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编者按:HER2阳性乳腺癌的治疗在过去二十余年间经历了从靶向治疗到ADC药物时代的跨越式发展,患者的生存和预后也因此得到显著改善。日前,乳腺癌北方沙龙在青岛成功召开。肿瘤瞭望在会上特邀采访了北京大学肿瘤医院宋国红教授,请她围绕HER2阳性乳腺癌治疗历程中的里程碑事件、早期乳腺癌个体化治疗中的“升阶”与“降阶”策略,以及ADC药物带来的临床实践变革与未来展望进行了深入介绍。
肿瘤瞭望
从曲妥珠单抗开创靶向治疗时代,到如今ADC药物进入早期和晚期乳腺癌领域,HER2阳性乳腺癌的治疗在过去20余年间发生了翻天覆地的变化。回望这段发展之路,您认为哪些关键里程碑真正改变了HER2阳性乳腺癌患者的命运?
宋国红教授
北京大学肿瘤医院
我从事临床工作已有30余年,亲身经历了乳腺癌药物治疗的快速发展与迭代。在HER2阳性乳腺癌的治疗进程中,最具挑战也最具里程碑意义的事件,无疑是曲妥珠单抗的问世。曲妥珠单抗显著降低了HER2阳性早期乳腺癌患者的复发风险,同时明显延长了晚期乳腺癌患者的生存期,使得HER2阳性乳腺癌的整体预后有了极大改善。
在曲妥珠单抗之后,更多新型靶向药物相继涌现,为患者带来不同程度的获益。例如帕妥珠单抗的出现,使“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”双靶(曲帕双靶)方案在早期和晚期HER2阳性乳腺癌治疗中均显示出良好疗效。NeoSphere、PEONY等研究提示,曲帕双靶联合化疗可进一步提高病理完全缓解(pCR)率,并降低了早期乳腺癌的复发风险;CLEOPATRA、PUFFIN等研究则表明,在晚期一线治疗中,曲帕双靶联合化疗不仅延长了无进展生存期(PFS),也显著延长了总生存期(OS)。此外,以小分子TKI为代表的药物(如吡咯替尼),在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中也发挥了重要作用,进一步延长了患者生存。
近年来,抗体药物偶联物(ADC)的涌现为乳腺癌患者提供了更多治疗选择。最早用于乳腺癌的ADC药物是T-DM1。EMILIA研究显示,在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中,与拉帕替尼+卡培他滨相比,T-DM1组的中位PFS(9.6个月 vs 6.4个月,HR=0.65;P<0.001)和OS(30.9个月 vs 25.1个月,HR=0.68;P<0.001)均显著延长,确立了T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的标准地位。KATHERINE研究纳入了新辅助治疗后存在残留病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者,对比了T-DM1与曲妥珠单抗的辅助治疗疗效,结果显示T-DM1组的3年无浸润性疾病生存(iDFS)率显著高于曲妥珠单抗组(88.3% vs 77.0%;HR=0.50;P<0.001),估计的7年OS率分别为89.1%和84.4%,绝对差异为4.7%(HR=0.66),具有统计学意义,从而确立了T-DM1在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗中的地位,尤其适用于新辅助治疗后未达到pCR的患者。
以德曲妥珠单抗(T-DXd)为代表的新型ADC药物的出现,进一步延长了晚期乳腺癌患者的生存,同时也提高了早期乳腺癌患者的pCR率,并显著降低了疾病复发风险。可以说,该药物具有划时代的意义。在新辅助治疗领域,DB-11研究评估了T-DXd单药或T-DXd序贯紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗(T-DXd-THP)作为新辅助治疗,与标准治疗方案(ddAC-THP)在高风险(淋巴结阳性[N1-3]或原发肿瘤分期T3-4期)、局部晚期或炎性HER2阳性早期乳腺癌患者中的疗效和安全性,结果显示T-DXd-THP组的pCR率为67.3%,显著高于ddAC-THP组的56.3%,绝对差值达11.2%。亚组分析提示,无论激素受体(HR)状态如何,新辅助选择T-DXd-THP方案均能获得较好的pCR率。
DB-05研究则评估了T-DXd与T-DM1在高危HER2阳性早期乳腺癌患者(新辅助治疗后仍有残留浸润病灶)辅助治疗中的疗效与安全性,结果显示T-DXd组的3年iDFS率为92.4%,而T-DM1组为83.7%,绝对获益达8.7%(HR=0.47,95%CI:0.34-0.66;P<0.0001),使疾病复发或死亡风险降低53%。在晚期HER2阳性乳腺癌治疗中,基于DB-03和DB-09研究的数据,T-DXd无论在二线还是一线治疗中都展现了非常优异的疗效。
这些治疗药物的不断更新,确实使HER2阳性早期乳腺癌患者治愈率越来越高,晚期患者也获得了更长的生存期和更好的生活质量。治疗药物的不断进步为患者带来了显著获益,这既令医者深感欣慰,也切实为广大患者带来了希望与福音。
肿瘤瞭望
当前HER2阳性早期乳腺癌已形成基于风险分层的个体化治疗策略。在临床实践中,在追求更高pCR率的同时,您如何把握“强化治疗”与“降阶梯治疗”的边界?请根据您的临床经验分享下,哪些患者适合“降阶梯治疗”策略,哪些患者仍需要“做加法”进行强化治疗?
