Calderasib

点击蓝字 关注我们 引用本文：张嘉欣, 王雪萌, 姚光宇, 等. 大鼠肉瘤病毒癌基因抑制剂在消化系统肿瘤中的研究进展[J/CD]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2026, 12(2): 77-85. 【摘要】大鼠肉瘤病毒癌基因（rat sarcoma viral oncogene family，Ras）是消化道肿瘤中最常见的致癌驱动基因，其突变在结直肠癌、胰腺癌和非小细胞肺癌等多种癌症中扮演着关键角色。然而，由于Ras蛋白独特的结构及其信号通路的复杂性，一度被认为是“不可成药”靶点。近年来，KRAS G12C抑制剂的成功获批打破此僵局，推动了针对G12D等其他突变的抑制剂、泛Ras策略及联合疗法的快速发展。然而，治疗耐药仍是临床上时刻面临的挑战。本文系统综述了Ras抑制剂的作用机制与临床研究进展，探讨其在消化道肿瘤中的单药及联合治疗潜力，并对新型变构抑制剂、蛋白降解技术和生物标志物等未来方向进行展望，旨在为优化临床治疗策略提供参考。 【关键词】大鼠肉瘤病毒癌基因抑制剂；消化道肿瘤；靶向治疗 大鼠肉瘤病毒癌基因（rat sarcoma viral oncogene family，Ras）是第1个被发现的人类致癌基因，其突变可激活下游信号通路，通过影响细胞生长进而促进肿瘤的发生，与约27%的人类肿瘤发生相关［1］。其中，消化系统肿瘤在KRAS突变患者中的占比最高，达到34.71%［2］，这从流行病学角度凸显了KRAS抑制剂对于我国消化系统肿瘤治疗的重大临床意义。 然而，由于Ras蛋白的复杂分子特性，Ras抑制剂的研发屡屡受挫。这一僵局在2013年被打破，Shokat及其同事通过开创性的晶体学研究，揭示了KRAS G12C蛋白表面一个可被小分子结合的“SwitchⅡ口袋”。他们设计出能够以不可逆共价方式特异性结合KRAS G12C突变蛋白上半胱氨酸残基的化合物。该化合物能有效阻碍鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）的结合以及下游分子的招募，从而抑制下游信号传导［3］。之后，KRAS G12D抑制剂、泛Ras抑制剂等药物相继被研发，从此进入靶向Ras的精准治疗时代。 综上所述，以Ras抑制剂为代表的新型靶向药物，为Ras突变型消化道肿瘤患者提供了更精准、有效的治疗选择。然而，Ras信号通路的复杂性、肿瘤异质性以及随之而来的耐药性，仍是当前面临的严峻挑战。未来研究需深入探索Ras通路的调控机制，并优化联合治疗策略，以期最终改善患者的预后。 1 Ras信号通路作用及特点 Ras蛋白是一种定位于细胞内膜的关键信号转导分子，主要介导受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）下游的信号传导。其家族由HRAS、KRAS和NRAS 3个经典成员组成，共编码HRAS、NRAS、KRAS4A和KRAS4B 4种高度同源的蛋白。 在正常生理状态下，Ras蛋白在“活化（RAS-ON）”与“失活（RAS-OFF）”两种构象间循环切换，精密地调控着信号通路的开启与关闭。具体而言，当RTKs被配体激活后，其胞内区的磷酸化酪氨酸位点会与衔接蛋白生长因子受体结合蛋白2（growth factor receptor-bound protein 2，GRB2）的SH2结构域结合，进而通过GRB2的SH3结构域招募鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）-SOS，形成RTK-GRB2-SOS复合物。该复合物可催化Ras蛋白释放鸟苷二磷酸（guanosine diphosphate，GDP）并结合GTP，从而使其从Ras-OFF状态转变为Ras-ON状态。Ras-ON状态进而启动RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR等核心下游信号通路，最终调控细胞的增殖、分化、存活与代谢等关键生物学过程。同时，Ras蛋白固有的GTP酶活性［GTP酶激活蛋白（GTPase-activating protein，GAP）催化］可将其结合的GTP水解为鸟苷二磷酸（guanosine diphosphate，GDP），使其恢复至失活状态，信号传导随即终止［4］，此过程循环往复。 然而，Ras蛋白的激活机制特点，使其长期以来被视为“不可成药”的靶点。①极高的亲和力：Ras与GDP/GTP的结合异常紧密，解离常数极低，使得竞争性小分子难以有效取代。②光滑的蛋白表面：GTP结合位点周围缺乏明显的疏水凹槽或深口袋，且表面极性高，不利于传统小分子药物的结合与滞留。③复杂的构象变化：GEF（如SOS）与Ras结合后，会诱导其Switch Ⅰ/Ⅱ区域发生构象改变，极大地减弱了Ras与GDP的亲和力，促进了GTP的加载。随后，Ras-GTP与GEF解离，形成活性单体以激活下游通路［5-6］。 直至近年，针对KRAS抑制剂及泛Ras/KRAS抑制剂的开发才取得了初步的成药性突破。下文将详细阐述这些抑制剂在消化道肿瘤治疗中的最新进展。 2 KRAS抑制剂在消化道肿瘤中的进展 KRAS突变在消化道肿瘤中呈现高发且组织特异性的分布。一项涵盖10820例中国肿瘤患者的基因组数据分析揭示了KRAS突变率的癌种分布差异，突变率较高的癌种依次为胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌和胆道癌。表1展示了中国人群数据与癌症体细胞突变目录（Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer，COSMIC）数据库、cBioPortal数据库、国际癌症基金组联盟（International Cancer Genome Consortium，ICGC）数据库、癌症基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库汇总的对比情况［7］。 KRAS突变亚型在不同癌肿中的分布也存在显著差异。