Phase I/II, Open-Label, Dose Escalation Study of the Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of NV1205 in Pediatric Male Subjects With Childhood Cerebral Adrenoleukodystrophy (CCALD)

This is a phase I/II, open label dose escalation study of multiple dose levels of NV1205 with a long-term treatment phase.

开始日期2018-08-01

申办/合作机构

NeuroVia, Inc.

NCT01787578

/ Withdrawn临床1期IIT

A Prospective Safety, Tolerance, Pharmacodynamics and Pharmacokinetics Study of Sobetirome in Male Subjects Diagnosed With X-linked Adrenoleukodystrophy (X-ALD)

The purpose of this study is to assess the safety, tolerance, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of sobetirome, a selective thyroid hormone analog, in adult male X-ALD patients.

开始日期2013-04-01

申办/合作机构

Oregon Health & Science University

EUCTR2017-001684-21-FR

/ Unknown status临床1期

Phase 1, Open-Label, Dose Escalation Study of the Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of NV1205 in Pediatric Male Subjects with Childhood Cerebral Adrenoleukodystrophy (CCALD)

开始日期-

申办/合作机构

NeuroVia, Inc.

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2025-07-01·Food Chemistry-X

Green tea-millets based multi-nutritive cookies: innovative formulation and nutritional analyses

Article

作者: Semwal, Prabhakar ; Kumar, Sanjay ; Dhami, Kiran ; Thapa, Pavita ; Rai, Nishant ; Anand, Jigisha

This study aimed to develop a functional cookie (GC) incorporating green tea leaves, wheatgrass, pearl millet flour, and a blend of seeds (pumpkin, sunflower, flax, fennel, sesame) as a nutrient-dense alternative to conventional refined flour cookies. Three formulations (GC-1, GC-2, GC-3) were assessed for physicochemical, nutritional, antioxidant, mineral, and sensory attributes. Refined flour-based cookies (RC-1) served as the control. Among the formulations, GC-1 demonstrated superior nutritional quality with higher protein (10.55 ± 0.40 %), crude fiber (62.53 ± 0.02 %), antioxidant activity (89.48 ± 0.27 %), TFC, TPC, vitamins C and B3, PUFA, and lower cholesterol. It was also rich in zinc (25.07 mg/kg), iron (2.07 mg/100 g), and potassium (341.76 mg/100 g), while heavy metals remained below quantifiable limits. GC-1 also received the highest sensory acceptability score (9.0). The current findings support the capabilities of GC-1 as a nutritional rich functional food product, pending further clinical validation.

2025-01-20·Theranostics

Inhibition of macrophage inflammasome assembly and pyroptosis with GC-1 ameliorates acute lung injury

Article

作者: Liu, Jingyi ; Li, Bin ; He, Wanyu ; Xu, Kai ; Ji, Zhihua ; Zhao, Man ; Zhou, Yanlin ; Lian, Hui ; Yu, Guoying ; Wang, Lan ; Pan, Xiaoyue ; Duan, Ruoyu ; Xia, Cong

