Eftrenonacog alfa

New analyses and real-world evidence highlight outcomes with Altuvoct®, Elocta® and Alprolix® in haemophilia A and B STOCKHOLM, June 30, 2026 /PRNewswire/ -- Sobi® today announced new data across its haemophilia portfolio will be presented at the 2026 Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), taking place in Paris, from 11–15 July 2026. Presentations include new analyses and real-world evidence evaluating treatment outcomes with Altuvoct, Elocta and Alprolix in people living with haemophilia A and B. The data being presented include oral and poster presentations evaluating joint health outcomes, bleeding outcomes, perioperative management and real-world treatment experience across multiple patient populations and clinical settings. "People living with haemophilia continue to seek treatment approaches that can support long-term bleed protection, joint health and quality of life in everyday clinical practice," said Lydia Abad-Franch, MD, Chief Medical Officer at Sobi. "The breadth of data being presented at ISTH 2026 reflects our continued commitment to advancing care through both clinical development and real-world evidence generation to help improve outcomes for people living with haemophilia." About ALTUVOCT® ALTUVOCT (efanesoctocog alfa) [Antihemophilic Factor (Recombinant), Fc-VWF-XTEN Fusion Protein] (formerly BIVV001) is the first high-sustained FVIII replacement therapy with the potential to deliver near-normal factor activity levels for a significant part of the week, improving bleed protection in a once-weekly dose for people with haemophilia A. Efanesoctocog alfa builds on the established Fc fusion technology by innovatively adding a region of von Willebrand factor and XTEN® polypeptides to extend its time in circulation. It is the only therapy that has been shown to break through the von Willebrand factor ceiling, which imposes a half-life limitation on current factor VIII therapies. The European Commission granted Orphan Drug designation in June 2019. It is approved and marketed as ALTUVOCT™ by Sobi in Europe, Israel, Saudi Arabia, United Arab Emirates and Kuwait. It is approved and marketed as ALTUVIIIO™ [Antihemophilic Factor (Recombinant), Fc-VWF-XTEN Fusion