Albumin-Bound Paclitaxel

点击蓝字，关注我们 编者按：胃癌作为全球高发、高死亡率的消化道恶性肿瘤，在我国的疾病负担尤为沉重，每年新发和死亡病例数均占全球近半壁江山。在分子分型指导的精准医疗时代，人表皮生长因子受体2（HER2）不仅是胃癌重要的不良预后指标，更是不可或缺的治疗靶点。自2010年ToGA研究确立了单克隆抗体（曲妥珠单抗）在一线治疗的基石地位以来，胃癌的抗HER2治疗开启了精准医学的大门。然而在随后的十余年里，二线及后线抗HER2治疗的发展却举步维艰。随着抗体药物偶联物（ADC）技术的跨越式发展，新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借卓越的分子结构和临床数据，彻底打破了这长达十年的治疗僵局。2025年发布的《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-胃癌》已将T-DXd纳入 HER2 阳性晚期胃癌三线及后线治疗的优先推荐，为多线治疗失败的患者提供了全新的精准治疗选择。 2026年1月，基于DESTINY-Gastric04（DG04）研究的循证证据，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准T-DXd单药适用于治疗既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性 HER2 阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者；同年 4月，《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》的更新中，T-DXd被确立为HER2阳性胃癌二线治疗的唯一I级推荐方案（1A 类证据）。《肿瘤瞭望》特邀请第四届全国创新争先奖获得者、河南省肿瘤医院陈小兵教授，剖析胃癌抗HER2治疗的演变历程，从单克隆抗体的局限到ADC药物的机制迭代，解读指南的核心变化，分析新一代ADC重塑胃癌治疗格局的临床意义。 PART.1 破冰与迷航：胃癌抗HER2治疗的十年坦途 早期探索中，曲妥珠单抗联合化疗在ToGA研究中首次证实了靶向治疗能够显著延长HER2阳性晚期胃癌患者的总生存期（OS），从而牢固确立了其在一线治疗中的标准地位[1]。 然而，当患者在一线治疗后出现疾病进展，后续的抗HER2治疗探索却接连受挫。无论是靶向HER2的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如拉帕替尼（TyTAN研究）[2]，还是早期的ADC药物恩美曲妥珠单抗T-DM1（GATSBY研究）[3]，抑或是曲妥珠单抗的跨线继续应用（T-ACT研究）[4]，均未能在一线进展后的患者中带来具有统计学意义的OS显著获益。在此背景下，晚期胃癌的二线治疗只能长期退守于雷莫芦单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）等传统方案，客观缓解率（ORR）大多徘徊在20%至30%之间，中位OS普遍难以突破12个月的瓶颈。 导致这十余年来抗HER2治疗困境的核心原因，在于胃癌复杂的肿瘤异质性。胃癌的HER2表达不仅存在显著的空间异质性（即同一肿瘤内不同区域的表达不均一），还具备明显的时间异质性，高达29%至61%的患者在经一线靶向治疗后会发生HER2表达的丢失。 PART.2 ADC机制迭代：T-DXd突破耐药壁垒的生物学底层逻辑 新一代ADC药物之所以能够攻克胃癌二线抗HER2治疗的堡垒，其根基在于颠覆性的药代动力学设计。以德曲妥珠单抗（T-DXd）为例，其分子结构相较于早期的T-DM1实现了多维度的技术升级，具备三重核心机制优势 [5]： 高药物抗体比（DAR）与精准制导：T-DXd采用人源化抗HER2 IgG1单抗，能够以极高的亲和力锚定HER2受体；同时其DAR值高达约8（T-DM1仅为约3.5），这意味着单位抗体能够向肿瘤区域递送更多的细胞毒性载荷。 可裂解的四肽连接子：该连接子在血液循环中保持高度稳定，大幅降低了脱靶带来的全身毒性；而一旦被肿瘤细胞内吞，肿瘤微环境中高表达的溶酶体酶会特异性裂解该连接子，精准释放毒性载荷。 强效载荷与革命性的旁观者效应：T-DXd搭载的DXd是一种强效拓扑异构酶I抑制剂，能够有效克服对既往微管蛋白抑制剂类化疗的交叉耐药。更关键的是，裂解后的DXd具有高膜渗透性，能够穿透细胞膜去杀伤周边缺乏HER2表达的邻近癌细胞。这一旁观者效应完美击破了胃癌高度异质性导致的“漏网之鱼”难题，是其在多线治疗中实现深度肿瘤退缩的核心生物学基础。 