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更新于：2026-10-05
Calderasib
更新于：2026-10-05
概要
基本信息
药物类型 小分子化药 |
别名 MK 1084、MK-1084 |
作用方式 抑制剂 |
作用机制 KRAS G12C抑制剂(KRAS G12C突变抑制剂) |
在研适应症 |
非在研适应症- |
非在研机构- |
权益机构- |
最高研发阶段临床3期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)临床3期 |
特殊审评突破性疗法 (中国) |
登录后查看时间轴
结构/序列
分子式C32H31ClF2N6O4 |
InChIKeyBBIVCWWQPMOKAC-UHFFFAOYSA-N |
CAS号2641216-67-1 |
关联
20
项与 Calderasib 相关的临床试验NCT07554339
A Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo- and Active-Comparator-Controlled Study of MK-1084 Plus Durvalumab Versus Placebo Plus Durvalumab in Participants With Locally Advanced, Unresected KRAS G12C-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer Without Disease Progression Following Definitive Platinum-Based Chemoradiotherapy (KANDLELIT-015)
Researchers are looking for new ways to treat locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) that is unresected and has a gene mutation called KRAS G12C. Researchers want to learn if calderasib (MK-1084) can be given with durvalumab, an immunotherapy, to treat NSCLC after chemotherapy and radiation therapy.
The goal of this trial is to learn if participants who receive calderasib and durvalumab live longer without the cancer growing or spreading compared to participants who receive placebo and durvalumab.
The goal of this trial is to learn if participants who receive calderasib and durvalumab live longer without the cancer growing or spreading compared to participants who receive placebo and durvalumab.
开始日期2026-06-18 |
申办/合作机构 |
ChiCTR2600124257
KEYMAKER-U01 Substudy 01F: A Phase 1b/2 Umbrella Study With Rolling Arms of Investigational Agents for Previously Treated Participants With Advanced or Metastatic Nonsquamous Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) With KRAS G12C Mutations
开始日期2026-05-15 |
申办/合作机构- |
NCT07286149
KEYMAKER-U01 Substudy 01F: A Phase 1b/2 Umbrella Study With Rolling Arms of Investigational Agents for Previously Treated Participants With Advanced or Metastatic Nonsquamous Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) With KRAS G12C Mutations
Researchers want to learn if MK-1084, the study medicine, can treat advanced or metastatic non-squamous NSCLC. MK-1084 is a targeted therapy, which is a treatment that works to control how specific types of cancer cells grow and spread. The goals of this study are to learn:
* About the safety of MK-1084 and if people tolerate it when taken with other treatments
* How many people have the cancer respond (get smaller or go away) to the treatments
* About the safety of MK-1084 and if people tolerate it when taken with other treatments
* How many people have the cancer respond (get smaller or go away) to the treatments
开始日期2026-04-30 |
申办/合作机构 |
100 项与 Calderasib 相关的临床结果
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100 项与 Calderasib 相关的转化医学
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100 项与 Calderasib 相关的专利（医药）
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7
项与 Calderasib 相关的文献（医药）2026-05-28·CANCER INVESTIGATION
A Systematic Review of the Efficacy of KRAS p.G12C Inhibitors in Metastatic Colorectal Cancer: The Current State of Science
Review
作者: Baytar, Doga Kahramangil ; Benny, Jame Mathew ; Boby, Jeffrey Mathew ; Peniche, Paola Zinser ; Sahin, Ibrahim Halil ; Ilerhunmwuwa, Nosakhare
BACKGROUND:
KRAS p.G12C (c.34G > T) inhibitors have been reported to have varying survival outcomes in CRC patients across studies. Hence, our review aimed to provide a comprehensive understanding of the efficacy and safety of these agents among the CRC population.
METHODS:
Major databases, including but not limited to PubMed and Ovid, were searched for original clinical trials assessing the efficacy or safety of KRAS p.G12C (c.34G > T) inhibitors in CRC patients through May 2025. Studies with non-G12C KRAS-mutated populations were excluded. Data on patient demographics and various variables, including but not limited to OS, PFS, and TRAE incidence, were extracted from included studies.
RESULTS:
Our systematic review analyzed 18 trials and 1011 patients. Adagrasib monotherapy yielded a median PFS of 4.4-5.6 months, an OS of 10-19.8 months, and an ORR of 19-23%, while its combination with cetuximab reported a PFS of 6.9 months, an OS of 13.4-15.9 months and an ORR of 34-46%. Sotorasib monotherapy (960 mg) reported a PFS of 4 months, an OS of 10.6 months, and an ORR of 9.7. When combined with panitumumab, 960 mg sotorasib demonstrated better results with a PFS of 5.6-5.7 months, OS of 15.2 months and an ORR of 12.5-30%. Similarly, divarasib monotherapy led to a PFS of 5.6-6.9 months and an ORR of 20%, while its combination with cetuximab resulted in a PFS of 8.1 months and an ORR of 62.5%. Combination therapy of olomorasib and MK-1084, which are new-generation KRAS p.G12C (c.34G > T) inhibitors, with cetuximab also demonstrated highly promising efficacy with ORR of 38-44% and 50%, respectively. Olomorasib with cetuximab also showed a PFS of 6.6-7.5 months. Nausea, vomiting, diarrhea, rash, and increased AST/ALT were the most common TRAEs.
CONCLUSIONS:
Initial results of KRAS-G12C inhibitors appear highly promising when they are combined with anti-EGFR therapy compared to historical therapeutic agents indicated for patients with chemotherapy-refractory CRC. Encouraging benefits warrant frontline trials with these novel therapeutics.
2026-04-23·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
From KRAS
G12D
to Pan-KRAS Inhibitors─A Journey Enabled by Synthetic Innovation and Structure-Based Drug Design
Article
作者: Schopf, Patrick ; Lacey, Brian M. ; Day, Philip J. ; O’Reilly, Marc ; Sagara, Takeshi ; Duggal, Ruchia ; Sloman, David L. ; Edelstein, Emma ; Lyons, Thomas W. ; Hoover, Andrew ; Swaminathan, Uma ; Chessari, Gianni ; Otte, Ryan D. ; Stoeck, Alexander ; Shibata, Kazuaki ; Palani, Anandan ; Ye, Yingchun ; Bennett, D. Jonathan ; Kobayakawa, Yu ; Solban, Nicolas ; Su, Dan ; Han, Yongxin ; Miller, Richard ; Ma, Xiaoshen ; Venkataraman, Sriraman ; Howard, Steven ; Gathiaka, Symon ; Henderson, Timothy J. ; Sather, Aaron ; Shikata, Yuki ; Munsell, Erik V. ; Rees, David C. ; Oshima, Tsuyoshi ; Kawamura, Shuhei ; Mizuarai, Shinji ; Mansueto, My S.
KRAS, a significant oncology target, has been challenging to develop drugs for until recent discoveries of KRASG12C mutant-specific covalent inhibitors, including MK-1084. This article describes efforts toward the discovery of KRASG12D mutant-specific inhibitors and how synthetic innovations and structure-based drug design were utilized to facilitate the discovery of pan-KRAS inhibitors.
2026-01-23·ORGANIC LETTERS
Asymmetric Synthesis of KRAS G12C Inhibitor MK-1084 via a Crystallization-Induced Diastereomer Transformation (CIDT)
Article
作者: Kwan, Eugene E. ; Johnson, Heather C. ; Wen, Xin ; Kong, Jongrock ; Xu, Jing ; Nawrat, Christopher C. ; Chen, Yonggang ; Yuan, Yongpeng ; Shang, Gao ; He, Cyndi Qixin ; Wan, Baoqiang ; Belyk, Kevin M. ; Xiao, Kai-Jiong ; Hughes, Jonathan M. E. ; Song, Zhiguo J. ; Song, Zhiyan ; Li, Hongming ; Maddess, Matthew ; Sather, Aaron C. ; Zhang, Jin ; Yin, Jingjun ; Liu, Guiquan ; Tan, Lushi ; Fan, Chao ; Lam, Yu-hong
MK-1084 is a potent KRAS G12 inhibitor characterized by a complex macrocyclic ring system incorporating two atropisomeric axes from a restricted rotation around both C-C and N-C bonds. Herein, we report an efficient synthetic approach to manufacture MK-1084 to enable clinical trials. By leveraging the in-depth understanding of the inherent properties of axial chirality, we discovered and developed a one-pot crystallization-induced diastereomer transformation (CIDT)/carbonylation process to establish the unique and challenging macrocyclic core with double axial chiral centers from a racemic advanced precursor and readily available raw materials.