在胰腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中，常见突变位点依次为G12D（39%～45%）、G12V（32%～35%）、G12R（约17%）和G12C（约2%），G12A、G13、Q61等则为相对少见的突变类型。在结直肠癌（colorectal cancer，CRC）中，突变谱系则以G12D（36%）、G12V（21%）、G12C（8%）、G12S（6%）、G12A（6%）为主，G12R突变较为罕见（约1%）［8］。 Shokat等的里程碑式的研究率先推动了KRASG12C抑制剂，如Sotorasib和Adagrasib的快速临床开发与上市批准。 2.1 KRAS G12C抑制剂 截至2025年7月，全球已有5种KRAS G12C抑制剂获批上市。作为最早实现临床突破的突变特异性Ras抑制剂，KRAS G12C抑制剂已在胰腺癌和结直肠癌中显示出明确抗肿瘤活性，其中联合抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）治疗已成为转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的重要优化方向。 Sotorasib是首个获批的KRAS G12C抑制剂。CodeBreaK 100研究显示，在38例既往经治PDAC患者中，Sotorasib单药治疗的主要终点客观缓解率（objective response rate，ORR）为21%，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为4.0个月，中位总生存期（median overall survival，mOS）为6.9个月，16%的患者发生≥ 3 级治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAEs）主要为腹泻和乏力，未见治疗相关死亡［9］。 在结直肠癌领域，在62例经治mCRC患者中，单药ORR为9.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为82%，mPFS为4.0个月，mOS为10.6个月，提示其单药活性有限［10］。随后，CodeBreaK 300研究证实联合帕尼单抗可显著提高疗效：960 mg Sotorasib联合帕尼单抗组的mPFS为5.7个月，ORR为30.2%，均优于标准三线治疗组的2.0个月和1.9%，且≥ 3级不良事件（adverse events，AEs）发生率为45.3%，并未较标准治疗明显增加［11］。CodeBreaK 101进一步提示，Sotorasib联合帕尼单抗和FOLFIRI在经治mCRC中可获得57.5%的ORR、8.2个月的mPFS和17.9个月的mOS，安全性总体可控，常见不良反应包括痤疮样皮炎、中性粒细胞减少和口腔炎［12］。 Adagrasib同样在消化道肿瘤中显示出较好活性。KRYSTAL-1研究中，Adagrasib单药在非结直肠消化道肿瘤中的ORR为35.1%，其中PDAC为33.3%，胆道肿瘤为41.7%；中位缓解持续时间（median duration of response，mDoR）为5.3个月，mPFS为7.4个月，3级及以上TRAEs发生率为27%，未见5级AEs［13］。在mCRC中，Adagrasib联合西妥昔单抗与单药相比疗效进一步提高，ORR由23%升至46%，mPFS由5.6个月延长至6.9个月，且3～4 级AEs发生率低于单药（16%比34%）［14］，进一步支持EGFR联合策略在mCRC中的应用价值。 国内研发的KRAS G12C抑制剂也取得了积极进展。氟泽雷塞（GFH925）在56例经治mCRC患者中的汇总分析显示，ORR为44.6%，mPFS为8.1个月，mOS为17.0个月［15］。格索雷塞（Garsorasib）［16］的Ⅱ期临床试验显示，mCRC单药组与联合西妥昔单抗组的ORR分别为19.2%和45.2%，mPFS分别为5.5个月和7.5个月，≥ 3级AEs发生率分别为19.2%和14.3%［17］。该联合方案的疗效显著优于当前标准三线治疗。戈来雷塞（Glecirasib）在PDAC队列中ORR为46.4%，mPFS为5.5个月；在mCRC中，单药治疗和联合西妥昔单抗治疗的ORR分别为22.7%和50.0%，mPFS分别为5.6个月和6.9个月，mOS分别为16.0个月和19.3个月［18-19］。上述结果表明，国产KRAS G12C抑制剂在消化道肿瘤中已展现出与国际同类药物相近的临床潜力。 除已上市药物外，多种新一代KRAS G12C抑制剂正在推进临床开发。Divarasib在mCRC单药治疗中的ORR为35.9%，mPFS为6.9个月；联合西妥昔单抗后ORR升至62.5%，mPFS为8.1个月，但3级TRAEs发生率为37.9%，4级AEs为6.9%［20-21］。MK-1084在KANDLELIT-001研究中显示出可控安全性［22］，单药治疗、联合西妥昔单抗治疗和联合西妥昔单抗+mFOLFOX6治疗的ORR分别为38%、46%和38%［23］。Olomorasib联合西妥昔单抗用于经治mCRC时，最佳剂量组ORR为45.3%，DOR为8.3个月；在PDAC中ORR为46%，mPFS为6.4个月［24］。 总体而言，KRAS G12C抑制剂均主要通过靶向Ras-OFF状态发挥作用。但在不同消化道肿瘤中疗效差异较大，KRAS G12C单药在PDAC中初显较高ORR，而在mCRC中的疗效相对有限；联合西妥昔单抗乃至进一步联合化疗可显著提高缓解率和生存获益，且安全性总体可控。随着国产药物相继获批及新一代抑制剂进入临床，KRAS G12C突变型消化道肿瘤的精准治疗正在加速发展（表2）。 2.2 KRAS G12D抑制剂 KRAS G12D是PDAC和CRC中最常见的KRAS突变亚型之一，但由于其缺乏可直接共价结合的半胱氨酸残基，较G12C更难成药。近年来的突破并非来自单一路径，而是来自多种机制并行推进，包括非共价抑制、Ras（ON）三元复合物策略、蛋白降解以及同时覆盖ON/OFF状态的双态抑制。 