PART.3 循证进阶：系列科学研究铸就二线新标准 T-DXd在胃癌领域的成功，是一场从后线到二线、从区域到全球的严密循证演进。首先在后线治疗领域，DESTINY-Gastric01（DG01）研究在日韩患者中证实[6]，T-DXd作为三线及以上治疗方案，将患者的OS从8.4个月延长至12.5个月，首次在后线证实了OS的显著获益。随后，由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的中国注册桥接试验DESTINY-Gastric06（DG06）进一步确证了其在中国本土人群中的疗效[7]：在经多线治疗失败的中国患者中，确认的ORR达到28.8%，疾病控制率（DCR）高达79.5%，中位OS达11.1个月，为T-DXd在中国的附条件获批奠定了基础。 在后线取得全面胜利后，DESTINY-Gastric04（DG04）研究成功将战线推进至二线治疗[8]，彻底改写了全球指南。 作为一项全球多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究，DG04直接头对头对比了T-DXd与当前二线标准疗法（RAM+PTX）。该研究纳入了494例既往接受过含曲妥珠单抗方案治疗的HER2高表达（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）晚期GC/GEJC患者，取得了令人瞩目的生存全面超越： OS实现历史性突破：T-DXd组中位OS达到了14.7个月，相较于对照组的11.4个月，显著降低了30%的死亡风险（HR=0.70，95% CI：0.55-0.90；P=0.0044）。24个月的长期生存率更是实现了翻倍（29.0% vs 13.9%）。 PFS显著延长：中位PFS从对照组的5.6个月提升至6.7个月（HR=0.74，95% CI：0.59-0.92；P=0.0074），疾病进展风险降低了26%。 强效缩瘤：客观缓解率（ORR）达到44.3%，几乎是传统RAM+PTX方案（29.1%）的1.5倍。 尤其值得关注的是，DG04研究中纳入了约20%的中国大陆及其他地区患者，该亚组的数据展现出了更为卓越的生存获益潜力：中位PFS高达7.2个月，疾病进展或死亡风险大幅下降38%（HR=0.62）；中位OS达到了14.8个月，较对照组（9.7个月）绝对延长了5.1个月（HR=0.78）。 在安全性管理方面，DG04研究显示，T-DXd组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率与对照组相当。值得关注的是，T-DXd组导致减量和治疗中断的TEAE发生率更低（分别为31.1% vs 36.1%和38.5% vs 51.1%），实现了高疗效与耐受性的优异平衡。同时在规范的临床监测下，间质性肺病（ILD）风险，整体处于可控、可管理状态。 DESTINY-Gastric04研究OS、PFS和反应持续时间 指南焕新：晚期胃癌全生命周期管理认知以及T-DXd确立二线标准 2025年《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-胃癌》[9]基于整合医学的核心理念，特别强调抗 HER2 精准医疗绝非局限于单一维度的靶向狙击，而必须融入“防-筛-诊-治-康”的全生命周期管理体系，通过多学科、多技术的整合来制定最优化的全程策略。在药物治疗层面，T-DXd已被该指南明确推荐用于HER2 阳性晚期胃癌的三线及后线治疗，为后线抗HER2治疗确立了规范依据。 2025年《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-胃癌》对晚期二线及后线治疗的推荐方案 基于DG04研究的强效循证，2026年1月，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准T-DXd用于二线治疗HER2阳性胃癌适应症，填补了国内这一长达十年的空白。在此背景下，2026版《CSCO胃癌诊疗指南》[10]在二线治疗推荐中，将T-DXd列为针对HER2高表达人群的唯一Ⅰ级推荐方案（1A类证据），同时下调了传统化疗方案的推荐级别。这一指南级别的更迭，标志着晚期胃癌二线治疗正式从化疗+抗血管的粗放模式，跃迁至ADC主导的精准靶向新纪元。 《CSCO胃癌诊疗指南2026》对HER2阳性胃癌的二线推荐方案 PART.4 真实世界验证与序贯策略的优化延伸 严谨的随机对照试验奠定了指南推荐的基础，而真实世界数据（RWE）则为药物在复杂临床实践中的表现提供了验证。