An Adaptive Two-Part Phase 2, Multi-Center, Randomized, Double Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of Multiple Doses of ION224 Administered Once Monthly in Adult Subjects With Confirmed Non-Alcoholic Steatohepatitis

The purpose of this study is to assess the effect of multiple ION224 doses when administered by subcutaneous (SC) injection for 49 weeks (end of the treatment [EOT]) on non-alcoholic steatohepatitis (NASH) histologic improvement and to assess the effect on liver steatosis by magnetic resonance imaging-determined proton density fat fraction (MRI-PDFF), additional changes in NASH histologic features, liver biochemistry tests, and plasma lipid profile.

开始日期2021-06-17

申办/合作机构

Ionis Pharmaceuticals, Inc.

NCT03334214 / Completed临床2期

A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Phase 2 Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacodynamics of ISIS 484137 (IONIS-DGAT2Rx, an Antisense Inhibitor of Diacylglycerol Acyltransferase 2) Administered Once-Weekly for 13 Weeks in Adult Patients With Type 2 Diabetes

The purpose is to assess the Safety, Tolerability, and Pharmacodynamics effect of IONIS DGAT2Rx in up to 45 Adult Patients with Type 2 Diabetes.

开始日期2017-11-03

申办/合作机构

Ionis Pharmaceuticals, Inc.

EUCTR2017-003197-13-HU / Not yet recruiting临床2期

A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Phase 2 Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacodynamics of ISIS 484137 (ISIS-DGAT2RX, an Antisense Inhibitor of Diacylglycerol Acyltransferase 2) Administered Once-Weekly for 13 Weeks on Hepatic Steatosis in Adult Patients with Type 2 Diabetes

开始日期-

申办/合作机构

Ionis Pharmaceuticals, Inc.

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2020-09-01·The lancet. Gastroenterology & hepatology1区 · 医学

Novel antisense inhibition of diacylglycerol O-acyltransferase 2 for treatment of non-alcoholic fatty liver disease: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial

1区 · 医学

Article

作者: Baker, Brenda F ; Loomba, Rohit ; Bhanot, Sanjay ; Geary, Richard S ; Hannan, Lisa A ; Watts, Lynnetta ; Xia, Shuting ; Morgan, Erin

BACKGROUND:

Diacylglycerol-O-acyltransferase 2 (DGAT2) is one of two enzyme isoforms that catalyse the final step in the synthesis of triglycerides. IONIS-DGAT2_Rx is an antisense oligonucleotide inhibitor of DGAT2 that is under clinical investigation for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). The aim of this trial was to examine the safety, tolerability, and efficacy of IONIS-DGAT2_Rx versus placebo in reducing liver fat in patients with type 2 diabetes and NAFLD.

METHODS:

This double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 study consisted of a 2-week screening period, a run-in period of up to 4 weeks, a 13-week treatment period of once-weekly dosing, and a 13-week post-treatment follow-up period. The study was done at 16 clinical research sites in Canada, Poland, and Hungary. Eligible participants were aged 18-75 years, had a body-mass index at screening between 27 kg/m² and 39 kg/m², haemoglobin A_1c (HbA_1c) levels from 7·3% to 9·5%, and liver fat content 10% or greater before randomisation, and agreed to maintain a stable diet and exercise routine throughout the study. Enrolled participants were stratified on the basis of liver fat content during the run-in period (<20% or ≥20%) and then centrally randomised (2:1) to receive once weekly subcutaneous injection of 250 mg IONIS-DGAT2_Rx or placebo for 13 weeks. Participants, investigators, funder personnel, and the clinical research organisation staff, including central readers of MRI scans, were all masked to treatment identity. The primary endpoints were the safety, tolerability, and pharmacodynamic effect of IONIS-DGAT2_Rx on hepatic steatosis, according to absolute reduction from baseline in liver fat percentage as quantified by MRI-estimated proton density fat fraction and assessed in the per-protocol population. Pharmacodynamic performance was determined in the per-protocol population by the change in liver fat content from baseline to 2 weeks after the last dose. The per-protocol population included all randomised participants who received at least ten doses of study drug, with the first four doses administered in the first 5 weeks, did not miss more than three consecutive weekly doses, and who had no protocol deviations that might affect efficacy. All randomised participants who received at least one dose of study drug were included in the safety analysis. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03334214.

FINDINGS:

Between Nov 3, 2017, and Nov 28, 2018, we screened 173 people for eligibility. 44 were enrolled and randomly assigned to receive either IONIS-DGAT2_Rx (29 participants) or placebo (15 participants). After 13 weeks of treatment, the mean absolute reduction from baseline was -5·2% (SD 5·4) in the IONIS-DGAT2_Rx group compared with -0·6% (6·1) in the placebo group (treatment difference -4·2%, 95% CI -7·8 to -0·5, p=0·026). Reductions in liver fat were not accompanied by hyperlipidaemia, elevations in serum aminotransferases or plasma glucose, changes in bodyweight, or gastrointestinal side-effects compared with placebo. Six serious adverse events occurred in four patients treated with IONIS-DGAT2_Rx. No serious adverse events were reported in the placebo group. One of four patients reported three serious adverse events: acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, cardiac arrest, and ischaemic cerebral infarction, each considered severe and not related to study drug. Three of four patients reported one serious adverse event of increased blood triglycerides (severe, unrelated to study drug), deep-vein thrombosis (severe, unlikely to be related to study drug), and acute pancreatitis (mild, unrelated to study drug).