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项与 Calderasib 相关的新闻（医药）2026-09-30
·AI智耀
4亿美元，6500万美元，6倍。
2026年9月28日晚上，上海思璞锐医药把一款还没进过人体的分子SPR2015，以4亿美元首付款的价格卖给了默沙东。这家公司2024年底成立，两轮融资合计6500万美元。首付款是它全部融资的六倍。
交易潜在总额最高21.3亿美元。看到这个数字的人多半会做同一件事：掏出计算器，4亿除以21.3亿，得到18.8%，然后拿去对比行业惯例。
我看到这个数字的第一反应不是利好谁，而是谁在为它买单。分子和分母，两个数字都有问题。这笔交易真正值钱的东西，不在那个占比里。背景：一笔在周末完成交割的授权
先把交易的样子摆清楚。
9月28日，默沙东（在美国和加拿大以外地区以默克公司的商号运营，总部位于美国新泽西州罗威市）与上海思璞锐医药科技有限公司共同宣布，双方就SPR2015达成全球独家授权协议。思璞锐授予默沙东在全球范围内开发、生产及商业化的独家权利。
标的物是一款在研的口服KRAS G12D(ON)抑制剂，分子胶型，目前处于临床前开发阶段，尚未进入人体临床试验。协议规定思璞锐获得4亿美元首付款，并有资格获得与多个适应症的开发、商业化及其他活动相关的里程碑付款。把首付款算在内，交易潜在总价值最高21.3亿美元。
交易已经完成交割。 这句话比前面所有数字都重要。默沙东同时披露，将在2026年第三季度计入4亿美元税前费用，折合每股约0.13美元，GAAP与非GAAP口径都算。选在季度结束前交割，财务上利落，也给市场一个明确的数字去消化。
买方话事人是默沙东研究实验室的高级副总裁George Addona，他的头衔管发现、临床前开发与转化医学。他在公告里说，这笔交易补充并丰富了公司不断扩张的精准靶向候选药物管线，SPR2015是针对人类癌症中最常见的KRAS突变形式之一的高效工程化抑制剂。卖方话事人是思璞锐创始人、董事长兼首席执行官胡滔，他说公司自成立以来持续聚焦RAS通路，关注胰腺癌、结直肠癌、肺癌等恶性肿瘤。给思璞锐做独家财务顾问的是美银证券（BofA Securities）。这个细节后面会用到。发生了什么：18.8%这个数字，算错的人比算对的多
4亿美元首付，21.3亿美元总额上限，18.8%。
这个占比在过去两天被反复引用，配上的评语多半是“天价首付”“创纪录”“中国资产被重新定价”。对比项通常是行业惯例的百分之四左右。结论听起来很提气：中国临床前分子卖出了四倍多的首付溢价。
问题在分母。21.3亿美元不是价钱，是上限。它由“首付款”加“多个适应症的开发、商业化及其他活动相关的里程碑付款”构成。里程碑总额是17.3亿美元，要一笔一笔挣，每一个都依赖临床数据去换，而多数里程碑永远不会被触发。行业里把这个结构叫做“潜在总额”，潜在两个字承担了绝大部分修辞功能。
真正落袋的只有4亿美元。它不分期，不附加条件，不依赖任何临床结果。交割完成，钱就到账，所以默沙东立刻在财报里计提了这笔费用。
行业惯例那个百分之四，来源是DealForma的半年报。2026年上半年，人工智能与机器学习参与的新药研发合作签了70笔，潜在总额459亿美元，首付现款只有19亿美元。19亿除以459亿，4.1%。这个百分之四的分母，和18.8%的分母是同一种东西：一堆尚未发生的里程碑。两个占比放在一起比，比的是谁的饼画得更大。
再往前看一步会更清楚。同样是今年的交易，礼来与诺诚健华签下最高33.5亿美元的合作加授权，首付款最高1亿美元，占比2.99%，五个靶点一个都不公开。同样是首付，2.99%和18.8%差了六倍，但这两笔交易真正可比的部分，是两个落袋的绝对值：1亿美元和4亿美元。占比差六倍，现金差四倍，而风险差得更多，因为诺诚健华卖的是平台合作，思璞锐卖的是单一分子。
所以正确的问法不是首付占比高不高，而是4亿美元的绝对值买到了什么。这个问题才有答案。拆解一：4亿美元买到的第一样东西，叫“不用自己做了”
思璞锐账本的一头，是4亿美元首付。另一头，是6500万美元。
两轮融资的构成是这样的：2025年6月，天使轮融了超过2亿元人民币，博远资本和汉康资本联合领投；2026年1月，Pre-A轮融了超过3500万美元，弘晖基金领投。江远投资两轮都追投。加上零碎，公司披露的累计融资约6500万美元。
4亿美元首付除以6500万美元融资，约六倍。一家成立不到两年、管线只有两条的公司，把其中一个还没进人体的分子，卖出了相当于自己全部弹药六倍的现金。
公司的另一条管线是SPR1020，一款PARP1抑制剂，正在跑一期/二期。这是公开信息里思璞锐唯一有临床数据在跑的资产。也就是说，真正在公司手里、能自己验证价值的分子，卖掉的那个反而是更靠后的那个。
SPR1020也不能忽略。选择性PARP1是这两年重新热起来的靶点，全球跑到三期的已经有几家，这同样是一个拥挤的赛道。思璞锐一边自己跑SPR1020，一边把SPR2015在临床前卖掉，等于用一条管线的退出养另一条管线的临床。4亿美元到账之后，SPR1020成为这家公司手里唯一需要自己证明价值的资产，而它面对的竞争一点也不比G12D小。
多数中国biotech不会在这个时点卖。常见的路径是把分子推到二期，拿到人体数据，等一个更高的总价。思璞锐反过来，临床前就交割。这不是因为它不懂行情，胡滔的职业履历覆盖默沙东、安进、药明康德，他不缺对这个市场的判断。
临床前交割是一个选择，不是一个结果。
它换来的是确定性：没有临床风险，没有时间成本，没有融资寒冬里估值继续下行的可能。代价是总价上限被锁死在21.3亿美元，而如果分子争气，它原本可以值更多。
请BofA Securities做独家财务顾问这件事，说明这场退出是被设计的。投行进场意味着寻找多个买家、制造竞价、在临床前这个最早的可售时点上把价格抬到买方愿意付的上限。4亿美元不是思璞锐的要价，是默沙东的出价。这两件事在估值上完全不同。拆解二：默沙东真正缺的，是G12D那张牌
4亿美元买到了什么，答案在买方的管线上。
默沙东在KRAS赛道上不是新兵。它有calderasib（MK-1084），一款KRAS G12C共价抑制剂，正在三期，与帕博利珠单抗联用，覆盖非小细胞肺癌的一线与辅助治疗，2026年2月还拿到了中国药监局的突破性疗法认定。G12C这一格，它占住了。
G12D这一格，它是空的。
这不是小格。KRAS G12D是人类肿瘤中最常见的致癌性RAS突变之一。按2026年发表在The Innovation Medicine上的综述统计，它约占全部KRAS突变的29%，出现在约4.9%的非小细胞肺癌、15.0%的结直肠癌和39.5%的胰腺导管腺癌中。另一个常被引用的数字来自2025年ASCO年会摘要：在胰腺癌里，G12D约占KRAS突变的33.26%；在结直肠癌里约占13%。胰腺癌大约90%携带RAS突变，其中四成左右是G12D。
而G12C抑制剂能覆盖的人群，只占非小细胞肺癌约14%、结直肠癌约3%到4%。一个是零头，一个是大头。整个KRAS突变群体里，G12D的人数比G12C多，长期以来却没有任何获批的靶向药。
默沙东的处境因此很清楚：它在G12C上有一张牌，在患者数量多出几倍的G12D上一张没有。它也不是没试过别的办法。同一周，它与第一三共共同撤回了ADC药物ifinatamab deruxtecan在小细胞肺癌上的加速批准申请，理由是FDA认为提交的数据包不支持该申请。RBC资本市场的人把这称为“增量负面挫折”，同时指出投资者的注意力主要还在科伦博泰合作的TROP2靶向ADC上。
一边是拳头产品的专利悬崖在倒数，一边是新管线受挫。
默沙东的Keytruda（帕博利珠单抗）专利2028年到期，华尔街对它2028年峰值收入的预估约330亿美元。而Scotiabank的分析师Louise Chen算过另一笔账：默沙东到2030年代中期可见的商业机会超过700亿美元，是Keytruda峰值预估的两倍多。这700亿里的每一块钱，都得靠现在买管线买出来。
4亿美元，0.13美元的每股费用，买的是进入G12D这场牌局的筹码。便宜还是贵，取决于这个筹码在2028年之后值多少。账本：G12D的人群到底有多大
判断一张入场券值不值，先得看牌桌有多大。
把前面那组占比乘上患者基数，能得到一个量级。以下按全球每年新发病例的粗略量级估算，不是精确统计：胰腺导管腺癌全球每年新发在50万量级，结直肠癌在190万量级，非小细胞肺癌按肺癌新发总量的八成多算，约210万量级。