2.2.1 非共价抑制剂 MRTX1133是KRAS G12D非共价抑制剂的代表，能够占据Switch Ⅱ口袋并抑制KRAS G12D与SOS1、RAF等效应分子的相互作用，同时兼顾Ras-ON和Ras-OFF状态，因此成为该赛道的里程碑分子［25］。临床前研究中，它在胰腺癌和结肠癌模型中都显示出显著的抑制活性［26］。尽管在2023年进入了Ⅰ/Ⅱ期临床，但于2025年3月完成Ⅰ期后终止开发，这一路线的难点在于：如何在保持高选择性的同时获得足够的体内暴露和持久抑制。相似的机制下，HRS-4642等药物也显示出早期活性及联合治疗潜力，提示非共价抑制仍是目前最具可解释性和可延展性的技术路线之一［27］。 2.2.2 Ras（ON）三元复合物/共价新策略 RMC-9805是全球首个进入临床的Ras-ON选择性共价KRAS G12D抑制剂［28］。它通过形成药物-亲环蛋白A（cyclophilin A）-KRAS G12D形成三元复合物，选择性锁定RAS（ON）状态，并进一步实现更持久的信号抑制。这类策略的意义在于，它绕开了G12D难以直接共结合的传统限制，为“活化态RAS”提供了新的药理学切入点。2025年Ⅰ/Ⅰb期研究显示RMC-9805在PDAC患者的ORR达30%，但其长期安全性、耐药谱及与其他通路抑制剂的联合价值仍需继续验证［29］。 2.2.3 蛋白降解与双态抑制策略 ASP3082是KRAS G12D蛋白降解策略的代表，通过募集E3连接酶诱导突变蛋白降解，理论上有望减少残余蛋白活性并可能克服传统抑制剂耐药问题。GFH375则体现了双态抑制的思路，可同时覆盖Ras-ON和Ras-OFF两种构象，在PDAC中已显示出较高缓解率（ORR为52%）［30］。蛋白降解与双态抑制为靶向G12D治疗打开了新的想象空间，但也面临靶向选择性、剂量窗口、长期安全性及跨瘤种可重复性等现实挑战。 从多种作用机制层面看，KRAS G12C抑制剂主要通过结合SwitchⅡ口袋并稳定Ras-OFF状态发挥作用，因此其临床成功首先建立在特定突变位点可成药的结构基础之上；相比之下，KRAS G12D由于缺乏可直接共价结合的半胱氨酸残基，研发路线更多依赖非共价抑制、RAS（ON）三元复合物、蛋白降解以及双态抑制等新策略。前者代表了“基于特定突变口袋的精准锁定”，后者则更多体现为“通过构象利用、伴侣蛋白募集或蛋白清除实现间接控制”。而泛Ras/泛KRAS策略则进一步从“单一突变抑制”扩展到“多突变覆盖”，理论上可扩大受益人群。因此，不同机制并非彼此替代，而更可能是在不同临床背景下的互补性技术路线。表3为KRAS G12D抑制剂相关临床研究。 3 泛Ras/KRAS策略 与突变特异性抑制剂相比，泛Ras/泛KRAS策略的优势在于覆盖更广的人群，尤其适用于G12D、G12V、G12R、G13D等多种突变并存的消化道肿瘤。然而，这类策略也面临更严格的选择性与毒性窗口挑战。 3.1 泛RAS（ON）三元复合物抑制剂 RMC6236是当前最具代表性的泛RAS（ON）抑制剂，通过与cyclophilin A及Ras-GTP形成三元复合物，选择性抑制多种活化态RAS突变蛋白［31］。临床前研究表明，RMC6236对包括KRAS G12X（A/C/D/R/S/V）在内的多种突变类型，尤其在PDAC和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，SCLC）模型中表现出强效抑制活性。基于Ⅰ/Ⅰb期RMC6236-001研究，RMC6236单药在Ras突变的PDAC患者后线治疗中具有较好的抗肿瘤活性及安全性，特别的，在KRAS G12X突变的患者中疗效更为显著：ORR达36%，mPFS达8.8个月。基于这些积极结果，全球Ⅲ期临床试验“RASolute 302研究”正在推进中，旨在头对头比较RMC6236单药与标准二线治疗方案在Ras突变晚期实体瘤（特别是PDAC）患者中的PFS、OS和ORR，并以Ras G12X突变类型及其他Ras突变类型作为分层因素。类似作用机制药物RMC-7977也在研究中。 3.2 泛KRAS多突变位点抑制剂 除三元复合物外，AMG-410、LY4066434、BGB-53038及JAB-23E73等项目代表了另一类思路，即直接覆盖多个KRAS突变位点的泛KRAS抑制剂。AMG-410是安进公司开发的一种非共价选择性泛KRAS抑制剂，可同时抑制Ras-ON、Ras-OFF和野生型KRAS扩增的肿瘤细胞增殖。如AMG410对KRAS的选择性超过HRAS和NRAS的100倍，主要对KRAS G12D、G12V、G12C和G13D具高选择性［32］。但目前多数仍处于早期临床或临床前阶段，真实疗效、跨瘤种一致性以及对野生型Ras相关毒性的控制仍需进一步观察（表4）。 就现阶段而言，泛Ras/泛KRAS策略更适合作为“扩大适应人群的下一步方向”，而非简单替代突变特异性药物。 4 Ras抑制剂耐药机制 原发耐药与获得性耐药是导致疾病进展的关键因素。一项纳入18000例携带KRAS G12C突变的CRC和PDAC患者的队列研究发现，KRAS/NRAS突变、BRAF突变、EGFR扩增和PIK3/MAP2K通路的改变可通过多条通路导致原发耐药［33］。 在获得性耐药方面，CRC中EGFR信号通路的再激活被认为是介导KRAS G12C抑制剂耐药的主要机制［34］。一项基于38例接受Adagrasib单药治疗后进展的实体瘤患者（包括27例NSCLC、10例mCRC和1例阑尾癌）的组织样本与循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）分析显示，结直肠癌的获得性耐药多表现为多机制共存。具体机制包括KRAS继发突变（如H95Q/R）、其他KRAS激活突变（如G12R/D/V/W、G13D及Q61H），以及其他MAPK通路成分的变异，例如NRAS Q61K、BRAF V600E、MAP2K1/MEK1及EGFR突变。此外，还观察到MET基因扩增，CCDC6-RET与EML4-ALK重排，FGFR3、BRAF和RAF1基因融合等［35］。 