Semaglutide (Camurus)

多肽疗法作为介于小分子和生物大分子之间的重要药物形式，凭借其高靶点亲和力与特异性，在糖尿病、肿瘤及心血管疾病等领域展现出巨大潜力。然而，其临床转化常受限于体内快速的酶促降解、膜通透性低及清除迅速等代谢与药代动力学挑战。 其中，代谢稳定性是决定多肽药物成药性的核心瓶颈。近期, 美国基因泰克公司发表于《J. Med. Chem.》的综述系统总结了克服多肽代谢不稳定性的前沿策略与成功案例，为理性设计提供了清晰的技术路径。 提升多肽代谢稳定性策略 非经典氨基酸引入 最根本的策略在于对多肽骨架的直接化学修饰，以使其逃逸内源性蛋白酶的识别与切割。引入非经典氨基酸（NCAAs）是应用最广泛的方法之一。这包括通过D-氨基酸取代改变手性，使肽链对L-特异性蛋白酶产生抗性，如奥曲肽中的D-苯丙氨酸和戈舍瑞林中的D-丝氨酸。 N-甲基化能破坏酰胺键的氢键模式，显著阻碍酶切，免疫抑制剂环孢素A（含7个N-甲基）和新型KRAS抑制剂LUNA18（含5个N-甲基）是典范。α-烷基化，如在司美格鲁肽和替尔泊肽中用α-氨基异丁酸（Aib）取代丙氨酸，可有效阻断二肽基肽酶-4（DPP-4）的水解。 更深层次的骨架工程还包括构建拟肽（Peptoids，侧链转移至氮原子）和反向异构肽（Retro-inverso Peptides），前者产生非手性、完全抗酶解的骨架，后者通过反转肽键方向和氨基酸手性，在维持侧链空间构象的同时使酰胺键无法被识别。 此外，对特定蛋白酶识别位点的侧链进行改造，如用瓜氨酸的脲基异构体替代精氨酸的胍基以抵抗胰蛋白酶水解，或引入氟原子产生电子屏蔽效应以抵御CYP介导的氧化，均为行之有效的精细调控手段。 提升MK-0616（enlicitide）代谢稳定性的优化策略 这些策略在MK-0616（enlicitide）的优化中得到集中体现：通过引入D-丙氨酸、脯氨酸-丙氨酸二肽替换以及关键位置的α-甲基化，系统性地封堵了胃肠道蛋白酶的攻击位点。 环化与稳定构象 将线性肽的柔性结构通过共价键约束成环，是提升代谢稳定性的另一支柱性策略。环化不仅能保护肽链末端免遭外切蛋白酶攻击，还能将分子锁定在生物活性构象，常伴随效力的提升。 环化方式多样，包括首尾环化（如环孢素A）、侧链间环化（如通过二硫键稳定的奥曲肽）以及更复杂的多环体系（如环肽毒素）。二硫键是常见的环化桥梁，但其本身易被体内硫醇分子还原，为此发展出了硫醚、二硒键、烷烃链等多种二硫键模拟物用于稳定结构，如在卡贝缩宫素中的应用。 首个进入临床的“订书肽”ALRN-6924的核心结构，其通过烃链稳定α-螺旋。 近年来，烃链“订书”（Stapling）技术通过引入全碳氢链交联稳定α-螺旋结构，在维持细胞膜渗透性的同时极大地增强了抗蛋白酶解能力。首个进入临床的订书肽ALRN-6924（sulanemadlin），通过一条烃链“订书钉”稳定其α-螺旋结构，靶向细胞内p53-MDM2/MDMX相互作用，证明了该技术用于靶向细胞内蛋白-蛋白相互作用的可行性。 酰化/脂化与PEG化 除了改造肽链自身，通过共价连接大分子以增加分子尺寸、改变分布特征，是延长半衰期的有效手段。脂化（Lipidation）通过在肽链上连接脂肪酸链（如棕榈酸），使其可逆地结合血浆中的白蛋白，从而躲避肾脏快速滤过和酶解。 GLP-1的天然序列及开发为长效药物司美格鲁肽所进行的关键结构修饰 利拉鲁肽和司美格鲁肽的成功正是这一策略的典型：司美格鲁肽在Lys26位点通过一个间隔基连接一条C18脂肪二酸链，实现了与白蛋白的强结合，将其半衰期从GLP-1的几分钟延长至约一周。脂肪酸链的长度和间隔基的结构对活性和半衰期有精细的调节作用。 聚乙二醇化（PEGylation）则通过共价连接聚乙二醇链来增大分子体积、屏蔽酶切位点并降低免疫原性。例如，培加尼肽（peginesatide）将两个促红细胞生成素模拟肽与一个40 kDa的分支PEG连接，在透析患者中的半衰期可达约4天。PEG化在补体抑制剂Pegcetacoplan等药物中也得到了成功应用。 先进递送技术与融合蛋白策略 对于口服或多肽难以到达的组织，先进的递送系统至关重要。纳米载体（如基于PLGA、脂质体、胶束的纳米粒子）能够包载多肽，保护其免受胃肠道苛刻环境和全身循环中蛋白酶的降解，并可能促进跨膜吸收。口服胰岛素纳米制剂是该领域长期研究的重点。 此外，与长效蛋白融合是另一种高效策略。例如，阿必鲁肽（albiglutide）将两个GLP-1类似物融合至人血清白蛋白，度拉糖肽（dulaglutide）则将GLP-1类似物融合至IgG4 Fc片段，均通过FcRn介导的回收机制，将半衰期显著延长至数天。 用于全面模拟并评估口服多肽在胃肠稳定性、吸收和首过代谢等关键环节的表现的体外实验流程。 在口服递送中，渗透促进剂（PE）的应用已成功推向市场。口服奥曲肽（Mycapssa）和口服司美格鲁肽（Rybelsus）均借助PE技术实现了尽管很低但具有治疗意义的生物利用度。评估口服生物利用度需要一套涵盖胃肠稳定性、肝代谢和渗透性的级联实验体系。 总结与展望 综上所述，提升多肽代谢稳定性的策略已形成一个从原子水平化学修饰到宏观递送系统的完整工具箱。司美格鲁肽、MK-0616、LUNA18、ALRN-6924以及奥曲肽类似物等成功案例，无一不是综合运用多种策略进行理性优化的结果。 未来，随着人工智能与机器学习在肽构象预测、性质优化和“变色龙”特性（chameleonicity）设计中的应用，以及高通量展示筛选技术和新型表征工具（如高分辨离子淌度质谱用于软点识别）的进步，多肽药物的发现与优化将更加系统化、智能化。 多肽代谢稳定性评价的多种体外系统 通过整合高质量的实验数据、体外-体内相关性研究和PBPK建模，建立针对多肽ADME特性的系统性研发框架，必将加速更多高效、稳定的多肽疗法从实验室走向临床，攻克以往难以成药的靶点。

