MK-1084

关注并星标CPHI制药在线 近日，KRAS赛道热闹非凡，作为早期最著名的不可成药靶点之一，近几年随着Sotorasib以及Adagrasib的获批上市，不仅打破了KRAS不可成药的魔咒，同时也迅速激发了这一赛道的研发热情。 最近几天，KRAS又迎来了重大突破，7月15日Revolution Medicines公布泛KRAS抑制剂RMC-6236的1b期临床积极结果：RMC-6236单药二线治疗KRAS G12X突变PDAC（胰腺导管腺癌）患者，可使患者的中位无进展生存期（PFS）达8.1个月，疾病控制率（DCR）达近90%。据悉，Revolution Medicines已经在准备开展PDAC患者二线疗法的临床Ⅲ期试验，以比较每日一次的RMC-6236对比化疗在二线PDAC患者治疗的差异性。众所周知，胰腺癌是最难以解决的肿瘤类型，而随着RMC-6236的积极进展，KRAS抑制剂的价值又得到了进一步印证。 与此同时，不仅在抗肿瘤适应症上全面开花，KRAS抑制剂在其他适应症上也有所斩获。近期《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布的一项研究发现，除了癌症，KRAS靶向疗法还可成功被用以治疗一种称之为动静脉畸形（AVM）的疾病。接受治疗患者的症状显著缓解，其中一位患者不再需要住在重症监护室（ICU），另一位患者则在治疗后恢复受损的听力。KRAS抑制剂对不同疾病的巨大治疗潜力以及未充分竞争的蓝海市场，吸引了包括罗氏、诺华、BMS等多个巨头在内的竞争，在全球范围内迅速开启KRAS抑制剂军备竞赛。 01 01 巨头之争 Sotorasib和Adagrasib是目前仅有的两款已上市KRAS G12C抑制剂，分别于2021年5月和2022年12月上市，其中前者来自安进，后者来自Mirati Therapeutics（已被BMS收购），Sotorasib获批用于二线治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，Adagrasib（MRTX849）也在同一适应症获批上市，并将KRAS抑制剂的应用扩展与西妥昔单抗联合用于KRAS G12C突变的结直肠癌。 但这两款药物在上市后均遭遇了不同挫折，Sotorasib上市后的表现却不尽如人意，2021年、2022年以及2023年销售额分别仅有0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元，远低于市场预期且甚至在需要放量的时候遭遇了销售额下滑。祸不单行，2023年10月，FDA ODAC认为Sotorasib Ⅲ期试验主要研究终点盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS）无法被可靠地解释，不能支持其疗效优势，意味着可能面临撤回加速批准或退市风险。Adagrasib也并非一帆风顺，在被欧盟拒绝附条件批准后跌跌撞撞半年后重新撞线，商业化表现自然也是一言难尽，去年前三季度仅仅拿下0.36亿美元的销售额，在被BMS全面接手商业化后，本年度第一季度也仅仅拿下2100万美元的销售额，也大大不如预期。 背后原因不难理解，Sotorasib与Adagrasib的临床研究数据都不够理想：ORR均在40%左右，PFS中位数改善约5个月，且均显示一定肝毒性。不过Sotorasib和Adagrasib都将重头戏放在了一线治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌之上，但并没有将先发优势转化为商业化优势的两款药物，也将要面临后面仅仅追赶的多款药物的竞争，竞争者们就包括了罗氏、默沙东、诺华等多家巨头。 罗氏已率先发难，近日clinicaltrials网站显示，罗氏启动了KRAS G12C抑制剂Divarasib（每日1次）对比Sotorasib（每日1次）或Adagrasib（每日2次）治疗经治KRASC G12C阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的头对头III期研究。该研究是第一项直接比较不同KRAS G12C抑制剂疗效的III期临床试验。罗氏的策略也很明确，等Sotorasib或Adagrasib获得完全批准并成为标准疗法之后，再开始进行头对头试验，进可攻退可守。而礼来以及默沙东的策略稍微激进一些，和罗氏先从二线治疗非小细胞肺癌出发不同的是，默沙东以及礼来各自的候选药物MK-1084和Olomorasib甚至直接选择冲击一线疗法，不过最早也需要等到2026年底预计读取临床数据，在时间上并不具备优势。 2024年ASCO，礼来报告了其第二代KRAS抑制剂 Olomorasib（LY3537982）的1/2期研究LOXO-RAS-20001 中联合K药在NSCLC上的结果，其中Olomorasib的剂量为50mg BID或100mg BID。疗效上展现出积极信号。经治NSCLC的ORR 40%，DCR 81%; 一线NSCLC的ORR达到77%，DCR 88%。 图1：目前KRAS抑制剂在非小细胞肺癌临床布局情况 但令人遗憾的是，巨头中也已经有人悄悄掉队。就在近两个月，诺华放弃了其临床Ⅲ期的KRAS G12C抑制剂Opnurasib（JDQ443），从已公布的临床数据看来，Opnurasib展现的不错疗效数据。