INTERPRETATION:

Our results suggest that DGAT2 antisense inhibition could be a safe and efficacious strategy for treatment of NAFLD and support further investigation in patients with biopsy-proven NASH. Based on the pharmacological target, the response to treatment observed in this study population could extend to the broader population of patients with NAFLD.

FUNDING:

Ionis Pharmaceuticals.

Cardiovascular Diabetology

The translational potential of miR-26 in atherosclerosis and development of agents for its target genes ACC1/2, COL1A1, CPT1A, FBP1, DGAT2, and SMAD7

Review

作者: Wang, Yanhong ; Zhang, Shuangshuang ; Zhu, Meng ; Hu, Weichao ; Wang, Jie ; Hu, Jianxia ; Wu, Xiaolin ; Liu, Xiaolei ; Xing, Dongming ; Chen, Wujun ; Wu, Jianfeng ; Shao, Yingchun ; Wang, Chao ; Guo, Zhu ; Hao, Minglu ; Zhang, Miao ; Wu, Yudong

Abstract:

Atherosclerosis is one of the leading causes of death worldwide. miR-26 is a potential biomarker of atherosclerosis. Standardized diagnostic tests for miR-26 (MIR26-DX) have been developed, but the fastest progress has been in predicting the efficacy of IFN-α therapy for hepatocellular carcinoma (HCC, phase 3). MiR-26 slows atherosclerosis development by suppressing ACC1/2, ACLY, ACSL3/4, ALDH3A2, ALPL, BMP2, CD36, COL1A1, CPT1A, CTGF, DGAT2, EHHADH, FAS, FBP1, GATA4, GSK3β, G6PC, Gys2, HMGA1, HMGB1, LDLR, LIPC, IL-1β, IL-6, JAG2, KCNJ2, MALT1, β-MHC, NF-κB, PCK1, PLCβ1, PYGL, RUNX2, SCD1, SMAD1/4/5/7, SREBF1, TAB3, TAK1, TCF7L2, and TNF-α expression. Many agents targeting these genes, such as the ACC1/2 inhibitors GS-0976, PF-05221304, and MK-4074; the DGAT2 inhibitors IONIS-DGAT2Rx, PF-06427878, PF-0685571, and PF-07202954; the COL1A1 inhibitor HT-100; the stimulants 68Ga-CBP8 and RCT-01; the CPT1A inhibitors etomoxir, perhexiline, and teglicar; the FBP1 inhibitors CS-917 and MB07803; and the SMAD7 inhibitor mongersen, have been investigated in clinical trials. Interestingly, miR-26 better reduced intima-media thickness (IMT) than PCSK9 or CT-1 knockout. Many PCSK9 inhibitors, including alirocumab, evolocumab, inclisiran, AZD8233, Civi-007, MK-0616, and LIB003, have been investigated in clinical trials. Recombinant CT-1 was also investigated in clinical trials. Therefore, miR-26 is a promising target for agent development. miR-26 promotes foam cell formation by reducing ABCA1 and ARL4C expression. Multiple materials can be used to deliver miR-26, but it is unclear which material is most suitable for mass production and clinical applications. This review focuses on the potential use of miR-26 in treating atherosclerosis to support the development of agents targeting it.