Protein-ehtl] by Sanofi in the United States, Japan and Taiwan. About Elocta®/Eloctate® Elocta®/Eloctate® (efmoroctocog alfa) is a recombinant clotting factor therapy developed for haemophilia A using Fc fusion technology to prolong circulation in the body. It is engineered by fusing factor VIII to the Fc portion of immunoglobulin G subclass 1, or IgG1 (a protein commonly found in the body), enabling Elocta to use a naturally occurring pathway to extend the time the therapy remains in the body (half-life). Elocta is manufactured using a human cell line in an environment free of animal and human additives. Elocta is approved and marketed by Sobi for the treatment of haemophilia A in the EU, the UK, Iceland, Kuwait, Liechtenstein, Norway, Bosnia & Herzegovina, Israel, North Macedonia, Oman, Serbia, Tunisia, Turkey, Saudi Arabia and Switzerland. It is approved and marketed as Eloctate® (Antihemophilic Factor [Recombinant], Fc Fusion Protein) by Sanofi in the United States, Canada Japan, Australia, New Zealand and other countries, where Sanofi has the marketing rights. About Alprolix® Alprolix® (eftrenonacog alfa) is a recombinant clotting factor therapy developed for haemophilia B using Fc fusion technology to prolong circulation in the body. It is engineered by fusing factor IX to the Fc portion of immunoglobulin G subclass 1, or IgG1 (a protein commonly found in the body), enabling Alprolix to use a naturally occurring pathway to extend the time the therapy remains in the body (half-life). Alprolix is manufactured using a human cell line in an environment free of animal and human additives. Alprolix is approved and marketed by Sobi for the treatment of haemophilia B in the EU, the UK, Iceland, Kuwait, Liechtenstein, Norway, Saudi Arabia and Switzerland. It is also approved in the United States, Canada, Japan, Australia, New Zealand and other countries where Sanofi has the marketing rights. About the Sanofi and Sobi collaboration Sobi and Sanofi collaborate on the development and commercialisation of Alprolix® and Elocta®/Eloctate®. The companies also collaborate on the development and commercialisation of ALTUVOCT® (efanesoctocog alfa), or ALTUVIIIO™ in the US. Sobi has final development and