KRAS G12C抑制剂在胰腺导管腺癌中的获得性耐药也具有显著异质性，既包括KRAS通路本身的再激活，如KRAS二次突变或KRAS G12C等位基因扩增，也包括旁路通路或下游增殖信号增强，如PIK3CA突变以及MYC、MET、EGFR、CDK6扩增等［36］。 当前，针对KRAS G12D抑制剂的临床研究尚在进行中，其耐药机制多基于临床前模型进行探索。研究表明，晚期糖基化终末产物特异性受体（advanced glycosylation end-product specific receptor，AGER）介导的胞吞作用［37］、MGST1调控的铁死亡［38］，以及自噬激活［39］等分子机制可能与耐药发生相关。此外，CD24抑制剂在临床前研究中显示出逆转PDAC中KRAS G12C/D耐药的潜力［40］。刘颖斌课题组通过原子层面分析发现，KRAS R68G继发突变可导致MRTX1133耐药［41］。 在逆转耐药策略方面，除联合EGFR单抗外，还可考虑与化疗、免疫治疗等方案联用，不同机制的靶向药物可序贯或联合使用以延长生存获益。针对EGFR信号通路中其他关键分子（如SOS1和SHP2）的抑制剂也已显示出联合治疗潜力。临床前体内外实验证实，联合PI3K抑制剂［42］、SOS1抑制剂［43-44］、SHP2抑制剂［45］可增加Ras抑制剂的抗肿瘤效果。 从不同肿瘤类型的疗效差异来看，Ras抑制剂的临床表现并不完全由药物本身决定，还受到肿瘤组织来源、旁路信号依赖性及突变谱构成的共同影响。现有研究提示，KRAS G12C抑制剂单药治疗在PDAC中已表现出一定活性，而在mCRC中单药疗效相对有限，但与抗EGFR单抗联用后缓解率和生存获益可明显提高，这提示CRC对EGFR反馈激活更为敏感，联合阻断往往是提升疗效的关键。相较之下，PDAC中G12D、G12V、G12R等亚型占比更高，因此G12D抑制剂及泛Ras策略在胰腺癌中的发展意义可能更为突出；而胆道肿瘤及其他消化道肿瘤虽然已有早期积极信号，但由于样本量较小、瘤种异质性较强，目前仍难形成稳定结论。由此可见，未来Ras靶向治疗的发展方向应该是为具体肿瘤设计针对性方案。 总体来看，Ras靶向治疗已经完成了从“不可成药”到“部分亚型可临床干预”的关键跨越。靶向药物在不同消化道肿瘤中疗效各异，其中，KRAS G12C抑制剂最先在PDAC和mCRC中建立了临床可行性，并进一步证明联合EGFR抑制及化疗是提高CRC疗效的重要方向；而KRAS G12D与泛Ras/泛KRAS策略则正在把研发重心从单一突变药物扩展到更多亚型、更广适应人群及更多成药机制。面对耐药挑战，未来可考虑垂直联合（如SOS1/SHP2抑制剂）、免疫联合（如程序性死亡蛋白-1抑制剂）和交叉通路联合（如PI3K/AKT抑制剂）的治疗方式。同时，可利用ctDNA及伴随基因改变开展精准患者分层治疗。 参考文献 [1] SAMATAR A A, POULIKAKOS P I. 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一、KRAS 到底是什么如果把细胞比作一家工厂，KRAS 就是车间墙上那个”开工/停工”的按钮。它的全名是 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog（柯尔斯顿大鼠肉瘤病毒癌基因同源物），编码一个只有约 21 kDa 的小 GTP 酶（small GTPase）。它的工作方式是一个双态开关：结合 GTP 时 = 开。KRAS 变形，能招募下游的 RAF，启动 RAF→MEK→ERK 这条决定”细胞该不该分裂”的信号级联，同时也驱动 PI3K 通路。结合 GDP 时 = 关。信号中断。正常情况下，这个按钮是被人按一下、弹回来的：细胞表面的受体（比如 EGFR）接到生长信号，交换因子 SOS1 把 KRAS 上的 GDP 换成 GTP，开关打开；随后 KRAS 自带的 GTP 水解酶活性、加上 GAP 蛋白（如 NF1）的催化，把 GTP 切成 GDP，开关自动弹回。癌症里发生的事情，是这个按钮被卡住了。KRAS 最常见的突变发生在第 12 位甘氨酸（G12）、第 13 位（G13）和第 61 位谷氨酰胺（Q61）——恰好都在 GTP 水解的关键位置。突变之后，KRAS 水解 GTP 的能力被严重削弱，开关永久卡在”开”的位置，细胞收到一个永不停止的”继续分裂”指令[1]。这件事的规模有多大？RAS 家族（KRAS、NRAS、HRAS）突变出现在约五分之一的人类恶性肿瘤中[2]；其中 KRAS 一家就占了 RAS 驱动型癌症的约 85%[3]；分瘤种看：超过 90% 的胰腺导管腺癌（PDAC）携带 RAS 突变[4]；非小细胞肺癌（NSCLC）约 20–30%；结直肠癌（CRC）约 30–40%[5]。再往下拆一层——这一层是理解后面所有商业行为的钥匙——KRAS 突变不是一种突变，而是一族突变，不同亚型在不同癌种里的比例完全不同：亚型肺腺癌结直肠癌胰腺癌G12CKRAS 突变中约 30%（占全部肺腺癌约 13%[6]）约 7–12%仅约 1–2%G12D较少约 30–40%约 50%G12V较少约 20%约 30%（分布数据综合自公开综述与产业分析[5]）记住这张表。它解释了为什么第一个 KRAS 药会诞生在肺癌，也解释了为什么第一个 KRAS 药诞生之后，所有人反而更疯狂地扑了上来。二、生物学家是怎么找到它的KRAS 的发现史，是分子肿瘤学的开山章节。1964 年，Jennifer Harvey 报道了一种能在小鼠体内极快诱发肿瘤的病毒（Harvey 鼠肉瘤病毒）。1967 年，Werner Kirsten 和 Lois Mayer 报道了另一种（Kirsten 鼠肉瘤病毒）[7]。当时没人知道，这两个病毒身上各自”偷”了一段宿主基因——多年后它们分别被确认为人类 HRAS 和 KRAS 的来源[7]。1973 年，Edward Scolnick 团队大胆预测：这些病毒的致癌能力，来自它们把正常大鼠细胞的序列整合进了自己的基因组[7]。当时的技术还证明不了这一点。