医学检查等评估工具，评估值须具备一定专业训练和经验，且无法全面反映病情，行为和心理症状等难以评估准确。目前常用的量表有： (1) 大体评估量表：如简易智能状态检查量表、蒙特利尔认知评估量表、7 min 筛查量表、AD 认知功能评价量表、长谷川痴呆量表、Mattis 痴呆量表、认知能力筛查量表等； (2) 分级量表：如临床痴呆评定量表和总体衰退量表； (3) 精神行为评定量表：如痴呆行为障碍量表、汉密尔顿抑郁量表、神经精神问卷； (4) 用于鉴别的量表：Hachinski 缺血量表。 表10：主要AD 临床评估量表 适应新检测技术手段发展，AD 诊断标准历经多次修订。首个国际公认AD 诊断标准发布于1984年，随着基础科学突破及病理规律趋于明晰，目前AD 主要诊断标准已历经多次更新修订。2023 年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）、美国国家衰老研究院-阿尔茨海默协会（NIA-AA）发布最新修订AD指南草稿，更新传统生物标志物ATN 系统，且采用更精细疾病分期方法，为AD 精准治疗提供支持。诊断标准发展使得AD 早发现、早诊断、早治疗成为可能，为治疗赢得宝贵时机。但该次修订未指定生物标志物参考值，确切标准应待日后学界研究明确，因此其给出3 条防误诊保护性措施：1）只有经严格验证生物标志物（血、脑脊液或 PET）才可应用于临床诊断；2）建议对所有生物标志物阈值附近结果行保守解释；3） 生物标志物不应单独使用， 一切应该以临床为导向。 表11：AD 诊断标准发展历程 血液、体液、影像、基因测序为当下AD 诊断主要诊断方法。据《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南》及《阿尔茨海默病诊疗中国专家共识》，血液、体液、影像及基因测序为阿尔茨海默病主要诊断方法，目前在血液和CSF 中都能可靠地测量的生物标志物是Aβ、P-Tau、NfL 和GFAP：①血液：血浆Aβ42/40、P-tau217、P-tau181、NfL、GFAP；②体液：脑脊液Aβ42、Aβ42/Aβ4P、P-tau217、Ptau181、T-tau、NfL、GFAP；③影像：MTA-MRI、MRI、Aβ-PET、FDG-PET、Tau-PET；④基因测序：致病基因（APP、PSEN1 或PSEN2）、易感基因（APOEε4 等位基因）。在常用的AD 检测技术中，神经影像及脑脊液技术成熟度较高，但前者单价较高且早期诊断效果差，后者侵入性强且不适宜大范围推广。通过化学发光/酶联免疫/质谱方法的外周血检查技术有待进一步成熟，但具有较好的早期诊断效果及低单价，有望随着技术迭代逐步成为AD 诊断主要方式并大范围推广。 表12：主要AD 检测技术对比 （二）神经影像学：高端影像技术辅助区分及评估AD 病程 高端影像技术检测为重要诊断方式，可用于区分痴呆类型及辅助评估AD 病程。AD 主要影像学辅助检查方法包括电脑断层扫描（CT）、磁共振成像（MRl）、氢质子磁共振波谱成像（1H-MRS）、正电子发射断层显像（PET-CT）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT-CT）等医学影像技术。结构影像学检查一方面可协助排除脑膜瘤、硬膜下出血等其他脑部疾病或痴呆亚型， 另一方面可用于预测从轻微认知失调到阿尔茨海默症的转变；Aβ-PET、tau-PET 等功能影像学检查可显示标记物质在脑中分布情况，进而辅助判断评估AD 风险及病程。 ▲ CT 平扫：诊断作用主要体现在排除其他疾病及评估并发症。