commercialisation rights in the Sobi territory (essentially Europe, North Africa, Russia, and most Middle Eastern markets). Sanofi has final development and commercialisation rights in North America and all other regions in the world excluding the Sobi territory. Sobi® Sobi is a global biopharma company unlocking the potential of breakthrough innovations, transforming everyday life for people living with rare diseases. Sobi has approximately 2,000 employees across Europe, North America, the Middle East, Asia and Australia. In 2025, revenue amounted to SEK 28 billion. Sobi's share (STO: SOBI) is listed on Nasdaq Stockholm. More about Sobi at sobi.com and LinkedIn. Contacts For details on how to contact the Sobi Investor Relations Team, please click here. For Sobi Media contacts, click here. Visiting address Norra Stationsgatan 93A, Stockholm +46 8 697 20 00 [email protected] This information was brought to you by Cision The following files are available for download: 21% more press release views with Request a Demo

摘要 Fc 融合蛋白，英文常见表述为 Fc fusion protein，是把免疫球蛋白 IgG 的 Fc 区与另一个具有治疗功能的蛋白、受体胞外结构域、配体、肽段或酶结构域融合而成的一类重组蛋白药物。它不是普通抗体药，也不是简单把两个蛋白“拼在一起”。更准确地说，它是一种利用 Fc 区实现半衰期延长、二聚化、提高分子稳定性、改善生产纯化和调节免疫效应功能的分子工程平台。 Fc 融合蛋白受到医药行业关注，最核心的原因是它把许多原本半衰期短、稳定性弱或成药性不足的蛋白分子，改造成更适合临床给药的药物形态。截至 2026 年 5 月，etanercept、abatacept、aflibercept、romiplostim、dulaglutide、rFVIII-Fc、rFIX-Fc、luspatercept 等代表产品已经说明，Fc 融合策略覆盖自身免疫、眼科、血液病、代谢病和罕见病等多个领域。 但 Fc 融合蛋白不能被简单理解为“加 Fc 就能长效”。Fc 结构会影响分子量、二聚化状态、空间构象、受体结合、糖基化、FcRn 结合、FcγR/C1q 效应功能、免疫原性和组织分布。对有些分子来说，Fc 融合可以显著改善药代和活性；对另一些分子来说，Fc 可能改变生物学功能、增加聚集风险，甚至带来非预期免疫效应。 从产业角度看，Fc 融合蛋白的价值不只是“延长半衰期”，而是提供一套较成熟的重组蛋白工程化思路。企业真正需要判断的是几个更具体的问题：目标分子是否需要二聚化？是否适合通过 FcRn 回收延长暴露？是否需要保留或沉默 Fc 效应功能？融合位点和 linker 是否影响活性？表达体系和糖基化是否可控？相对于抗体、PEG 化蛋白、白蛋白融合、小分子或核酸药物，是否有明确优势？ 本文的核心判断是：Fc 融合蛋白是成熟但仍有创新空间的生物药平台。它适合解决部分蛋白药“短半衰期、低稳定性、弱亲和力或需要配体捕获”的问题，但不是所有蛋白药的默认答案。真正高质量的 Fc 融合项目，必须同时回答分子设计、药代药效、CMC、免疫原性、监管可比性和商业化定位这六个问题。1. 什么是 Fc 融合蛋白？ Fc 融合蛋白的中文名通常为 Fc 融合蛋白，也可称为 Fc 融合重组蛋白。英文为 Fc fusion protein。这里的 Fc 指 fragment crystallizable region，即免疫球蛋白的可结晶片段区域，通常来自 IgG 的铰链区、CH2 和 CH3 区域。具体构型会根据产品设计进行截短、突变、糖基化调控或异源二聚化改造。 专业定义上，Fc 融合蛋白是将 IgG Fc 区与一个或多个功能性蛋白结构域通过基因工程方式连接，并在哺乳动物细胞等表达体系中生产的重组生物药。融合对象可以是受体胞外结构域、天然配体、肽段、酶、凝血因子、细胞因子受体片段或其他可溶性蛋白结构域。 