Camurus AB

1月底阿斯利康花1300亿买石药集团超长效GLP-1月制剂。2月3日，辉瑞（Pfizer）就宣布其超长效GLP-1受体激动剂PF-08653944（PF'3944，原MET-097i）在VESPER-3 2b期临床试验中取得阳性顶线结果。这款由Metsera公司HALO™肽稳定与脂化平台开发的药物，不仅实现了从每周到每月给药的平稳转换，更在28周时展现出高达12.3%的安慰剂调整体重降幅。在诺和诺德与礼来主导的GLP-1市场中，辉瑞正以"月制剂"为突破口，发起一场颠覆性的市场争夺战，宣告处于领先地位。 会影响阿斯利康和石药集团185亿美元的合作吗？ 一、临床数据解读：月制剂的"疗效-依从性"双赢 PF’3944是Metsera（已被辉瑞收购）开发的一种同类首创的完全偏向、超长效GLP-1受体激动剂（GLP-1RA），具有每月注射1次的给药潜力。 VESPER-3研究的设计极具战略意图。该试验并非简单的月制剂剂量探索，而是验证一个关键假设： （1）证明PF'3944在从每周注射改为每月注射时，能够持续减重，同时保持其疗效，同时将给药频率降低四倍;以及 （2）证明PF'3944可以转换为四倍等效的月剂量，同时保持耐受良好且有利的安全性。 VESPER-3是一项为期64周、随机、双盲、安慰剂对照的研究，针对肥胖或超重但无2型糖尿病的参与者进行。本研究旨在评估PF'3944在四个不同滴定和量子剂量组的每周（QW）滴定阶段至月（QM）剂量，与安慰剂组（五组，~n=54组）进行比较。 该研究纳入了268例不伴2型糖尿病的肥胖或超重受试者，评估了PF'3944四种滴定方案对比安慰剂的减重效果和安全性。滴定阶段每周一针，维持治疗阶段每个月一针。其中滴定方案包括：①0.4/0.8mg，每周1次（QW），3.2mg，每月1次（QM）②0.8mg，QW，3.2mg，QM③0.4/0.8/1.2mg，QW，4.8mg，QM④0.6/1.2mg，QW，4.8mg，QM。 结果显示，这一假设成立： 第28周，第1组和第3组分别实现了10%和12.3%的安慰剂调整体重，这两组是计划纳入第三阶段的低月和中月维持剂量方案。这些数据显示，在改为每月用药后，体重下降稳健且持续，第28周时未见平台期，表明研究在第64周期间预计体重会持续下降。 PF'3944在第28周前也保持了良好且有利的安全状况，这与GLP-1 RA级别一致。观察到的胃肠道治疗突发不良事件（TEAEs）以轻度或中度为主，任何剂量组中仅有一次严重恶心或呕吐，且无严重腹泻。在第1和第3组中，每周阶段有5名参与者因不良事件（AEs）停止治疗，5名参与者在月度阶段因不良事件停止治疗。安慰剂组中没有因AE而中止治疗的情况。 根据VESPER-3临床数据，预计三期临床如采用9.6mg更高剂量，28周减重幅度预计将达到15.8%。 良好的耐受性支持三期临床采用更高剂量和每月一针的给药频率。 对比之下，诺和诺德的司美格鲁肽月制剂2025年11月刚读出1期数据，礼来的替尔泊肽月制剂（基于Camurus FluidCrystal技术）虽于2025年6月达成合作，但尚未读出关键临床数据。辉瑞此次成为全球首家公布月制剂GLP-1阳性II期数据的大型药企，在"超长效化"赛道抢得先手。 多肽和生物药，改良制剂的蓝海——GLP-1RA的长效改良之路 二、HALO™平台：白蛋白结合技术的工程化胜利 PF'3944的成功离不开其底层技术——Metsera的HALO™肽稳定与脂化平台。这一技术路径与诺和诺德的脂肪酸酰化、石药集团的溶致液晶、Camurus的立方相液晶截然不同，代表了第三代GLP-1长效化的"分子工程"路线。 