Calderasib

欧洲肺癌大会（European Lung Cancer Congress，ELCC）是全球肺癌领域最具影响力的学术盛会之一，由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）与国际肺癌研究协会（IASLC）联合主办。大会每年集中发布肺癌领域的重要临床研究、转化研究及创新药物研发进展，尤其在靶向治疗、免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）以及联合治疗策略等方面，往往代表着未来肺癌治疗的发展方向与临床实践趋势。 2026年ELCC正在丹麦哥本哈根如火如荼地举行，来自全球的肺癌领域专家学者齐聚一堂，多项有望改变临床实践的研究结果在大会期间陆续公布。世易医健（eChinaHealth）作为专注肿瘤领域的医学媒体平台，将持续关注大会最新进展，第一时间为读者带来 ELCC 前沿研究与重点数据解读，梳理肺癌治疗领域正在发生的变化与趋势。 今日要点概览 宗艾替尼一线治疗HER2突变NSCLC显示全身与颅内双重活性，或填补一线靶向治疗空白 Calderasib联合免疫在KRAS G12C突变NSCLC中展现高缓解率，一线治疗潜力初现 奥希替尼联合局部巩固治疗延长EGFR突变NSCLC无进展生存：NorthStar研究二次分析揭示放疗剂量与人群筛选关键因素 体能状态成为影响阿达格拉西布疗效关键因素：PS 0-1患者获益明显，PS 2患者疗效有限 宗艾替尼一线治疗HER2突变NSCLC显示全身与颅内双重活性，或填补一线靶向治疗空白 John V. Heymach 美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心 在HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）这一相对小众但预后较差的分子亚型中，一线靶向治疗长期缺乏明确标准。2026 ELCC公布的 Beamion LUNG-1研究1b期队列2和队列4数据显示，新一代HER2靶向TKI——宗艾替尼（Zongertinib）在晚期HER2突变NSCLC中不仅具有显著的系统性抗肿瘤活性，在活动性脑转移患者中也展现出明确的颅内疗效，显示出成为该人群一线治疗新选择的潜力。1 在初治患者队列（队列 2，n=74）中，经盲态独立中心评估（BICR），宗艾替尼的确认客观缓解率（ORR）达到76%，其中完全缓解（CR）率为11%，部分缓解（PR）率为65%；疾病控制率（DCR）高达 96%。患者起效迅速，中位起效时间仅1.4个月，中位缓解持续时间（DOR）为15.2个月，中位无进展生存期（PFS）为14.4个月。研究还显示，无论HER2突变类型如何，患者均可从治疗中获益，提示该药在不同HER2突变亚型中具有较好的广谱活性。 对于肺癌治疗而言，更具临床意义的是其颅内疗效。在纳入活动性脑转移患者的队列 4（n=30）中，根据BICR和RANO-BM标准评估，颅内ORR为47%，疾病控制率为87%，中位DOR为6.9个月，中位PFS为8.2个月。值得注意的是，在未接受过脑放疗且存在可测量颅内病灶的患者中，颅内ORR进一步提高至59%，疾病控制率达到94%，显示出该药具有较强的中枢神经系统活性。 研究者、MD Anderson癌症中心胸部肿瘤内科主任John V. Heymach教授在会上表示，宗艾替尼在HER2突变晚期NSCLC患者中展现出具有临床意义的疗效，包括在活动性脑转移患者中，同时安全性可控，≥3级治疗相关不良事件发生率较低。3 从机制上看，HER2突变约占全部NSCLC的2%-4%，该人群通常预后较差且脑转移发生率较高。宗艾替尼是一种不可逆HER2酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制HER2，同时对野生型EGFR抑制作用较弱，因此理论上可减少EGFR抑制相关毒性，如皮疹和腹泻。 在监管进展方面，宗艾替尼已于2025年8月获得美国FDA加速批准，用于既往接受过系统治疗的HER2 TKD激活突变不可切除或转移性非鳞NSCLC患者4；随后在2026年2月，基于Beamion LUNG-1研究结果，FDA再次授予其优先审评资格，用于一线治疗HER2 TKD激活突变晚期NSCLC，标志着该药正逐步从后线走向一线治疗2。研究者指出，在宗艾替尼出现之前，该人群并不存在获批的一线 HER2 靶向治疗方案，这是一个长期未被满足的临床需求。 Beamion LUNG-1是一项单臂、开放标签、多中心、多队列研究，纳入不可切除或转移性HER2突变NSCLC患者，研究共设5个队列，包括既往治疗患者、初治患者、非 TKD突变患者、伴活动性脑转移患者以及既往接受过HER2 ADC治疗的患者1。本次ELCC主要公布的是初治患者队列和脑转移队列的数据。研究在1a期未达到最大耐受剂量，最终在1b期选择120 mg每日一次作为推荐剂量，持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性5。 安全性方面，在初治患者队列中，91%的患者出现治疗相关不良事件，其中≥3级不良事件发生率为19%。最常见不良反应包括腹泻、皮疹、转氨酶升高、味觉改变、恶心、甲沟炎、皮肤干燥、瘙痒、疲劳、贫血及口腔炎等。约 16% 的患者需要减量，9%因不良反应停药，整体安全性可控。 在后续研究布局方面，目前III期Beamion LUNG-2研究正在比较宗艾替尼与标准治疗在一线HER2突变晚期NSCLC中的疗效，研究入组已完成6；此外，III期Beamion LUNG-3研究正在探索宗艾替尼在可切除早期HER2突变NSCLC术后辅助治疗中的作用7。 