通俗地说，Fc 融合蛋白就是给一个治疗性蛋白“接上 IgG Fc 尾部”。这个 Fc 尾部可以让分子更大、更稳定、更容易二聚化，也可以借助新生儿 Fc 受体（neonatal Fc receptor, FcRn）回收机制延长血液循环时间。 但这只是最简化的说法。Fc 区不是惰性标签，它本身具有生物学功能，包括： • 与 FcRn 结合，影响血清半衰期。 • 与 Fcγ 受体结合，可能介导 ADCC、ADCP 等效应功能。 • 与 C1q 结合，可能激活补体。 • 形成二聚体，改变融合分子的亲和力和空间构象。 • 影响表达、纯化、稳定性、聚集和糖基化。 几个容易混淆的概念需要先区分： 概念 主要含义 与 Fc 融合蛋白的关系 Fc 融合蛋白 Fc 区与功能蛋白结构域融合形成的重组蛋白 本文讨论主体 单克隆抗体 由抗原结合 Fab 区和 Fc 区组成的完整 IgG 分子 也含 Fc，但不是 Fc 融合蛋白 Fc 工程 对 Fc 区进行突变以改变半衰期、效应功能或稳定性 可用于抗体，也可用于 Fc 融合蛋白 FcRn 调控 IgG 和部分 Fc 融合蛋白半衰期的重要受体 Fc 融合蛋白长效化的重要机制之一 PEG 化蛋白 通过聚乙二醇修饰延长半衰期 与 Fc 融合蛋白同属蛋白长效化策略 白蛋白融合蛋白 将治疗蛋白与白蛋白融合或结合白蛋白 另一类长效化平台，与 Fc 融合有相似目标但机制不同 因此，本文讨论的 Fc 融合蛋白，主要聚焦治疗性重组蛋白药物中的 Fc 融合设计、临床应用、CMC 和产业化问题。2. Fc 融合蛋白为什么受到医药行业关注？ 2.1 它解决了很多蛋白药半衰期过短的问题 许多天然蛋白、肽段、细胞因子、受体片段和酶在体内很快被肾脏清除或蛋白酶降解，直接成药往往需要频繁给药。Fc 融合可以通过增加分子量、减少肾小球滤过，并利用 FcRn 介导的内体回收机制，延长体内暴露。 FcRn 的关键特点是 pH 依赖性结合：IgG 或 Fc 融合蛋白在酸性内体环境中与 FcRn 结合，避免进入溶酶体降解，随后回到细胞表面并在中性 pH 下释放。这个机制是 IgG 半衰期较长的重要基础，也是 Fc 融合蛋白长效化设计的核心生物学依据。2.2 它可以把“可溶性受体”变成药物 Fc 融合蛋白最典型的一类应用，是把受体胞外结构域做成可溶性“诱饵受体”。这类药物通过结合配体，阻断配体与细胞表面受体相互作用。 Etanercept 是 TNF 受体胞外结构域与 Fc 融合的代表产品；aflibercept 是 VEGF 相关受体结构域与 Fc 融合的代表产品；rilonacept 则利用 IL-1 相关受体结构域捕获 IL-1。它们的共同逻辑是：不直接攻击细胞，而是把致病配体“截获”在细胞外。2.3 它给重组蛋白药物提供了平台化开发路径 Fc 融合蛋白通常可借鉴抗体药物的部分生产经验，包括 CHO 细胞表达、Fc 相关亲和纯化、糖基化分析、聚集体控制、宿主细胞蛋白和残留 DNA 控制等。需要注意的是，这不意味着 Fc 融合蛋白 CMC 简单。它只是比许多完全新型蛋白平台拥有更多产业经验。 对企业而言，Fc 融合蛋白的吸引力在于： • 分子设计逻辑相对清晰。 • 可利用成熟哺乳动物细胞表达体系。 • 可利用 Fc 区进行亲和纯化。 • 可通过 Fc 工程调节半衰期和效应功能。 • 已有多个获批产品验证监管路径。2.4 它仍然有差异化创新空间 Fc 融合蛋白不是老技术的简单重复。近年来，行业仍在围绕以下方向优化： • Fc 沉默突变，降低不需要的 FcγR 或补体结合。 • FcRn 亲和力调节，改善半衰期或组织分布。 • 异源二聚化 Fc，用于非对称融合或双功能分子。 • linker 和融合方向优化，减少空间位阻。 • 单体化 Fc 融合，降低不必要二聚化带来的活性改变。 • 与双抗、细胞因子、凝血因子、TGF-β 超家族配体捕获等机制结合。 所以，Fc 融合蛋白不是一个已经结束的方向，而是一个仍在持续工程化迭代的成熟平台。3. Fc 融合蛋白的纵向发展时间线 时间 关键事件 行业意义 1970s-1980s IgG Fc 结构、Fc 受体和免疫效应功能研究逐步深入 为利用 Fc 区进行蛋白工程奠定基础 1989 年 Capon 等报道 CD4-IgG 融合蛋白等早期免疫黏附素设计 Fc 融合从概念走向可工程化分子形式 1990s 可溶性受体-Fc、配体-Fc、免疫黏附素等研究活跃 Fc 融合成为重组蛋白长效化和配体捕获的重要策略 1998 年 FDA 批准 etanercept，用于类风湿关节炎等炎症性疾病 Fc 融合蛋白进入商业化生物药时代 2005 年 FDA 批准 abatacept，用于类风湿关节炎 CTLA-4-Fc 验证 T 细胞共刺激调节的临床价值 2008 年 FDA 批准 romiplostim，用于慢性免疫性血小板减少症 “peptibody”形式扩展了 Fc 融合蛋白边界 2011 年 FDA 批准 aflibercept 眼内注射剂，用于湿性年龄相关性黄斑变性 VEGF trap 成为眼科抗血管生成治疗代表性 Fc 融合产品 2014 年 FDA 批准 rFVIII-Fc 和 rFIX-Fc 相关长效凝血因子产品 Fc 融合进入凝血因子长效化领域 2014 年 FDA 批准 dulaglutide，用于 2 型糖尿病 GLP-1-Fc 说明 Fc 融合可服务代谢病慢病给药便利性 2019 年 FDA 批准 luspatercept，用于部分贫血相关适应证 配体 trap 类 Fc 融合蛋白在血液病中获得验证 2020s Fc 工程、Fc 沉默、异源二聚化、长效化凝血因子和新型配体 trap 持续发展 竞争从“能否融合”转向“融合后是否真正带来临床和产业优势” 这条时间线说明，Fc 融合蛋白的发展并不是单纯围绕半衰期延长。