1979 年，Scolnick 实验室发现这个病毒蛋白具有鸟嘌呤核苷酸结合活性[8]——第一次点明了 RAS 是一个 GTP 结合蛋白。真正的转折在 1981–1982 年。三个实验室（Robert Weinberg、Michael Wigler、Mariano Barbacid）用 NIH/3T3 转染实验，各自从人膀胱癌细胞系里分离出了能让正常细胞发生转化的 DNA 片段[9]。同年，Der、Krontiris 和 Cooper 在 PNAS 上给出了关键的连接：人膀胱癌和肺癌细胞系里的转化基因，与 Harvey 和 Kirsten 肉瘤病毒的 ras 基因同源[9][2]。接下来是最震撼的一击：Reddy 与 Barbacid 等人证明，T24 膀胱癌细胞里的这个癌基因和正常人的基因几乎一模一样，唯一的区别是一个点突变[10]。一个碱基的改变，把一个正常基因变成了癌基因。这是人类历史上第一次拿到”单点突变 → 癌症”的分子级证据。RAS 是人类被鉴定出的第一个癌基因[11]。后来的临床实践又从反面确认了它的分量：结直肠癌里，KRAS 突变状态成为抗 EGFR 抗体（西妥昔单抗）是否有效的预测标志物——KRAS 突变的病人用抗 EGFR 抗体无效，因为开关卡在下游，堵上游没有意义[11]。这从活人身上证明了 KRAS 就是真正的驱动者。所以到 20 世纪 90 年代初，全世界的肿瘤学家已经完全清楚：KRAS 是最值得攻击的靶点，没有之一。然后他们撞上了一堵墙，撞了将近三十年。三、为什么所有人都认为它不可成药“不可成药”（undruggable）这个词，几乎就是为 KRAS 发明的。原因有三条，条条致命。第一条：亲和力差了六个数量级小分子药最常见的打法是”占坑”——比如激酶抑制剂，就是抢占 ATP 结合口袋。那能不能做一个抢占 KRAS 核苷酸口袋的分子？不能。KRAS 对 GTP/GDP 的亲和力在皮摩尔（pM）级，而细胞内 GTP 的浓度在毫摩尔（mM）级[12]。你要设计一个小分子，去和一个亲和力极高、浓度又极高的天然配体竞争同一个坑——这在化学上基本等于要求你造出比 GTP 还强六个数量级的分子。没人做得到。第二条：表面太光滑大量结构生物学工作显示，KRAS 蛋白表面平滑，缺乏传统意义上的深口袋，也没有已知的变构调节位点[12]。药物化学家管这叫”没有着手点”——像要在一个鸡蛋壳上找个地方拧螺丝。第三条：它不是酶意义上的”可堵住”的东西激酶有催化口袋，蛋白酶有活性中心，核受体有配体腔。KRAS 的功能是蛋白–蛋白相互作用（和 RAF、PI3K 结合），而 PPI 界面面积大、能量分散，历来是小分子最难啃的一类靶点。于是大家开始绕路——然后绕失败了最著名的一次失败是法尼基转移酶抑制剂（FTI）。思路很优雅：KRAS 必须被脂化修饰（法尼基化）才能锚定到细胞膜上，不上膜就没有功能。那我不打 KRAS，我打给它做修饰的酶。整个 90 年代，大药厂在 FTI 上投入巨大，lonafarnib、tipifarnib 等分子在 HRAS 驱动的模型上表现漂亮[13]。结果临床全线失败。原因在几年后才被搞清楚：KRAS 和 NRAS 有”备胎”——当法尼基转移酶被抑制时，它们可以改用香叶基香叶基转移酶（GGTase-I）完成另一种脂化修饰，照样上膜[13]。默克后来开发的双重抑制剂 L-778123 试图把两条路一起堵死，结果是：在血液样本里能测到 prenylation 被抑制，但在肿瘤里测不到 KRAS 被抑制；同时出现血小板减少和 QTc 延长等剂量限制毒性，单药未观察到临床缓解，项目终止[14]。十年努力，归零。其他绕路方案也各有各的死法：打下游的 MEK/ERK，治疗窗太窄——正常细胞同样依赖这条通路；打上游受体，KRAS 突变本身就意味着信号已经绕过了上游。结果是整个领域进入了近三十年的冰河期。 2013 年，美国国立癌症研究所（NCI）在 Frederick 国家实验室专门成立 RAS Initiative，公开宣布对 RAS 重新开战[15]——一个靶点需要国家实验室专门立项，本身就说明它有多难。四、Kevan Shokat 的突破口Shokat 实验室做对的第一件事，是放弃了正面竞争。既然打不过 GTP，那就不打核苷酸口袋。既然 KRAS 表面没有已知口袋，那就去找一个”还不存在”的口袋。他们用的方法叫二硫键系链筛选（disulfide tethering）——这是 UCSF 的 James Wells 发展的一项技术，也是这篇论文的共同作者之一。原理是：如果蛋白上有一个半胱氨酸（Cys），就可以用带二硫键的小分子片段库去”钓”它；哪怕结合非常弱的片段，也会因为共价系链被稳定下来，从而被检测到。而 KRAS G12C 突变，恰好在第 12 位凭空提供了一个半胱氨酸。这是整个故事的支点。G12C 是吸烟相关的 G→T 颠换产生的突变，它在野生型 KRAS 上根本不存在——也就是说，这是一个只有癌细胞才有、正常细胞没有的化学把手。天然的治疗窗。筛选结果出乎意料：命中的分子根本不结合在核苷酸口袋。晶体结构显示，它们结合在 switch II 区域下方、α3 螺旋之间的一个位置——而这个口袋在此前所有的 KRAS 结构里都不存在，是被配体自己”撑”出来的隐蔽口袋（cryptic pocket）。Shokat 把它命名为 switch-II pocket（S-IIP）[12][16]。它的作用机制也远比”堵住”精妙。共价结合到 S-IIP 之后，分子会变构性地降低 KRAS 对 GTP 的亲和力，并破坏它与下游效应蛋白的相互作用——等于把开关焊死在”关”的位置[12]。2013 年 11 月，这项工作发表在《Nature》： Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature 503:548–551 (2013)[12]这里还有一个常被忽略的技术细节，非常重要：G12C 突变体保留了一部分内在的 GTP 水解能力，因此在细胞里更多处于 GDP 结合状态——而 S-IIP 恰好只在 GDP 态才充分开放[16]。也就是说，G12C 同时满足了两个苛刻条件：有可共价的半胱氨酸 + 天然偏向”口袋开着”的状态。