Rationale: Acute lung injury (ALI)/acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a critical syndrome with a mortality rate of up to 40%, and it is characterized by a prominent inflammatory cascade. The inflammasome and pyroptosis play crucial regulatory roles in regulating various inflammatory-related diseases by serving as pivotal signaling platforms for inflammatory responses and mediating the release of substantial quantities of inflammatory factors. Our previous studies confirmed that GC-1, a clinical-stage thyroid hormone analog, effectively mitigated pulmonary fibrosis by restoring mitochondrial function in epithelial cells. However, the potential effects of GC-1 on macrophage inflammasome assembly and pyroptosis in lung injury as well as the underlying mechanisms, remain unclear. Methods: The effects of GC-1 on lung injury, oxidative damage and inflammation were evaluated in two murine models of ALI (LPS- or HCl-induced models) by assessing lung pathology, the concentrations of IL-1β and IL-18 in BAL fluid, inflammasome and the levels of inflammasome- and pyroptosis-related proteins. Additionally, the impact of GC-1 on ROS-mediated inflammasome assembly and pyroptosis was investigated by examining ROS levels, Nrf2 signaling, and inflammasome adaptor protein ASC levels in mouse alveolar macrophages and human THP-1 macrophages treated with LPS and ATP. The Nrf2 inhibitor ML385 and the mitochondrial-ROS inhibitor Mito-TEMPO were used to further elucidate the effect of GC-1 on the Nrf2-p53-ASC pathway. Results: GC-1 significantly alleviated inflammation and lung injury in ALI model mice, as indicated by pulmonary pathology, inflammatory cytokine levels, ROS production and pyroptosis rates. Consistently, GC-1 inhibited ASC recruitment and oligomerization in macrophages, which suppressed the gasdermin D-mediated release of IL-1β and IL-18. These findings indicated a reduction in inflammasome assembly and pyroptosis initiation. Further research revealed that GC-1 may mitigate oxidative stress induced by mitochondrial damage through Nrf2 signaling, thereby inhibiting the expression of ROS-activated p53 and the target gene ASC. This protective effect of GC-1 could be reversed by ML385 and mimicked by Mito-TEMPO. Conclusions: This study presents a novel mechanism for treating ALI in which GC-1 inhibits macrophage ROS-mediated inflammasome assembly and pyroptosis through Nrf2-p53-ASC pathway. These findings highlight the promising potential of the use of GC-1 as an anti-inflammatory and antioxidant drug in the treatment of ALI/ARDS.

2025-01-01·Journal of Advanced Prosthodontics

Effect of thermomechanical aging on fracture strength of anterior crowns fabricated with different CAD-CAM materials

Article

作者: Özkardeş, Mine Helvacıoğlu ; Özel, Hatice Banu ; Kahramanoğlu, Erkut

PURPOSE:

The purpose of this study was to assess the effect of thermomechanical aging on fracture strength of CAD/CAM (computer aided design and computer aided manufacturing) anterior crowns.

MATERIALS AND METHODS:

A resin maxillary central incisor was prepared and 96 epoxy resin replicas were obtained. Anterior crowns were produced and divided into four groups: IPS (IPS e.max CAD, 1.5 mmthickness), CD (Celtra Duo, 1.5 mm thickness), GC (GC Initial UHT, 1.5 mm thickness) and GC1 (GC Initial UHT, 1 mm thickness). Twelve crowns of each group were subjected to a chewing simulator for 240,000 cycles, and the other 12 crowns were regarded as control. Fracture resistance of aged and non-aged crowns were tested using a universal testing machine (Shimadzu AGS-X). One-way ANOVA, Tukey post hoc and independent sample t-tests were used to analyze the data and a P value < .05 was considered significant.

RESULTS:

IPS crowns without aging had the highest (2094.3 ± 399.31 N), and the GC1 crowns after aging had the lowest (1216.99 ± 302.96 N) fracture strength values. The difference of fracture strength among the same thickness samples without aging was not statistically significant (P > .05). The fracture strength of the GC1 group was significantly lower than those of the other groups (P < .05). After aging; GC group showed significantly higher fracture strength than the IPS and GC1 groups. The CD group's fracture strength was significantly higher than the GC1 group (P < .05). Aging significantly decreased the fracture strength of the IPS group (P < .05).

CONCLUSION:

All monolithic crowns employed in this research proved to be resistant to physiological chewing forces in the anterior region.