据CT 平扫结果基础研究统计，AD 多出现皮质萎缩、脑沟增宽、海马内侧脑脊液池增宽现象，但部分VD 及FTLD 具有相似发生率，故统计学意义相对受限。因此CT 对阿尔茨海默病具有一定诊断价值， 但囿于清晰度及鉴别能力较低，AD 特征性病理变化无法在CT 图像上直接观察到，故CT 扫描往往用作初步排除性检查。 图24：AD 患者、器质性病变患者及正常对照者CT 影像 ▲ MRI：脑结构成像清晰，具备一定参考意义。据MTA 评分结果，AD 患者早期MRI 表现为内侧颢叶扣带回后部、颞顶叶皮质轻微萎缩，其中以颢叶内侧萎缩、全脑皮层萎缩为代表，可作为早期痴呆特异及敏感诊断，并在一定程度上可与VD 及FTLD 区分。因此MRI 可辅助医生对患者脑部结构评估及病理特征观察，进而实现AD 诊断及病情进展估计，常用作AD早期诊断首选检查。 图25：通过结构 MRI 测量的阿尔茨海默病海马体积减少 图26：正常组与 AD 组颅内结构标准化体积指标比较 ▲ 1H-MRS：通过检测脑部特定代谢物含量异常判断AD 风险。单体素1H-MRS 能检测出脑内代谢物NAA、Cho、Cr、MI 等。NAA 被认为只存在于神经元和轴突，是反映神经元活性的特异性指标。Cho 可反映细胞膜损害。Cr 在体内稳定作为内参评价其它各代谢物变化。MI 被认为是反映细胞毒性水肿神经胶质增生。研究表明，AD 患者在额叶及扣带回后部出现 MI／Cr 增高、突出波谱改变为额叶皮层和海马区NAA 明显降低。 图27：对照组及AD 患者MRS 影像 ▲ PET-CT：具备PET 和CT 功能并有机整合，同时形成功能代谢和解剖形态成像，可提供更丰富病变信息，但价格昂贵且可开展医院有限。PET-CT 通过应用不同示踪剂，能无创性在分子和细胞水平对不同生物标志物进行定位和定量，从多个角度反映AD 患者病理改变情况。PET-CT 在AD 诊断中仍存一定局限性，主要体现在：一方面PET-CT 无法精准评估AD病人病情严重程度，另一方面无法确凿性判断AD，此外单次影像价格一般超1 万元且仅有少部分医院具有相关设备，推广难度加大。目前基于三种靶标的经典PET 显像已用于临床：①Aβ-PET：体现Aβ 在脑中分布情况；②tau-PET：测定病理性错误折叠Tau 蛋白；③FDGPET：测量脑中葡萄糖代谢水平。 图28：健康者、AD 轻中度者及AD 重度者PET-CT 影像 ▲ SPECT-CT：同时提供精确病变解剖结构和功能、代谢改变信息。SPECT-CT 为单光子发射型计算机断层显像仪和CT 联合应用的多模态影像设备，该设备需在人体提前引入放射性药物，经转运和代谢后，运用SPECT 机对病变部位放射性浓度监测，利用计算机进行成像，与正常部位进行对比，具有准确度高的优点。 神经影像学产业链主要包括设备及显像剂， 国产化率提升空间较大。 设备方面：①CT：国产化率相对较高，国产销售数量已超过进口厂商。2022 年联影医疗以26.82%的销售数量份额居于榜首，但从金额来看，仍以22.32%的份额低于占据28%份额的GE。②MRI：2022年国内销量约2,000 台，配置证放开后超导磁共振取代永磁磁共振的确定性强，高端3.0T 超过1.5T 成为新主力，但目前3.0T 进口厂商份额相对较高，西门子、GE 医疗分别以33.3%、24.7%的份额位居第一、第二，联影医疗以23.3%的份额居于第三位，1.5T 磁共振市场中国产厂商份额较高（联影医疗24.9%）。③PET-CT：2022 年，我国各级医疗机构共配置PET/CT 不到200 台，国产品牌占据半壁江山，据卫健委《2018—2020 年大型医用设备配置规划数量分布表(调整后)》，计划十四五前，全国规划配置884 台PET/CT（其中新增551 台）。