乘上G12D的占比：胰腺癌39.5%，约20万；结直肠癌15.0%，约28万；非小细胞肺癌4.9%，约10万。加起来，每年新发携带G12D的实体瘤患者在55万到60万量级。
G12C这边对照一下。它覆盖非小细胞肺癌约14%、结直肠癌约3%到4%，在胰腺癌里很少见，三个瘤种加起来不到40万。
也就是说，G12D的新发人群比G12C多出近一半，而多出来的这部分人，恰恰集中在胰腺癌和结直肠癌这两个长期没有靶向药可用的瘤种里。胰腺癌的五年生存率长期在10%上下，原因之一就是它最常见的那个突变，直到今天一直无药可治。
一张能坐下五六十万人的牌桌，4亿美元的入场费，放到这个数里看，就不显眼了。拆解三：亲环素A，这笔交易真正的标的
SPR2015的机制，值得单独看一眼，因为它决定了默沙东到底在买什么。
KRAS G12D之所以难做，原理上有一个具体的理由。G12C突变会引入一个半胱氨酸，带一个反应性巯基，共价化学可以直接下手，这是2021年sotorasib和2022年adagrasib获批的技术基础。G12D把第12位的甘氨酸换成了天冬氨酸，没有反应性基团，亲核性低，而羧酸在蛋白质组里丰度极高，选择性成了天然的拦路虎。所以同样一个switch-II口袋，G12C里能塞进去共价弹头，G12D里塞不进去，得换思路。
SPR2015用的是分子胶思路。按照公告与报道的描述，它与亲环素A（CYPA）以及KRAS G12D蛋白共同形成一个三元复合物，把处于活化状态的KRAS G12D按住。在多种KRAS G12D突变肿瘤细胞系里，它表现出纳摩尔级的增殖抑制活性，同时对KRAS野生型细胞保持选择性。2026年美国癌症研究协会年会上，公司公布了它在细胞源性与患者源性异种移植模型里的单药抗肿瘤数据。按会上贴出的海报，SPR2015预计在2026年底进入人体试验。
这个机制听上去新鲜，但它不是第一个。
走在前面的同门是Revolution的zoldonrasib（RMC-9805）。同样是口服选择性共价小分子，同样靠与亲环素A形成三元复合物去按住活化态的G12D。The Innovation Medicine的综述明确写道，zoldonrasib正是依赖与CYPA的结合，产生一个与活化态RAS的新生蛋白蛋白界面，从而选择性地加速D12与亲电弹头之间的共价反应。
这一点很关键。默沙东买的不是新机制，是一个已被临床部分验证过的机制类别里的第二个口服分子。
zoldonrasib的一期数据把这个类别的风险清掉了一部分。综述披露，在一项开放标签的多中心一期/一期b研究中，zoldonrasib在18例可评估的既往治疗KRAS G12D突变非小细胞肺癌患者中，客观缓解率达到61.0%，疾病控制率89.0%。CRBC News引用的另一组数字更全：一期非小细胞肺癌试验中，27例既往治疗患者有52%出现肿瘤缩小，12个月总生存率估计为73%；胰腺癌一期/二期研究中，与改良FOLFIRINOX联用的客观缓解率82%，与吉西他滨加白蛋白紫杉醇联用的客观缓解率61%。
这些数据不是SPR2015的。它们属于另一家公司、另一个分子、另一批病人。但它们证明了同一件事：亲环素A三元复合物这条技术路线在人体里走得通。
所以SPR2015的风险结构被切成了两块。机制风险，由zoldonrasib分担了一部分；剩下的，是这个分子自己的成药性风险，口服生物利用度、选择性窗口、毒理、以及进入人体后还不知道会遇见什么。默沙东为一块已知风险加一块未知风险付了4亿美元，而不是为一块完全未知的风险付钱。这个价格因此比表面看起来理性。
有意思的是，这个逻辑在交易里是明面的。George Addona说的那句“针对人类癌症中最常见的KRAS突变形式之一的高效工程化抑制剂”，没提first-in-class，也没提新机制。买方自己也没打算把它包装成突破。拆解四：公告里没写的那些条款，才是估值的盲区
把公开信息翻一遍，能看到的数字是4亿首付、21.3亿上限、按适应症拆的里程碑。看不到的，恰好是决定这笔交易真正价值的那几项。
销售分成比例没披露。17.3亿是里程碑，分成单算。比例如果是高单位数到双位数，说明思璞锐要的是落袋现金，不指望长期收益；如果是低单位数，等于把未来的销售收益也折现进了首付。这两种情形对思璞锐股东的含金量完全不同。
里程碑在适应症之间怎么分，也没有数。上限写着“多个适应症”，而G12D横跨胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌，还有胆道、子宫内膜这些较小的瘤种。胰腺癌这一项单独值多少，结直肠癌值多少，决定了SPR2015是当一个大品种做，还是当若干个小品种做。这两条路的商业价值差一个量级。
还有两个问题没人提。公告写的是全球范围独家权利，思璞锐在有没有保留中国区域的共同开发或销售分成，没有明说。如果保留了，它的估值逻辑就不是一家“卖掉分子”的公司，而是一家“卖了海外、留了国内”的公司，这在美国一级市场是两种完全不同的估值模型。另一个是临床开发费用谁出。临床前分子做到一期，花费在数千万美元量级；默沙东全出，等于思璞锐用零成本保住了SPR1020的子弹；共同承担，则4亿里有相当一部分要回吐给临床。
这些条款在官宣里一律不存在，但它们每一个都比18.8%那个数字更要紧。18.8%是算术，条款才是估值。对照：临床前分子卖出高首付，2026年这不是第一回
把这笔交易放进2026年的序列里，能看清它处在什么位置。
同样是今年，GSK复购成都恩沐生物的交易总额16亿美元，买方看中的不是单个分子，而是平台持续产出的能力。阿斯利康投了20亿美元给Summit Therapeutics，但一分钱的依沃西里程碑和特许权都没拿到，买的是可转换优先股加一张联合试验的桌子，转股价18.36美元。Genentech与Earendil Labs签下超15亿美元的肿瘤双抗合作，首付5500万美元，买的是抗体发现能力。
把这几桩放在一起，会看到一个正在变化的定价逻辑。
同样是买，买的东西并不一样：GSK买的是平台的持续产出，阿斯利康买的是可转换优先股加一张联合试验的桌子，Genentech买的是抗体发现能力，默沙东买的是一张具体靶点的入场券。四笔交易的首付从5500万到4亿，跨度七倍，但共同点是不把全部赌注押在单一分子的临床结果上。
首付占交易总价的比例，在2026年的大单里普遍走低，因为买方在用里程碑结构分摊风险。但首付的绝对值在变大，因为好位置越来越少。
同样是license-out，定价的重心从分子本身挪到了赛道卡位。
不是我夸张。zoldonrasib的61%客观缓解率、setidegrasib已经开进三期、GFH-375在2026年2月拿到全球G12D类别的第一个突破性疗法认定，这些事情凑在一起，把G12D从一个“听起来有前景”的靶点，变成了一个“再不下手就没了”的靶点。靶点一旦被验证，后来者的票价就只和时间有关。
另一组对比值得留意。同样是“中国分子卖给跨国药企”，诺诚健华那笔的1亿美元首付对应的是平台合作，思璞锐这笔的4亿美元首付对应的是单一临床前分子。付钱的逻辑完全不同：前者买的是持续产出，后者买的是一张具体的牌。把它们放在同一张首付占比表上比较，是2026年最常见的一种算错。价格阶梯：三年过去，4亿美元的购买力变了
要判断4亿美元首付贵不贵，最有用的参照不是同行，是历史。
2023年1月，和黄医药把呋喹替尼中国以外权益独家授权给武田。首付4亿美元，里程碑最高7.3亿美元，总额上限11.3亿美元，外加净销售额分成。当年3月交割完成，4亿美元到账。
那时候的呋喹替尼是什么状态？2018年在中国获批上市，适应症是经治转移性结直肠癌；全球三期FRESCO-2在2022年ESMO读出总生存获益；美国NDA滚动提交已在2022年12月启动。它是一个有完整三期数据、有上市销售记录、有全球注册路径的分子。
把它和SPR2015并排放：同样是4亿美元首付，2023年买到的是一个获批上市四年的分子，2026年买到的是一个没进过人体的分子；2023年那笔的背后是跨国三期数据，2026年这笔的背后是细胞系与异种移植模型。
先别急着说思璞锐卖便宜了。它说明的是另一件事：这三年里，买方愿意为“位置”付的钱，追上了为“数据”付的钱。这个方向对持有早期资产的人有利。
再看占比。2023年那笔，首付占总额上限35.4%；2026年这笔，18.8%。占比降了一半，绝对值一模一样。买方没有多花钱，只是改了钱的分配方式，把更多金额挪进了依赖临床结果的里程碑。首付占比下降而首付绝对值不变，是买方在用卖方的时间换自己的风险。竞争格局：跑在SPR2015前面的，有四个人