EN-DEAVOR研究[11]作为一项覆盖日本63家中心的大型真实世界队列研究，纳入了312例接受T-DXd三线及以上治疗的患者。研究显示，即使在后线复杂的常规临床实践中，中位真实世界OS仍达到8.9个月，中位rwPFS为4.6个月；对于具备可测量病灶的患者，ORR达42.9%，疾病控制率（DCR）高达81.4%，高度重现了关键临床试验的获益水平。 更具前瞻性的探索在于T-DXd与免疫治疗的序贯衔接策略。随着PD-1抑制剂等免疫检查点抑制剂（ICI）在胃癌一线的广泛应用，二线如何排兵布阵成为临床焦点。EN-DEAVOR的探索性分析[12]揭示：在免疫治疗结束后2个月以内（≤2个月）无缝衔接T-DXd治疗的患者，中位rwPFS长达6.93个月，ORR高达54.9%，显著优于间隔大于2个月的患者（rwPFS 4.63个月，ORR 30.8%），且并未增加间质性肺炎等严重毒性负担。这提示我们，前线的免疫治疗可能有效重塑了肿瘤免疫微环境，为后续ADC药物的细胞毒作用创造了极佳的热肿瘤窗口期，为临床排兵布阵提供了极具价值的指导。 PART.5 结语 从ToGA研究点亮曙光，到十年间的探索沉寂，再到如今ADC药物的全面突围，晚期HER2阳性胃癌的治疗格局已发生了翻天覆地的重构。新型ADC药物以其强效的生存获益和颠覆性的临床数据，成功打破了二线治疗的治疗困境。未来，以精准检测为前导、以指南高级别推荐为主力、以规范的安全性管理为护航的全程抗HER2精准治疗体系将逐渐成形，相信中国胃癌患者终将迎来更为长远的高质量生存。 参考文献：（滑动查看） [1] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697. [2] Satoh T, Xu RH, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN--a randomized, phase III study. J Clin Oncol. 2014;32(19):2039-2049. doi:10.1200/JCO.2013.53.6136 [3] Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol. 2017;18(5):640-653. doi:10.1016/S1470-2045(17)30111-0 [4] Makiyama A, Sukawa Y, Kashiwada T, et al. 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Published 2025 Aug 11. doi:10.1016/j.eclinm.2025.103404 [8] Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348. doi:10.1056/NEJMoa2503119 [9]中国抗癌协会胃癌专业委员会. 中国肿瘤整合诊治指南(CACA)·胃癌 V2.0_2025[EB/OL]. (2025-01-10)  https://cacaguidelines.cacakp.com/pdflist/detail?id=423. [10]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.CSCO胃癌诊疗指南（2026）.人民卫生出版社. [11]Kawakami H, Nakanishi K, Makiyama A, et al. Real-world effectiveness and safety of trastuzumab-deruxtecan in Japanese patients with HER2-positive advanced gastric cancer (EN-DEAVOR study). Gastric Cancer. 2025;28(1):51-61. doi:10.1007/s10120-024-01555-w [12]Narita Y, Kawakami H, Nakanishi K, et al. Impact of prior immune checkpoint inhibitor on trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced gastric cancer: exploratory analysis of the EN-DEAVOR study[J]. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2026: hyaf216. 陈小兵 教授 第四届全国创新争先奖获得者 医学肿瘤学博士、郑州大学与河南科技大学博士生导师、博士后合作导师 国务院特殊津贴专家、国家健康科普专家、河南省优秀专家、河南省学术技术带头人 中国抗癌协会（CACA）常务理事、河南省科协十届委员会常委、河南省药学会常务理事 CACA科普宣传部副部长、食管肿瘤整合康复专业委员会主任委员、整合食管癌委员会副主任 中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持治疗专家委员会委员、胰腺肿瘤学组委员 CACA中西整合结直肠癌专委会常委、胃部肿瘤整合康复专委会常委 河南省肿瘤医院肿瘤内科二级教授/主任医师、河南科技大学第一附属医院肿瘤学特聘教授 CACA指南《食管癌》副主编、《胃癌》《结肠癌》《胰腺癌》《肝癌》编委 河南省消化道肿瘤精准治疗工程技术研究中心主任、郑州消化道肿瘤精准治疗重点实验室主任 主持国自然面上项目3项，省自然重点项目、省杰青等课题20余项；担任国家“十四五”重点图书《整合肿瘤学》临床卷《腹部盆腔肿瘤分册》主编；发表论文200余篇，SCI收录130余篇（最高IF 40.8分）。 本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放 CN-20260715-00003，有效期2026年12月31日 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

引言胰腺导管腺癌（PDAC）因其极高的侵袭性和隐匿的早期症状，多数患者在确诊时已处于晚期或发生转移，丧失根治性手术的机会，使其成为癌症相关死亡的主要原因之一[1]。尽管以白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（AG 方案）为代表的一线化疗方案为晚期 PDAC 患者带来了一定的生存获益，但治疗后期获得性耐药的出现，这使其成为癌症相关死亡的主要原因之一，临床仍存在巨大未满足的临床需求[2]。 近期，上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授、崔玖洁教授团队联合国内多家中心，在国际医学期刊 Nature Medicine 上发表了一项开创性 Ib/II 期临床试验结果，评估了新型 KRAS G12D 抑制剂 HRS-4642 联合 AG 方案一线治疗晚期 KRAS G12D 突变 PDAC 的疗效与安全性[3]。该研究初步结果此前已在 2025 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上以口头报告形式首次披露，此次正式见刊 Nature Medicine 标志着 KRAS G12D 靶向治疗在胰腺癌一线治疗领域迈出了关键的一步。图 1、论文首页KRAS G12D 靶点：从「不可成药」到「多剂型」并进KRAS 基因突变是 PDAC 发生发展的核心驱动事件，其中 KRAS G12D 是最主要的突变亚型之一。然而长期以来，KRAS 蛋白因表面平滑、缺乏可供小分子药物结合的口袋，被视为「不可成药」靶点。尽管当前已有多款针对 KRAS G12C 突变的共价抑制剂成功上市，但多针对肺癌适应证，且不适用于 KRAS G12D 突变亚型[4-5]。因此，开发特异性靶向 KRAS G12D 的抑制剂成为破解 PDAC 治疗困局的关键方向之一。近年来，多款 KRAS G12D 靶向药物相继进入临床研究阶段。如 RMC-9805 作为口服共价 KRAS G12D 抑制剂，在 I 期研究中客观缓解率（ORR）达 30%[6]；GFH375 则在经治 KRAS G12D 突变 PDAC 患者中单药取得了 40.7% 的 ORR 和 5.52 个月的中位无进展生存期（PFS）[7]。然而，上述口服小分子制剂药物均需频繁给药且多伴随腹泻、恶心、呕吐等胃肠道毒性，这对于常伴消化道症状的胰腺癌患者而言尤为棘手；同时，多数研究集中于后线治疗，一线联合化疗的数据极为匮乏。HRS-4642 是一款新型高亲和力、选择性非共价 KRAS G12D 抑制剂。该药物采用脂质体纳米颗粒制剂，通过静脉输注给药，且具有较强的渗透性和滞留效应（EPR 效应），可实现肿瘤组织的选择性蓄积[8]。临床前研究显示，脂质体剂型使 HRS-4642 在肿瘤组织中的半衰期超过 40 天，这一长半衰期特征使其能够在每周期仅给药两次（第 1 天和第 8 天）的间歇性方案下抑制肿瘤生长，兼顾了疗效与给药便利性。