HALO platform——Peptide binds to GLP-1 receptor with or without dissociation from albumin 技术核心：HALO™通过特定的肽稳定修饰与脂化改造，使GLP-1分子能够同时结合白蛋白和药物靶点。这种"双重结合"设计带来两大优势： 超长效半衰期：白蛋白在人体内的半衰期约16天，PF'3944通过紧密结合白蛋白，实现了接近白蛋白本身的半衰期，远超其他NuSH（新分子实体）多肽药物。这为其每月给药提供了药代动力学基础。 组织分布优化：传统脂肪酸酰化（如司美格鲁肽）主要依赖白蛋白的"储库效应"延缓清除，而HALO™技术使药物分子在结合白蛋白的同时仍保持靶点亲和力，可能实现更优的组织穿透与受体占据。 辉瑞于2025年11月以最高90亿美元（每股65.60美元现金+最高20.65美元CVR）完成对Metsera的收购，较最初协议加价约23%。这一溢价在诺和诺德竞购战中产生——丹麦巨头曾开出90亿美元（60亿首付+30亿里程碑）的更高报价，但最终因法律纠纷与董事会支持倒向辉瑞而落败。如今VESPER-3的阳性数据，验证了辉瑞这笔交易的战略眼光。 倒下的诺和诺德与中国药企，中美两个世界一个未来 难怪3个月前，诺和诺德死活要和辉瑞竞争购买Metsera，这次竞购失败是几乎是致命性的，诺和诺德优势尽失，迎来一位强大对手。再加上特朗普总统对药品的降价，诺和诺德危险。三、战略棋局：辉瑞的"肥胖帝国"拼图 PF'3944并非辉瑞肥胖管线的孤品，而是其"超长效+组合疗法"战略的核心锚点： 1. 给药频率的"降维打击"当前市场主导的司美格鲁肽、替尔泊肽均为周制剂，患者每年需注射52次。PF'3944的月制剂设计将注射频次降至每年12次，与患者季度复诊节奏同步，理论上可将长期依从性从50-60%提升至80%以上。对于需要终身用药的慢性肥胖管理，这一便利性优势可能成为市场切换的关键驱动力。 2. 组合疗法的无限可能辉瑞明确规划将PF'3944与多种肽类药物联用： PF'3945（MET-233i）：胰淀素类似物，旨在减脂同时保留肌肉量，应对GLP-1类药物的肌肉流失争议； PF'3946（MET-034i）：GIPR激动剂，复制替尔泊肽的双靶点成功路径。 这种"超长效GLP-1为骨架+速效/特效肽为插件"的组合策略，有望通过单一月注射实现"减重+保肌+代谢全面改善"的多重获益。 3. 2026年的"临床轰炸"辉瑞计划今年推进10项PF'3944的III期试验，包括： VESPER-4：每周给药在肥胖/超重人群中的关键注册试验； VESPER-5：每周给药在肥胖/超重合并2型糖尿病人群中的试验； VESPER-6：每月给药在肥胖/超重人群中的关键试验； 至少7项针对合并症（如心血管风险、睡眠呼吸暂停等）的III期研究。 这种"广撒网"式开发策略，旨在快速构建与诺和诺德、礼来相抗衡的证据矩阵。四、竞争格局重塑：GLP-1月制剂赛道的"战国杀" PF'3944的阳性数据，使全球GLP-1月制剂竞赛进入"春秋战国"新阶段： 表格 复制 企业 技术平台 代表药物 临床进展 核心优势辉瑞 HALO™（白蛋白结合） PF'3944 IIb期阳性，10项III期2026年启动临床数据领先 ，月制剂概念验证完成诺和诺德 TransCon前药+FluidCrystal CAM2056 TransCon早期，FluidCrystal I期 技术平台多元，但临床数据滞后礼来 FluidCrystal（溶致液晶） 替尔泊肽月制剂 2025年6月达成合作，未披露数据 双靶点基础疗效强，但月制剂开发较晚石药/阿斯利康 LiquidGel（溶致液晶） SYH9017 I期临床中（2024年12月IND） 中国临床快，但临床阶段最早 关键洞察： 辉瑞的"时间窗"优势：在诺和诺德、礼来的月制剂尚未读出II期数据之际，辉瑞已率先完成IIb期并启动III期，这一12-18个月的领先周期在快速迭代的GLP-1市场可能转化为难以逾越的先发优势。