Calderasib联合免疫在KRAS G12C突变NSCLC中展现高缓解率，一线治疗潜力初现 Adrian Sacher 加拿大玛嘉烈公主癌症中心 在KRAS G12C突变NSCLC治疗领域，尽管已有靶向药物问世，但如何进一步提升疗效、延长疾病控制时间仍是临床关注的核心问题。2026 ELCC公布的I期KANDLELIT-001研究（NCT05067283）结果显示，新一代KRAS G12C抑制剂Calderasib（MK-1084）无论作为单药还是联合免疫治疗，均表现出具有临床意义且持久的抗肿瘤活性，其中与帕博利珠单抗联合时疗效尤为突出。8 在接受Calderasib单药治疗的NSCLC患者（n=59）中，ORR为27%，疾病控制率（DCR）为71%。患者起效迅速，中位起效时间为1.4个月，而中位缓解持续时间（DOR）达到22.3个月，提示其在经治人群中具有一定的持久控制能力。 相比之下，联合免疫治疗显著放大了疗效信号。在PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥1%的患者中，Calderasib联合帕博利珠单抗（n=98）实现了72%的ORR和95%的DCR，中位DOR尚未达到，缓解持续时间最长已超过37个月。进一步分层分析显示，TPS在1%-49%的患者ORR为55%，而TPS≥50%人群ORR高达87%，显示出明确的PD-L1表达依赖性疗效增强趋势。 在三联方案（Calderasib+帕博利珠单抗+化疗）中（n=46），ORR为65%，DCR为89%，中位DOR同样尚未达到，进一步验证了多药联合策略在该人群中的可行性。 生存数据同样支持这一趋势。单药治疗组（arms 1+3）中位无进展生存期（PFS）为8.3个月，而在联合帕博利珠单抗的治疗组（arm 2）中，中位PFS显著延长至28.9个月；三联治疗组（arm 4）中位PFS为15.1个月。在PD-L1高表达（TPS≥50%）人群中，联合免疫治疗的中位PFS尚未达到，进一步强化了“KRAS抑制+免疫治疗”的协同潜力。 从生物学机制来看，KRAS突变是NSCLC中最常见的驱动基因之一，发生率约为11%-16%，其中KRAS G12C亚型具有较高的PD-L1表达比例，并伴随免疫抑制性肿瘤微环境。这一特征为KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂联合提供了明确的理论基础。Calderasib作为一种高选择性KRAS G12C-GDP抑制剂，可有效阻断突变KRAS信号通路，从而与免疫治疗形成潜在协同。 研究设计方面，KANDLELIT-001是一项多队列I期研究，共设置4个治疗队列，分别评估Calderasib单药、联合免疫以及联合免疫+化疗在不同治疗阶段NSCLC患者中的疗效与安全性。其中，单药组主要为既往接受过多线治疗的患者，而联合治疗组则集中于一线治疗人群。 安全性方面，各治疗方案总体可控，未出现新的安全信号。≥3级转氨酶升高（ALT或AST）发生率在单药、双药和三联组中分别为3%、8%和11%。治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为61%、89%和98%，主要表现为转氨酶升高、皮疹、瘙痒、腹泻、恶心以及血液学毒性。因不良反应导致的停药率较低，仅在各组中分别为1例、5例和3例。尽管如此，仍观察到个别治疗相关死亡病例，以及包括免疫相关肾炎、结肠炎等在内的剂量限制性毒性（DLTs），提示在扩大应用时仍需密切监测安全性。 基于当前结果，研究者认为该研究已为后续III期研究提供了坚实依据。目前，评估Calderasib联合帕博利珠单抗一线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的III期KANDLELIT-004及KANDLELIT-007研究正在推进，其中后者已于2026年启动9。 奥希替尼联合局部巩固治疗延长EGFR突变NSCLC无进展生存：NorthStar研究二次分析揭示放疗剂量与人群筛选关键因素 Saumil N. Gandhi 美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心 在EGFR突变NSCLC治疗领域，靶向治疗联合局部治疗的策略近年来持续受到关注。2026 ELCC公布的II期NorthStar研究二次分析结果显示，在奥希替尼（osimertinib）治疗基础上加入局部巩固治疗（local consolidative therapy，LCT），可进一步延长PFS，同时放疗可带来非常理想的局部控制率，而疾病进展主要表现为新的远处转移灶，而非原放疗区域复发。 NorthStar研究此前在2025年ESMO大会上已公布主要结果：接受奥希替尼联合LCT治疗的患者中位PFS为25.3个月，而单纯奥希替尼治疗组为17.5个月，联合治疗使疾病进展风险降低34%（HR 0.66；P=0.025）。此次ELCC公布的二次分析进一步聚焦放疗剂量、患者筛选及失败模式等关键问题，试图回答“哪些患者最适合在奥希替尼基础上加做局部治疗”。 二次分析结果显示，放疗生物等效剂量（BED）≥75 Gy的患者获益尤为显著。接受BED≥75 Gy放疗的患者中位PFS达到49.1个月，而BED＜75 Gy患者中位PFS为22.3个月（HR 0.31；P=0.006），提示足够剂量的胸部放疗可能是实现长期疾病控制的重要因素之一。10 研究者同时发现，诱导奥希替尼治疗后胸部淋巴结病灶消失以及胸腔积液消失，可能是预测患者能否从LCT中获益的重要指标。