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2024-04-28

·生物制药小编

两大药企相继砍去多条早期管线

4月25日（近日），赛诺菲和阿斯利康各自在其2024年Q1财报中削减了不同数量的早/中期管线，本文将对这些被削减管线的靶点进行简单分析，期望对于这些未解明靶点的不完全解读对该靶点的未来发展情况做出一定贡献。CD40L抗体一项适应症遭到暂停在肿瘤赛道多年的沉寂以来，自免赛道的CD40L抗体Frexalimab的开发在赛诺菲这看到了曙光，在多发性硬化症中的优异数据让Frexalimab成为了该赛道的风口。此次有一项适应症被放弃对赛诺菲来说影响并不大，只是干燥综合征的赛道被放弃了，考虑到干燥综合征本身就是一项发病机制尚且不明的自免疾病。CD40L抗体的如果成功了或许因为这项疾病患者人数不少也会有高额回报，失败了也并不会产生巨额亏损，因此被放弃可以说是意料之中。难以奏效的VenglustatVenglustat的设计初衷是为了应对那些特定类型的糖脂代谢异常疾病的，其机制是通过抑制葡萄糖神经酰胺合成酶（glucosylceramide synthase, GCS）来减少有害鞘脂物质在体内堆积。而GM2神经节苷脂贮积症的病因是由溶酶体中β-氨基己糖苷酶（Hex）缺乏导致的GM2神经节苷脂不能被有效降解。因此，即便阻断了有害鞘脂物质在体内堆积，但仍然是“治标不治本”。确实可以预见到缺乏疗效。RIPK1抑制剂在ALS赛道中的否决作为用途广泛的细胞凋亡通路，RIPK1抑制剂的开发多种多样，不过之前的早期开发也有很明显的失败案例，DNL747和DNL104都因为毒性问题而被迫终止。赛诺菲在RIPK1抑制剂上的Denali公司迭代开发上选择了两条路，一条是自免赛道，一条是神经退行性疾病方面，但无论是哪种开发方式，对于RIPK1抑制剂都是全新的开发方向。此次ALS方向上的失败，也对这一赛道的后继者给出了警示。被优化掉的MEDI6570MEDI6570是一款LOX-1靶向单克隆抗体，用于阻断LOX-1受体的多种配体，目前的适应症是心肌梗死。LOX-1途径代表着PCSK9以外的另外心血管治疗靶点之一，但显然这一推入II期临床的项目遭到了优化。从机制上来看，凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1（LOX-1）作为一种清道夫受体，能够结合多种已知致动脉粥样硬化的配体，包括氧化低密度脂蛋白、功能障碍的高密度脂蛋白、C反应蛋白、晚期糖基化终产物、活化血小板和凋亡细胞。阻断结合被认为有可能防止冠状动脉粥样硬化的斑块的产生，降低血管内的炎症。但一个很现实的问题也在MEDI6570研究的文献中展示了：可溶性LOX-1水平是下降了，可除了MEDI6570与斑块非钙化斑块体积的无显著性回归相关以外，他们甚至无法将血管炎症指标量化。当时，研究人员使用了一种新的血管炎症测量方法，即CTA扫描的血管周FAI。与CTA衍生的斑块测量值相比，FAI被认为是血管炎症的更特异性标志物和心血管死亡率的预测因子。然而，在I期二型糖尿病患者人群中，几乎所有患者的FAI基线测量值都在正常范围内，因此无法评估MEDI6570对冠状动脉血管特异性炎症的影响。需要进一步的研究来调查血清sLOX-1水平的降低是否会对冠状动脉血管炎症和斑块体积产生下游影响。考虑到临床数据的有效性其实非常有限，该管线被砍去具有一定合理性。AZD7503：或是“兄弟管线”做太好了？另外一款被阿斯利康砍去的是AZD7503（ION455），该管线是阿斯利康从Ionis那里获得的配体偶联反义寡核苷酸（LICA）药物，旨在抑制17β-羟基类固醇脱氢酶13（HSD17B13）蛋白的产生，适应症选择的是非酒精性脂肪性肝炎。之前有来自赫尔辛基大学和耶鲁大学的研究团队发现，抑制HSD17B13能够通过抑制非酒精性脂肪性肝炎患者的嘧啶分解代谢来防止肝纤维化，当时在小鼠模型中他们采用的是AAV8-GFP-U6-m-HSD17B13-shRNA和AAV8-GFP-U6-scrmb-shRNA（对照组）两种用于产生shRNA的AAV来达到对比效果。然而，早期临床项目的AZD7503早早被放弃……有可能是因为同样是Ionis授权给阿斯利的“兄弟管线”ION224同样也在非酒精性脂肪性肝炎里做得太好：上个月ION224用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的II期研究达到主要终点，在120mg和90mg两种剂量下均能实现肝脏组织学改善。考虑到这一情况，阿斯利康和Ionis或许是权衡之下觉得没必要将过多的资源投入还未有确定结论的AZD7503？AZD5055AZD5055（RXC006）是2020年8月Redx公司与阿斯利康总额3.7亿美元交易的产物，现在算是被阿斯利康退货了，该药物机制是靶向porcupine(Wnt途径的组分酶，Wnt信号通路常常和损伤修复相关)来治疗纤维化疾病。这款管线的问题可以从近期发表的一篇文献中看出。该研究中，另外一款porcupine抑制剂LGK974在对照小鼠中引起了显著的骨质流失，抑制Wnt通路可减少纤维化骨鼠模型中的骨小梁而不能改善纤维化。是否在肺纤维化中也会遇到类似情况不得而知。但至少porcupine抑制剂会引起骨丢失这一问题相当致命……总结总的来说，这些早期管线的被裁对后续相关管线的企业可能具有一定警醒作用，在设立相关管线之前值得三思。参考来源：1.Manfrè V, Chatzis LG, Cafaro G, Fonzetti S, Calvacchi S, Fulvio G, Navarro Garcia IC, La Rocca G, Ferro F, Perricone C, Bartoloni E, Baldini C. Sjögren's syndrome: one year in review 2022. Clin Exp Rheumatol. 2022 Dec;40(12):2211-2224. doi: 10.55563/clinexprheumatol/43z8gu. Epub 2022 Dec 20.2.Luukkonen PK, Sakuma I, Gaspar RC, Mooring M, Nasiri A, Kahn M, Zhang XM, Zhang D, Sammalkorpi H, Penttilä AK, Orho-Melander M, Arola J, Juuti A, Zhang X, Yimlamai D, Yki-Järvinen H, Petersen KF, Shulman GI. Inhibition of HSD17B13 protects against liver fibrosis by inhibition of pyrimidine catabolism in nonalcoholic steatohepatitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Jan 24;120(4):e2217543120. doi: 10.1073/pnas.2217543120. Epub 2023 Jan 20.3.Vavere AL, Sinsakul M, Ongstad EL, Yang Y, Varma V, Jones C, Goodman J, Dubois VFS, Quartino AL, Karathanasis SK, Abuhatzira L, Collén A, Antoniades C, Koren MJ, Gupta R, George RT. Lectin-Like Oxidized Low-Density Lipoprotein Receptor 1 Inhibition in Type 2 Diabetes: Phase 1 Results. J Am Heart Assoc. 2023 Feb 7;12(3):e027540. doi: 10.1161/JAHA.122.027540. Epub 2023 Jan 23. Erratum in: J Am Heart Assoc. 2023 Mar 21;12(6):e027644.4.https://www.ionispharma.com/medicines/ion455/5.https://www.redxpharma.com/wp-content/uploads/2018/12/Redx-signs-out-licensing-agreement-with-AstraZeneca.pdf6.http://www.firstwordPharma.com/node/1604627#axzz5WvWo4v357.Lung H, Wentworth KL, Moody T, Zamarioli A, Ram A, Ganesh G, Kang M, Ho S, Hsiao EC. Wnt pathway inhibition with the porcupine inhibitor LGK974 decreases trabecular bone but not fibrosis in a murine model with fibrotic bone. JBMR Plus. 2024 Jan 21;8(5):ziae011. doi: 10.1093/jbmrpl/ziae011.