诺和诺德、礼来落后了。 技术路线的"胜者通吃"风险：若HALO™平台的月制剂在III期中展现出与周制剂相当的疗效和更优的依从性，诺和诺德和礼来的液晶/前药技术可能面临"落后即淘汰"的困境。 肌肉保护的新战场：辉瑞同时开发胰淀素类似物PF'3945，直击司美格鲁肽、替尔泊肽备受争议的肌肉流失副作用。若"月制剂+保肌"的组合在III期中验证，将形成对现有市场leader的差异化降维打击。 结语 辉瑞在VESPER-3中的胜利，不仅是单一药物的临床成功，更是"超长效化"治疗范式的概念验证。当诺和诺德和礼来仍在周制剂的红海中厮杀时，辉瑞已通过Metsera的HALO™技术，将战场切换至"每月一次"的新维度。 2026年将是关键之年——辉瑞的10项III期试验将陆续启动，而诺和诺德、礼来的月制剂数据也将逐步披露。在这场千亿美元市场的争夺战中，给药频率的微小差异，可能最终决定了患者的选择、医生的处方习惯，以及药企的市值天花板。 辉瑞已经抢跑，竞争对手能否追赶？全球肥胖治疗市场的格局，正站在重构的十字路口。

为什么小分子化药做各种改良制剂，那么难，难在立项都不批；那么不赚钱，项目不好卖，批出来价格也卖不上。更气人的是，化药口崩片不批，多肽口服却是划时代里程碑；当简单的缓释技术立项依据不足，而用于GLP-1，则价值价值1300亿。 2026年初，石药集团与阿斯利康达成的一笔185亿美元有关多肽和多肽缓释给药技术的合作，震惊全球，也引起了制剂人的反思。  为什么小分子化药做各种改良制剂，那么难，难在立项都不批；那么不赚钱，项目不好卖，批出来价格也卖不上。更气人的是，化药口崩片不批，多肽口服却是划时代里程碑；当简单的缓释技术立项依据不足，而用于GLP-1，则价值价值1300亿。 改变不了世界，就改变自己。 让制剂技术冲向多肽生物药的蓝海吧！ 笔者见证了GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）从每日多次注射的笨拙时代，迈向每周给药，并正朝着每月一次给药的"理想化慢性代谢病管理模式"演进。这一进程不仅是分子生物学与药物递送技术完美融合的典范，更是代谢病治疗理念从"病情控制"向"依从性驱动"转变的缩影。以下笔者从三代技术演进逻辑出发，剖析当前月制剂（Monthly Injection）的技术格局。 已上市的13款GLP-1药物 中国已经上市了13款GLP-1药物 图1 中国上市的13款GLP-1RA GLP-1长效化策略的演进可清晰地划分为三个技术代际，每一代都对应着患者依从性的质变提升： 第一代（2005-2010）：序列修饰与日制剂的突破 核心策略：不修饰或通过氨基酸位点修饰（如Exendin-4的第2位甘氨酸取代以抵抗DPP-4降解），实现半衰期从天然GLP-1的2分钟延长至数小时。 代表产品：艾塞那肽（每日2次）、贝那鲁肽（每日3次）、利西拉肽（每日1次）、利拉鲁肽（Victoza，每日1次）。 技术局限：依赖脂肪酸酰化（如利拉鲁肽）结合白蛋白，但延长效果有限，仍无法实现长效化，患者注射负担重，依从性瓶颈显著。 第二代（2010-2020）：脂肪酸修饰、白蛋白/Fc融合与周制剂的崛起 核心策略：通过大分子载体（白蛋白、Fc片段）或脂肪酸侧链（C16-C18）结合，利用"肾脏缓释"与"FcRn回收"机制，将半衰期延长至7天。 