司美格鲁肽再向FDA递交监管申请 诺和诺德（Novo Nordisk）今日宣布，已向美国FDA提交7.2 mg Wegovy（semaglutide，司美格鲁肽）注射剂的补充新药申请（sNDA），拟用于联合低热量饮食和增加体力活动，以帮助肥胖成人进行长期体重管理。7.2 mg Wegovy的监管申请也正在接受欧洲药品管理局（EMA）审评，预计2026年第一季度公布结果。 本次申请主要基于来自STEP UP的研究结果，这是一项为期72周的3期、随机、双盲、安慰剂对照试验，入组1407名身体质量指数（BMI）≥30 kg/m²的肥胖成年人，患者均无糖尿病史。试验结果显示，在患者依从治疗的前提下，每周一次7.2 mg Wegovy使患者（基线平均体重249磅）在72周后实现了平均20.7%的体重下降，明显优于接受2.4 mg剂量患者的17.5%降幅及安慰剂组的2.4%。此外，33.2%的7.2 mg组患者体重降幅达到或超过25%，远高于2.4 mg组的16.7%与安慰剂组的0%。在将中途停药者纳入分析后，7.2 mg组患者的平均体重下降仍达18.7%，同样优于2.4 mg组的15.6%与安慰剂组的3.9%。此外，7.2 mg组中有90.7%的患者实现≥5%体重下降，亦高于2.4 mg组的89.9%和安慰剂组的36.8%。 Wegovy是一种GLP-1受体激动剂，它能够刺激胰岛素的生成，并抑制胰高血糖素分泌，降低食欲和食物摄入量。2021年6月FDA批准其用于治疗普通肥胖患者，它是自2014年以来美国FDA批准的首款用于控制普通肥胖症或超重的新药。该药物并在同年晚些时候再获欧盟批准治疗肥胖适应症。 一线治疗胃癌，FDA再批准阿斯利康单抗组合 美国FDA近日批准了阿斯利康（AstraZeneca）旗下Imfinzi（durvalumab）联合标准FLOT化疗（fluorouracil、leucovorin、oxaliplatin、docetaxel），用于可切除的胃癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）成人患者的术前及术后治疗，并在术后继续使用Imfinzi单药维持治疗。 此次批准主要基于3期MATTERHORN研究的结果，该研究共纳入948名未经治疗、可切除的II期至IVA期GC/GEJC患者，按1：1随机接受Imfinzi联合FLOT或安慰剂联合FLOT的治疗方案。研究主要终点为盲法独立中心评估的无事件生存期（EFS），并评估了患者的总生存期（OS）及病理学完全缓解（pCR）。 结果显示，Imfinzi联合FLOT组的中位EFS尚未达到（95% CI：40.7，不可估计[NE]），显著优于对照组的32.8个月（95% CI：27.9，NE），风险比为0.71（95% CI：0.58，0.86；p<0.001）。OS方面，两组中位OS均未达到，但Imfinzi联合组同样展现获益（HR=0.78；95% CI：0.63，0.96；p=0.021）。在病理学评估中，Imfinzi联合FLOT实现19.2%的pCR率，明显高于对照组的7.2%（p<0.001）。 Imfinzi是一种人源化的单克隆抗体。通过与PD-L1的结合，阻断PD-L1与PD-1和CD80蛋白的结合，进而抑制肿瘤的免疫逃逸机制。 参考资料： [1] Novo Nordisk files for FDA approval of a higher dose of Wegovy® injection 7.2 mg. Retrieved November 26, 2025 from https://www.prnewswire.com/news-releases/novo-nordisk-files-for-fda-approval-of-a-higher-dose-of-wegovy-injection-7-2-mg-302626162.html [2] FDA approves durvalumab for resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. Retrieved November 26, 2025 from https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-durvalumab-resectable-gastric-or-gastroesophageal-junction-adenocarcinoma 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新