从2022 年市场份额来看，联影医疗（33.3%）、GE 医疗（21.9%）、西门子医疗（21.6%）分别占据前三位。 图29：2022 年中国CT 销售数量市场格局 图30：2022 年中国CT 销售金额市场格局 图31：2022 年中国MRI 市场格局 图32：2022 年中国MRI 市场格局（1.5T） 图33：2022 年中国 MRI 市场格局（3.0T） 图34：2022 年中国 PET-CT市场格局 从设备单价来看，国产16 排CT＜400 万元，进口产品约4-500 万元；MRI（3.0T）单价＞1,500 万元；PET-CT 单机价格＞1,000 万元。 显像剂方面： 海外获批显像剂：①Aβ-PET：最早的Aβ-PET 显像剂是11C 标记的匹兹堡B 复合物，此外还存在3 种18F 标记的显像剂（即AV-45，商品名Amyvid，礼来）、flutemetamol（即GE067，商品名Vizamyl，GE 医疗）、florbetaben（即AV-1，商品名NeuraCeq，欧洲生命分子成像公司）；②Tau-PET：2020 年，FDA 批准第一款可与tau 蛋白结合的显像剂18F-flortaucipir（商品名Tauvid，礼来）， 该产品可通过PET 检测tau 积聚及其在大脑分布。 中国获批显像剂：①Aβ-PET：国内的先通医药于2017 年获Neuraceq 中国开发和销售授权，2023 年9 月15 日，其欧韦宁氟[18F]贝他苯注射液率先获NMPA 批准，是国内首个获批用于AD诊断的Aβ-PET 显像剂。②Tau-PET：2020 年，新旭医药的Tau-PET 示踪剂18F-APN-1607 的临床试验申请获得NMPA 受理。③其他PET 显像剂：东诚药业、中国同辐和江苏华益拥有18FFDG（18F-脱氧葡萄糖）生产销售批文。 表13：国内外PET 显像剂获批情况 表14：东诚药业PET-CT 及SPECT 相关核素药物 （三）体外诊断：生物标志物精准检测标准较高，高端诊断试剂市场格局良好 血液和脑脊液为AD 体外诊断主要样本，但分别面临难采样、丰度低问题。据阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC） 公布的最新AD 诊断指南草案，生物标志物主要分为三大类：1）核心生物标记物：Aβ、tau 蛋白；2）其他神经退行性疾病非特异性生物标志物：神经元变形/损伤、炎症/免疫相关；3）非病理生物标志物。常用的体液及对应标注物主要包括：① 血液：血浆Aβ42/40、P-tau217、P-tau181、NfL、GFAP；②体液：脑脊液Aβ42、Aβ42/Aβ4P、P-tau217、P-tau181、T-tau、NfL、GFAP。从样本形式来看，脑脊液检查具有较高诊断准确性，MCI 期敏感度和特异性可达85-90%，但活体脑组织取样/脑脊液检测方式需腰椎穿刺， 伴有创伤且疼痛， 不适合用于早期筛查或体检。血液采集普及度高、易采集、易于重复取样，但同时具有低丰度、检测灵敏度要求极高的特点。 表15：常用体液标志物检测技术对比 AD 诊断市场空间广阔，国内试剂盒集中在外周血抗体检测。据头豹研究院测算， 2020 年中国AD诊断市场规模已由2016 年的191.3 亿元上升至217.5 亿元，并有望于2025 年增长至260.2 亿元，老龄化加深、预期寿命提升是市场规模提升的主要驱动力， 随着疾病关注度提升推动定期筛查意识增强，远期AD 诊断市场规模有望达到千亿元以上。