这就是为什么第一个被攻克的是 G12C，而不是更常见的 G12D——不是因为 G12C 更重要，而是因为它是这把锁上唯一一个能插进钥匙的孔。五、AMG 510 与第一款上市的 KRAS 药2013 年的论文只是一个学术工具化合物，效力远远不够做药。真正的工程学接力赛从这里开始，而 Amgen 跑得最快。Amgen 的团队在 S-IIP 的基础上做了大量优化，最终得到 AMG 510（sotorasib，索托拉西布）[17]。2019 年，他们在《Nature》上发表了临床候选分子的表征，并报告了一个额外发现：KRAS G12C 抑制不仅直接杀伤肿瘤，还能驱动抗肿瘤免疫[18]——这为后来所有的”KRAS 抑制剂 + 免疫检查点抑制剂”联合方案埋下了伏笔。2021 年 5 月 28 日，FDA 加速批准 sotorasib（商品名 Lumakras），用于至少接受过一线系统治疗的 KRAS G12C 突变晚期非小细胞肺癌成人患者。同时获批的还有两个伴随诊断：QIAGEN therascreen（组织）和 Guardant360 CDx（血浆）[19]。这是人类历史上第一个获批的 KRAS 靶向药，距离 RAS 被确认为人类癌基因，过去了 39 年。关键数据（CodeBreaK 100，n=124）[19][20]：指标结果客观缓解率（ORR）36%（95% CI 28–45）疾病控制率（DCR）81%中位缓解持续时间（DoR）10.0 个月中位总生存（OS）12.5 个月常见不良反应腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、乏力、肝毒性、咳嗽但这里必须说一句冷静话：这不是伊马替尼式的奇迹。ORR 约三分之一，中位 PFS 六个月出头。对比一下 EGFR 或 ALK 抑制剂在各自人群里 70–80% 的缓解率，sotorasib 的成绩单是”有效，但远谈不上颠覆”。后续的发展更能说明问题：三期确证性试验 CodeBreaK 200 的结果未能让监管方满意，2023 年 12 月，FDA 向 Amgen 发出了完整回复函（CRL），拒绝将其转为完全批准，并要求追加一项确证性试验，最晚 2028 年 2 月完成[21]。商业上同样谈不上惊艳。Lumakras 2022 年全球销售额 2.85 亿美元[22]；据行业分析，2025 年全年仅增长 4%，第四季度销售额 9200 万美元[23]。对于”史上第一个 KRAS 药”这个头衔来说，这个数字是清醒剂。如果故事到此为止，KRAS 会被记录为”一个了不起的科学突破 + 一个平庸的商业产品”。但它没有到此为止。恰恰相反，Amgen 上市之后，这条赛道才真正开始拥挤。六、为什么 Amgen 之后，所有人反而更疯狂了这是本文最需要讲清楚的一段。药企继续卷 KRAS，不是盲目跟风，而是有五条硬逻辑。逻辑一：第一代药只切走了一小块蛋糕回看第一节那张表。G12C 主要富集在肺腺癌，在胰腺癌里只占 1–2%。也就是说，全球最需要 KRAS 药的癌种——胰腺癌（>90% 携带 RAS 突变，五年生存率约 3%[4]）——几乎完全没被 sotorasib 覆盖。真正的大池子是 G12D 和 G12V，而它们没有半胱氨酸，共价抑制剂那套打法完全失效。逻辑二：第一代药本身留了太多空间单药 ORR 36–43%、中位 PFS 5–7 个月、几乎所有患者最终耐药——这在药物开发里不叫”终点”，叫”起跑线”。而且 KRAS 的耐药机制异常复杂。Awad 等人 2021 年发表在《新英格兰医学杂志》的研究分析了 38 例阿达格拉西布耐药患者：45% 的人可检出明确的耐药机制，其中 18% 同时存在多个机制[24]。机制清单包括：KRAS 二次突变（Y96C、H95、R68S 等直接破坏 S-IIP 结合）、MET 扩增、NRAS/BRAF 旁路激活、RTK 反馈重激活、乃至组织学转化[24][25]。这和 EGFR 的世界完全不同——EGFR 耐药主要就是 T790M，做一个奥希替尼就解决了。KRAS 耐药是多头蛇，这意味着单药永远不够，也意味着组合方案的空间极大。逻辑三：同一个突变，在不同癌种里是不同的病sotorasib 单药在结直肠癌里的 ORR 只有约 7%[24]。原因是 CRC 细胞在 KRAS 被抑制后会迅速通过 EGFR 反馈重激活通路。解法是联合抗 EGFR 抗体：CodeBreaK 300（sotorasib + 帕尼单抗）和 KRYSTAL-1 扩展队列（adagrasib + 西妥昔单抗）都验证了这一点，FDA 于 2024 年分别批准了这两个联合方案用于 KRAS G12C 结直肠癌[25]。一个靶点，三种癌，三套打法——这本身就意味着三倍的开发空间。逻辑四：靶点验证的”正外部性”这是最关键的商业逻辑。Amgen 用自己的钱和时间证明了三件事：① 直接打 KRAS 在人体里可行；② 不会引发灾难性脱靶毒性；③ 监管路径走得通。对后来者而言，风险等级从”能不能成药”（生物学风险）降级为”能不能做得更好”（工程学风险）。后者是大药厂最擅长、也最愿意投钱的事情。逻辑五：所以牌桌上现在坐着这些人BMS / Mirati — adagrasib（Krazati，阿达格拉西布） 2022 年 12 月 12 日获 FDA 加速批准[26]。半衰期 23 小时、具备中枢神经系统穿透性[27]。2023 年 10 月，BMS 宣布以 48 亿美元股权价值（含或有价值权最高 58 亿美元）收购 Mirati，2024 年 1 月完成[28][29]——这是”靶点验证之后资本立刻进场”的教科书案例。2024 年 6 月，adagrasib + 西妥昔单抗获批用于 CRC[27]。一线联合帕博利珠单抗的 KRYSTAL-7 研究中，PD-L1 TPS ≥50% 人群确认 ORR 达 63%[25]。罗氏 / 基因泰克 — divarasib 2026 年 7 月 2 日，罗氏公布 Krascendo 1 三期研究的顶线结果：divarasib 在经治 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者中，PFS 和 OS 双双显著优于 sotorasib 或 adagrasib[30][31]。