宋国红教授
北京大学肿瘤医院
对于早期乳腺癌,我们的核心目标是追求“治愈”。如何做好治疗的“升阶”与“降阶”,需要分层讨论。首先从新辅助治疗来看,当前HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案为曲帕双靶(曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)联合双化疗,旨在进一步提高pCR率。在新辅助治疗领域的“降阶梯”探索,主要围绕能否以单化疗替代双化疗,在提升疗效的同时降低治疗毒性。例如河南省肿瘤医院开展的HELEN-006研究提示,单化疗(白蛋白结合型紫杉醇)联合曲帕双靶,相较于双化疗(多西他赛+卡铂)联合曲帕双靶,可显著提高pCR率,且安全性更优。
然而,并非所有患者都适合单化疗,也并非所有患者都必须接受双化疗。结合临床研究数据和我的实践经验,对于复发风险较高、恶性程度较高,尤其是HR-/HER2+的乳腺癌患者,我更倾向于选择较强的方案,如双化疗联合曲帕双靶。而对于HR+/HER2+的三阳性乳腺癌患者,单化疗联合曲帕双靶同样能达到不错的效果。当然,这仅代表我个人的观点,未必全面,但临床研究数据也提供了一定的支持。因此,在新辅助治疗的选择上,我会根据HR状态等因素有所倾向。
在辅助治疗方面,对于淋巴结阳性以及即使淋巴结阴性但合并高危预后风险因素(如Ki-67高表达、HR阴性、病理分级三级)的患者,我倾向于采用曲帕双靶辅助治疗。而对于淋巴结阴性且无高危因素的患者,曲妥珠单抗单药辅助治疗通常已足够。当前,对于新辅助治疗后non-pCR、复发风险较高的患者,我们还会考虑辅助强化治疗,即不再沿用原方案,而是换用更强的方案。KATHERINE研究等已证实,新辅助治疗后non-pCR的患者可选择T-DM1进行辅助强化;而DB-05研究进一步显示,对于此类患者,T-DXd相比T-DM1能更显著地降低疾病复发风险,带来更多获益。
目前,为进一步降低高危患者的复发风险,临床也在探索针对HER2阳性乳腺癌极高危患者(如淋巴结阳性、肿块较大、分期偏晚)新辅助治疗后的辅助强化治疗策略。ExteNET研究显示,在意向治疗人群中,奈拉替尼可显著降低早期HER2阳性乳腺癌患者的复发风险,其中高危non-pCR患者和淋巴结阳性患者的获益更为显著。基于此,奈拉替尼已被众多国内外权威指南推荐用于辅助强化治疗。在临床实践中,我也会考虑对高危患者使用奈拉替尼进行强化治疗,以期获得持续获益。当然,该证据级别并非最高,但临床实践中对于高危人群可以考虑这一策略。总之,“升阶”与“降阶”必须根据患者的分期、恶性程度和危险度进行个体化选择,不能一概而论。
肿瘤瞭望
随着ADC药物进入HER2阳性早期乳腺癌的治疗领域,患者的治疗选择也因此变得更加多元。基于DB-05和DB-11等关键研究的证据,请您谈谈,ADC药物会给早期HER2阳性乳腺癌的临床实践带来哪些根本性的改变?未来的治疗模式可能会如何演进?
宋国红教授
北京大学肿瘤医院
ADC药物的发展确实正在改变乳腺癌的治疗模式。以新辅助治疗为例,DB-11研究显示,T-DXd-THP相较于ddAC-THP在pCR率方面显示出具有统计学显著意义及临床意义的改善。正如我们在此前思辨环节中讨论的,如何选择新辅助方案仍是一个值得深思的问题:新辅助治疗中T-DXd-THP带来的pCR提高,究竟是源于T-DXd本身,还是后续THP的贡献,目前尚不完全清楚。此外,如此强效的药物应用于新辅助治疗后,后续辅助治疗应如何衔接?达到pCR的患者应如何管理,未达到pCR的患者又该如何处理?这些问题都引发了广泛的讨论,但目前尚无确切答案。
因此,在新辅助治疗中是否选用如此强效的方案,专家们意见不一。目前,对于分期偏晚、风险极高的患者,更多专家倾向于选择T-DXd-THP这种更强化的方案;而对于一般风险的患者,常规的化疗联合曲帕双靶仍是相对标准的选择。
另一方面,对于新辅助治疗后non-pCR患者的辅助强化治疗,DB-05研究提供了重要数据。与T-DM1相比,T-DXd显著提高了患者的iDFS。我个人对这一研究的接受度更高,因为它是通过前期新辅助治疗筛选出对治疗不敏感、预后更差的患者,再进行更强的辅助强化。因此,我更倾向于在新辅助阶段采用常规治疗,筛选出高危或药物治疗不敏感人群,再用T-DXd进行辅助强化,从而精准地降低复发转移风险,让患者获得更高的治愈机会。这种策略能更有针对性地选择获益人群,既保证疗效,又减少不良反应,使患者在全程管理中实现疗效与安全性的平衡。
参考文献:(滑动查看)
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宋国红 教授
北京大学肿瘤医院 乳腺肿瘤内科 主任医师,科副主任,内科教研室副主任,博士学位,博士生导师
美国国家癌症研究所NCI访问学者
北京抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中国健康促进基金会乳腺疾病专委会主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤内科学专业委员会 委员
国家卫生健康委人才交流服务中心高级人才评价项目专家
中国女医师协会乳腺专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
主持国家自然科学基金面上项目、北京市自然科学基金重点项目等国家级、省部级课题
(来源:《肿瘤瞭望》编辑部)
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