具体来看，在诱导治疗后淋巴结病灶消失的患者中，中位PFS达到49.1个月，而仍存在淋巴结病灶的患者中位PFS为22.3个月（HR 0.34）。这一结果提示，系统治疗后肿瘤负荷明显下降的患者，可能更适合进一步通过局部治疗巩固疗效。 类似的趋势也出现在胸腔积液人群中。在随机分组时没有胸腔积液的患者，联合治疗组中位PFS为32.7个月，而单药组为22.3个月；而在存在胸腔积液的患者中，联合治疗带来的PFS改善则相对有限。这些结果共同指向一个重要临床信息：并非所有EGFR突变晚期患者都同样适合LCT，治疗后肿瘤负荷下降情况可能是筛选人群的重要依据。 从疾病复发模式来看，研究也提供了非常有价值的信息。约20%的患者首次复发表现为局部或区域复发，但绝大多数患者的复发发生在放疗照射野之外的新发远处转移灶。放疗带来的局部控制率超过90%，说明局部治疗在控制已知病灶方面非常有效，而疾病进展更多反映的是全身微转移灶的生物学行为。最常见的复发部位包括肺、骨以及中枢神经系统。 安全性方面，放疗总体耐受性良好。放疗组中出现1级肺炎、食管炎和呼吸困难的比例分别为2.3%、7.1%和28.5%；2级不良反应发生率分别为11.9%、2.3%和2.3%；3级肺炎发生率为2.3%。整体来看，在严格控制放疗剂量和肺V20＜25%的前提下，联合放疗并未带来明显不可接受的毒性风险。 NorthStar是一项随机、多中心II期研究11，纳入局部晚期或转移性NSCLC患者，要求EGFR外显子19缺失或L858R突变、或获得性T790M突变，且未接受过第三代EGFR-TKI治疗。患者首先接受6至12周奥希替尼诱导治疗，随后随机分为奥希替尼单药或奥希替尼联合LCT两组。研究主要终点为PFS，次要终点包括总生存期、安全性以及不同转移负荷人群的PFS等。 从整体研究及此次二次分析结果来看，一个逐渐清晰的治疗策略正在形成：对于EGFR突变晚期NSCLC患者，先通过奥希替尼进行系统治疗筛选出生物学行为较为“温和”、对治疗敏感、肿瘤负荷明显下降的患者，然后再通过局部巩固治疗清除残余病灶，可能有机会显著延长疾病控制时间，甚至使部分患者进入长期疾病控制状态。 体能状态成为影响阿达格拉西布疗效关键因素：PS 0-1患者获益明显，PS 2患者疗效有限 Jarushka Naidoo 爱尔兰都柏林博蒙特医院 在KRAS G12C突变NSCLC治疗中，靶向药物已成为重要治疗选择，但不同体能状态患者的获益是否一致，一直缺乏前瞻性研究数据。2026 ELCC公布的II期ETOP ADEPPT研究更新结果显示，阿达格拉西布（Adagrasib）在体能状态良好的患者中可带来明确临床获益，而在ECOG体能状态（PS）为2的患者中疗效明显受限，提示体能状态可能是影响KRAS G12C抑制剂疗效的重要决定因素。12 该研究将患者分为两个队列：A队列为年龄≥70岁且ECOG PS 0–1的老年患者，B队列为ECOG PS 2的患者（不限制年龄）。研究主要终点为12周确认客观缓解率。 在中位随访16.8个月时，A队列32例患者中有10例在12周时达到确认客观缓解（cOR），达到研究设定的主要成功标准，其中包括1例完全缓解和9例部分缓解；而在中位随访18.5个月时，B队列34例患者仅有6例达到确认缓解，且全部为部分缓解。两队列的12周确认客观缓解率分别为31%和18%。 不仅缓解率存在差异，缓解持续时间差异更为明显。A队列的中位缓解持续时间尚未达到，而B队列仅为2.4个月，显示体能状态较差的患者即使出现缓解，其持续时间也较短。 进一步的生存数据同样支持这一趋势。在老年但体能状态良好的A队列中，中位无进展生存期（PFS）为7.6个月，中位总生存期（OS）为9.5个月；而在PS 2的B队列中，中位PFS仅为2.7个月，中位OS为4.3个月，明显劣于体能状态良好的患者群体。 尽管疗效有限，但研究仍观察到PS 2患者生活质量（QOL）的改善。研究显示，在PS 2队列中，生活质量改善在12周时达到具有临床意义的变化，并可维持至15周；而在老年PS 0–1患者中，生活质量改善幅度相对较小，但在30周时达到具有临床意义的改善。 ETOP ADEPPT研究是一项国际多中心单臂研究，纳入既往接受过至少一线含铂化疗和/或免疫治疗的IV期KRAS G12C突变NSCLC患者12,13。所有患者接受阿达格拉西布 600 mg每日两次口服治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。研究不仅评估疗效和安全性，还系统评估患者报告结局和生活质量变化，这也是该研究的重要特点之一。 安全性方面，两队列均出现较高比例的不良反应。所有患者均发生任何级别不良事件，严重不良事件发生率在A队列和B队列分别为59%和50%。≥3级治疗相关不良事件发生率分别为41%和62%，PS 2患者毒性更为明显。治疗相关不良事件导致停药的比例分别为19%和26%，同时还存在因不良反应导致剂量调整和治疗中断的情况。 最常见治疗相关不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、疲劳、食欲减退以及肝酶升高等，这些不良反应与既往阿达格拉西布研究结果总体一致，没有出现新的安全信号。 