研究纳入 338 例患者，是全球第一个、也是唯一一个 KRAS G12C 抑制剂之间的头对头三期试验，且 OS 优效在预设期中分析即达成[30][31]。FDA 已于 2022 年授予其突破性疗法认定、2026 年授予孤儿药资格[31]。这个结果的分量在于：它第一次用最高级别的证据证明，“卷”是有意义的——第二代确实比第一代好。礼来 — olomorasib（LY3537982） 二代高选择性 G12C 抑制剂，具备中枢活性。一线联合帕博利珠单抗的早期数据中，PD-L1 ≥50% 人群 ORR 达 90%[32]。2025 年 9 月获 FDA 突破性疗法认定（一线联合 K 药，PD-L1 ≥50%）[33]，三期 SUNRAY-01（晚期一线）和 SUNRAY-02（可切除/不可切除，围手术期）同步推进[33][34]。默沙东 — MK-1084，同样走一线联合 K 药的三期路线[35]。中国：全球最拥挤的一小块地这是最能体现”卷”字的部分。据 Insight 数据库统计，全球在研 KRAS G12C 管线超过 70 款，已有 6 款获批上市，其中4 款是国产[36]：药物企业获批时间氟泽雷塞（达伯特，IBI351/GFH925）信达生物 / 劲方医药2024 年 8 月 21 日（国内首个）[37]格索雷塞（安方宁，D-1553）正大天晴 / 益方生物2024 年 11 月 8 日[38]戈来雷塞（艾瑞凯，JAB-21822）艾力斯 / 加科思2025 年[39]索西美雷塞（JMKX001899）济民可信2026 年 2 月 28 日（全球第 6 款）[36]而这里有一个残酷的数字：根据国内企业公开材料，KRAS G12C 突变在中国非小细胞肺癌中仅占约 4%[39]，远低于美国肺腺癌约 13% 的比例[6]——这是东西方吸烟史与人群遗传背景差异造成的。也就是说：四款国产药挤在一个约 4% 的适应症人群里，其中三款已进入新版医保目录正面交锋[36]。这是”内卷”最精确的定义：技术上是巨大成功，商业上是过度供给。七、KRAS 的故事讲完了吗？远没有真正让所有人不肯下牌桌的原因，不是 G12C 肺癌。是胰腺癌。而 2026 年，这扇门被推开了。方向一：从”OFF 态”到”ON 态”——三元复合物策略sotorasib 和 adagrasib 都属于 OFF 态抑制剂：它们锁定的是 GDP 结合的非活性 KRAS。这套打法有两个硬性前提——必须有半胱氨酸、必须是 GDP 态。G12D、G12V 一个都不满足。Revolution Medicines 走了另一条路：三元复合物（tri-complex）抑制剂。他们让药物先与细胞内高丰度的伴侣蛋白亲环蛋白 A（cyclophilin A）结合，形成一个新的复合物界面，再把这个复合物楔进 GTP 结合态的活性 RAS 与其下游效应蛋白之间——本质上是一种”分子胶”策略[40]。这一下同时绕开了两个限制：不需要半胱氨酸，也不需要 GDP 态。方向二：pan-RAS —— 2026 年的最大新闻基于这个平台，Revolution Medicines 做出了 daraxonrasib（RMC-6236），一个 RAS(ON) 多选择性抑制剂，覆盖 KRAS/NRAS/HRAS 的 G12X、G13X、Q61X 乃至野生型[40]。2026 年 5 月 31 日，三期 RASolute 302 研究在 ASCO 全体大会（LBA5）报告，同步发表于《新英格兰医学杂志》[40]：研究纳入 500 例经治转移性胰腺导管腺癌患者，随机接受口服 daraxonrasib（n=248）或研究者选择的四种标准化疗方案之一（n=252）[40]。终点（RAS G12 突变人群）daraxonrasib化疗HR中位 OS13.2 个月6.6 个月0.40（p<0.0001）中位 PFS7.3 个月3.5 个月0.45（p<0.0001）ORR33.2%11.8%—≥3 级治疗相关不良事件43.6%57.5%—因不良反应停药1.2%11.2%—意向治疗人群（含 RAS 野生型患者）的结果几乎完全一致：OS 13.2 vs 6.7 个月，HR 0.40[40]。同时，疼痛和生活质量的恶化时间也显著延后（HR 分别为 0.51 和 0.60）[40]。这是胰腺癌历史上第一次，有三期临床试验把中位总生存推过 12 个月——而且用的是口服药，毒性还比化疗更低。Revolution Medicines 已获 FDA 突破性疗法认定，并被纳入 FDA 局长”国家优先审评券”试点计划[40]。这才是所有人卷 KRAS 的真正原因。 G12C 肺癌只是入场券，胰腺癌才是那张底牌。方向三：G12D ——”钻石亚型”G12D 是所有实体瘤中最常见的 KRAS 亚型，也是胰腺癌里的绝对主力。zoldonrasib（RMC-9805）：G12D 选择性 ON 态共价抑制剂。2026 年 1 月获 FDA 突破性疗法认定——这是史上第一个专门针对 RAS G12D 的药物获得该认定[41]。1 期数据中，G12D 实体瘤 ORR 约 30%[42]；2026 年 AACR 报告的 G12D NSCLC 队列显示 ORR 52%、12 个月 OS 率 73%[43]。双药联用（zoldonrasib + daraxonrasib）在 G12D 胰腺癌中的 1 期数据也已读出[44]。方向四：不抑制，直接降解蛋白降解剂（PROTAC / 分子胶） 的思路是：与其把开关按住，不如把开关整个拆掉。setidegrasib：招募 VHL E3 连接酶降解 KRAS G12D 蛋白本身，2026 年欧洲肺癌大会（ELCC）报告了 NSCLC 与胰腺癌的早期活性数据[41][43]。ASP3082（安斯泰来）：在胰腺癌小样本早期研究中报告 ORR 约 19%[42]。（从”找口袋”到”找 cryptic pocket”到”造一个由分子胶诱导的全新界面”再到”根本不需要抑制活性、只需要诱导邻近”——KRAS 一个靶点，把过去十五年药物化学的方法论演进全走了一遍。）