近年国内获批较多血液AD 检测试剂盒及部分基于尿液样本的AD 检测试剂盒，诊断技术多为化学发光、免疫层析、酶联免疫等，但传统免疫法相对检测范围窄、灵敏度低、易受蛋白结合干扰（存在交叉反应）、通量低、新型标志物拓展困难，故未来精准度、灵敏性提升是外周血检测推广的关键所在。 质谱法/单分子免疫检测或为未来AD 诊断技术的更优解。1）质谱法：质谱法可在个体早期识别AD 方面具有更高精度，与免疫法相比具有灵敏度高、低值结果稳定、特异性高（预处理去除干扰蛋白）、可实现多物质同时检测、通量高、新标志物开发潜力大等优点。2）单分子免疫检测：灵敏度性能高于传统免疫检测1,000 倍以上，被认为是下一代免疫检测技术，是开发低丰度新型生物标志物临床应用的关键工具。 目前市面暂无显著领先产品，AD 诊断试剂竞争格局较好。从已获批产品来看，AD 获证产品多集中采用传统免疫平台，未来随着更精准的质谱法等试剂盒获批、联合检测法应用、更多AD 治疗药物获批，AD 诊断行业发展潜力巨大，市场空间或将进一步扩容。 表16：国内获批阿尔茨海默早诊试剂 除以上主流诊断方式外，临床中其他检查方式包括：1）电生理检查：AD 患者脑电图主要表现为α波幅降低，频率并无明显减慢，部分AD 患者脑电图存在高波幅的δ波、θ波和（或）低频β波，P400 及N400 可出现波幅减低及潜伏期延长，但诊断的特异性较低。2）基因学检测：通过组合的基因标志物预测个体AD 易感性，AD 患者脑内存在广泛微小RNA（miRNA）表达失调。 （四）主要上市公司及相关诊断产品 ▲ 金域医学（603882.SH）：已形成完整AD 全病程检测服务，协助临床实现AD 全病程管理。2022 年，金域医学率先推出外周血p-Tau181 检测项目， 基于超灵敏单分子免疫平台及化学发光平台， 仅需少量外周血样本，即可进行阿尔茨海默病早筛，减轻老年人有创采样负担，有效提高筛查率，助力AD 防治前移。随着p-Tau181 检测服务引入，公司已形成完整AD 全病程检测服务，可提供阿尔茨海默病Aβ42、Aβ40、Aβ42/40 比值、tau 蛋白，神经丝轻链蛋白Nfl、APOE 基因多态性等多个项目，覆盖AD 诊疗全流程，协助临床实现AD 全病程管理。 表17：金域医学AD 诊断相关产品 ▲ 迪安诊断（300244.SZ）：围绕IP-MS 等平台，组合Aβ/ P-tau/APOE 形成精准解决方案。 产品线布局：Aβ40、Aβ42、P-tau181、P-tau217、Ptau231、T-tau、NFL、GFAP、α-syn、BNDF、APOE 等基因。 检测平台：IP-LC-MS/MS、单分子免疫检测、酶联免疫法 表18：迪安诊断AD 检测相关项目 ▲ 热景生物（ 688068.SH）：布局AD 治疗药物及差异性检测试剂盒，已在临床前研究和开发取得较大进展。 2023 年7 月19 日，热景生物发布公告称，为进一步优化公司业务布局，拓展公司在生物创新药领域的发展战略，公司拟联合战略投资企业舜景医药共同出资4,000 万元对智源生物进行增资，其中公司以自有资金3,500 万元对智源生物进行增资， 增资后公司将持有智源生物23.13%股权。智源生物专注于生物创新药和诊断试剂研发，其自主研发的具有独特抗原表位的治疗阿尔兹海默病（AD）的抗淀粉样蛋白聚集体特异性抗体，已在临床前研究和开发方面取得较大进展 阿尔茨海默病(AD)检测试剂方面，公司及参股公司智源医药均有布局，其中公司在AD 检测方面的检测指标主要为Tau 蛋白系列检测试剂盒，另有阿尔茨海默相关神经丝蛋白（AD7c-NTP）检测试剂盒、阿尔茨海默症相关淀粉样蛋白42（A2 茨海）检测试剂盒等在研，共4 种。 ▲ 诺唯赞（688105.SH）：基于化学发光法的AD 检测项目进展顺利 据公司公告，公司体外诊断事业部基于化学发光平台的阿尔茨海默症检测项目于2020 年立项（以外周血为检测样本），包括阿尔茨海默病核心生物标志物和神经退行性疾病非特异性生物标志物共5 项检测指标，已有3 项检测指标完成试剂开发和内部验证工作，预计于2023Q4 开展客户测试验证与型式检测。 ▲ 亚辉龙（688575.SH）：全新阿尔茨海默症检测指标开发中 公司与中科院物理所阎锡蕴院士合作开发的CD146 是全新阿尔茨海默症检测指标，目前在脑损伤（阿尔茨海默症）、自身免疫和生殖领域三个方向展现较大诊断潜力，已与宣武医院、北京大学第一医院、郑州大学第一附属医院就其临床价值展开深入合作。据公司披露，从现有ROC 受试者曲线分析看，CD146 在诊断阿尔茨海默症的效力值较高，并且与现有指标β淀粉样蛋白，tau 蛋白等有非常高相关性。CD146 首个个注册证（非阿尔茨海默症方向） 正申报中，同时公司还有β1-42, T-tau, p-181 的脑脊液和血液检测项目处于加速开发中。 更多资料获取或入交流群，欢迎扫描下方二维码 添加时请备注：姓名-公司-职位 有问题，问IVD智能体！ 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新分子实体的发现是药物研究领域的重要突破。通过深入研究，科学家们不断探索并成功发现许多具有独特结构和功能的新分子。这些新分子实体不仅为药物研发提供了新的候选物，还为治疗各种疾病提供了新的可能性。 ❒ Farxiga（达格列净片） 达格列净（dapaglifozin）是由Bristol-MeyersSquibb/AstraZeneca公司研发的一种SGLT2抑制剂，专门用于治疗II型糖尿病。该药物在2013年获得了FDA的批准，成为Johnson & Johnson公司的卡格列净之后的又一重要突破。众多临床试验已对达格列净单独使用，或与二甲双胍、格列美脲、吡格列酮、西格列汀以及胰岛素等联合使用的效果进行了深入评估。其中一项单独使用达格列净的临床试验显示，患者被分为10mg达格列净组、5mg达格列净组和安慰剂组。结果显示，与安慰剂相比，10mg和5mg的达格列净组患者的HbA1c水平分别降低了0.7%和0.5%。然而，值得注意的是，达格列净与卡格列净在不良反应方面相似，但达格列净还面临一项额外的风险——膀胱癌风险，目前该风险尚未完全确认。因此，FDA已要求进行进一步的上市后补充临床试验以确保其安全性。 ❒ Hetlioz（他司美琼胶囊） 他司美琼（tasimelteon），由VandaPharma精心研发，是一种褪黑素受体激动剂。该药物已通过FDA的优先审评程序，荣获上市批准，成为专为盲人设计的非24小时睡眠觉醒障碍治疗药物。褪黑素受体激动剂，作为昼夜节律调节的经典药物，此前已有ramelteon、迟释褪黑激素和阿戈美拉汀等多个品种在欧美市场上市，它们主要用于治疗失眠、抑郁，同时一些保健品如脑白金也含有褪激素成分。 在临床研究中，84例患者被随机分为他司美琼组和安慰剂组。经过治疗，他司美琼组患者的夜间睡眠时间显著延长，达到50分钟，而安慰剂组仅延长22分钟（基线为195分钟）。更进一步的是，持续服用他司美琼12周后的患者，在随后20周的追踪中，夜间睡眠时间持续减少，白天瞌睡时间也有所缩短。相比之下，改用安慰剂的患者在相同时间段内，夜间睡眠时间大幅减少，而白天瞌睡时间则显著增加。 ❒ Vimizim（elosulfase alfa注射剂） elosulfase alfa，作为FDA批准的首个针对IVA型黏多糖贮积症的药物，填补了该领域的治疗空白。这类患者因缺乏N-acetylgalactosamine-6-sulfatase，无法有效水解黏多糖，导致细胞、组织和器官损伤。通过酶替代疗法，elosulfase alfa为患者提供了新的治疗选择。在一项随机双盲安慰剂对照试验中，176例患者被分为三组：Vimizim 2 mg/kg/周组、Vimizim 2 mg/kg/2周组以及安慰剂组。经过24周的治疗，Vimizim 2 mg/kg/周组的患者在6分钟步行距离上比安慰剂组增加了22.5米，显示出显著的治疗效果。尽管IVA型黏多糖贮积症的发病率较低，美国仅有约800例患者，但elosulfase alfa的高昂定价和潜在市场仍吸引着业界关注。分析师预测，该药年销售额有望达到4-5亿美元。 ❒ Northera（屈昔多巴胶囊） 屈昔多巴，研发于SumitomoPharma（现为Dainippon Sumitomo），是一款升血压药物。自1989年在日本获批上市以来，其疗效备受瞩目。2006年，Chelsea Therapeutics获得了中、日、韩以外地区的许可，而重庆圣华曦药业则推出了首仿药（商品名善为）。该药物在体内经多巴胺脱羧酶作用，转化为去甲肾上腺素，进而提升血压水平。最近，FDA加速批准其用于治疗原发性自主神经功能衰竭（如帕金森病、多系统萎缩和单纯性自主神经衰竭）、多巴胺β羟化酶缺乏症以及非糖尿病自主神经病变引发的神经原性直立性低血压。一项关键临床试验共纳入171例患者，随机分为屈昔多巴组和安慰剂组，其中147例患者的数据用于分析疗效。试验结果显示，以OHSA Item 1评分为指标，两组患者在治疗前的评分均为5.1。经过一周治疗，屈昔多巴组患者的评分较安慰剂组显著降低了0.9个单位（P=0.028）。 ❒ Myalept（美曲普汀注射剂） 美曲普汀，由AmylinPharma（现为Bristol-Myers Squibb所有）开发，是一种瘦素类似物。它被FDA批准用于治疗全身性脂肪营养不良患者，这类患者由于缺乏脂肪组织而无法分泌足够的瘦素，导致代谢异常，如胰岛素抵抗。美曲普汀作为替代疗法，成为该病症的首个治疗药物。在一项单组开放标签试验中，48例患者在接受美曲普汀治疗12个月后，平均HbA1c水平下降了2%，空腹血糖水平下降了49mg/dL，同时空腹甘油三酯水平也显著下降了184mg/dL，特别是在重症患者中效果更为明显。然而，美曲普汀的药品说明书中包含黑框警告，提醒注意抗药抗体的产生以及T细胞淋巴瘤的风险。 ❒ Neuraceq（florbetaben F18注射剂） florbetaben F18，作为FDA批准的第三个阿尔茨海默病诊断试剂，专为PET扫描设计，用于检测β-淀粉样蛋白斑。在此之前，Vizamyl (flutemetamol F18)和Amyvid(florbetapir F18)已获得批准，而florbetaben F18与flutemetamol F18同属一类化合物。超过870例受试者的临床数据充分展现了Neuraceq的安全性。三项大型临床试验均证实，PET扫描结果具有高度可重复性，经过专业培训的观察员能够准确解读PET图像，部分结果甚至经过尸检验证。 ❒ Impavido（米替福新胶囊） 米替福新（miltefosine），作为一种抗利什曼虫药物，其具体作用机制目前尚未完全阐明。然而，经过FDA的优先审评，该药物已获批用于治疗利什曼病，涵盖内脏利什曼病、皮肤利什曼病以及黏膜利什曼病。