把G12D跑道上的选手摊开，SPR2015的位置就清楚了。
第一位是Revolution Medicines的zoldonrasib，口服选择性共价抑制剂，机制是亲环素A三元复合物，和SPR2015同门。一期/一期b数据前面说过，客观缓解率61.0%，疾病控制率89.0%。三期已经在跑。Revolution今年夏天还拿到了泛RAS抑制剂Rasonque的FDA批准，那是RAS(ON)抑制剂在胰腺癌上的第一个获批，公司在这个领域的技术积累和监管经验都是最厚的。
第二位是安斯泰来的setidegrasib。走的是另一条路，first-in-class的蛋白降解剂，利用细胞自身的处理机制清除突变蛋白，而不是抑制它。它已经进入胰腺癌与非小细胞肺癌的三期。一期数据显示，在推荐二期剂量下，45例既往治疗肺癌患者的一年生存率约为59%；在21例既往治疗胰腺癌患者中，24%达到客观缓解，中位总生存期10.3个月。降解剂路线如果三期成功，会和直接抑制剂形成互补而非替代关系。
第三位是百时美施贵宝与Mirati的MRTX1133。非共价、靶向GDP结合态，目前在二期。Mirati被百时美施贵宝收购之后，G12D这条线由后者接着推。
第四位是Genfleet Therapeutics的GFH-375（也写作VS-7375）。口服、对活化与非活化双态都有选择性，2026年2月拿到中国药监局突破性疗法认定，这是全球G12D抑制剂类别里的第一个监管里程碑；此前还拿到了美国FDA针对晚期胰腺癌的快速通道资格，处于一期/二期。它在美国的合作方Verastem推得很快：2025年6月启动一期/二期的TARGET-D 101，2026年又开了三项注册导向的二期，TARGET-D 201盯二线胰腺癌，TARGET-D 202盯二线非小细胞肺癌，TARGET-D 203盯转移性结直肠癌，前两项已在2026年夏天完成首例给药，FDA也在2026年6月追加了非小细胞肺癌的快速通道资格。
恒瑞医药的HRS-4642也在一期，高亲和力、选择性、长效。加上Revolution的泛RAS抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）在KRAS G12X突变的胰腺癌里拿到突破性疗法认定、中位无进展生存期8.8个月，整个RAS家族的竞争密度比外面看到的要拥挤得多。
SPR2015在这些选手里排第几？按公开数据，它是唯一一个还没进人体的。
这不是缺点，这是定价的核心。临床前意味着它没有任何人体数据可以被证伪，也意味着它没有一期数据可以用来支撑更高的总价。它卖的是“机制靠谱、靶点确定、时间还来得及”这三件事同时成立时的那个价格。它不能贵，也不能便宜。贵了，买方不如直接去买有数据的；便宜了，卖方不如自己做到一期再卖。
4亿美元就是这个均衡点的价格。三条技术路线，赌的不是同一个东西
表面上看，跑在SPR2015前面的是四个分子。实际上它们分成三种赌法。
第一种赌共价抑制。代表是zoldonrasib和SPR2015，都靠亲环素A搭桥，去抓活化态的G12D。机制已被人体数据部分验证，zoldonrasib61%的客观缓解率是这条路上最好的广告。代价是只能覆盖活化态那一部分蛋白，而活化态在突变细胞里的占比并不固定。
第二种赌非共价锁定。代表是MRTX1133，把蛋白按在GDP结合的失活构象里。好处是不依赖亲环素A，理论上覆盖面更宽；难点在选择性，GDP态在正常细胞里同样存在，按得太松会误伤野生型。
第三种赌降解。代表是安斯泰来的setidegrasib，不抑制蛋白，让细胞自己把它处理掉。催化式的机制意味着药物暴露量可以更低，难点在药代动力学与口服生物利用度，而G12D病人集中在结直肠癌与胰腺癌，这两个瘤种对口服制剂的耐受性要求更苛刻。
SPR2015和zoldonrasib同走第一种。头对头的竞争会发生在同一机制内部，比的是口服生物利用度、选择性窗口和联用潜力，不是谁更新颖。这对默沙东是好消息，它的分子胶管线有现成积累；对SPR2015不是，它起步最晚。
三种赌法不会同时全赢。一个靶点上，最先获批的分子吃掉大部分市场，第二位拿到剩下的，第三位开始就要靠细分适应症和联用方案活下去。SPR2015现在连第一例人体数据都没有，它的目标不是赢，是赶上。动作：思璞锐这一手，给后来者画了条线
交易完成之后，可以聊聊它对其他人的含义。
对思璞锐自己，4亿美元现金进入账户，一家成立不到两年的公司不再需要为下一轮融资的估值发愁。它还有SPR1020，一款PARP1抑制剂，正在一期/二期。有了这笔钱，这条管线可以自己往下走，不用急着卖。江远投资的人说过，他们判断早期创新药项目看三件事：产品差异化、团队能不能持续产出、管线与全球临床需求的匹配度。这三条里，第三条被默沙东用4亿美元背书了。
对其他在做G12D的中国公司，这条线已经画在地上：临床前分子，4亿美元起。 恒瑞的HRS-4642在G12D的一期，进度比SPR2015靠后整整一个临床阶段，理论上应该更贵。但理论归理论，实际能卖出多少，取决于买方那时候还缺不缺这张牌。
对买方阵营，这笔交易把G12D的门槛抬到了一个具体的数字。接下来任何想在G12D上卡位的公司，都得先回答一个问题：默沙东已经花了4亿美元，你凭什么觉得自己买得更值。
对看热闹的人，有一个更实在的判断：不要用首付占比去判断一笔交易值不值。 用它去判断卖方会拿到多少钱，会算错；用它去判断买方看好不看好，会算错得更厉害。唯一不会算错的数字，是已经落进口袋的那部分。为什么是它：一个被设计过的时点
回头再看一个容易被忽略的问题：为什么是思璞锐。
G12D这个靶点不是2026年才热的。它比G12C更常见、更难做，行业内的人盯着它至少盯了五六年。难做的核心原因前面说过：没有反应性半胱氨酸，共价化学下不了手，选择性是天然的拦路虎。switch-II口袋确实存在，但找到能在里面站稳的分子，靠的是运气加算力加湿实验的循环。
所以这个领域里真正的玩家，要么有Revolution那样的三元复合物平台，要么有安斯泰来那样的降解剂技术，要么有大药厂那样的一期临床队。思璞锐什么都没有，它2024年底才成立，公开的累计融资6500万美元。
它有的，是胡滔和张杨两个人，加上一个正确的决定。
再往细里看一步。天使轮2亿元人民币，博远资本与汉康资本联合领投；Pre-A轮3500万美元，弘晖基金领投，江远投资两轮都追。江远连投两轮这件事值得单独看：它第一次掏钱时公司只有一个靶点选择，第二次掏钱时公司还是只有一个靶点选择。它追加的不是对某个分子的信心，是对这个团队做选择的判断力的信心。
对早期股东来说，4亿美元首付的含义不只是回报倍数。它意味着这家公司不再需要融下一轮，不再需要在融资寒冬里谈估值，也不再需要为SPR1020的临床费用分心。一个临床前分子，把公司整个生命周期的融资风险一次性清掉了。这个结果，在2025年6月天使轮落锤的那一刻，没有人敢写进商业计划书。
胡滔是连续创业者，履历覆盖默沙东、安进、药明康德。张杨是药物化学专家。两个人凑在一起，做了一个很小的公司，选了一个很挤的靶点，做出一个临床前分子，然后在最合适的时点把它卖掉。
这不是技术碾压的故事，是时点管理的故事。
而这种时点管理，恰恰是多数中国biotech最不擅长的事。我看过不少项目，手里有分子，账上有钱，总觉得再走一步能卖得更贵。走着走着，对手的三期数据出来了，靶点变热变成了靶点变卷，分子的价格反而往下走。思璞锐在临床前交割，相当于在牌最好看的时候把牌卖了，不赌下一张。
BofA Securities的参与让这件事更清楚。一家投行不会为了一个两千万美元量级的授权交易专门跟进。它来，是因为这个案子能讲出一个让多个买方同时动心的故事：G12D、口服、分子胶、被验证过的机制类别、还在临床前所以人人都有机会。竞争者一多，首付就上去了。影响意味着什么：临床前的起拍价，被钉在了4亿美元
这笔交易会留下什么，值得单独说。
短期看，它会出现在两类人的计算里。一类是做G12D的，他们重新核对自己手里分子的标价。一类是做license-out估值的，他们需要把“临床前”这一档的价格中枢往上挪一挪。4亿美元以前是临床后期分子的首付区间，现在它也是一个临床前分子的首付区间。
中期看，真正的影响在G12D的竞争节奏上。setidegrasib与zoldonrasib的三期在读，结果会在2027到2028年陆续出来。GFH-375已经拿到突破性疗法认定，进度也不慢。这个类别里第一个获批的分子，会重新定义其他所有人的定价权。
首个G12D获批一旦落地，后来者的价格会迅速塌陷，不是慢慢回落。