此外，脂质体设计理论上也减少了游离药物相关的输注反应和脱靶毒性风险，拓宽了治疗窗口，为其与 AG 化疗联用提供了理论依据[8]。研究设计本研究是一项多中心、单臂、开放标签的 Ib/II 期临床试验，在中国 10 家中心开展。研究分为两个阶段：Ib 期剂量递增部分采用贝叶斯最优区间（BOIN）设计，评估 HRS-4642 联合 AG 方案的安全性和剂量限制性毒性（DLT），并确定 II 期推荐剂量（RP2D）；II 期部分在 RP2D 剂量下进一步评估联合治疗的疗效与安全性。 纳入与排除标准研究纳入了年龄 18~75 岁，经组织学确诊为不可切除的局部晚期 / 转移性 KRAS G12D 突变 PDAC 患者；ECOG 体能状态评分为 0 或 1 分，且至少有一个可测量的病灶（根据 RECIST v1.1 标准）。排除标准则涵盖了既往接受过 KRAS G12D 靶向治疗、存在活动性中枢神经系统转移、有严重心脑血管疾病史的患者。 治疗方案所有入组患者均接受 HRS-4642 联合 AG 方案（白蛋白结合型紫杉醇 125 mg/m² 和吉西他滨 1000 mg/m²，每 21 天为 1 周期，每周期第 1 天和第 8 天静脉给药）治疗。研究终点Ib 期主要终点是剂量限制性毒性（DLT）和安全性。II 期阶段主要终点为由研究者根据 RECIST v1.1 标准评估的 ORR。次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、PFS 和总生存期（OS）。探索性终点包括药代动力学、免疫原性及生物标志物分析。 图 2、患者入组流程研究结果患者基线特征截至 2025 年 12 月 5 日，研究共筛选了 68 名患者，最终 31 名患者入组并接受治疗，其中包括 1 名既往经治患者和 30 名初治患者。所有入组患者均为 KRAS G12D 突变 PDAC，中位年龄 63.0 岁（范围 43.0~75.0 岁）。其中，男性占 51.6%（16/31）；ECOG 体能状态评分 1 分者占 90.3%（28/31）；87.1%（27/31）的患者存在远处转移，最常见转移部位为肝脏（61.3%）和远处淋巴结（45.2%），12.9%（4/31）为局部晚期疾病。 表 1、患者基线特征RP2D 确定为起始剂量水平在 Ib 期阶段，共 4 名患者（1 名经治，3 名初治）接受了起始剂量水平的 HRS-4642（第 1 天 500 mg，第 8 天 1200 mg）联合 AG 方案治疗，且未观察到剂量限制性毒性（DLT）。基于安全性、耐受性和药代动力学数据的综合评估，安全监查委员会（SMC）确定该起始剂量为 RP2D。主要终点：ORR 达 63.3%， DCR 达 93.3%截至 2025 年 12 月 5 日，研究中位随访 12.3 个月（95% CI：12.2 个月 ~13.0 个月）。数据显示，在 30 例初治患者中，确认的 ORR 达 63.3%（95% CI：43.9%~80.1%），达到预设终点，且 DCR 高达 93.3%（95% CI：77.9%~99.2%）。具体而言，在 29 例可评估疗效且有靶病灶评估结果的患者中，19 例达到部分缓解（PR），9 例达疾病稳定（SD），且中位 DoR 达 11.9 个月（95% CI：9.7 个月 ~ 未达到 [NR]），9 个月 DoR 率达 83%。以上数据提示该联合治疗策略可为多数患者带来深度且持久的肿瘤缓解。 图 3、患者肿瘤缓解情况和治疗后结局次要终点：生存获益显著生存获益方面，截至数据分析（2025 年 12 月 5 日），研究共报告了 11 例（36.7%）PFS 事件发生，患者中位 PFS 为 13.1 个月（95% CI：12.0 个月 ~NR），6 个月和 12 个月 PFS 率分别为 89.4% 和 68.7%，6 个月和 12 个月 OS 率分别为 93.3% 和 83.3%。 图 4、患者 PFS（b）和 OS（c）分析值得注意的是，这一生存数据在数值上显著优于历史数据。例如，在确立 AG 方案为标准治疗的临床试验中，其 ORR 为 20-30%，中位 PFS 为 5-6 个月[9]；NAPOLI 3 研究中，NALIRIFOX 方案 vs AG 方案中位 PFS 仅为 7.4 个月 vs 5.6 个月，中位 OS 为 11.1 个月 vs 9.2 个月[10]。尽管跨研究比较存在局限性，但 HRS-4642 联合 AG 方案在 KRAS G12D 突变这一特定人群中展现出了优于现有标准化疗方案的疗效获益，仍提示其有望成为此类患者的新一线标准方案。