财报临床1期临床2期临床终止引进/卖出

2024-04-22

·药智网

MASH爆发在即，十余款新药有望上市

40余年里，全球无数知名药企扎堆MASH（原NASH，非酒精性脂肪性肝炎）领域而不得，数十款MASH疗法折戟，一度让领域内的新药研发陷入低谷。2019年2月11日，吉利德宣布其NASH药物ASK1抑制剂selonsertib在第一个Ⅲ期临床（STELLAR-4）错过主要终点。次年，全球最先进的MASH候选药物之一的elafibranor也同样未能走出临床Ⅲ期。2019年6月25日，诺华（Novartis）与合作伙伴Conatus Pharmaceuticals联合宣布，emricasan治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的Ⅱb期研究ENCORE-LF未能达到主要终点。之后，诺华更是在2023年将管线缩减了10%，其中就有ADTP02、FIA586、tropifexor等4款MASH候选药物。2022年，辉瑞开发的danuglipron(PF-06882961)+PF-06865571用于伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（MASH)1期临床试验遭遇停止，不再作为NASH的潜在治疗药物被推进。而在此之前，辉瑞还有PF-06835919、PF-05221304、PF-06427878等多款MASH新药被终止。另一方面，对于行业内谁能率先在MASH领域撞线也倍感期待，毕竟从历史上看，似乎任何一款“首批新药”的诞生，都将意味着一大波“风口”的到来。2024年3月，Madrigal宣布其THR-β抑制剂Resmetirom获美国FDA加速批准上市，成为首款获FDA批准上市的MASH新药。尘埃落地的同时，也让MASH如愿站上了“热搜”，曾经那些寂寂无闻的在研管线们则顺势成为了众多资本市场争相追捧的宠儿。更有人直言，MASH就没有不火的可能，Resmetirom的获批仅仅只是提前了这个进程。三大因素奠定MASH爆火前提所谓MASH，其实是非酒精性脂肪肝炎（NASH）的更新命名，是随着科学水平进步之后，对该疾病与代谢紊乱之间的联系更清晰了解之后的结果。而之所以，MASH能被资本与药企寄予厚望，则主要源于其三大方面的优势。首先，是极为庞大的患者群体。据最新文献资料显示，肥胖与糖尿病与MASH的发展密切相关，前者更是被定义为导致MASH的主要风险因素之一，不仅增加MASH的风险，还会加剧已有MASH的病情，使得治疗更加困难。而在全球肥胖人群数量倍增的当下，MASH的患者群体也是水涨船高，2023年AASLD（美国肝病学会年会）数据显示，MASH全球患病率已从过去预估的3%-5%增长至5.27%左右，部分区域甚至超过了6%。而FDA则估计，仅美国大约就有600万-800万人患有MASH，全球肝脏研究所预计，全球有超过3.5亿人受MASH影响。而就是这么庞大的患者群体之下，其药品市场空间自然也是惊人，据弗若斯特沙利文预计，2025年全球MASH市场规模将达107亿美元，2023年有望突破322亿美元。更关键的是，该领域在Resmetirom上市之前甚至都基本处于空白情况。其次，是迫切的临床需求。从疾病进展上，MASH的最初阶段通常只表现为单纯的脂肪肝，其本身并不会引起较为严重的肝损伤，且基本不会出现明显的身体症状，并且在生活水平提升的当今，极其容易被忽视，但其却为更严重的肝病提供了基础。随着肥胖等因素的持续影响下，脂肪肝则可能发展为MASH，造成肝脏中的炎症和肝细胞损伤，伴随肝功能的轻微下降，之后持续的炎症与损伤则就形成了MASH的重要阶段成果，即肝脏纤维化，并伴严重肝功能下降，进展为肝硬化、肝衰竭与肝癌。而在上述整个疾病发展过程中，缺乏有效的药物治疗方案就是其最大的难题，疾病多数阶段的治疗都依赖于饮食控制、增加体育活动等生活方式的调整，以及疾病进展之后的对症、延缓疾病进展的治疗。因此，临床上对于MASH由症状治疗转向病因治疗的需求尤其迫切，也奠定了创新药强大的想象空间。最后，是强烈的支付意愿。虽然，患者群体与临床需求确实是决定一个领域市场天花板的基础，但在众多疾病中有着与MASH相同的患者群体与临床需求情况绝不是少数，导致MASH爆火的主要原因或许也并不仅仅是上述两者。MASH能脱颖而出还有一个重要因素，即其背后强大的“支付意愿”，要知道无论细胞疗法、基因疗法还是其他，领域内药物成功商业化的最核心步骤一定在于“购买”，只有当大多数患者在“买与不买”之间选择前者时，药品才有成功的希望。而通常情况下，决定患者对药品的支付意愿主要有三大因素：疾病后果、现有治疗情况、药品疗效。且不提现有治疗情况与药品疗效，其主要与药品本身有关，更具宏观的疾病后果则更具预判性，理论上疾病后果可分为生死问题与生活质量两类，前者相对能接受较高的治疗费用，支付意愿更强，而后者则需根据患者支付能力因人而异。这就是为何肿瘤新药一直以来都是新药研发领域的重点方向，而自身免疫性疾病却被大多数人称为“穷病”的原因。当然，万事并非绝对，肥胖就并不适用上述规律，其疾病后果虽不会关乎生死，但其致病因素却决定了该群体的支付能力更强（肥胖患者的经济水平普遍较高，可以将肥胖想象成富贵病），其支付意愿反而更强。