脂肪酸酰化：司美格鲁肽在周制剂领域树立标杆，其十八烷二酸侧链与SNAC技术实现半衰期160小时，每周一次给药。 Fc融合：度拉糖肽（Trulicity）将GLP-1与IgG4-Fc融合，半衰期约5天；石药 TG103基于hyFc长效融合蛋白平台技术，将胰高血糖素样肽-1（GLP-1）与Fc段融合，设计出具有延长GLP-1在体内半衰期特点的分子，制备成注射液，实现每周一次皮下给药。 PEG化：国产洛塞那肽（孚来美）通过PEG修饰实现144-155小时半衰期。 市场现状：周制剂已完全取代日制剂成为主流，但临床数据显示，周制剂相比日制剂并未显著提高依从性（一年内依从性39%-67%），亟需进一步延长给药间隔。 图2：第二代GLP-1药物的长效化结构策略（日制剂→周制剂）。技术解析：上图展示了从天然GLP-1到各类长效化改造的分子结构演进逻辑。第一代艾塞那肽（Exenatide）直接采用蜥蜴源Exendin-4序列；第二代则呈现三种技术路线：利拉鲁肽（Liraglutide）通过C16脂肪酸酰化实现白蛋白结合（日制剂）；阿必鲁肽（Albiglutide）采用白蛋白融合；度拉糖肽（Dulaglutide）则将GLP-1与IgG4-Fc片段融合；司美格鲁肽（Semaglutide）则通过C18脂肪酸二酸侧链+SNAC吸收增强剂，实现从周制剂到口服片剂的跨越。这三种策略（脂肪酸酰化、大分子融合、SNAC促渗）构成了第二代长效化的技术基石。 图3：Fc融合蛋白的半衰期延长机制（度拉糖肽/TG103技术基础） 技术解析：Fc融合技术主要应用于周制剂（如度拉糖肽、石药TG103），GLP-1通过肽Linker与IgG的Fc段（CH2+CH3结构域）融合，分子量增大至约60kDa（度拉糖肽）或更大，显著降低肾脏清除率。关键机制在于Fc段与血管内皮细胞上的FcRn（新生Fc受体）结合，在内吞后避免溶酶体降解，通过"FcRn回收途径"返回血液循环，半衰期延长至5-7天。石药TG103采用的hyFc（杂交Fc）技术在此基础上进一步优化了纯化与稳定性，但若要突破至月制剂，仍需结合凝胶贮库等缓释手段。 第三代（2022-至今）：抗体偶联与缓释制剂技术的月制剂革命 核心策略：突破肽类本身代谢限制，通过： 抗体-多肽偶联（Peptide-Antibody Conjugate）：利用单抗骨架延长半衰期； 水凝胶/微球贮库（Gel Depot/Microparticle）：皮下形成缓释"仓库"； TransCon技术/FluidCrystal技术：可控释放前药或液晶相凝胶。 目标：实现每月一次（Monthly）乃至每2月一次的给药，半衰期延长至30天以上。 图4：第三代技术解析：TransCon（Transient Conjugation）是Ascendis Pharma开发的平台技术，诺和诺德正是基于此技术开发月制剂GLP-1。其原理为：将GLP-1多肽通过可裂解连接臂（Linker）与载体（如PEG或水凝胶前体）暂时结合形成前药（Prodrug）。注射后，连接臂在生理pH和温度下自动水解，以零级或一级动力学速率缓慢释放活性GLP-1。载体本身无活性，可经肾脏清除。该技术已成功应用于生长激素（Skytrofa，每周一次）与甲状旁腺激素（Yorvipath），实现了"持续系统递送"与"持续局部递送"两种模式，是月制剂最成熟的技术平台之一。 图5：第三代技术解析：Fluidcrystal。Camurus公司基于脂质的原位凝胶即溶致液晶（lyotropic liquidcrystals，LLC），是由两亲性的脂质材料溶解在极性溶剂中形成的体系。