此外，研究中的 1 例经治患者也在治疗后达到疾病稳定，表明该方案在二线治疗中仍有获益。安全性分析所有 31 名患者均报告了治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中 ≥3 级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为 90.3%。值得注意的是，该联合方案的毒性特征与口服 KRAS G12D 抑制剂的胃肠道毒性不同[6-7]，最常见 TRAEs 主要为中性粒细胞计数降低（74.2%，23/31）、白细胞计数降低（51.6%，16/31）、贫血（19.4%，6/31）和血小板计数降低（16.1%，5/31）等 AG 化疗相关血液学毒性，提示 HRS-4642 的脂质体静脉制剂可能避免了显著的胃肠道不良反应，相较其他在研口服 KRAS G12D 抑制剂，对常伴有厌食、腹胀等消化道症状的胰腺癌患者耐受性更优。此外，尽管 ≥3 级 TRAEs 发生率较高，但均可通过剂量减少（51.6%）/ 中断（67.7%）和支持治疗得到管理，未发生因 TRAEs 导致治疗永久停药或死亡。以上数据提示，该联合治疗方案总体安全性可控。 表 2、患者不良事件分析探索性分析为深入解析 HRS-4642 联合方案的作用机制并探索潜在的疗效预测因子，研究团队进一步开展了一系列探索性生物标志物分析，涵盖循环肿瘤 DNA（ctDNA）动态监测、基线突变丰度评估、共突变谱分析及免疫原性评估四个方面。在 18 例基线可检测到 ctDNA 且治疗后可评估患者中，数据显示 HRS-4642 联合 AG 方案可快速、持续地降低循环中的突变 KRAS G12D 等位基因水平，患者接受治疗至第 4 周期第 1 天时，ctDNA 完全清除率达 88.9%。 图 5、KRAS G12D VAF 变化此外，生物标志物分析发现肿瘤组织来源的等位基因频率 / 肿瘤细胞（VAF/TC）% 的 AUC 为 0.53，ctDNA VAF 的 AUC 为 0.52，均接近0.5的随机水平，提示基线 KRAS G12D 变异等位基因频率（VAF）与治疗响应之间无显著相关性，表明 HRS-4642 的疗效主要由突变的存在与否决定，而非其定量丰度。共突变分析显示，87% 的患者同时存在 TP53 突变，26% 同时存在 CDKN2A 突变，但共突变与单突变组间在 ORR 和 PFS 方面未见显著差异。免疫原性评估显示仅 1 例患者基线抗药抗体（ADA）阳性，研究期间未检测到治疗期 ADA 阳性。总 结这项 Ib/II 期研究证实了新型 KRAS G12D 抑制剂 HRS-4642 联合 AG 化疗一线治疗晚期 KRAS G12D 突变 PDAC 患者的良好的抗肿瘤活性。63.3% 的 ORR 和 13.1 个月的中位 PFS 数值上显著优于历史对照数据，为这一预后极差的患者群体带来了新的治疗曙光。该研究不仅首次证实 KRAS G12D 靶向联合化疗一线治疗的可行性，且脂质体静脉制剂有效规避了口服药常见的胃肠道毒性，安全性相较更优，当然，本研究仍存在单臂设计、样本量小、随访期短及缺乏明确疗效预测指标等局限，且入组人群均为中国患者，其结果的普适性有待进一步验证。目前，一项旨在头对头比较 HRS-4642 + AG 与 AG 方案疗效的随机、对照 III 期临床试验（NCT07232875）已经启动，其结果有望重塑 KRAS G12D 突变晚期 PDAC 一线治疗格局。专家点评崔玖洁教授近年来，胰腺癌 KRAS G12D 靶向治疗迎来突破性进展，国产创新药物表现尤为突出。其中，HRS-4642 作为极少数采用静脉给药途径的 KRAS G12D 特异性抑制剂，在安全性特征上形成了明确的差异化优势。国际代表性药物 RMC-6236（泛 RAS 抑制剂）虽初步显示疗效，但其口服剂型伴随较高的皮疹、消化道反应及肝功能损伤发生率，这一不良反应谱亦是 RAS 口服抑制剂普遍面临的挑战，限制了其与化疗的联合应用。因此，其 III 期临床研究主要定位于二线及后线单药治疗。相较之下，HRS-4642 凭借极低的胃肠道毒性及皮疹发生率，展现出优异的耐受性，为其与一线 AG 方案（白蛋白紫杉醇联合吉西他滨） 的联用提供了独特条件。早期探索性数据显示，联合方案在客观缓解率及治疗响应持续时间方面均优于单药治疗。基于此，一项旨在评估 AG 联合 HRS-4642 对比标准 AG 方案一线治疗晚期胰腺癌的 III 期注册研究，目前正在全国 50 余家中心稳步推进。此外，国内泛 RAS 及 G12D 靶向药物研发管线方兴未艾。随着精准联合治疗策略的持续深化，胰腺癌患者的长期生存有望获得实质性改善，其「癌中之王」的恶劣预后或将得到根本性扭转。