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2025-02-09

·生物世界

青蒿素新功能：防止化疗对精原细胞的伤害，保护生殖功能

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文顺铂是一种常用的化疗药物，用于治疗各种类型的癌症，包括卵巢癌、膀胱癌、肺癌和宫颈癌。虽然顺铂能有效地破坏癌细胞，但它也有可能破坏包括睾丸在内的健康组织，对男性生殖功能产生负面影响，是顺铂的常见副作用。青蒿素是从黄花蒿（Artemisia annua）中提取的一种物质，以其强大的抗疟疾特性而闻名。许多研究还揭示了其对各种细胞类型的影响，具有若干潜在的治疗益处，例如抗炎活性、诱导癌细胞凋亡，此外，青蒿素还可诱导线粒体自噬。虽然关于青蒿素在各种细胞和疾病中的功能的研究正在进行中，但关于其对生殖功能影响的研究仍然有限。 2025 年 2 月 8 日，韩国尚志大学的研究人员在 Cell Press 旗下期刊 Heliyon 上发表了题为：Artemisinin alleviates cisplatin-induced damage in GC-1 spermatogonia through ER stress mechanisms 的研究论文。该研究发现，青蒿素通过内质网应激机制减轻化疗药物顺铂诱导的 GC-1 精原细胞损伤，表明了青蒿素可能作为癌症治疗中的补充剂或功能剂。精子发生是生殖细胞分化形成精子以进行正常生殖的一种特殊过程。顺铂可以通过减少精子数量甚至完全停止精子生成来干扰精子发生。这种损伤的程度可能因顺铂暴露的剂量和时间等因素而异。顺铂还影响睾丸中的生殖细胞和间质细胞。顺铂治疗引起的间质细胞功能紊乱可导致血清睾酮水平下降，而睾酮是对精子生成至关重要的主要雄性激素。此外，顺铂治疗会导致精子形态异常，影响精子在附睾中的成熟。这些影响增加了男性患者的不育风险。近年来，青蒿素因其抗肿瘤、抗氧化、抗炎等特性，以及作为肿瘤辅助治疗的潜在作用而受到广泛关注。这项最新研究探讨了青蒿素对顺铂诱导的细胞毒性的保护作用机制。研究团队从小鼠睾丸中提取了 B 型小鼠精原细胞（GC-1 spg 细胞），用不同浓度的青蒿素（10-200 微摩尔）进行处理，以确定促进细胞增殖的最佳浓度。顺铂对 GC-1 spg 细胞具有抗增殖作用并诱导其细胞凋亡，而顺铂与青蒿素联合使用则可恢复细胞增殖并减少细胞凋亡。顺铂处理导致 GC-1 spg 细胞内质网应激相关因子（例如 Bip/GRP78、PDI 和 Ero1-la）水平升高，而与青蒿素联合使用则有效抑制并降低了这些水平。此外，顺铂增加了炎症标志物（例如 COX2、iNOS 和 NF-κB）的水平，而青蒿素随后降低了这些标志物的水平。这些结果揭示了青蒿素这种来自植物的天然提取物作为减轻基于顺铂的抗癌治疗对男性生殖细胞副作用的潜在作用，表明了青蒿素可能作为癌症治疗中的补充剂或功能剂。论文链接： https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(25)00959-4 设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群微信加群为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