当该溶液被注入到皮下时脂质材料与体液接触，其极性“头”与疏水“尾”会与水分子相互作用，最终形成液晶凝胶。其原理是一定浓度的两亲性脂质分散在水溶液中时，会先自组装形成含双连续水区和脂质区的热力学稳定脂质双层，再重组成层状、双连续立方相、六方中间相或胶束立方相的液晶凝胶。层状相具有良好的流动性，良好的通针性满足注射要求；而六方相和立方相黏度较高，具有特殊的通道为药物贮库缓慢释放提供途径。该凝胶系统对亲水性、疏水性及两亲性药物均有较好的包载能力，并且不易被水解，但脂质可被体内的脂肪酸酶降解，因此其含水量通常比较高，释放速度约为1周至1月。石药LiquidGel技术的SYH9017（司美格鲁肽长效注射液）采用的技术类似。 图6：第三代技术解析——溶致液晶。基于分子相互作用的不同流变液晶配方：层状、六角相和立方相。 在研GLP-1RA月制剂对比 Cmurus为诺和诺德开发的司美格鲁肽月制剂CAM2056，2025年11月完成1b，PK/PD数据读出。 1b期研究的顶线结果包括： 与每周一次的司美格鲁肽相比，CAM2056在每月剂量高出四倍的情况下达到了相似的最大血浆浓度（Cmax）。此外，CAM2056达到Cmax的时间更长，且具有适合每月给药的缓释特性。 CAM2056在治疗结束（第85天）时，与每周一次的司美格鲁肽相比，在体重、糖化血红蛋白（A1c）和空腹血糖方面均表现出剂量依赖性的降低，其效果相当或更优。从基线到第85天，CAM2056 10 mg组的平均体重变化为-9.3%，而按照处方信息每周一次服用司美格鲁肽组的平均体重变化为-5.2%。治疗差异为-4.1%（-7.1%，-1.1%），p=0.008。CAM2056在治疗3个月后的体重减轻效果与每周一次服用司美格鲁肽治疗5个月后的效果相似。 在最后一次服用10毫克剂量后，从基线到第85天的平均糖化血红蛋白（A1c）变化为-0.44%。CAM2056与每周一次的司美格鲁肽之间的治疗差异为-0.32%（-0.50%，-0.14%），p<0.001。 尽管与每周一次的司美格鲁肽相比，CAM2056的初始剂量更高且剂量递增更快，但其安全性和耐受性表现良好。仅在起始剂量最高的最后一组中，才显示出不良事件更频繁且更严重的趋势。对于所有其他组别，其安全性与按照处方信息用药的每周一次的司美格鲁肽一致。最常见的不良事件为轻度至中度且短暂的胃肠道不良事件（GI）。本研究中仅报告了有限数量的注射部位反应，且均为轻度且短暂的。在这些组别中，有少数参与者提前停止了治疗：CAM2056组每臂1至2人，而每周一次的司美格鲁肽组为2人（n=16）。 诺和诺德不只押宝一项溶致液晶技术，还投资了transcon技术，多出投注，其目标想显然是不能输。但现在还没结果读出 礼来不甘落后，学诺和诺德和Cmurus合作，首付2.9亿美元，总价8.7亿美元。 石药集团的司美格鲁肽长效注射液SY9017正在开展PK/PD，却已收获阿斯利康的合作了。 揭秘石药185亿美元的缓释注射技术平台 制剂人，有没有蠢蠢欲动

> 2026年1月30日，中国制药企业石药集团与全球生物制药巨头阿斯利康宣布签订一项战略研发合作与授权协议，潜在总价值高达185亿美元，一举刷新中国创新药对外授权的金额纪录。 这笔交易的核心并非单一产品买卖，而是阿斯利康为获得石药集团缓释给药技术平台与多肽药物AI发现平台的全球使用权支付的重金，标志着中国药企的自主研发平台首次获得国际顶尖药企如此规模的价值认可。 1. 