而对于MASH而言，原则上其既满足了生死攸关，也满足了肥胖的患病基础条件，其支付能力想不高都难。大戏将近Resmetirom绝非MASH的唯一不同于传统的治疗方式，MASH对新药的核心治疗需求不仅有脂肪的代谢、更需要减少炎症反应甚至逆转纤维化，从而显著改善患者肝功能，而Resmetirom的上市，想必也绝非MASH新药的终点。据药智数据显示，截至目前全球有超过300种新药将适应症放在了MASH之上，其中不乏众多在逆转肝脏纤维化方面效果明显的新药。并且随着更多关于GLP-1在减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平以及改善肝纤维化的潜力被证实，MASH市场竞争想必还将更加激烈。从药理学机制上，目前MASH管线中大致上可以分为以下几大类别：FXR （法尼醇 X 受体）激动剂FGF21 （成纤维细胞生长因子21）受体激动剂FGF19 类似物PPAR（过氧化物酶体增殖物活化受体）调节剂甲状腺激素β受体激动剂GLP-1受体激动剂表1 部分MASH领域在研管线药学机制产品名称分类靶点研发企业适应症最高阶段更新时间FGF21受体激动剂efruxifermin多肽FGF21安进公司Akero Therapeutics临床Ⅲ期12/6/23BIO89-100（Pegozafermin）生物药FGF21;FGFR89bio Inc临床Ⅱ期3/13/24AP-025生物药FGF21安源医药科技（上海）有限公司临床Ⅱ期10/9/23HEC-88473生物药FGF21;GLP-1R东莞市东阳光生物药研发有限公司临床Ⅱ期11/20/23FGF19类似物aldafermin生物药CYP7A1;FGF19NGM Biopharmaceuticals Inc临床Ⅱ期11/10/21PPAR（过氧化物酶体增殖物活化受体）调节剂lanifibranor化学药PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gammaInventiva临床Ⅲ期11/7/23pemafibrate化学药PPAR-alphaKowa Co Ltd临床Ⅲ期11/2/23elafibranor化学药PPAR-alpha;PPAR-deltaGenfit SA临床Ⅲ期（停止）12/7/23甲状腺激素β受体激动剂resmetirom化学药THRBMadrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药临床Ⅲ期3/14/24TERN-501化学药THRB上海拓臻生物科技有限公司临床Ⅱ期-ASC41化学药THRB歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅱ期7/7/22HSK-31679化学药THRB海思科医药集团股份有限公司临床Ⅱ期12/5/23FXR（法尼醇 X 受体）激动剂obeticholic acid化学药NR1H4Intercept Pharmaceuticals Inc临床Ⅲ期（拒绝上市）2023.6.2211/2/23CS-0159化学药NR1H4Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅱ期9/21/23TERN-101化学药NR1H4上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药临床Ⅱ期6/8/22HEC96719化学药NR1H4广东东阳光药业股份有限公司临床Ⅱ期5/25/22数据来源：药智数据其中，在各药学机制之下，有不少品种临床研究进度较靠前，被誉为MASH强有力的候选药物，更根据这些MASH候选药物的II 期试验公布数据中的“纤维化改善”主要临床终点与Resmetirom进行对比，可以发现不少有趣的地方。图片来源：蓝精灵壹号GLP-1难以颠覆MASH市场？从上图中可以发现，对于MASH患者最期望的“纤维化改善”终点指标上看，被寄予厚望的诺和诺德司美格鲁肽似乎并不及大多数MASH潜力疗法，是所有项目中纤维化改善程度最低疗法（非头对头数据，不同的入组标准和不同设计之间存在明显差异，仅作为参考）。这一点上，与之前多数人期待GLP-1能颠覆MASH药物的预期有所不及，或许GLP-1在MASH的治疗效果仍主要体现在其调节血糖水平、体重管理和代谢改善之后的综合作用，更多表现为减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平，当然这也需要后续真正意义上头对头试验数据来进一步说明。不过，不可否认的是，GLP-1的爆火以及后续多款产品的上市，很大程度或将降低整体MASH的市场天花板，毕竟突出的减肥效果，一定程度还会导致肥胖患者的数量规模下降，继而直接影响MASH的治疗顺位，拉低预期。Resmetirom并非最佳？而从上图中，除了GLP-1与多数MASH潜在疗法在“纤维化改善”终点指标上对比外，随着Resmetirom以后，其与众多MASH潜在疗法在这项临床终点上的对比，或许更受人关注。