2022-12-23

·药智网

股价暴涨268%！THR-β激动剂，如何打破NASH研发魔咒？

我国脂肪肝患者约1.5亿，且在不断增加，NASH（非酒精性脂肪性肝炎）是脂肪肝中比较严重的类型。据悉，有1.1亿轻度脂肪肝患者，可以通过饮食及锻炼好转，但是上千万中度重度NASH患者不能通过该方法恢复。且NASH需要终生用药，市场规模大。然而，面对如此庞大的患病人群，人类却无计可施。40年来，药企在NASH新药领域的研究几乎全军覆没，NASH的复杂性是这个时代最困难的医学挑战之一。好在，经过全球制药企业的不断努力，40年研发“坟场”终见曙光。THR-β激动剂有望首次登顶NASH“珠峰”近日，位于美国宾夕法尼亚州的Madrigal Pharmaceuticals宣布，瑞美替罗(resmetirom)达到了3期临床MAESTRO-NASH活检试验的主要终点和关键次要终点。受此消息影响，Madrigal股价暴涨268%，市值超过40亿美元，足以证明市场对NASH药物的渴望。图1 Madrigal股价上涨图片来源：百度股市通据悉，MAESTRO-NASH试验在经活检证实的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中评估了80毫克和100毫克剂量的甲状腺激素受体激动剂瑞美替罗与安慰剂的对比。NASH是脂肪肝疾病的一种晚期形式。在两种剂量水平上，与安慰剂组的个体相比，resmetirom治疗的患者在后期试验中表现出显着更高水平的NASH消退和肝纤维化改善（该研究的共同主要终点）。两种剂量的效果都轻松优于安慰剂。值得注意的是，该药物在两种剂量下都显得安全且可耐受。此外，口服药物治疗还显着改善了LDL-C胆固醇水平（“坏胆固醇”），这是该研究的一个关键次要终点。Madrigal的管理层在新闻稿中指出，在研究参与者中，resmetirom在两种剂量水平下都是安全且耐受性良好的。Madrigal的高层打算2023年上半年，向FDA申请resmetirom的加速批准，作为治疗非肝硬化NASH伴肝纤维化的药物。在服用resmetirom一年后，接受最高剂量治疗的患者中有30%在八分制量表上的症状至少改善了两分。同时，他们的纤维化没有恶化。另一项指标着眼于肝纤维化缓解，它分五个阶段进行测量。结果26%的患者表现出至少一个阶段的纤维化改善，并且他们的症状没有恶化。总体而言，56%的患者达到了临床试验研究的目标之一。2023年，该药有望成为美国市场上第一个FDA批准的NASH药物。THR-β选择性激动剂研发难点安全性一直是NASH药物开发的痛点。在众多治疗NASH的药物靶点中，THR-β选择性激动剂终于取得成功。先来看一下这个靶点的背景。众所周知，甲状腺激素(THs)对许多生理过程产生显着影响，例如生长、发育和新陈代谢。缺乏甲状腺激素会引发多种疾病。大多数TH效应由两种不同的甲状腺激素受体(THR)亚型介导，即THR-α和THR-β，已知THR-β亚型负责TH对肝脏的有益作用。因此，在过去的二十年里，人们付出了很多努力来开发能够将对肝脏（降低甘油三酯和胆固醇）和中枢神经系统（减少突胶质细胞增生）的有益作用与对心脏、肌肉和骨头有害副作用有选择性的甲状腺激素类似物。图2 甲状腺激素(T3)在细胞核中产生和作用的模型图片来源：参考资料3甲状腺素(T4)是甲状腺产生的甲状腺激素(TH)的主要形式，一旦释放，就会通过脱碘酶1和2（D1和D2）转化为T3，即TH的主要形式。脱碘酶3(D3)将T4转化为无活性的rT3。(二)甲状腺激素受体(TR)作为调节多种基因的转录因子。Unliganded TR，通常作为与视黄酸X受体(RXR)的异二聚体，与DNA上的甲状腺激素反应元件(TRE)结合，然后募集共阻遏物及其相关的组蛋白乙酰转移酶(HAT)。辅因子结合的这种改变导致聚合酶III的募集和基因转录的开始。Sobetirome(GC-1)2和随后的Eprotirome(KB2115)5是THR-β选择性激动剂的早期例子，Sobetirome与甲状腺素的结构不同，因为它没有卤素、联芳基醚氧和氨基酸侧链。尽管这两种拟甲状腺素都显示出令人鼓舞的抗高胆固醇血症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和刺激肝细胞增殖的作用，但它们分别在1期和2-3期临床试验后宣告失败。图3 几款THR激动剂小分子的结构图片来源：参考资料2近年来，分子和结构生物学的进步，促进了新的选择性甲状腺激素模拟物的设计，这些模拟物表现出THR亚型选择性结合和/或肝脏和组织选择性摄取，Resmetirom(MGL-3196)和Hep-Direct前体药物VK2809(MB07811)代表了两种最有前途药物。