崔玖洁教授上海交通大学医学院附属仁济医院中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委 CSCO 胰腺癌专家委员会常委兼秘书CSCO 肿瘤营养治疗专家委员会委员   CSCO 肝癌专家委员会委员中国抗癌协会（CACA）胰腺癌专家委员会委员CACA 肿瘤靶向治疗专委会委员北京癌症防治学会肝胆胰临床研究专委会副主任委员2012-2014 年美国 MD Anderson Cancer Center 访学，主持国家自然科学基金 2 项，获上海市东方英才青年项目、上海市「医苑新星」青年医学人才培养计划、上海交通大学医学院「九龙医学优秀青年人才奖」发表SCI 60 余篇（含 Nature Medicine、Signal Transduction and Targeted Therapy、Clinical Cancer Research 等），总 IF 超 300 分参考文献[1]Park, W., Chawla, A. & O’Reilly, E. M. Pancreatic cancer: a review. JAMA 326, 851–862 (2021).[2]Tempero, M. A. et al. Pancreatic adenocarcinoma, version 2.2021, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J. Natl Compr. Canc. Netw. 19, 439–457 (2021).[3]Cui, J., Jiang, K., Li, W. et al. KRAS-G12D inhibitor HRS-4642 plus chemotherapy in advanced KRASG12D-mutant pancreatic cancer: a phase 1b/2 trial. Nat Med (2026).[4]Cox, A. D., Fesik, S. W., Kimmelman, A. C., Luo, J. & Der, C. J. Drugging the undruggable RAS: mission possible?. Nat. Rev. Drug Discov. 13, 828–851 (2014).[5]Uprety, D. & Adjei, A. A. KRAS: from undruggable to a druggable cancer target. Cancer Treat. Rev. 89, 102070 (2020).[6]Weller, C. et al. A neomorphic protein interface catalyzes covalent inhibition of RASG12D aspartic acid in tumors. Science 389, eads0239 (2025).[7]Zhou, A. et al. Efficacy and safety of GFH375 monotherapy in previously treated advanced KRASG12D-mutant pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). In ESMO Congress, LBA84 (European Society for Medical Oncology, 2025).[8]Zhou, C. et al. Anti-tumor efficacy of HRS-4642 and its potential combination with proteasome inhibition in KRASG12D-mutant cancer. Cancer Cell 42, 1286–1300 (2024)[9]Von Hoff, D. D. et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N. Engl. J. Med. 369, 1691–1703 (2013).[10]Wainberg, Z. A. et al. NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (NAPOLI 3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 402, 1272–1281 (2023).审校：崔玖洁教授题图：图虫创意