数据上看，很明显Resmetirom的纤维化改善效果并非最佳，至少efruxifermin、pemafibrate、lanifibranor、Pegozafermin与ION-224的数据比之均有不同程度的超越，尤其是efruxifermin。Efruxifermin是基于人体免疫球蛋白G1的Fc片段与成纤维细胞生长因子21（FGF21）融合多肽的长效FGF21类似物，能够模拟内源性FGF21在其与β-Klotho和3种FGF受体（FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c）之一的共受体复合物上的平衡效价。其最初由安进研发，后于2018年被Akero引进，是目前MASH潜在疗法中最受关注的管线之一，其最新的临床数据显示，主要终点方面（纤维化改善），有效性上 50mg剂量组有76%的患者在肝纤维化不恶化的情况下获得了MASH缓解（即：MASH缓解且肝纤维化未进展比例最高达76%）；次要终点方面，Efruxifermin在肝损伤标志物、软组织纤维化与纤维发生的血清生物标志物水平明显下降。静待花开国内MASH的有生力量当然，面对MASH领域市场确定性强、临床需求明确、支付意愿明确的优势，国内药企绝不可能放任其从手中流走，据悉，国内市场已经有超过80家药企在MASH领域上有所布局，并且这个数字还有望在今后几年继续增长。现阶段，国内MASH疗法主要分布在临床前中期，除部分GLP-1疗法外，暂无任何新药进入临床III期间以及之后，其中临床II期疗法有16种、临床I期疗法21种，临床前与临床申请阶段疗法则多达67种。其中，国内研发进度相对靠前的MASH疗法中，安源医药的AP-025、君圣泰生物的HTD1801、东阳光的HEC-88473、海思科的HSK-31679等创新疗法MASH的适应症临床近一年有所更新，也是国内较受关注的品种之一。表2 部分MASH国内在研管线产品名称分类靶点研发企业适应症最高阶段适应症更新时间AP-025生物药FGF21安源医药科技（上海）有限公司全球：临床Ⅱ期8/11/23中国：临床Ⅱ期HTD1801化学药Bile acid深圳君圣泰生物技术有限公司全球：临床Ⅱ期12/21/23中国：临床Ⅱ期HEC-88473生物药>未分类FGF21;GLP-1R东莞市东阳光生物药研发有限公司全球：临床Ⅱ期8/17/23中国：临床Ⅱ期HSK-31679化学药THRB海思科医药集团股份有限公司全球：临床Ⅱ期11/9/23中国：临床Ⅱ期VSA-006生物药>核酸类>小干扰RNA（siRNA）HSD17B13维亚臻生物技术（上海）有限公司全球：临床Ⅱ期12/22/23中国：临床Ⅱ期ASC41化学药THRB歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司全球：临床Ⅱ期6/21/22中国：临床Ⅱ期CS-0159化学药NR1H4Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司全球：临床Ⅱ期12/30/22中国：临床申请ZSP1601化学药PDE上海药明康德新药开发有限公司;广东众生药业股份有限公司全球：临床Ⅱ期12/30/22中国：临床Ⅱ期RAY-1225生物药>多肽GIP;GLP-1广东众生睿创生物科技有限公司全球：临床Ⅱ期8/12/22西格列他钠 Chiglitazar Sodium化学药PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma成都微芯药业有限公司全球：临床Ⅱ期12/7/21中国：临床Ⅱ期HPG1860化学药NR1H4雅创医药技术（上海）有限公司全球：临床Ⅱ期11/18/21中国：临床Ⅰ期HEC96719化学药NR1H4广东东阳光药业股份有限公司全球：临床Ⅱ期7/27/21中国：临床Ⅱ期TERN-101化学药NR1H4上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药全球：临床Ⅱ期3/13/20TERN-501化学药THRB上海拓臻生物科技有限公司全球：临床Ⅱ期-图片来源：药智数据小结很明显，随着MASH的全球患病率突破5%，全球患病人数激增至3.5亿人，临床上对新机制MASH药物的需求还在继续加大，最终导致MASH的市场想象空间也在水涨船高。而困扰了全球制药企业的MASH难题，随着Resmetirom的上市也迎来了新的出路，犹如一针强心剂。紧随之后，全球领域还有如efruxifermin、pemafibrate、lanifibranor等众多创新疗法破茧在即，国内众多biotech抓紧追赶。大胆预测，或许未来十年都将是MASH集中爆发的时间段，领域也将迎来真正意义上的快速发展期，而国内药企或许也将借此良机，与全球制药企业站在统一舞台，值得期待。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 弎责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