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，诺华公布了Opnurasib单药治疗 KRAS G12C突变实体瘤的 Ib/II期研究数据。对于20名NSCLC患者，在所有剂量水平组的客观缓解率（ORR）为45.0%，接受推荐剂量200mg BID的NSCLC患者的ORR可达57.1%，疾病控制率（DCR）达92.9%。诺华放弃的原因目前尚未得知，不过可以猜测的是，大概率是诺华对于目前其肿瘤管线的战略调整，未来存在重新启动的可能性。 02 02 第二战场 以Sotorasib为代表的第一代KRAS抑制剂首先在GTP酶口袋中形成较为松散的药物-蛋白相互作用，随后迅速形成不可逆的共价结合。首个获批的KRAS抑制剂sotorasib成功证明了抑制KRAS是可实现的，但是这种抑制剂仅对携带G12C突变的KRAS蛋白（约占20%）有效，而更多携带G12D和G12V突变的肿瘤患者不能从该药物中受益，故G12D和G12V突变的肿瘤目前存在巨大尚未满足的临床需求。 图2：HRS-4642 I 期临床试验相关数据 （数据来源：2023 ESMO） 目前除了Mirati Therapeutics 研发的MRTX1133针对KRAS G12D之外，由恒瑞医药开发的HRS-4642是一种高度选择性的KRAS G12D抑制剂。在NCT05533463的I期研究中，18名携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者（包括10名NSCLC患者）接受了治疗。初步结果显示，11名患者（61%）病情稳定，6名患者（33%）的靶病变缩小。 随着上文中提到的Revolution Medicines开发的泛KRAS抑制剂RMC-6236在胰腺癌上取得的重大突破，将更多人的目光，也锁定在了泛KRAS（pan-KRAS）抑制剂上，RMC-6236可以将亲环蛋白A结合到所有形式的KRAS和相关的NRAS和H-RAS癌蛋白上。泛KRAS抑制剂优点明显，首先是更广泛的覆盖患者群体，其次还能被用于解决耐药性问题，如首先在KARS突变体中使用突变体选择性抑制剂，产生耐药性后再选用泛KRAS抑制剂，从而在后期获得额外的临床效益。不过目前除了RMC-6236之外，其他泛RAS抑制剂目前进度较慢，仍需等待临床验证。 与此同时，分子胶药物、组合策略与RTK-MAPK通路抑制、免疫疗法及自噬抑制在治疗KRAS突变肿瘤方面显示出显著前景。分子胶药物通过将特定分子粘附在目标蛋白上，抑制其功能，目前有包括三复合抑制剂以及靶向蛋白降解剂分子胶药物正处于早期临床开发阶段。而作为如今癌症治疗的黄金疗法，KRAS抑制剂同免疫疗法的联合治疗同样也在全速推进状态，索Sotorasib与K药或阿替利珠单抗联合使用显示出协同效应。 除了同免疫疗法的联合治疗之外，KRAS抑制剂同TCR-T细胞疗法以及mRNA疫苗的联用目前也还在临床前期，mRNA-5671 由Moderna开发，是一款针对 KRAS G12C，G12D，G12V 和 G13D 等多种突变体的癌症疫苗。mRNA-5671 能够在体内制造抗原，以启动 T 细胞寻找和破坏表达四种关键 KRAS 突变体（G12C、G12D、G12V 和 G13C）的细胞。在一项 I 期试验中，Moderna 和默沙东正在携带 KRAS 突变或转移性的非小细胞肺癌、结直肠癌或胰腺癌患者中测试 mRNA-5671 单药治疗和 mRNA-5671+K药联合治疗的潜力。 03 03 国产谁将首先冲线 尽管Sotorasib以及Adagrasib已经在全球一些国家上市，但目前这两款药物仍未在国内获批，这就意味着，国内首款获批的KRAS抑制剂鹿死谁手还不一定，国产KRAS抑制剂仍有弯道超车的机会。 目前，劲方医药的Fulzerasib为首款申报上市的国产KRAS G12C抑制剂。去年11月，信达生物/劲方医药递交了KRAS G12C抑制剂Fulzerasib单药的上市申请，作为晚期NSCLC患者的二线单药治疗方案。另外，益方生物/正大天晴的Garsorasib、加科思的Glecirasib分别于2023年12月和2024年5月提交了上市申请，但上述三款药物也均是针对KRAS G12C突变，同Sotorasib和Adagrasib保持一致。 不过目前国内KRAS G12C的布局已经略显拥挤，一些企业开始将目光投向KRAS基因的其他突变位点，目前KRAS G12D、KRAS G13V、泛KRAS等的新药研发也在有序推进，除了上文中已经提及的恒瑞开发的KRAS G12D突变的靶向药物HRS-4642，目前加科思所研发的一款口服泛KRAS抑制剂JAB-23400，其目前在在体内和体外均具有较好的抗癌效果。JAB-23400能够同时抑制KRAS 激活与非激活状态，同时对HRAS、NRAS无抑制作用。 劲方医药也在今年的AACR会议上公布了口服泛RAS（ON）抑制剂GFH547临床前研究数据。GFH547为机制独特的口服小分子泛RAS（ON）抑制剂，采用三复合物作用机制（GFH547-CypA-RAS），可抑制多数肿瘤中常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亚型蛋白。 