DGAT2

继FDA历史性地批准了首款NASH/MASH新药Resmetirom之后，全球MASH研发格局正式并入快车道。本月以来，除Madrigal的Resmetirom成功上岸外，更有多款创新疗法紧随其后取得积极进展，包括Akero的Efruxifermin；阿斯利康/Ionis的ION224；正大天晴/Inventiva的lanifibranor联合恩格列净联合疗法；微芯生物的西格列他钠……正大天晴/Inventiva：联用疗法，降糖+MASH改善2024年3月18日，正大天晴/Inventiva宣布旗下口服泛PPAR激动剂lanifibranor（拉尼兰诺）与恩格列净联用治疗MASH/NASH合并II型糖尿病的II期临床试验LEGEND中期分析结果阳性。中期结果显示，第24周时，联用治疗组相较于安慰剂组显著降低了HbA1c水平（安慰剂增幅0.26% vs 拉尼兰诺单药降幅1.14% vs 联用组降幅1.59%），达到了主要疗效终点。第24周时，通过MRI-PDFF技术对肝脏脂肪含量变化的评估显示，拉尼兰诺单药治疗组和联合用药组相较于基线阶段的肝脂肪含量分别减少了47%和38%，而安慰剂组无明显变化。其中，83%的单药治疗患者与67%的联合治疗患者降幅水平超过30%，安慰剂组为0%。此外，无论单药还是联用疗法，患者体内内脏脂肪（VAT）与皮下脂肪（SAT）比例均出现相对下降，单药组VAT/SAT比例下降5%；联用组VAT/SAT比例下降17%；而安慰剂组VAT/SAT比例上升了11%。拉尼兰诺是我国第一个进入临床III期的MASH口服药物。2023年7月，拉尼兰诺被CDE纳入突破性治疗品种名单。目前，该药正在全球开展III期临床试验，用于治疗F2/F3 MASH患者。2022年，正大天晴以超5000万美元引进拉尼兰诺大中华权益。微芯生物：西格列他钠老药新用2024年3月18日，微芯生物宣布旗下西格列他钠单药治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的II期临床试验（CGZ203研究）达成首要疗效终点。初步结果显示，首要疗效终点（18周治疗后经MRI-PDFF评估的肝脂肪含量相比基线的变化比例），西格列他钠48 mg、64 mg两剂量组均展现统计学改善，且剂量依赖的降低。次要疗效终点如，肝脂肪含量下降超过30%的患者比例、肝细胞损伤、炎症和纤维化等无创性指标上，西格列他钠48 mg、64 mg两剂量组也具有统计学改善，或剂量依赖趋势性改善，总体安全性良好。西格列他钠是全球首款获批的PPAR全激动剂药物，于2021年获NMPA批准用于治疗运动饮食无法有效控制的2型糖尿病患者。Ionis：一月一针，ASO创新疗法2024年3月13日，Ionis宣布旗下ASO疗法ION224治疗MASH的临床二期达到主要终点，即MASH 组织学改善的患者百分比，定义为 NAS 减少至少 2 分，肝细胞气球样变或小叶炎症至少改善 1 分，且病情没有恶化。结果显示，51 周后，ION224 90mg 组和 120mg 组中 MASH 组织学改善且纤维化未恶化的患者比例显著高于安慰剂组。次要终点方面，接受120 mg治疗的患者中有44%的肝脏脂肪变性相对减少≥50%，而安慰剂组的这一比例为3%；根据活检结果，有32%接受120 mg治疗的患者其纤维化得到≥1级的改善，且脂肪性肝炎没有恶化，而安慰剂组的这一比例为12.5%。ION 224 是一种反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，可抑制二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2）的生成，每月一次皮下注射。值得注意的是，ION 224并非Ionis唯一一款在研MASH药物，另外两款分别为ION455和ION839。这两款MASH药物均由Ionis与阿斯利康合作开发，分别作用于两种不同的蛋白质HSD17B13和PNPLA3。其中ION839进度较快，已进入II期临床。Akero：失意后，强势归来2024年3月4日，Akero Therapeutics公布其周制剂FGF21类似物Efruxifermin（EFX）2b期临床HARMONY第96周数据阳性。结果表明，EFX在1级纤维化（f1）改善且MASH没有恶化的主要终点中，实现了持续改善。其中，50mg高剂量治疗组的患者响应率达到了24周中期数据的1.8倍以上。第96周时，28mg和50mg剂量组的响应率分别提升至46%（p=0.07）与75%（p<0.001），高剂量组数据达到安慰剂组24%的三倍以上。在2级纤维化（f2）改善且MASH没有恶化的组织学额外终点中，28mg和50mg剂量组达到了安慰剂组3%的10倍以上。EFX相较于已经获批的Resmetirom，在f1与f2改善中显著优于后者。值得一提的是，EFX在纳入f4（代偿性肝硬化）患者的IIb期临床SYMMETRY的中期分析中虽观察到了肝纤维化改善，但不具备统计学意义。