临床3期临床2期加速审批

2024-04-17

·医药观澜

这些NASH疗法正处于2/3期临床阶段，有望未来获批！

▎药明康德内容团队编辑上个月，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）领域获得里程碑进展，美国FDA加速批准首款MASH疗法Rezdiffra（resmetirom）上市。然而这仅是MASH被攻克的开始，目前临床上还有多款处于临床中后期、有望在不久的将来获监管单位批准上市的MASH疗法。今日，药明康德内容团队将结合行业媒体BioSpace报道与公开资料，向读者介绍这些极具前景的MASH在研疗法。图片来源：123RF在研疗法：Pegozafermin开发公司：89bio临床阶段：3期临床试验规划中89bio公司在去年6月公布其评估pegozafermin治疗MASH患者的ENLIVEN临床2b期试验数据。在24周时，每两周给药44 mg治疗组和每周给药30 mg治疗组在两个主要组织学终点上均表现出具统计学意义的显著变化——在MASH状况不恶化的情况下至少有一个阶段的纤维化改善的受试者比例分别为27%和26%，与安慰剂组相比提高了3.5倍（7%）；MASH消退且纤维化状况没有恶化的受试者比例分别为26%和23%，大约是安慰剂组的12-14倍（2%）。▲Pegozafermin治疗MASH患者24周时的疗效结果（图片来源：参考资料[2]）Pegozafermin治疗也导致与基线时相比患者在肝脂肪和其他用以评估肝脏炎症和纤维化的关键非侵入性检测（NITs）结果出现了具临床意义的变化。糖化血红蛋白（HbA1c）、脂联素以及各种脂质标志物有所改善，这些标志物是MASH有效治疗的重要因素。ENLIVEN试验数据已发表于知名期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。89bio在去年11月公布，患者接受48周pegozafermin治疗的结果与24周一致，表明随着时间的推移患者可持续获益。▲第48周时肝脂肪与肝脏NIT标志物结果（图片来源：参考资料[3]）Pegozafermin是一款开发用以治疗MASH与严重性高甘油三酯血症（SHTG）的成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物。FGF21是一种内源性代谢激素，可调节能量消耗以及葡萄糖和脂质代谢。Pegozafermin利用该公司专有的糖基聚乙二醇化技术，可延长天然FGF21的半衰期和优化生物活性。在研疗法：ION224开发公司：Ionis Pharmaceuticals临床阶段：2期临床试验完成上个月所公布的2期试验结果显示，ION224在两种剂量（120 mg和90 mg）下均达到了主要终点，即通过非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）至少降低2分来评估，接受120 mg（p<0.001）与90 mg（p=0.015）ION224患者显示具有统计学意义的肝脏组织学改善。此外，根据活检测量，ION224实现了统计学上显著的MASH缓解，且未出现纤维化恶化（p=0.039），试验达成关键次要终点。此外，根据磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量结果，接受120 mg治疗的患者中有44%的肝脏脂肪变性相对减少≥50%，而安慰剂组的这一比例为3%。而根据活检结果，有32%接受120 mg治疗的患者其纤维化得到≥1级的改善，且脂肪性肝炎没有恶化，而安慰剂组的这一比例为12.5%。ION224在试验中展现良好的安全性与耐受性。ION224是一种在研反义寡核苷酸（ASO）配体偶联（LICA）药物，旨在减少二酰基甘油O-酰基转移酶2（DGAT2）的产生。DGAT2是催化甘油三酯合成的两种同工酶之一。它与DGAT1一起几乎承担了所有甘油三酯的合成。由于MASH中甘油三酯的合成主要由DGAT2的催化活性驱动，因此抑制它的活性可能抑制甘油三酯的合成，延缓代谢相关脂肪肝病的疾病进展。根据新闻稿，该试验首次在临床上证明，DGAT2抑制所产生的肝脂肪减少与MASH组织学终点的改善相关。在研疗法：Pemvidutide开发公司：Altimmune临床阶段：2b期临床试验进行中在2022年12月所公布的随机1b期试验结果显示，接受pemvidutide治疗24周的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者，其肝脂肪显著减少。在1.8 mg剂量组中，约55%患者的肝脂肪量在12周内降至正常范围。此外，患者在肝脏炎症独立指标丙氨酸氨基转移酶（ALT）和校正T1（cT1）上皆显著降低，体重也有显著减轻。目前，pemvidutide用以治疗MASH的2b期临床试验IMPACT正在进行中，预计招募190位没有糖尿病的MASH患者，试验结果预计在2025年第一季度公布。▲Pemvidutide示意图（图片来源：参考资料[3]）Pemvidutide是一款基于多肽的GLP-1/胰高血糖素双重受体激动剂。胰高血糖素能够增加能量消耗，并且促进身体中储存能量的白色脂肪转化为消耗能量的褐色脂肪。它与GLP-1产生协同作用，有望促进比GLP-1受体激动剂单药更有效的体重减轻。胰高血糖素也被认为对肝脏脂肪代谢有直接影响，能够使肝脏脂肪水平迅速降低。在研疗法：VK2809开发公司：Viking Therapeutics临床阶段：2b期临床试验进行中Viking在去年5月公布VOYAGE临床2b试验的积极顶线结果，该试验共招募337位MASH患者。MRI-PDFF分析显示，试验12周时，接受每日2.5 mg VK2809治疗的MASH患者，其肝脏脂肪含量下降45.3%，而安慰剂对照组患者的肝脏脂肪仅下降3.7%，两组差异具统计学意义。接受每隔一天5 mg和10 mg VK2809的患者同样表现出比安慰剂更显著的优势，在12周时分别使肝脏脂肪量降低了36.8%和51.7%。Viking预计将于今年上半年获得该试验52周的活检数据。▲靶向不同亚型甲状腺受体的作用（图片来源：参考资料[6]）VK2809是一种口服甲状腺β受体（TRβ）的组织和受体亚型特异性激动剂，对肝组织和β受体亚型具有选择性，它在一系列脂质疾病中具有良好的治疗潜力。VK2809属于新型前药家族，它在体内被切割以释放强力的拟甲状腺素。在肝组织中对TRβ受体的选择性活化被认为能通过多种机制有力地影响胆固醇和脂蛋白水平，这些机制包括增加与脂质代谢和清除相关的基因表达。在研疗法：Denifanstat开发公司：Sagimet Biosciences临床阶段：2b期临床试验进行中今年1月，Sagimet公布FASCINATE-2临床2b期试验的积极顶线结果。FASCINATE-2是一项随机双盲、安慰剂为对照的试验，共有168位MASH患者入组。分析显示，在52周时，试验达到主要疗效终点与多项关键次要终点。主要终点方面，有36%的denifanstat组患者达成MASH症状消除且不伴纤维化恶化，NAS降低≥2分，与之相比，安慰剂组在此数值仅为13%（p=0.002）。此外，有52%的denifanstat组患者的NAS降低≥2分且无纤维化恶化，安慰剂组患者在此数值为20%（p=0.0001）。此外，接受denifanstatin治疗患者有41%纤维化改善≥1级且MASH未恶化，而安慰剂组的这一比例为18%（p=0.005）。