值得一提的是，对于皮肤和黏膜利什曼病，米替福新是首个获得FDA批准的治疗药物。在临床试验中，299例内脏利什曼病患者被分为米替福新组和两性霉素B组，经过6个月的治疗，两组的治愈率分别达到94%和97%。同时，133例皮肤利什曼病患者也参与了研究，其中米替福新组的治愈率在6个月后显著高于安慰剂组，达到66%对30%。对于黏膜利什曼病，79例患者接受米替福新治疗，有62%的患者实现了完全康复。但需注意的是，米替福新具有胚胎-胎儿毒性，因此妊娠患者禁用。 ❒ Otezla（阿普斯特片） 阿普斯特（apremilast），由Celgene公司研发，是一种PDE4抑制剂。该药物在临床阶段已探索用于治疗多种疾病，包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎、Crohn病以及溃疡性结肠炎等。最近，FDA已批准其首个适应症，即用于治疗成人活动性银屑病关节炎（psoriaticarthritis, PsA）。通过三项临床试验，阿普斯特在治疗PsA方面的安全性和有效性得到了充分验证。结果显示，阿普斯特组相较于安慰剂组，在ACR20应答率上表现出显著优势，达到32-41%对18-19%。值得一提的是，阿普斯特作为一种全新作用机制的口服抗风湿药物，与目前临床上常用的anti-TNF单抗类药物有所不同。据EvaluatePharma预测，阿普斯特在2018年的销售额将高达12.19亿美元。 ❒ Imbruvica（依鲁替尼胶囊） 依鲁替尼（ibrutinib），由Pharmacyclics与Johnson& Johnson联合开发，最初于2013年获得批准，用于治疗套细胞淋巴瘤。如今，其适应症已扩展至慢性淋巴细胞白血病。在一项针对48例已接受过至少一种疗法的患者（平均确诊时间长达80个月）的研究中，每天服用480mg的依鲁替尼后，这些患者的应答率高达58.3%，且均为部分应答。更有甚者，部分患者的持续应答时间超过了24.2个月。尽管慢性淋巴细胞白血病已成为依鲁替尼的重要适应症，但其市场地位可能面临idelalisib的挑战。据EvaluatePharma预测，该药物在2018年的销售额将达到18.50亿美元。 ❒ Eliquis（阿哌沙班片） 阿哌沙班（apixaban），由Bristol-MyersSquibb与Pfizer联合开发，起初在2012年获得批准，用于非瓣膜性房颤患者的治疗，旨在降低其发生卒中或全身性栓塞的风险。如今，其适应症已进一步扩展至髋关节和膝关节置换手术患者，以预防深静脉血栓的形成，从而防止潜在的肺动脉栓塞风险。在ADVANCE-3试验中，对5407例髋关节置换手术患者进行了分组研究，其中阿哌沙班组与依诺肝素组在总静脉血栓栓塞或全因死亡方面的发生率分别为1.39%和3.86%。类似地，在ADVANCE-2试验中，对3057例膝关节置换手术患者也进行了类似对比，阿哌沙班组与依诺肝素组的发生率分别为15.06%和24.37%。 ❒ Xolair（奥马珠单抗注射剂） 奥马珠单抗（omalizumab），由Genentech（现属Roche）研发，是一款针对IgE的抗体药物。它通过阻断IgE与IgE受体的结合，进而抑制过敏反应。该药物最初在2003年获得批准，用于治疗过敏性哮喘，现在其适应症已扩大至慢性特发性荨麻疹。在一项涉及319名患者的临床试验中，患者被随机分为75mg、150mg、300mg剂量组和安慰剂组，同时接受抗组胺治疗。经过12周的治疗，各组的瘙痒严重程度评分分别降低了6.46、6.66、9.40和3.63，而荨麻疹计数评分则分别降低了7.36、7.78、11.35和4.37。