也算一笔粗账。默沙东为这笔交易计入4亿美元税前费用，每股0.13美元。要让投资回本，SPR2015最终得成为一个年销售额数亿美元量级的产品，而走到那一步，它得先在一到两个适应症上追平或至少逼近zoldonrasib。17.3亿美元里程碑里真正会兑现的部分，取决于多少适应症能走到注册。行业里对里程碑兑现的一般观察是远低于全额，多数授权交易最终只拿到上限的一小部分；按不到一半来算，默沙东对这笔交易的真实成本预期在10亿美元出头，而不是21.3亿。放到G12D这张牌桌上，这个数字仍然不算贵。
SPR2015预计在2026年底进入人体试验。从进人体到有可用的一期数据，顺利的话一年半到两年，那时候三期的结果可能已经出来了。默沙东买的不是一个能慢慢做的资产，它买的是一个必须跑得比对手快的资产。4亿美元首付的另一半含义，是买下了把这件事做成的时间压力。
对投资逻辑而言，这笔交易提示了一件具体的事：判断一个临床前资产值多少钱，不要再问“它有几期数据”，要问“它所在的赛道还有多少时间窗口”。前一个问题的答案决定分子质量，后一个问题的答案决定价格。这两件事在2026年的license-out市场里，第一次彻底分开了。监管节奏：这个类别已经被预审过一轮
还有一个被技术讨论淹没的变量：监管机构对这个类别的熟悉程度。
2026年2月，GFH-375拿到中国药监局突破性疗法认定，是全球G12D抑制剂类别里的第一个。同一时期，Revolution的泛RAS抑制剂daraxonrasib在KRAS G12X突变胰腺癌上拿到突破性疗法认定，中位无进展生存期8.8个月，并在2026年夏天以Rasonque的名字获批。再往前，G12C抑制剂sotorasib与adagrasib在2021年和2022年相继获批，FDA已经审过两轮switch-II口袋的分子。
这几件事叠起来意思是：等SPR2015申报的时候，它不会是一个需要从头解释机制的新类别。审评机构手里有同源靶点的临床数据，有同口袋分子的审评经验，有突破性疗法与快速通道的先例通道。对默沙东来说，注册路径的可预期性因此比一个真正first-in-class的分子高得多。4亿美元里有一部分买的就是这种可预期性。
反方向的信号也有。同一周，默沙东与第一三共把ADC药物ifinatamab deruxtecan在小细胞肺癌上的加速批准申请撤了回来。这件事和G12D没有直接关系，但它提示这个时期的买方在评估管线时，会把“监管路径的确定性”折算进价格。SPR2015卖在FDA收紧加速审批的当口，买方愿意付4亿美元现金，本身就说明它把这部分风险也算进去了，算完还觉得值。后续要盯的四个节点
接下来值得跟进的，有四个具体的时间点。
第一，SPR2015进入人体试验。公告海报给出的预期是2026年底。这个时间点如果不兑现，所有关于这笔交易的乐观判断都要打折。一款分子胶从动物模型到人，卡在毒理与制剂上的可能性不低。
第二，zoldonrasib的三期读出。它是SPR2015的机制同门，也是这个类别里跑得最快的。它的三期数据好，SPR2015的机制风险就继续往下走；它如果出问题，SPR2015的4亿美元就会立刻显得贵了。
第三，setidegrasib的三期读出。它是另一条技术路线（降解剂）的代表。两条路线的三期结果会在2027到2028年前后脚出来，共同决定G12D这个市场到底有多大。
第四，G12D类别的首个获批。GFH-375已经拿到突破性疗法认定，zoldonrasib与setidegrasib都在三期。谁第一个冲线，谁就定规矩。规矩定下来的那一天，就是后来者定价权清零的那一天。三个可以自己检验的问题
如果看到这里想自己判断这笔交易，有三个问题可以拿着用。
第一个，SPR2015的一期数据出来时，把它的客观缓解率与zoldonrasib的61%放在一起看。如果明显更低，默沙东的4亿美元就有一部分买贵了；如果在同一区间，说明这个机制类别的天花板已经能看到。注意看的不是绝对数值，是两个分子在同一条跑道上的相对位置。
第二个，跟踪默沙东后续在G12D上的动作。如果它在半年内又买了别的G12D资产，说明它对SPR2015的信心有限，这4亿美元买的是分散下注；如果它把SPR2015推成唯一的G12D主力，说明这笔钱买的是确定性。买方后续的动作，比它公告里的话更可信。
第三个，盯里程碑的兑现节奏。21.3亿美元的上限里，17.3亿美元是里程碑。每兑现一笔，就说明一个适应症往前走了一步；一个都没兑现，也不奇怪，那是license-out的常态。真正该担心的信号是：默沙东在某个适应症上停止投入。停止投入，比里程碑不兑现更早地暴露判断的变化。结论
思璞锐把一个还没进人体的分子卖了4亿美元现金。这个数字是真的，它落袋了。
但把这笔交易读成“中国临床前资产被重新定价”，只对了一半。另一半是：默沙东在G12D上一张牌都没有，它的G12C抑制剂calderasib在三期，它的拳头产品Keytruda在2028年专利到期，它的一支ADC刚被FDA退回。它不是在为一个分子出价，它是在为一个不得不进的位置出价。
18.8%的首付占比谁都会算，算完多半会得出“中国资产真香”的结论。但占比不会告诉你的是，这个价格里有多少是分子的价值，有多少是时间的价值。 在G12D这条跑道上，时间价值远大于分子价值。四个对手已经在跑三期，而SPR2015还没有一例人体数据。
G12D的竞争窗口在2027到2028年之间关上。在这个窗口关上之前卖掉一个临床前分子，是精明；在窗口关上之后还拿着一个临床前分子，是另一种故事。思璞锐选了前者，默沙东为这个选择付了钱。
这笔交易给所有还在做临床前资产的人留下一句话：分子会贬值，位置也会，只有落袋的现金不会。
最后说一句给后来人的。这笔交易最容易被误读的地方，是它的示范效应。看到的如果只是“临床前分子能卖4亿”，下一批公司就会在临床前急着找人接盘。临床前能卖出这个价，需要三件事同时成立：靶点被别人部分验证过、买方在那个位置上一张牌没有、卖方踩在竞争窗口关上之前出手。三件事拿掉任何一件，4亿都会变成4000万。参考资料
Business Wire 新闻稿：《默沙东就SPR2015与思璞锐医药达成全球独家授权协议》（2026-09-28），https://www.businesswire.com/news/home/20260928125137/en/Merck-Enters-into-Exclusive-Global-License-Agreement-with-SciBrunch-Therapeutics-for-SPR2015-an-Investigational-Oral-KRAS-G12D-ON-Inhibitor
默沙东官网同名公告（2026-09-28），https://www.msd.com/news/msd-enters-into-exclusive-global-license-agreement-with-scibrunch-therapeutics-for-spr2015-an-investigational-oral-kras-g12d-on-inhibitor
ClinicalTrials.gov：I-DXd 广泛期小细胞肺癌三期试验（登记号 NCT06203210），https://clinicaltrials.gov/study/NCT06203210
BioSpace：《默沙东斥资最高21.3亿美元与思璞锐达成交易，获得临床前KRAS抑制剂权益》（2026-09-28），https://www.biospace.com/deals/merck-inks-up-to-2-13b-deal-to-dine-with-scibrunch-gain-rights-to-preclinical-kras-inhibitor
BioSpace：《默沙东与第一三共撤回肺癌ADC加速批准申请》（2026-09-28），https://www.biospace.com/drug-development/merck-daiichi-sankyo-retract-accelerated-approval-request-for-lung-cancer-adc
Du X, Cao X：《破解不可成药：KRAS G12D靶向治疗的兴起》，The Innovation Medicine 4(2)（2026），https://dx.doi.org/10.59717/j.xinn-med.2026.100198
和黄医药公告：《和黄医药授予武田呋喹替尼中国以外权益》（2023-01-23），https://www.hutch-med.com/fruquintinib-outside-china-partnership-with-takeda