早期行业关注的是可溶性受体和免疫黏附素；商业化阶段验证了炎症、自身免疫和眼科配体捕获；随后又扩展到凝血因子、代谢病、血液病和复杂蛋白工程。 进入 2020s 后，Fc 融合蛋白的核心问题已经从“能不能做成长效蛋白”转向“具体融合设计是否改善了临床风险收益比和商业化可行性”。4. 从研发角度看，Fc 融合蛋白可分为几类？ Fc 融合蛋白可以按结构来源分类，也可以按开发目的分类。对研发立项来说，后者往往更实用。企业首先要判断自己想解决什么问题，然后再决定 Fc 如何参与分子设计。 开发目的 设计逻辑 代表方向 关键问题 长效化 利用 FcRn 回收和分子量增加，延长体内暴露 GLP-1 相关长效蛋白、凝血因子-Fc 长效是否真正改善疗效、依从性或给药便利性 配体捕获 将受体胞外结构域与 Fc 融合，形成可溶性诱饵受体 TNF receptor-Fc、VEGF trap、IL-1 trap 配体谱是否清楚，长期阻断是否安全 免疫调节 利用免疫检查点或共刺激相关结构域调节免疫反应 CTLA-4-Fc 免疫抑制强度、感染风险和适应证定位 受体激动或信号调节 将肽段、配体或功能结构域与 Fc 融合，改变受体激活方式 TPO receptor agonist peptibody 二聚化是否导致过强或异常信号 蛋白替代 将酶、凝血因子或功能蛋白与 Fc 融合 rFVIII-Fc、rFIX-Fc 活性保持、免疫原性和长期给药安全性 双功能或工程化平台 通过 Fc 工程、异源二聚体或非对称构型实现复杂功能 工程化 Fc 融合蛋白 结构表征、效价方法和 CMC 可解释性 在这个框架下，再看具体结构类型会更清楚。4.1 受体胞外结构域-Fc 融合蛋白 这是最经典的 Fc 融合形式之一。它把细胞表面受体的胞外配体结合结构域与 Fc 连接，形成可溶性诱饵受体，用于捕获致病配体。 代表逻辑包括： • TNF 受体-Fc：捕获 TNF，抑制炎症信号。 • CTLA-4-Fc：结合 CD80/CD86，调节 T 细胞共刺激。 • VEGF receptor trap-Fc：结合 VEGF 家族相关因子，抑制异常血管生成。 • IL-1 trap-Fc：捕获 IL-1 相关炎症因子。 这类分子的优势是机制直观，适合“配体驱动型疾病”。难点在于配体谱、亲和力、选择性、组织分布和长期阻断带来的安全性。4.2 配体、细胞因子或肽段-Fc 融合蛋白 这类分子把具有生物活性的配体、细胞因子、激素样分子或肽段与 Fc 融合，目标通常是延长半衰期、提高稳定性或增强受体聚集。 例如，dulaglutide 属于 GLP-1 受体激动剂相关 Fc 融合设计；romiplostim 是含 Fc 骨架的血小板生成素受体激动剂 peptibody。此类设计的关键问题是：融合后是否仍保持正确受体激活模式，以及二聚化是否造成过强或异常信号。4.3 酶、凝血因子或功能蛋白-Fc 融合蛋白 这类设计多用于蛋白替代或凝血因子长效化。rFVIII-Fc、rFIX-Fc 等产品利用 Fc 融合延长凝血因子体内暴露，从而减少给药频率。 这类分子的难点在于，功能蛋白本身结构复杂，融合 Fc 后可能影响活性、构象、糖基化、蛋白酶敏感性和凝血相关安全性。尤其是凝血因子，药效、出血控制、血栓风险和免疫原性都必须系统评估。4.4 Fc 工程化融合蛋白 随着 Fc 工程成熟，越来越多 Fc 融合蛋白不再使用“原样 Fc”，而是根据治疗目的调整 Fc 区。 常见方向包括： • 增强 FcRn 结合，提高半衰期。 • 降低 FcγR 和 C1q 结合，减少 ADCC、ADCP 或 CDC。 • 改变糖基化位点，降低非预期免疫效应。 • 使用 knob-into-hole、CrossMab 类似思想或其他异源二聚化策略，构建非对称融合蛋白。 • 调整 hinge 区长度和柔性，降低空间位阻。 这类产品更接近“Fc 结构平台工程”，对分子表征和机制解释要求更高。5. Fc 融合蛋白从概念走向应用的关键难点 5.1 融合位点和 linker 决定活性是否保留 Fc 融合蛋白不是把 Fc 接到任意一端就能成功。N 端融合、C 端融合、linker 长度、linker 柔性、铰链区结构、二硫键状态都会影响目标结构域是否正确折叠和暴露。 如果融合结构造成空间位阻，可能出现： • 目标配体或受体结合能力下降。 • 受体激活方式改变。 • 分子二聚化带来异常交联。 • 蛋白聚集增加。 • 体内分布和清除机制改变。 因此，Fc 融合蛋白早期设计通常需要多个构型并行比较，而不是只做一个理论构型。5.2 半衰期延长不等于疗效更好 Fc 融合的一个核心卖点是长效化，但长效并不自动转化为更好疗效。 对阻断型分子来说，较长暴露可能带来更稳定的靶点覆盖；对激动型分子来说，过长或过强信号可能增加安全性风险。