▲Denifanstatin达试验主要终点（图片来源：参考资料[7]）▲Denifanstatin的MASH治疗机制（图片来源：参考资料[7]）Denifanstat（TVB-2640）为一款口服、选择性的FASN抑制剂，该疗法被设计为每日一次口服使用。在研疗法：ALG-055009开发公司：Aligos Therapeutics临床阶段：2a期临床试验进行中Aligos在去年4月公布ALG-055009的1期临床数据。结果显示，ALG-055009在健康受试者和高脂血症受试者中表现出良好的安全性和药代动力学特征。此外，研究人员在该研究中还观察到了预期的拟甲状腺素效应，包括致动脉粥样化脂质（atherogenic lipids）的剂量依赖性减少。目前Aligos已完成2a期HERALD试验的首位患者给药，该试验预计招募100位MASH患者，旨在评估ALG-055009的安全性、药代动力学特性和多种疗效生物标志物，包含MRI-PDFF。该研究的安全性和有效性顶线数据预计将于2024年第四季度公布。▲ALG-055009展现预期的拟甲状腺素效应（图片来源：参考资料[8]）ALG-055009是一款潜在“best-in-class”的甲状腺β受体小分子激动剂，设计为口服软胶囊形式使用。参考资料：[1] 5 Promising MASH Therapies That Could Follow Madrigal’s Rezdiffra. Retrieved April 15, 2024 from https://www.biospace.com/article/5-promising-mash-therapies-that-could-follow-madrigal-s-rezdiffra-/[2] Loomba R, Sanyal AJ, Kowdley KV, Bhatt DL, Alkhouri N, Frias JP, Bedossa P, Harrison SA, Lazas D, Barish R, Gottwald MD, Feng S, Agollah GD, Hartsfield CL, Mansbach H, Margalit M, Abdelmalek MF. Randomized, Controlled Trial of the FGF21 Analogue Pegozafermin in NASH. N Engl J Med. 2023 Sep 14;389(11):998-1008. doi: 10.1056/NEJMoa2304286. Epub 2023 Jun 24. PMID: 37356033; PMCID: PMC10718287.[3] 89bio Announces New Positive Long-Term Data from the ENLIVEN Phase 2b Trial of Pegozafermin in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH). Retrieved November 28, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/11/27/2786131/0/en/89bio-Announces-New-Positive-Long-Term-Data-from-the-ENLIVEN-Phase-2b-Trial-of-Pegozafermin-in-Patients-with-Nonalcoholic-Steatohepatitis-NASH.html[4] Ionis announces positive results from Phase 2 study of ION224, an investigational medicine demonstrating clinical efficacy in the treatment of NASH/MASH. Retrieved April 15, 2024 from https://www.prnewswire.com/news-releases/ionis-announces-positive-results-from-phase-2-study-of-ion224-an-investigational-medicine-demonstrating-clinical-efficacy-in-the-treatment-of-nashmash-302087276.html[5] Pemvidutide. Retrieved April 15, 2024 from https://altimmune.com/pemvidutide/[6] VK2809. Selective Thyroid Receptor-β Agonist. Retrieved April 15, 2024 from https://vikingtherapeutics.com/pipeline/metabolic-disease-program/vk2809/[7] Sagimet Biosciences Corporate Presentation January 2024. Retrieved January 22, 2024 from https://ir.sagimet.com/static-files/df000576-3450-4a62-9b8a-2ce2bea46f94[8] Corporate Presentation. Retrieved April 15, 2024 from https://aligos.com/wp-content/uploads/2024/04/Aligos-Corporate-Presentation-April-2024-v2.pdf本文来由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「药明康德」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
2型糖尿病	临床2期	-	Ionis 更多
非酒精性脂肪性肝炎	临床2期	美国更多	Ionis Pharmaceuticals, Inc. 更多
脂肪肝	无进展	波兰更多	Ionis Pharmaceuticals, Inc. 更多

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04932512 (ION224-CS2, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	非酒精性脂肪性肝炎	160	ION224 60mg	觸鏇觸壓淵遞齋壓憲襯(醖艱鹽齋夢顧鏇範鬱餘) = ION224 achieved statistically significant MASH resolution without worsening of fibrosis, as measured by biopsy (p=0.039). 艱襯糧遞範構醖願齋膚 (製繭艱鬱獵網選構餘顧 ) 更多	积极	2024-03-13
				ION224 90mg
NCT03334214 (Pubmed) 人工标引	临床2期	代谢功能障碍相关的脂肪肝病	44	IONIS-DGAT2Rx	齋鏇築繭遞顧製選構壓(憲憲糧蓋遞衊積鹹蓋積) = 鏇齋夢鏇積衊網醖選遞選憲憲憲遞夢膚蓋艱願 (膚網顧鏇淵糧鹽糧齋餘, 5.4) 更多	积极	2020-09-01
				Placebo	齋鏇築繭遞顧製選構壓(憲憲糧蓋遞衊積鹹蓋積) = 壓衊鏇範餘衊構夢蓋鑰選憲憲憲遞夢膚蓋艱願 (膚網顧鏇淵糧鹽糧齋餘, 6.1) 更多