中国经济新闻网：《上海思璞锐医药与默沙东达成全球独家授权，首付款4亿美元、潜在总额最高21.3亿美元》（2026-09-28），https://www.cet.com.cn/wzsy/kjzx/cygdzx/10590758.shtml
CRBC News：《值得关注的三款KRAS药物：下一代疗法如何扩大胰腺癌、肺癌等治疗选择》，https://www.crbcnews.com/articles/6aa950b00b01baa5fa28abf5
引进/卖出
2026-09-29
错过Revolution 9个月之后，默沙东终于在KRAS G12D拥有了一席之地。
撰文｜Kathy
在KRAS G12D的争夺中，晚了一步的默沙东开始提速了。
今年1月，默沙东曾与Revolution 有一场传得沸沸扬扬的收购案，最终因估值未能达成一致，而无疾而终，想要在RAS大展拳脚的默沙东也不得不放缓脚步。
彼时，Revolution最受关注的是一套围绕RAS（ON）搭建起来的产品组合：既有覆盖多种RAS突变的daraxonrasib，也有G12D选择性抑制剂zoldonrasib。
9个月过去，曾经的故事主角都有了新的剧情：Revolution的口服 RAS(ON) 多选择性抑制剂 daraxonrasib，已在FDA获批用于治疗先前至少接受过一次系统治疗或不适合接受多药系统治疗的转移性胰腺导管腺癌 (PDAC)。
而年初铩羽而归的默沙东，也终于如愿买到了一条G12D管线。
9月28日，默沙东宣布与思璞锐达成全球独家许可协议，获得SPR2015的开发、生产和商业化权利。思璞锐将获得4亿美元首付款，并有资格获得开发、商业化及其他里程碑付款，交易总潜在金额最高为21.3亿美元。
值得注意的是，思璞锐创始人胡滔此前是祐森健恒联合创始人兼CEO，曾在2023年主导祐森健恒将临床前G12D抑制剂UA022的全球独家权益以2400万美元首付款、最高3.95亿美元里程碑授权给阿斯利康。仅三年的时间。同一靶点、同一个创始人的又一次创业，交易首付款翻了16倍。
从试图买下一个已经进入后期开发的RAS平台，转向先锁定一个尚在临床前的G12D分子。在这条越来越拥挤的G12D赛道上，默沙东虽迟但到，成功补上了原本缺失的一环。
4亿美元首付款，默沙东买到了什么？
首付4亿美元，总交易最高21.3亿美元，SPR2015的交易价格，让市场再次重新审视“临床前资产”的含金量。
思璞锐成立于2024年底，总部位于上海。2025年6月，公司宣布完成超过2亿元人民币天使轮融资；2026年1月又完成超过3500万美元Pre-A轮融资，两轮累计融资6500万美元。不到两年后，公司便凭借一款尚未进入人体临床的药物，从默沙东拿到4亿美元首付款。
默沙东看中的SPR2015，是一款口服、选择性KRAS G12D（ON）分子胶抑制剂。
正常情况下，RAS蛋白会在活化的“ON”状态与失活的“OFF”状态之间切换；发生G12D突变后，KRAS更容易持续处于活化状态，不断向下游发送促进肿瘤细胞生长和存活的信号。SPR2015选择直接瞄准活化态KRAS G12D，试图阻断其与下游效应蛋白的作用。
从靶点看，这是一块尚未被获批药物占领、却已经被临床数据不断加热的市场。
KRAS G12D是最常见的RAS突变类型之一，在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中较为常见。截至目前，全球尚无专门针对KRAS G12D的靶向药获批。
SPR2015目前拿出的，仍是一份临床前“成绩单”。
在2026年AACR年会上，思璞锐披露，SPR2015在多种KRAS G12D突变细胞株中表现出纳摩尔级抗增殖活性，同时对KRAS野生型细胞保持选择性。在超过15个结直肠癌CDX和PDX模型中，以100 mg/kg、每日一次的给药方案，将SPR2015与另一款未具名的G12D（ON）抑制剂进行了比较。按照摘要披露的数据，SPR2015单药客观缓解率为64.7%，疾病控制率为94.1%。在28天啮齿类动物重复给药毒性研究中，该药也表现出较好的耐受性。
在交易披露后，有分析认为，一方面，动物模型中的客观缓解率和疾病控制率，不能与患者临床试验中的同类指标直接比较；另一方面，思璞锐没有公布“头对头”产品的名称，外界也无法据此判断SPR2015究竟领先谁、领先多少。进入人体后，它的暴露量、安全窗口、有效剂量，以及在不同瘤种中的真实疗效，都还是未知数。
与SPR2015 有相同机制的Revolution 在研管线zoldonrasib的数据，回答了SPR2015所处的G12D 这个亚型究竟能不能被选择性抑制。
SPR2015 与zoldonrasib两者都瞄准处于活化状态的KRAS G12D，也都借助分子胶或三元复合物的思路，阻断RAS向下游传递信号。zoldonrasib已经获得FDA 突破性疗法认定，在2026 年 AACR 中公布的早期数据显示其 ORR 52%、中位 PFS 11.1 个月，并且正在开展两项胰腺癌方向的III期临床，RASolute 305 针对一线胰腺癌联合化疗，RASolute 309 则是和 daraxonrasib 联用方案，截至7月已处于计划启动阶段。所以，SPR2015对默沙东来说，并不完全是摸着石头过河。
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留给默沙东的G12D，已经不多了
虽然有zoldonrasib的临床数据珠玉在前，面对SPR2015的未知，默沙东为什么不能再等一等？若按部分行业统计显示的国产临床前资产出海首付款占比约为交易总额的3%-8%，以此计算，这笔交易的首付款已经占到了总交易金额的18.8%，默沙东为何会掏出4亿美元首付款？
答案或许很现实：等到数据更成熟时，SPR2015未必还在可供默沙东选购的货架上。
G12D赛道并不缺在研产品。真正稀缺的，是仍未绑定全球权益、具备差异化潜力，同时愿意在早期整体授权给跨国药企的产品。
过去三年，这个“货架”已经被快速清空。
2023年11月，阿斯利康以2400万美元首付款、最高3.95亿美元里程碑，引进祐森健恒临床前G12D抑制剂UA022的全球独家权益。签约时，UA022同样没有进入人体临床。公开资料显示，思璞锐创始人胡滔此前也是祐森健恒联合创始人兼CEO，并曾主导UA022的对外授权。
此后，更多产品陆续明确归属。Verastem从与劲方医药的合作项目中选定GFH375/VS-7375，并提前行使大中华区以外的许可选择权；到2026年，它已经公布I/II期初步临床数据，并启动多项注册导向的II期研究。
2025年8月，拜耳又与Kumquat Biosciences达成全球独家许可合作，围绕G12D抑制剂KQB548展开开发。交易总金额最高13亿美元，Kumquat负责完成Ia期，后续开发和商业化由拜耳接手。该产品随后以BAY 3771249的编号进入I期临床。
自研层面，Revolution的zoldonrasib、Incyte的INCB161734、安斯泰来的setidegrasib以及礼来的LY3962673，均在继续向前推进临床开发。
换句话说，默沙东能买、值得买，并且还能一次性买到全球权益的选择，远比想象中少。虽然等到临床I期或II期结果出炉可以降低科学风险，却会增加另一种风险：产品估值继续上升、竞争对手提前出价，或者Biotech公司干脆不再出售全球权益。
SPR2015对默沙东的意义，不只是在管线表上填补一个G12D空格，而是成为默沙东已经运转起来的KRAS开发体系中的一员。
默沙东的现有管线中，已经包含了KRAS G12C抑制剂calderasib（MK-1084），并且已经进入III期开发。在肺癌中，默沙东正在评估calderasib与Keytruda或Keytruda QLEX的联合；在结直肠癌中，默沙东又把calderasib与西妥昔单抗及化疗组合在一起。
默沙东已经围绕KRAS小分子建立了从单药、靶向联合到免疫联合的开发路径。SPR2015填补的，是G12C之外更大的G12D空白。如果SPR2015顺利进入临床，默沙东的KRAS布局就不再只围绕一个突变亚型，而是形成G12C和G12D两个支点。
从适应证看，calderasib当前最成熟的战场是非小细胞肺癌和结直肠癌，SPR2015则让默沙东有机会进一步切入胰腺癌，并在结直肠癌中覆盖另一批由G12D驱动的患者。在胰腺癌和微卫星稳定型结直肠癌中，过去免疫检查点抑制剂单药长期难以打开局面。