总而言之，KRAS抑制剂目前还仍是一片蓝海市场，而谁能杀出重围，必须要看入局者的推进速度，从打破不可成药的魔咒，从0到1，KRAS花了40年的时间，这里面并没有中国企业去参与，而从1到10，绝对少不了中国创新力量的身影。 参考资料：        1、Sotorasib for Vascular Malformations Associated with KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2024 Jul 17. doi: 10.1056/NEJMoa2309160. Epub ahead of print. PMID: 39018528. 2、Roche declares KRAS war on Amgen and Bristol，from oncologypipeline； 3、Novartis drops out of KRAS，from oncologypipeline； 4、The next generation of KRAS targeting: reasons for excitement and concern，Mol Cancer Ther，doi:10.1158/1535-7163.MCT-22-0356 5、Asher Mullard. The KRAS crowd targets its next cancer mutations. Nature Reviews Drug Discovery. 2023. 6、The next-generation KRAS inhibitors…What comes after sotorasib and adagrasib? DOI:10.1016/j.lungcan.2024.107886 END 【智药研习社抗体系列直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

SⅡ口袋的KRAS-G12C分子，往期也写过不少，可能“至今已觉不新鲜”。 下图是文章中总结的一些SⅡ口袋的KRAS-G12C分子，有一些在临床 (并不全)，其中两个来自国内 (结构似乎有误，不过主要结构特征是有的)。最后两个结构相对新颖，一个来自de novo structure-based design，一个来自fragment screening + SBDD。 感兴趣可以移步之前做的一个小视频。 默沙东的分子也是fast follow安进的AMG 510。如下图，在相隔不很近的两个芳环之间，通过添加4或5个原子关成一个大环。 关大环除了能绕开专利，也通常能固定小分子构象，有提高活性的可能。具体在这个例子，固定构象主要体现在左侧苯环，此外，这样关环消除了一个酚羟基，有利于代谢等性质的改善。 分子1是个概念验证分子，活性不很好，但考虑到有些地方还没有优化，已经是成功的hit。通过modeling确定4或5个原子的linker是最优选择，并且把AMG 510的异丙基取代加上，分子活性迅速改善，达到个位数nM。 之后是lead优化过程。首先观察到分子bioavailability差，由于透膜OK怀疑是代谢问题，MetID确实鉴定出一些氧化代谢位点，后续实验先加CYP酶抑制剂再给药，BA有明显提高，进一步验证了这个结论。 后面围绕这几个代谢位点做小的修饰，具体过程略过。其中比较优化的分子如下图所示。 经进一步体内药效实验，确定分子13为clinical candidate，编号MK-1084。 MK-1084共晶如下图所示。结合模式不出意料。Arg68与linker氧似乎有个HB，但应该不强不稳固。 最后简单看一下modeling部分。首先要强调下在做项目的时候，并没有AMG 510的共晶，但有ARS-1620的共晶。这里涉及到His95的构象问题，His95与ARS-1620形成一个重要HB，这种构象直接对接AMG 510是得不到正确pose的。但如果已知AMG 510活性不错，结合ARS-1620的共晶，也不难model出正确的pose。 其次，虽然是共价分子，但对接并没有采用共价对接。这主要因为共价对接慢，分子改动又远离warhead，也算是个小技巧。 总的来说，是个me-better的fast-fallow (dose比AMG 510低)，但考虑到时间点、市场规模、潜在竞争等，是否会把项目往下推下去，可能主要看公司策略。MK-1084三期临床已经启动，与默沙东自家的“半壁江山”K药联用。前些天看到诺华停了JDQ443一项临床试验，也是出于商业考虑，而非分子问题。 顺带，虽然文章提了一句“favorable ... H-Ras/N-Ras selectivities”，意思是分子对HRAS/NRAS有选择性，这说的应该是WT。而基于结合模式，关大环的分子估计仍然跟AMG 510类似，是pan-RAS G12C突变选择性抑制剂 (对WT没有活性，无论K/H/N)。 Discovery of MK-1084: An Orally Bioavailable and Low-Dose KRASG12C Inhibitor, J Med Chem, June, 2024 https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/66279fe2418a5379b07b4c65 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