参考文献 1.Heymach JV, Yamamoto N, Girard N, et al. Zongertinib in treatment-naive patients with HER2-mutant NSCLC, including those with active brain metastases: Beamion LUNG-1. Presented at: 2026 European Lung Cancer Congress; March 25-28, 2026; Copenhagen, Denmark. Abstract 6MO. 2.FDA grants accelerated approval to zongertinib for unresectable or metastatic non-squamous non-small cell lung cancer. FDA. February 26, 2026. Accessed March 26, 2026. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zongertinib-unresectable-or-metastatic-non-squamous-non-small-cell 3.Halmos B. Dr Halmos on the FDA approval of zongertinib in HER2 TKD-mutated NSCLC. OncLive.com. February 26, 2026. Accessed March 26, 2026. https://www.onclive.com/view/dr-halmos-on-the-fda-approval-of-zongertinib-in-her2-tkd-mutated-nsclc 4.FDA grants accelerated approval to zongertinib for non-squamous NSCLC with HER2 TKD activating mutations. FDA. August 8, 2025. Accessed March 26, 2026. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zongertinib-non-squamous-nsclc-her2-tkd-activating-mutations 5.Hernexeos. Prescribing information. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 2026. Accessed March 26, 2026. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/219042s000lbl.pdf 6.Beamion LUNG-2: A study to test whether zongertinib (BI 1810631) helps people with advanced non-small cell lung cancer with HER2 mutations compared with standard treatment. ClinicalTrials.gov. Updated March 18, 2026. Accessed March 26, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06151574 7.Beamion LUNG-3: A study to test whether zongertinib helps people with surgically removed, non-small cell lung cancer with HER2 mutations compared with standard treatment. ClinicalTrials.gov. Updated March 18, 2026. Accessed March 26, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07195695 8.Sacher A, Rottenberg Y, Kwiatkowski M, et al. Updated results for MK-1084 + pembrolizumab in KRAS G12C-mutated metastatic non–small-cell lung cancer enrolled in KANDLELIT-001. Presented at: 2026 European Lung Cancer Congress; March 25-28, 2026; Copenhagen, Denmark. Abstract 4MO. 9.Merck initiates phase 3 KANDLELIT-007 trial evaluating calderasib (MK-1084), an investigational oral KRAS G12C inhibitor, in combination with KEYTRUDA QLEX (pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph) in certain patients with advanced NSCLC. News release. Merck. January 7, 2026. https://www.merck.com/news/merck-initiates-phase-3-kandlelit-007-trial-evaluating-calderasib-mk-1084-an-investigational-oral-kras-g12c-inhibitor-in-combination-with-keytruda-qlex-pembrolizumab-and-berahyaluronidas/ 10. Gandhi SN, Chang E, Antonoff MB, et al. Predictors of benefit from local consolidative therapy and patterns of failure for metastatic EGFR-mutant NSCLC: a secondary analysis of NorthStar, a randomized phase II clinical trial. Presented at: 2026 European Lung Cancer Congress; March 25-28, 2026; Copenhagen, Denmark. Abstract LBA3. 