结语Resmetirom的获批无疑填补了MASH治疗领域的长期空白，尤其其不再依赖肝穿刺检查的独特优势，使得治疗方案更为人性化，为市场开辟了前所未有的广阔发展空间。未来，无创检测将成为药物研发、疾病临床诊断，疗效评估及预后的主流。诸如Madrigal与Nordic Bioscience合作开发的Pro-C3等纤维化生物标注物也将具有极大的发展前景，有力驱动MASH检测行业的商业化进程，构建完整的产业链条。根据Evercore ISI分析师估计，到2030年，Resmetirom的全球销售额可能达到约26亿美元，峰值时可能达到55亿美元高位。面对Resmetirom独享MASH蓝海市场之际，国内外制药企业竞相加速研发步伐，力求争得次席之地。这其中，是与Resmetirom同靶点的Viking的VK2809、歌礼的ASC41、海思科的HSK31679等？是半路杀出的GLP-1类药物，司美格鲁肽、替尔泊肽等？还是89Bio的FGF21类似物pegozafermin、君圣泰的小檗碱熊去氧胆酸盐（HTD1801）、众生睿创的泛PDE抑制剂ZSP1601？为此，药时代热忱邀请业内同仁共襄盛举，参与我们的直播活动，一同探讨如何在这价值百亿美元的MASH赛道上启动全速前进的引擎，助力中国医药企业精准把握历史机遇，实现犹如巨龙腾跃般的崛起与飞跃。参考资料：1.微芯生物官微2.Inventiva官网3.里程碑！FDA批准首款代谢性脂肪性肝炎（NASH/MASH）新药上市！（药时代）4.肝功明显改善！一月一针，MASH新药Ⅱ期公布积极结果！（药时代）5.失意之后，这款MASH药物愈挫愈勇...（药时代）6.研究视角 | 创新药之NASH百亿美金蓝海市场即将启航（和谐汇一）7.其他公开资料点击这里，观看精彩直播！

2024年3月13日，反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotide, ASO）领域的领军企业Ionis Pharmaceutics 公布了ION224在MASH治疗临床试验中的积极结果。根据披露信息，试验达到主要终点，所有试验组NAS评分至少降低2分的比例均有明显改善，且达到关键次要终点。临床数据此次公布的II期临床研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共分为两个部分。研究的第一部分将93例患者随机分配到60mg、90mg以及120mg组，然后每个剂量组再随机以3：1的比例接受ION 224或安慰剂。试验的第二部分将67名患者1:1随机分到90mg和120mg组，然后每个剂量组再随机以2：1的比例接受ION 224或安慰剂。所有试验组用药频率均为每4周一次皮下注射ION 224。根据Ionis官方公布的情况，这项涉及 160 名患者、时长51周的研究的主要有以下几个亮点：ION 224 实现了具有统计学意义的肝脏组织学改善，具体表现为NAS评分至少降低 2 分的患者比例明显提高。亚组分析表明，在 F2 和 F3（晚期）纤维化患者中观察到主要终点的显著改善。活检结果表明，研究实现了具有统计学意义的 MASH 缓解（p=0.039）。MRI-PDFF测量结果显示，相比于安慰剂组，120mg组患者脂肪变性减少至少50%的比例有明显优势，达到44%。活检结果显示，相比于安慰剂组，120mg组患者纤维化改善至少1期比例明显提高，且没有出现脂肪性肝炎恶化的情况。ION224在研究中表现出安全性和良好的耐受性。这项II期临床研究的积极结果很有价值，因为其证明了DGAT2被抑制后引起的肝脏脂肪减少与MASH组织学终点改善相关。那 ION 224是怎样达到治疗效果的？ION 224 是由Ionis自主研发的一款反义寡核苷酸配体偶联（LICA)药物，可以抑制二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2）的生成。Ionis 是ASO领域的领军者。自成立至今（1989-2024），Ionis共有五款产品上市，拥有核苷酸化学修饰和GalNAc LIAC递送两个技术平台。早在2020年，Ionis曾在《柳叶刀-胃肠病学与肝脏病学》上发布了一篇名为：Findings of first-in-class trial of IONIS-DGAT2Rx validate DGAT2 as a novel, potential therapeutic target for NAFLD and NASH的文章，首次公布了DGAT2在MASH治疗领域的潜力。文中提到，经过Ionis-DGAT2Rx治疗的患者其肝脏内脂肪含量显著降低，且不会对患者的肝功能、血糖水平产生不利影响。在Ionis 发布的新闻稿中也提到，DGAT2是甘油三酯合成过程中最后一步的关键物质。DGTR2酶在肝脏中高度表达，使用ION 224可有效抑制肝脏中DGAT2的产生，进而可以达到降低肝脏甘油三脂合成量的目的。值得注意的是，在MASH发生及发展过程中，甘油三脂的合成、分解及体内分布起着重要作用。正如罗希特·卢姆巴博士（加州大学圣地亚哥分校MASLD研究中心创始主任）所表示的，ION 224的作用机制与其他在研的MASH药物相比具有独特性，对于整个MASH领域来讲这款药的后续表现都是很值得关注的。