方向五：上游与旁路联合既然耐药是多头蛇，就同时砍多个头：SHP2 抑制剂、SOS1 抑制剂：阻断上游反馈重激活[25]；FAK 抑制剂：KRAS 通路被抑制后，肿瘤细胞会代偿性激活 FAK→YAP 促生存通路；同时 FAK 在肿瘤微环境的成纤维细胞（CAF）中高表达，CAF 形成的致密屏障会阻碍药物渗透——双打 KRAS + FAK 有望同时解决耐药和渗透两个问题[36]。方向六：从化学回到免疫KRAS 突变肽段是理想的公共新抗原——它存在于每一个肿瘤细胞里，且是驱动突变、无法被丢弃。ELI-002 7P（Elicio）：一款靶向淋巴结的”现货型”多肽疫苗，覆盖 7 种最常见的 KRAS/NRAS 突变。二期 AMPLIFY-7P 研究中，90 例可评估患者里 89 例（99%）产生了 mKRAS 特异性 T 细胞应答，平均扩增倍数达基线的 145 倍[45]。其一期研究结果已发表于《Nature Medicine》[46]。主要终点无病生存（DFS）的分析预计在 2026 年上半年读出[47]。个性化 mRNA 新抗原疫苗、KRAS G12D 特异性 TCR-T 也都在推进中。还没解决的问题诚实地讲，以下几个问题目前都没有答案：pan-RAS 抑制野生型 RAS 的长期安全窗到底有多宽？ RASolute 302 的中位随访只有 8.5 个月[40]，而正常组织同样需要 RAS 信号。耐药一定会来。ON 态抑制剂、降解剂的耐药谱系目前还是空白。可及性。Krazati 上市时的批发采购成本约为每年 23.7 万美元[48]。当二代、三代药陆续上市，谁来付钱是一个和科学同样难的问题。八、总结：KRAS 教给我们的三件事第一，”不可成药”往往描述的不是蛋白，而是当时的筛选方法。KRAS 的表面并没有在 2013 年发生任何变化。变化的是：有人用二硫键系链这样一种能捕捉极弱结合的方法去问它，于是那个隐蔽口袋才现了形。所谓”没有口袋”，很多时候只是”用现有探针看不见口袋”。这对今天做虚拟筛选、做构象采样、做生成式分子设计的人来说，是一个非常直接的提醒：你的模型如果只在晶体结构的单一构象上打分，你会永远错过 switch-II pocket 这一类的机会。第二，突变特异性化学可以把”没有治疗窗”变成”天然治疗窗”。G12C 之所以能第一个被攻克，不是因为它最重要，而是因为它凭空提供了一个只有癌细胞才有的化学把手。这个思路的普适性极强——今天所有的共价药物设计、所有的”变构 + 突变选择性”策略，都可以追溯到这里。第三，靶点验证具有巨大的正外部性，而这恰恰是”内卷”的经济学根源。Amgen 承担了全部的生物学风险，收获却相当有限——Lumakras 五年也没做到年销 4 亿美元。而后来者接过一个已验证的靶点，用工程学优势不断改进：罗氏的 divarasib 在头对头三期里赢了第一代；礼来的 olomorasib 直接冲一线联合免疫；Revolution Medicines 干脆换了整套化学范式，在胰腺癌里把中位生存翻了一倍。从产业角度看，这是资源的重复投入——四款国产药挤在 4% 的人群里，这是浪费。但从病人角度看，这恰恰是获益的方式。 因为在肿瘤药领域，”第二个”和”第三个”往往才是真正好用的那个。KRAS 的故事讲完了吗？远没有。第一个 KRAS 药解决的是一个约占肺腺癌 13% 的亚群。而真正的目标——那个 90% 都由 RAS 驱动、五年生存率只有 3% 的胰腺癌——直到 2026 年才第一次被撬开一条缝。从 1982 年确认 RAS 是人类第一个癌基因，到 2026 年 ASCO 全体大会上那条把胰腺癌中位生存翻倍的曲线，中间隔了 44 年。这大概就是靶向药物研发最真实的时间尺度。参考来源Simanshu DK, Nissley DV, McCormick F. RAS Proteins and Their Regulators in Human Disease. Cell 2017; 综述见 Molina-Arcas M, Samani A, Downward J. Drugging the Undruggable: Advances on RAS Targeting in Cancer. Genes 12:899 (2021). Evolution and breakthroughs of RAS-targeted therapy. Cancer Research, Statistics, and Treatment. 综述引用数据，见 K-RAS(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions（引文讨论）. Revolution Medicines 新闻稿（引 Lee JK et al. NPJ Precis Oncol 2022; Halbrook CJ et al. Cell 2023; ACS 生存率数据）. Next-Gen KRAS Inhibitors in NSCLC（2026 综述）. ；亚型分布另见 FDA Approves Sotorasib for KRAS G12C–Mutated NSCLC. The ASCO Post, 2021. Cox AD, Der CJ. Ras history: The saga continues. Small GTPases (2010). ；原始文献：Kirsten WH & Mayer LA, J Natl Cancer Inst 39:311–335 (1967)Scolnick EM, Papageorge AG, Shih TY. PNAS 76:5355–5359 (1979)，见 Oncotarget 综述. Malumbres M, Barbacid M. RAS oncogenes: the first 30 years. Nat Rev Cancer (2003). ；Der CJ, Krontiris TG, Cooper GM. 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