11.Elamin YY, Gandhi S, Antonoff M, et al. NorthStar: a phase II randomized study of osimertinib (OSI) with or without local consolidative therapy (LCT) for metastatic EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol. 2025;36(suppl 2):S1614. doi:10.1016/j.annonc.2025.09.086 12. Naidoo J, Lindsay C, Vervita K, et al. Phase II ETOP ADEPPT trial: adagrasib in patients with KRASG12C-mutant NSCLC who are elderly or have poor performance status - final results. Presented at: 2026 European Lung Cancer Congress; March 25-28, 2026; Copenhagen, Denmark. Abstract 5MO. 13.Adagrasib in patients with KRASG12C-mutant NSCLC who are elderly or have poor performance status (ADEPPT). ClinicalTrials.gov. Updated January 21, 2026. Accessed March 26, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05673187

在靶向治疗领域，针对KRAS突变的新药研发一直备受瞩目。2026年国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公布了一项重要进展：KRAS抑制剂MK-1084被拟纳入突破疗法认定。 其拟定的适应症为：MK-1084联合帕博利珠单抗（一种PD-1抑制剂），用于一线治疗PD-L1 TPS（肿瘤比例评分）≥50%且携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 这一认定意味着该药物在特定患者群体中展现出了潜在的临床应用价值，研发进程有望进一步加速。 01 MK-1084的作用机制 MK-1084（又名Calderasib）是由默沙东研发的一款针对KRAS G12C基因突变的口服新型靶向药物。 为了让大家更好地理解它的作用机制，我们可以把细胞内的KRAS蛋白想象成控制细胞生长的“开关”。在正常生理状态下，这个开关的开启和关闭是受控的；但当发生G12C突变时，这个开关就会卡在“持续开启”的状态，导致细胞接收到源源不断的生长信号，进而疯狂增殖形成肿瘤。 MK-1084的作用原理就如同打造了一把精准的“分子锁”。服用后，它能够识别并牢牢锁住这个坏掉的开关，从而切断癌细胞的生长信号传递，发挥抑制肿瘤生长的作用。 02 ASCO大会公布的早期疗效数据 一款药物的潜力需要通过详实的临床数据来验证。在2025年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，研究人员公布了1期临床研究（KANDLELIT-001）的相关数据。 该研究评估了MK-1084联合帕博利珠单抗作为一线方案，治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。 根据大会公布的数据，对于PD-L1表达且TPS≥1%的剂量递增和扩展队列患者，观察到了以下疗效指标： 客观缓解率（ORR）：两个队列分别达到了74%和40%。 中位无进展生存期（mPFS）：分别为25个月和未达到（即数据尚未成熟，患者仍在持续获益中）。 疾病控制率（DCR）：分别达到了91%和80%。 03 患者新的选择 目前，国内正有多家三甲医院开展针对MK-1084的多项临床研究，涵盖了不同阶段的KRAS G12C突变肿瘤患者。 例如，一项评估单药及联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的I期研究正在进行中； 同时，一项针对初治、不适合根治性切除或放化疗的晚期（IIIB、IIIC或IV期）非鳞状非小细胞肺癌患者的III期临床研究正在评估MK-1084联合皮下注射MK-3475A及化疗的安全性与有效性； 此外，还有一项不限瘤种的II期研究主要面向经标准治疗失败的晚期实体瘤（结直肠癌除外）患者，探索MK-1084单药或联合西妥昔单抗的治疗方案。 免责声明：本文仅为健康科普，不构成医疗建议。