小结Ionis对ION 224在MASH领域的前景十分有自信。早在2020年，即ION 224 II期临床研究开始前，Ionis就曾在其新闻稿中表示将优先考虑ION 224的研发并准备其商业化。ION 224并非Ionis唯一一款在研MASH药物，另外两款分别为ION455和ION839。这两款MASH药物均由Ionis与阿斯利康合作开发，分别作用于两种不同的蛋白质HSD17B13和PNPLA3。其中ION839进度较快，已进入II期临床，ION455则尚处于I期临床阶段。从MASH这个疾病概念被提出到现在，MASH药物的研发长期处于一边有人失意退出，另一边有人心怀壮志入局的状态。但这种持续的状态最近将有新变动，因为全球首款MASH新药已在FDA的后台等候多时，准备上市。整体来看，2024年的MASH领域注定喜讯不断。参考资料1.abdfce17-c2a5-48ec-86a9-e95adaf8447f (ionispharma.com)2.公司官网封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为团队原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cnBCMA ADC复活！退市后「群狼环伺」，归来前「一团乱麻」全球首款端粒酶抑制剂能否获批？为什么这场ODAC会议值得关注默克终止BTK抑制剂开发！啃不动“自免”的骨头，肝损伤风险谁来验证……点击这里，欣赏更多精彩内容！

▎药明康德内容团队编辑今日，Ionis Pharmaceuticals宣布其在研反义寡核苷酸（ASO）疗法ION224用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的2期临床试验取得积极结果。分析显示，ION224在两种剂量（120 mg和90 mg）下均达到了主要终点，实现了肝脏组织学改善，并且还达到了MASH消退这一重要的次要终点。这项分为两部分的多中心、随机双盲、安慰剂对照的2期研究旨在评估MASH（前名为非酒精性脂肪性肝炎[NASH]）成人患者接受每月一次皮下注射ION224的疗效、安全性和药代动力学。该研究招募了160例患者，在49周内接受ION224或安慰剂治疗。本次试验分析结果如下：试验达成主要终点，即通过非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）活动评分（NAS）至少降低2分来评估，接受120 mg（p<0.001）与90 mg（p=0.015）ION224患者显示具有统计学意义的肝脏组织学改善。亚组分析表明，在F2和F3（晚期）纤维化患者中观察到主要终点的显著改善。根据活检测量，ION224实现了统计学上显著的MASH缓解，且未出现纤维化恶化（p=0.039），试验达成关键次要终点。根据磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量结果，接受120 mg治疗的患者中有44%的肝脏脂肪变性相对减少≥50%，而安慰剂组的这一比例为3%。根据活检结果，有32%接受120 mg治疗的患者其纤维化得到≥1级的改善，且脂肪性肝炎没有恶化，而安慰剂组的这一比例为12.5%。ION224在试验中展现良好的安全性与耐受性。图片来源：123RFION224是一种在研反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，旨在减少二酰基甘油O-酰基转移酶2（DGAT2）的产生。DGAT2是催化甘油三酯合成的两种同工酶之一。它与DGAT1一起几乎承担了所有甘油三酯的合成。由于MASH中甘油三酯的合成主要由DGAT2的催化活性驱动，因此抑制它的活性可能抑制甘油三酯的合成，延缓NAFLD的疾病进展。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Ionis announces positive results from Phase 2 study of ION224, an investigational medicine demonstrating clinical efficacy in the treatment of NASH/MASH. Retrieved March 13, 2024 from https://www.prnewswire.com/news-releases/ionis-announces-positive-results-from-phase-2-study-of-ion224-an-investigational-medicine-demonstrating-clinical-efficacy-in-the-treatment-of-nashmash-302087276.html免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新