当然，拿到入场券并不等于拥有领先位置。
当SPR2015准备进入I期时，部分竞争对手已经推进至注册导向研究甚至III期。默沙东需要回答的不只是SPR2015能否在人体中起效，还包括它能否追上对手的临床速度，能否在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中找到最合适的切入口，以及能否在疗效、安全性和联合用药上拿出真正的差异。
在G12D这张牌桌上，默沙东解决了“有没有”，下一步该回答，未来能不能赢。
一审| 石宛佳
二审| 李芳晨
三审| 李静芝
2026-09-29
KRAS G12C 抑制剂
自上世纪 60 年代发现 RAS 癌基因以来，人们一直在不懈努力，试图了解其流行病学、分子生物学，以及如何靶向其突变作为癌症治疗手段。全面的基因组分析表明，KRAS 作为三大主要 RAS 癌基因之一，在多种癌症中频繁发生改变，包括结直肠癌（CRC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺导管腺癌（PDAC）。由于该基因改变的高发生率，KRAS 一直是极具吸引力的癌症治疗靶点。RAS 复杂的信号级联 —— 包括最关键的 RAS–RAF–MEK–ERK 通路（MAPK 通路）—— 已被逐步阐明，这也为将靶向突变 RAS 作为癌症治疗策略提供了依据。
图片【1】来源于Pixabay
然而，与其他基因改变的靶向治疗（如 NSCLC 中的 EGFR 突变）不同，靶向 KRAS 尚未成功到足以彻底变革 KRAS 突变型癌症的治疗格局。靶向突变 KRAS 的最大挑战在于其难以接近的结合表面，以及其对三磷酸鸟苷（GTP）和二磷酸鸟苷（GDP）的高亲和力。直到一项新技术问世，才使得人们能够发现一种可与特定 KRAS G12C 突变结合的小分子。这些小分子在 NSCLC 的临床前模型和临床试验中已展现出抗肿瘤疗效与合理的耐受性。尽管 KRAS G12C 突变并非 KRAS 最常见的改变类型，但 KRAS G12C 抑制剂的成功证明了靶向 KRAS 的可行性，从而推动了进一步的研究。
历经数十年的努力，2021 年，sotorasib（索托拉西布）成为首个获得加速监管审批的 KRAS 靶向药物。尽管其治疗适应症较为狭窄 —— 适用于携带 KRAS G12C 氨基酸置换、且此前已接受过至少一种全身性治疗的 NSCLC 患者 ——sotorasib 仍因其前景及新型 KRAS 靶向药物的未来而备受期待。CodeBreak 100 是一项单臂、II 期试验，评估 sotorasib 单药治疗既往接受过标准治疗的 KRAS G12C 突变型晚期 NSCLC 患者，结果显示客观缓解率（ORR）为 37.1%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为 6.8 个月和 12.5 个月。
2022 年 12 月，FDA 批准第二种 KRAS G12C 抑制剂 adagrasib 用于既往经治的晚期 KRAS G12C 突变型 NSCLC，其依据是 KRYSTAL-1 试验结果。该试验是一项针对既往经治、携带 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 的单臂、I/II 期研究，结果显示 ORR 为 42.9%，mPFS 和 mOS 分别为 6.5 个月和 12.6 个月。
单药的药效局限
正如既往临床试验所示，尽管在理论上前景可期，但 KRAS G12C 抑制剂单药治疗尚未展现出足够强大的疗效来改变 KRAS G12C 突变型恶性肿瘤的治疗策略。目前已揭示了多种针对 KRAS G12C 抑制的耐药机制，其中两大类主要包括原发性耐药和获得性耐药。
KRAS G12C 抑制的原发性耐药是导致 KRAS G12C 抑制剂单药治疗效果欠佳的原因，在 CRC 中尤为明显。其中关键的耐药机制之一是旁路（绕行）信号的存在。尽管 RAS 是 RTK–RAS–MAPK 轴上的驱动因素，但其上游的受体酪氨酸激酶（RTK）和下游的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）也会受到其他通路的反馈调节。这种反馈性再激活构成了对 KRAS G12C 抑制原发性耐药的重要成因。在 KRAS G12C 抑制下促进细胞存活和增殖的其他分子还包括 PI3K、AKT、mTOR、SHP2、SOS1 和 CDK4。除旁路信号效应外，基因组共突变也在原发性耐药中发挥作用。在 NSCLC 中，KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A 共突变是 KRAS G12C 抑制疗效不佳的显著决定因素。其他基线期 RAS 改变（包括扩增）也可能与 KRAS G12C 抑制剂应答不佳相关。
图片【2】来源于Pixabay
另一方面，获得性耐药则导致最初对 KRAS G12C 抑制剂产生应答的肿瘤出现治疗难治。获得性耐药的主要机制是治疗过程中出现的新的基因组改变。获得性改变既可发生在 KRAS 基因，也可发生在其他基因。例如，在 KRYSTAL-1 试验中 38 例携带 KRAS G12C 突变、且在 adagrasib 单药治疗期间出现疾病进展的实体瘤患者中，有 17 例患者表现出可能的 adagrasib 耐药机制，包括新出现的 KRAS G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R 和 Y96C 突变以及 KRAS 扩增。最常见的改变是 KRAS G12D 突变（4 例），其次是 KRAS G13D 突变（3 例）。其他基因的获得性改变包括 MET 扩增、NRAS、BRAF、MAP2K1 和 RET 的激活突变，ALK、RET、BRAF、RAF1 和 FGFR3 的致癌性融合，以及 NF1 和 PTEN 的功能缺失突变。在出现获得性耐药时，10 例有组织可供分析的患者均检出了原有的 KRAS G12C 突变；其余 28 例患者在出现获得性耐药时仅分析了循环肿瘤 DNA，其中 22 例检出原有的 KRAS G12C 突变。在该队列中，获得性 KRAS 改变、RTK/RAS/MAPK/PI3K 改变以及获得性基因融合似乎在 CRC 中比在 NSCLC 中更为常见，提示 CRC 与 NSCLC 之间可能存在基因组不稳定性或 DNA 损伤应答机制方面的潜在差异。此外，还观察到了无其他耐药机制的腺癌向鳞状细胞癌的组织学转化。
联合为王
在此背景下，“联合治疗” 成为行业共识：想要突破单药天花板，核心不在于单纯提高单药剂量，而是精准破解肿瘤的多重耐药网络。
与免疫治疗联合
将靶向治疗与免疫治疗相结合始终引人关注，尤其是在靶向治疗和免疫治疗均有效的实体瘤中。例如，在 HER2 阳性胃癌中，在曲妥珠单抗（一种抗 HER2 抗体）和化疗的基础上加用帕博利珠单抗可改善疗效，且耐受性可接受。另一方面，在晚期 EGFR 突变型 NSCLC 中，同时使用 EGFR 靶向治疗和免疫治疗被证实会带来无法接受的高肺炎风险。尤其对于 KRAS G12C 突变型实体瘤，临床前模型提示 KRAS G12C 抑制与免疫检查点抑制之间存在协同增效作用，因此该联合方案的安全性及疗效一直是科学界关注的重要课题。
KRYSTAL-7 是一项 II 期试验，旨在评估帕博利珠单抗与 adagrasib 同步联合用于既往未接受过治疗的晚期 NSCLC 患者的安全性和疗效。在纳入的 148 例患者中，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为恶心、腹泻以及 AST/ALT 升高。发生了 2 例 5 级 TRAE，分别为肺炎和肺部感染。6% 的病例出现了导致 adagrasib 停药的 TRAE。在 PD-L1 TPS ≥50% 的患者中（N = 54），确认的 ORR 为 63%。
在 CodeBreaK 100/101 中，atezolizumab 或 pembrolizumab 以两种不同的给药时序与 sotorasib 联用。在导入（lead-in）队列中，患者先开始使用 sotorasib，21 天或 42 天后再将免疫治疗与 sotorasib 联用；在同步（concurrent）队列中，sotorasib 与免疫治疗同时启动。研究纳入了 58 例既往未接受过 KRAS G12C 抑制治疗的晚期 KRAS G12C 突变型 NSCLC 患者。导入队列和同步队列中 3–4 级 TRAE 的发生率分别为 45% 和 72%，其中以 AST/ALT 升高最为常见。在导入队列和同步队列中，分别有 24% 和 52% 的患者因 TRAE 停止治疗。导入队列和同步队列的 ORR 分别为 31% 和 28%，所有队列的 mOS 为 15.7 个月。