交易拆解：12亿预付款与全球权益划分 根据协议条款，石药集团将获得**12亿美元**的预付款，并有权获得最高**35亿美元**的研发里程碑付款和最高**138亿美元**的销售里程碑付款，以及基于授权产品年净销售额的**最高双位数比例**销售提成。 权益划分上，阿斯利康获得石药集团“每月一次注射用体重管理产品组合”在**除大中华区外**全球范围的独家开发、生产和商业化权利；石药集团则保留相关产品在中国内地、香港、澳门及台湾的全部权益。这种“本土研发+全球商业化”的模式，成为此次合作的基础架构。 2. 技术基石：长效缓释与AI驱动的双平台 阿斯利康的巨额投入，直接指向石药集团两项专有技术平台。 - **LiquidGel长效缓释给药技术平台**：该技术采用创新凝胶基质与微球制备技术，注射后能在皮下形成凝胶储库，实现药物的平稳缓释，将多肽药物的给药间隔延长至**每月一次或更长**。基于该平台开发的产品为即用型，支持患者自行给药，旨在提升慢性病治疗的长期依从性。 - **多肽药物AI发现平台**：该平台能针对特定药物靶点，**快速设计、筛选并优化候选分子**，在药效、选择性及信号偏向性等多个维度进行系统优化，从而显著缩短早期药物发现周期。石药集团此前通过该AI平台产出的小分子药物已与阿斯利康有过合作，证明了其技术成熟度。 3. 管线焦点：SYH2082领衔八项目打包授权 此次授权打包了总计八个项目，其核心是唯一进入临床阶段的产品**SYH2082**。 - **SYH2082**：这是一种长效**GLP-1R/GIPR双靶点激动剂**，目前正推进至I期临床，针对全球热门的肥胖及体重管理治疗领域。临床前数据显示，与当前主流药物替尔泊肽相比，SYH2082在特定细胞系中显示出更强的激活作用，并在动物模型中表现出更优的减重效果和响应率。 结合LiquidGel技术，其目标是实现每月一次给药。 - **其余项目**：授权还包括三个处于临床前阶段、具备不同作用机制的研发项目，以及双方将依托上述平台合作的另外四个新增项目。参考行业信息，石药在减重领域的布局覆盖了包括**Amylin、ALK7、INHBE**在内的多元靶点，构建了丰富的产品矩阵。 4. 战略博弈：各取所需的深度绑定 对于合作双方，此次交易是基于明确战略诉求的深度绑定。 > 阿斯利康在代谢疾病领域曾凭借达格列净等产品占据优势，但在当前火热的GLP-1减重赛道上已落后于礼来与诺和诺德。此次合作使其能快速获得下一代“月制剂”长效技术及前沿管线，意图实现弯道超车。 对石药集团而言，这不仅是巨额资金的注入，更是其从传统仿制药巨头向创新药研发企业转型的关键里程碑。通过将核心技术平台授权给全球巨头，石药实现了从“产品出海”到“**技术出海**”的跃升。 5. 行业涟漪：技术出海范式与市场变局 这笔创纪录交易在多个层面引发行业思考。 - **价值标杆**：**185亿美元**的总潜在价值，不仅是中国药企BD的新高点，也被视为全球AI制药领域迄今最大规模的合作之一。 - **平台稀缺性**：华泰证券研报指出，石药的超长效流体晶平台在全球范围内具备稀缺性，海外仅Camurus拥有类似技术，但石药本次交易规模显著高于Camurus此前与礼来的合作。 - **未来挑战**：尽管交易金额惊人，但所有里程碑付款均依赖于后续临床试验的成功推进以及产品上市后的市场表现。SYH2082作为较晚进入临床的候选药物，将在疗效差异化、安全性与开发速度上面临激烈竞争。 石药与阿斯利康的这次联姻，远不止于一纸财务协议。它验证了中国药企在特定前沿技术平台上的全球竞争力，并为行业树立了以底层技术驱动国际合作的范本。然而，巨额的潜在回报背后，是从实验室到市场的漫长征程，双方的合作效能与执行能力，将决定这笔天价交易最终能兑现多少价值。