图4 Resmetirom和Eprotirome的结构图片来源：参考资料3来看一下Madrigal公司在早期研发中，如何通过药物化学优化提高安全性：在核激素受体激动剂领域，很难预测配体结构的细微改变如何影响其生物学特征。为了鉴定更具THR-β选择性且可能更安全的化合物，基于药物代谢和安全性的考量，Madrigal公司把精力主要集中于不含富电子的苯酚环的T3类似物。在早期临床试验中，化合物5的酚环与亚硝酸盐在胃强酸性环境下通过自由基硝化形成的毒性化合物在血浆中能被检测到，从而造成药物安全性的问题。而拜耳公司一系列基于吲哚结构的THR激动剂，如化合物7，证明了T3的酚环可以被杂环取代。在Madrigal公司研究的几种缺电子杂环修饰中，由化合物8为代表的哒嗪酮类似物被证明是最有希望的，这种新型杂环为化合物提供了改进的THR-β选择性，构成了resmetirom这款药的结构基础。根据Madrigal发布的Resmetirom安全性数据（图5）所示在80mg和100mg剂量下都是安全且耐受性良好的，严重不良事件的频率在治疗组中相似因不良事件而中止研究的比率很低。这些数据与之前的临床数据一致，与安慰剂组相比，服药组最常见不良反应是治疗开始时轻度和短暂性腹泻以及轻度恶心。图5 Resmetirom安全性数据图片来源：公司官网小结NASH是生物制药中最热门的研究领域之一，正在进行300多项临床试验。此前，Intercept Pharma公司看起来很有可能赢得将NASH药物推向市场的竞赛，但在FDA于2020年拒绝其奥贝胆酸（OCA）的上市申请并被迫撤回其申请后，希望破灭。而凭借THR-β选择性激动剂3期临床的成功，行业专家判断Madrigal公司可能已经成为各大药企2023年最想并购的候选者，若收购成功，可能获得高达90亿美元的收入。未来，随着NASH药物研发进展，也会有更多脂肪肝患者收益。道阻且长，行则将至；行而不辍，未来可期。参考资料：1.Madrigal公司新闻稿宣布三期临床成功https://ir.madrigalpharma.com/news-releases/news-release-details/madrigal-announces-positive-topline-results-pivotal-phase-32.Resmetirom药物化学论文https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jm4019299#3.THR-β药物开发综述https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2020.00331/full4.谢博士NASH评论文章https://ibook.antpedia.com/x/523197.html5.万字闲谈NASH新药研发https://mp.weixin.qq.com/s/4Zuutih8xsJUHONIlVzTfA声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。如对本文有异议或投诉，请联系18323856316（同微信）。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）— Tips —如果您有医药行业相关的线索或对医药政策、研发创新、资本市场、行业发展有深度观察欢迎投稿给我们马老师 18323856316（同微信）邮箱：maxuelian@yaozh.com 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肾上腺脑白质营养不良	临床2期	阿根廷	NeuroVia, Inc.	2018-08-01
肾上腺脑白质营养不良	临床2期	澳大利亚	NeuroVia, Inc.	2018-08-01
肾上腺脑白质营养不良	临床2期	智利	NeuroVia, Inc.	2018-08-01
肾上腺脑白质营养不良	临床2期	哥伦比亚	NeuroVia, Inc.	2018-08-01
肾上腺脑白质营养不良	临床2期	法国	NeuroVia, Inc.	2018-08-01
肾上腺脑白质营养不良	临床2期	俄罗斯	NeuroVia, Inc.	2018-08-01
肾上腺脑白质营养不良	临床2期	乌克兰	NeuroVia, Inc.	2018-08-01
肾上腺脑白质营养不良	临床2期	英国	NeuroVia, Inc.	2018-08-01
肥胖	临床1期	美国	QuatRx Pharmaceuticals Co.	2008-01-29
脂质代谢紊乱	临床1期	美国	QuatRx Pharmaceuticals Co.	-