对于局部给药产品，如眼内注射 aflibercept，局部药代、组织停留和受体结合，比单纯血清半衰期更重要。 企业需要回答的是：目标疾病需要持续阻断、间歇刺激，还是短暂暴露？如果药效需要精细调控，过长半衰期反而可能降低安全管理灵活性。5.3 Fc 效应功能可能是优势，也可能是风险 有些 Fc 融合蛋白希望保留 Fc 效应功能，例如通过 FcγR 参与免疫细胞作用。但更多非肿瘤、非细胞清除类 Fc 融合蛋白并不希望引发 ADCC、ADCP 或补体激活。 因此，Fc 区选择和工程化需要非常谨慎： • IgG1 Fc 效应功能较强，可能需要沉默突变。 • IgG2、IgG4 或工程化 Fc 可能降低效应功能，但也有各自稳定性和结构问题。 • 糖基化变化可能改变 FcγR 结合。 • 聚集体可能放大免疫激活风险。 这也是为什么 Fc 融合蛋白不能只看 FcRn 半衰期，还必须看 FcγR、C1q、糖基化和聚集体。5.4 CMC：融合蛋白比普通重组蛋白更需要结构解释 Fc 融合蛋白通常由多个功能结构域组成，质量属性复杂。关键质量控制项目包括： • 分子量、完整性和片段。 • 二聚体、错配体、聚集体和高分子杂质。 • 目标结构域结合活性或生物学效价。 • FcRn、FcγR、C1q 等结合能力。 • 糖基化谱、唾液酸化、岩藻糖基化和高甘露糖结构。 • 宿主细胞蛋白、宿主细胞 DNA 和残留 Protein A。 • 电荷异质性、氧化、脱酰胺、剪切和末端修饰。 • 稳定性、冻融敏感性和制剂相容性。 与单抗相比，Fc 融合蛋白的目标结构域差异更大，平台方法不能简单照搬。与普通重组蛋白相比，它又多了 Fc 相关效应功能和糖基化问题。 更关键的是，CMC 不能停留在“检测项目齐全”。企业需要证明三条逻辑链是闭合的：第一，功能结构域是否保持预期结合或生物学活性；第二，Fc 区是否具备预期半衰期和效应功能特征；第三，聚集体、片段、糖基化和电荷异质性等质量属性是否被控制在不会影响安全性、有效性和批间一致性的范围内。 换句话说，Fc 融合蛋白的质量研究不是把抗体方法和重组蛋白方法简单相加，而是要解释“融合之后形成的新分子”为什么可控。5.5 免疫原性需要全流程评估 Fc 融合蛋白可能因非天然连接序列、linker、融合界面、新表位、聚集体、宿主细胞杂质或糖基化差异产生免疫原性。FDA 对治疗性蛋白免疫原性评估强调风险导向，需要结合产品、患者、疾病、给药途径、剂量、疗程和检测方法综合判断。 免疫原性风险可能导致： • 抗药抗体产生。 • 暴露下降或疗效减弱。 • 中和内源性蛋白功能。 • 过敏反应或输注/注射反应。 • 长期安全性不确定性。 因此，Fc 融合蛋白开发不能只做体外活性和 PK，还需要建立抗药抗体检测、必要时的中和抗体检测，以及免疫原性与 PK/PD、疗效和安全性的关联分析。6. 临床转化或应用现状 截至 2026 年 5 月，Fc 融合蛋白已经有多个成熟上市产品，但不同方向成熟度差异明显。 方向 代表产品或机制 成熟度 核心关注点 炎症和自身免疫 etanercept、abatacept、belatacept 高 长期免疫抑制、感染风险、适应证扩展和生物类似药竞争 眼科抗血管生成 aflibercept 高 给药间隔、眼内安全性、真实世界依从性和类似药竞争 罕见炎症病 rilonacept 等 IL-1 trap 类产品 中高 患者规模、长期安全性和定价支付 血液和凝血 romiplostim、rFVIII-Fc、rFIX-Fc、luspatercept 中高 出血/血栓平衡、免疫原性、长期用药和替代疗法竞争 代谢病 dulaglutide 等 GLP-1 相关长效蛋白 高 给药便利性、同类竞争、疗效差异和商业化周期 新型细胞因子/配体 trap TGF-β 超家族、IL、趋化因子相关方向 临床探索 靶点选择、系统性阻断风险和机制解释 为了避免把 Fc 融合蛋白理解成一个抽象平台，可以看几个代表性产品： 通用名 常见商品名 融合设计逻辑 主要疾病方向 对研发的启示 etanercept Enbrel TNF receptor-Fc 类风湿关节炎、银屑病关节炎等炎症性疾病 可溶性受体-Fc 可用于配体捕获，但长期免疫抑制风险需要管理 abatacept Orencia CTLA-4-Fc 类风湿关节炎等自身免疫疾病 Fc 融合可用于调节免疫共刺激，不只是中和细胞因子 aflibercept Eylea VEGF receptor trap-Fc 湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病黄斑水肿等眼科疾病 配体 trap 可形成高亲和力捕获平台，但局部给药产品不能只看血清半衰期 romiplostim Nplate Fc 骨架连接 TPO 受体激动肽段 免疫性血小板减少症 Fc 也可作为肽段长效化和二聚化骨架，但受体激动强度需要控制 dulaglutide Trulicity GLP-1 类结构与 Fc 融合 2 型糖尿病 Fc 融合可改善慢病给药便利性，但同类竞争会快速转向疗效、体重获益和商业化能力 efmoroctocog alfa Eloctate rFVIII-Fc 血友病 A 长效化可降低部分患者给药负担，但凝血因子活性、免疫原性和替代疗法竞争都很关键 eftrenonacog alfa Alprolix rFIX-Fc 血友病 B Fc 融合在凝血因子 IX 中长效化价值更明显，但仍需与其他长效技术和基因治疗比较 luspatercept Reblozyl Activin receptor IIB 相关配体 trap-Fc 部分贫血相关疾病 Fc 融合可用于 TGF-β 超家族配体调节，但机制复杂、患者选择重要 从临床转化角度看，Fc 融合蛋白更适合以下场景： • 目标分子天然半衰期短，需要长效化。 • 作用机制适合配体捕获或受体阻断。 • 二聚化可增强亲和力或功能。 • 目标疾病需要较稳定的体内暴露。 • Fc 效应功能可被合理利用或可被有效沉默。 • CMC 能够稳定表达、纯化和表征。 相反，如果治疗窗口很窄、需要快速停药、目标组织不适合大分子进入，或者融合后容易导致异常受体聚集，Fc 融合蛋白就未必是最佳方案。7. 监管视角7.1 Fc 融合蛋白通常按治疗性重组蛋白/生物制品评价 监管上，Fc 融合蛋白通常被纳入治疗性生物制品或重组蛋白药物范畴。申报资料需要说明分子设计、表达系统、生产工艺、质量研究、非临床药效和安全性、临床方案及风险管理。 在中国语境下，Fc 融合蛋白既可能作为创新治疗用生物制品开发，也可能进入生物类似药或改良型生物制品竞争。CDE 已持续发布生物制品药学研究、生物类似药研发与评价、临床试验申请资料撰写等相关技术要求。对 Fc 融合蛋白而言，这类监管趋势意味着，企业需要在早期就系统说明结构、工艺、质量属性和分析方法，而不是等到临床后期再补齐 CMC 逻辑。 如果项目定位为创新药，监管关注点会集中在机制合理性、非临床相关性、首次人体试验风险控制和质量可控性。如果项目定位为类似药或改良型产品，监管关注点会进一步转向参照药选择、相似性证据、临床外推、差异是否具有临床意义，以及上市后变更管理。7.2 FDA：免疫原性和 ADA 检测是治疗性蛋白重点 FDA 的治疗性蛋白免疫原性指南强调，应采用风险导向方式评估和降低免疫反应相关风险。FDA 2019 年关于抗药抗体检测方法开发与验证的指南，则关注筛选、确认、滴度和中和抗体检测等方法学问题。 这对 Fc 融合蛋白尤其重要，因为融合界面、linker、聚集体和糖基化都可能影响免疫原性。临床开发中不能只报告 ADA 阳性率，还要分析 ADA 与暴露、疗效、安全性和中和活性的关系。7.3 ICH Q5E：工艺变更和可比性压力很现实 Fc 融合蛋白属于复杂生物技术产品，开发和上市后经常面临工艺放大、细胞株变更、纯化步骤调整、制剂优化或生产场地变更。ICH Q5E 提供了生物技术/生物制品制造工艺变更前后可比性评估原则，其重点是证明工艺变化不会对质量、安全性和有效性产生不利影响。 对 Fc 融合蛋白来说，可比性评估通常要特别关注： • 功能结构域活性是否变化。 • Fc 相关结合功能是否变化。 • 糖基化、电荷异质性和聚集体是否变化。 • 片段、剪切和降解谱是否变化。 • 药代、免疫原性和效价是否可能受影响。7.4 生物类似药路径：可行但不简单 部分 Fc 融合蛋白已经进入生物类似药竞争阶段。例如，截至 2026 年 5 月，FDA 已批准 aflibercept 的可互换生物类似药。Fc 融合蛋白做生物类似药的难点在于，参照药结构通常比普通重组蛋白更复杂，既要比较功能结构域，也要比较 Fc 区相关质量属性。 企业不能只证明“主成分序列一样”。相似性研究需要覆盖高级结构、糖基化、结合活性、生物学效价、杂质谱、稳定性、PK/PD、免疫原性和必要的临床数据。 对中国企业来说，还要考虑商业化现实。Fc 融合蛋白类似药或改良型产品一旦进入成熟适应证，竞争往往不只发生在技术层面，还会受到医保支付、医院准入、同类产品价格、临床路径和医生使用习惯影响。一个产品即使药学上可开发，也未必在商业上值得开发。8. 产业机会在哪里？8.1 机会一：成熟靶点上的给药便利性和长效化 在慢性病、罕见病和长期替代治疗中，给药频率会显著影响依从性和商业化价值。Fc 融合可用于延长给药间隔，减少患者负担。 但这种机会必须建立在真实临床价值上。仅仅从每日给药变成每周给药，如果疗效、安全性或成本没有优势，商业价值有限。8.2 机会二：配体 trap 和可溶性受体平台 很多疾病由过度活跃的细胞因子、配体或生长因子驱动。对这类机制，Fc 融合的诱饵受体策略仍然有吸引力。 潜在方向包括： • 炎症因子捕获。 • 血管生成因子捕获。 • TGF-β 超家族配体调节。 • 免疫共刺激/共抑制通路调控。 • 纤维化和组织重塑相关配体阻断。 关键是靶点生物学必须足够清楚。配体 trap 往往不是只阻断一个分子，可能同时影响多个相关配体，因此安全性和机制解释更重要。8.3 机会三：复杂蛋白和罕见病替代疗法 对酶替代、凝血因子、激素样蛋白和其他功能蛋白，Fc 融合可能改善体内暴露和给药便利性。罕见病领域患者数量少、治疗负担高，对长效化平台有现实需求。 但罕见病项目也面临挑战：自然病程数据不足、临床终点难设计、患者入组困难、支付压力高，且免疫原性可能对长期治疗影响更大。8.4 机会四：Fc 工程带来的差异化 新一代 Fc 融合蛋白不应只复制早期分子，而应利用 Fc 工程实现更精细设计。例如： • 沉默 Fc 效应功能，降低不必要免疫激活。 • 优化 FcRn 结合，改善半衰期。 • 设计异源二聚体，实现双功能或非对称结构。 • 通过 glycoengineering 调节 Fc 受体结合。 • 优化 linker 和构象，提高靶点结合效率。 这类机会更适合有蛋白工程、结构生物学、细胞功能评价和 CMC 平台能力的企业。9. 横向对比：Fc 融合蛋白与相邻技术的优势和缺陷 对比对象 Fc 融合蛋白的潜在优势 Fc 融合蛋白的主要缺陷 更适合的应用场景 普通重组蛋白 半衰期更长，稳定性可能更好，可利用 Fc 亲和纯化 分子更大，结构更复杂，可能改变活性和免疫原性 短半衰期蛋白、需要二聚化或长期暴露的蛋白药 PEG 化蛋白 生物学机制更明确，可通过 FcRn 回收，生产和表征经验较多 Fc 可能带来效应功能和糖基化复杂性，分子设计难度高 需要 IgG 样长效化且可接受大分子属性的项目 白蛋白融合蛋白 Fc 可提供二聚化和 FcRn 相关长效化，部分产品可利用 Fc 相关亲和纯化 Fc 融合需额外管理 FcγR、C1q、糖基化和免疫效应功能 需要二聚化、配体捕获或 Fc 工程调节的项目 单克隆抗体 可直接使用天然受体/配体结构域，适合配体 trap 靶点特异性和亲和力优化空间未必优于抗体 配体谱清楚、需要同时捕获多个相关配体的疾病 双抗/多抗 结构相对更直观，部分产品 CMC 经验更成熟 功能复杂度和靶点组合能力通常不如双抗 单一通路阻断、可溶性配体捕获、长效蛋白替代 小分子药物 对细胞外蛋白互作和大界面靶点可能更有优势，特异性可由天然蛋白结构域提供 通常需要注射给药，组织穿透有限，制造成本高 细胞外靶点、可溶性配体、蛋白替代和慢病注射治疗 横向看，Fc 融合蛋白不是为了替代所有抗体或蛋白药。它更适合那些“目标位于细胞外、天然结构域具备功能、长效暴露有价值、二聚化有利或可控”的场景。 反过来，如果目标在细胞内、需要口服便利性、需要快速停药，或者疾病机制并不依赖可溶性配体和细胞外受体互作，Fc 融合蛋白通常不是最优路径。10. 主要风险与误区误区一：把 Fc 当成惰性长效标签 Fc 区不是一个没有功能的“尾巴”。它会影响半衰期、免疫效应、糖基化、纯化、稳定性和聚集。若项目不需要 FcγR 或补体相关功能，就必须证明这些功能被合理控制。误区二：认为半衰期越长越好 长效化必须服务于临床目标。对于需要快速调剂量或停药的治疗，过长半衰期可能增加安全管理难度。对激动型分子，持续刺激还可能带来受体脱敏或系统性毒性。误区三：用抗体 CMC 经验直接套用 Fc 融合蛋白 Fc 融合蛋白虽然含 Fc，但不等同于单抗。不同融合伙伴可能带来独特的剪切、错折叠、聚集、活性检测和稳定性问题。平台工艺有参考价值，但不能替代产品特异性研究。误区四：只看融合后体外活性，不看体内机制 Fc 融合可能改变组织分布、受体聚集、靶点占有率和清除路径。体外活性强不代表体内疗效好，更不代表安全性可接受。误区五：忽视免疫原性和长期用药风险 很多 Fc 融合蛋白用于慢性病，需要长期给药。免疫原性、感染风险、过敏反应、抗药抗体和内源性蛋白中和风险，都需要在开发早期纳入评估。11. 对企业研发立项的建议 如果一家企业准备布局 Fc 融合蛋白，建议先回答以下问题： 1. 产品定位是什么：长效化蛋白、配体 trap、受体激动剂、蛋白替代，还是双功能平台？ 2. 为什么必须用 Fc 融合，而不是单抗、普通重组蛋白、PEG 化、白蛋白融合、小分子或核酸药物？ 3. 目标机制是否足够清楚，配体、受体和疾病之间是否有强因果关系？ 4. 融合伙伴放在 N 端还是 C 端，linker 如何设计，二聚化是否有利？ 5. 是否需要保留 Fc 效应功能，还是需要 Fc silencing？ 6. FcRn 结合是否真正改善药代，是否有物种差异和临床外推风险？ 7. 体外活性检测能否反映作用机制，而不是只测一个简单结合信号？ 8. 表达体系是否稳定，糖基化、聚集、剪切和片段是否可控？ 9. 是否已有可靠的抗药抗体和中和抗体检测方法开发计划？ 10. 是否有清晰的监管路径，包括创新药、生物类似药或改良型生物制品路径？ 11. 专利壁垒在哪里：靶点、融合构型、linker、Fc 突变、用途、工艺还是制剂？ 12. 商业化上，给药便利性、疗效优势和成本是否足以支持目标市场？ 对早期立项而言，最关键的不是能不能做出 Fc 融合蛋白，而是融合后为什么比现有疗法更值得开发。如果这个问题回答不清楚，项目很容易停留在分子工程层面的技术展示。12. 结论 Fc 融合蛋白是生物药产业中非常重要的一类重组蛋白平台。它利用 IgG Fc 区的半衰期、二聚化、稳定性和可生产性优势，把许多天然蛋白、受体片段、配体和功能蛋白改造成可临床应用的药物。 它的成熟度已经被多个上市产品验证，但它并不是低风险模板。Fc 区会带来复杂的药代、效应功能、糖基化、免疫原性和 CMC 问题。优秀的 Fc 融合蛋白项目，需要在分子设计之初就把机制、构象、药代、效价、质量属性和临床定位连成闭环。 对医药行业读者来说，理解 Fc 融合蛋白，不能只记住“延长半衰期”这一个标签。更准确的理解是：Fc 融合蛋白是一套成熟的蛋白工程平台，它能放大某些治疗蛋白的价值，也会放大设计不当带来的风险。真正值得布局的项目，一定不是因为可以融合，而是因为融合后能解决一个明确的临床和产业问题。