在一项 I 期试验中，帕博利珠单抗与另一种 KRAS G12C 抑制剂 MK1084 联用。该试验中，24 例既往未经治疗的晚期 KRAS G12C 突变型 NSCLC 患者接受了帕博利珠单抗和 MK1084 治疗。最常见的 TRAE 为 AST/ALT 升高、腹泻和瘙痒。42% 的患者出现 3–4 级 TRAE，25% 的患者因 TRAE 不得不停用该方案。ORR 为 71%。
与化疗联合
化疗与靶向治疗联合已常规用于多种癌症，包括 CRC、胃癌、头颈部癌和乳腺癌。近期的一项报告也显示，在晚期 EGFR 突变型 NSCLC 中，化疗与奥希替尼联合可延长 PFS。因此，研究者们一直在探索化疗与 KRAS G12C 抑制剂联合以增强治疗效果。
在 CodeBreaK 101 的一个亚队列中，sotorasib 与卡铂和培美曲塞联合用于晚期 KRAS G12C 突变型 NSCLC 患者。在 38 例患者中，最常见的 TRAE 为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。共 58% 的患者出现 3–4 级 TRAE，其中以中性粒细胞减少最为常见。在一线治疗中，分别有 8%、4% 和 12% 的患者因 TRAE 需要停用 sotorasib、卡铂和培美曲塞；在二线治疗中，因 TRAE 导致停用 sotorasib、卡铂和培美曲塞的比例分别为 15%、15% 和 23%。二线治疗（13 例可评估患者）的 ORR 为 54%，而一线治疗（20 例可评估患者）的 ORR 为 65%。
SCARLET 是一项 II 期、单臂试验，纳入既往未接受过治疗、携带 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 患者。试验中，患者接受卡铂、培美曲塞与 sotorasib 联合治疗。共纳入 30 例患者，最常见的 TRAE 为贫血、中性粒细胞减少、恶心和血小板减少。3–4 级 TRAE 多为血液学毒性，但有 1 例因肺炎导致的治疗相关死亡。ORR 为 88.9%，mPFS 为 5.7 个月。
参考来源：
[1]https://www.jto.org/article/S1556-0864(24)02266-4/fulltext
[2]https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11097198/#s5
图片来源：
【1】https://pixabay.com/illustrations/doctor-stethoscope-medicine-medical-6676747/
【2】https://pixabay.com/photos/laboratory-medical-medicine-hand-3827743/
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 局部晚期非小细胞肺癌 | 临床3期 | 美国 | 2026-06-18 | |
| 局部晚期非小细胞肺癌 | 临床3期 | 美国 | 2026-06-18 | |
| 局部晚期非小细胞肺癌 | 临床3期 | 美国 | 2026-06-18 | |
| 局部晚期非小细胞肺癌 | 临床3期 | 日本 | 2026-06-18 | |
| 局部晚期非小细胞肺癌 | 临床3期 | 日本 | 2026-06-18 | |
| 局部晚期非小细胞肺癌 | 临床3期 | 日本 | 2026-06-18 | |
| 局部晚期非小细胞肺癌 | 临床3期 | 阿根廷 | 2026-06-18 | |
| 局部晚期非小细胞肺癌 | 临床3期 | 阿根廷 | 2026-06-18 | |
| 局部晚期非小细胞肺癌 | 临床3期 | 阿根廷 | 2026-06-18 | |
| 局部晚期非小细胞肺癌 | 临床3期 | 澳大利亚 | 2026-06-18 |
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临床结果
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床1/2期 | 190 | 壓襯廠醖製鑰蓋齋觸積(簾遞廠餘鬱鹽齋醖淵憲) = 製窪築鹽鹽鹽窪製壓鑰 繭遞醖積壓膚淵壓鏇鬱 (獵壓夢選襯製遞簾積糧, 4.4 ~ 8.3) 更多 | 积极 | 2026-09-12 | |||
Calderasib + sac-TMT | 齋遞壓餘獵網壓繭製壓(構襯蓋窪構觸繭觸夢網) = 選夢壓憲淵壓糧齋餘糧 鬱築願築觸願製衊膚鑰 (鏇選艱鏇顧壓鏇襯蓋選 ) 更多 | ||||||
临床3期 | 400 | Calderasib+pembrolizumab SC | 憲壓餘鹽觸夢獵遞醖襯(蓋構襯壓顧觸獵衊網膚) = 齋齋鏇製顧艱觸鏇糧選 夢夢觸齋鏇願衊網蓋夢 (衊選醖鬱觸顧艱遞襯憲, 85 ~ 93) 更多 | 积极 | 2026-09-12 | ||
Placebo + pembrolizumab SC | 繭膚鹽醖網餘憲餘鹽製(獵鹹網鏇鹽壓鏇選構顧) = 鹹範鑰選積築醖構簾壓 選壓鹹窪願網憲鬱積選 (衊夢蓋觸範繭鹹憲製鏇, 32 ~ 49) 更多 | ||||||
临床2期 | KRAS G12C突变的实体瘤 KRAS G12C | 68 | 積膚簾艱憲遞繭憲膚遞(顧鬱繭簾醖淵願顧壓鑰) = 遞範鑰鹹淵築願構壓構 顧網範範蓋願壓網窪淵 (齋夢廠鹽蓋齋膚餘鹹鏇, 11.4 ~ 17.0) | 积极 | 2026-05-29 | ||
临床1期 | 183 | (arms 1 and 3 + any advanced solid tumor and ≥1 prior systemic therapy) | 鹹觸衊鑰鏇簾鏇鬱憲窪(鹽窪醖醖積淵夢鏇膚製) = 選醖壓鬱構壓艱餘膚蓋 襯蓋願製醖願壓鏇繭繭 (網窪構築鹹選觸糧製糧 ) 更多 | 积极 | 2025-05-30 | ||
(previously untreated mNSCLC and PD-L1 TPS ≥1% + arm 2) | 鹹觸衊鑰鏇簾鏇鬱憲窪(鹽窪醖醖積淵夢鏇膚製) = 遞簾構夢艱鬱簾選鏇衊 襯蓋願製醖願壓鏇繭繭 (網窪構築鹹選觸糧製糧 ) 更多 | ||||||
临床1期 | 153 | (any advanced solid tumor and ≥1 prior systemic therapy + arms 1 and 3) | 鏇鬱衊淵廠憲獵鏇範鑰(構積範襯範選鹹鬱憲構) = 餘築顧醖鑰膚夢膚憲餘 製網鬱糧壓築壓繭鑰糧 (選網醖膚繭夢築簾鏇繭 ) 更多 | 积极 | 2025-05-30 | ||
鏇鬱衊淵廠憲獵鏇範鑰(構積範襯範選鹹鬱憲構) = 鹽鑰繭膚選繭範鏇鬱繭 製網鬱糧壓築壓繭鑰糧 (選網醖膚繭夢築簾鏇繭 ) 更多 | |||||||
临床3期 | - | 壓膚選蓋製範壓夢選觸(鏇淵遞鏇範鏇膚簾積獵) = 構選齋構鹽蓋夢夢醖艱 鹽鬱窪網構繭觸廠艱衊 (鹹廠艱齋窪淵膚網顧淵, 50% ~ 86) | - | 2024-09-14 | |||
临床1期 | 78 | 糧繭艱艱襯夢獵構鹹觸(膚範鹹鹹糧艱襯鑰膚餘) = 蓋糧艱憲簾鏇簾鹽鬱觸 製窪獵鑰簾衊膚鬱構鹽 (範鹽齋網鏇積憲築艱壓 ) 更多 | 积极 | 2024-02-26 | |||
糧繭艱艱襯夢獵構鹹觸(膚範鹹鹹糧艱襯鑰膚餘) = 醖夢蓋網襯簾鹹願壓齋 製窪獵鑰簾衊膚鬱構鹽 (範鹽齋網鏇積憲築艱壓 ) 更多 | |||||||
临床1期 | 58 | 繭網糧築獵簾鑰顧鏇鬱(遞鏇範鹽齋餘遞構醖襯) = 淵網繭廠獵廠餘齋製鑰 繭廠獵憲衊艱鏇遞糧衊 (鹹衊蓋夢廠網鹹獵鹽範 ) 更多 | 积极 | 2023-10-23 | |||
繭網糧築獵簾鑰顧鏇鬱(遞鏇範鹽齋餘遞構醖襯) = 窪淵製憲鹽範鏇鬱衊膚 繭廠獵憲衊艱鏇遞糧衊 (鹹衊蓋夢廠網鹹獵鹽範 ) 更多 |
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