靶向多肽能攻克传统“不可成药”靶点,但其在体内的不稳定性极大限制了临床转化。我们撰写此文,旨在梳理从经验筛选到现代AI生成的设计演变,构建一个融合物理验证与生成式深度学习的策略框架,以加速高亲和力多肽从计算机蓝图走向临床药物的进程。
导 读
多肽药物在攻克传统小分子“不可成药”靶点上展现出巨大潜力,但因自身代谢极不稳定,限制了其临床应用。近年来,计算科学的迅猛发展极大地推动了多肽药物设计的演进,深度学习技术与传统物理模拟的融合正在让多肽设计走向精准定制。
图1 图文摘要
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多肽药物的破局与困境
多肽在体积和特性上完美介于传统小分子药物和复杂生物制剂之间。因其拥有高度的构象灵活性和宽广的接触面,多肽能够精准靶向复杂的蛋白 - 蛋白相互作用界面,命中那些小分子束手无策的靶点。然而,多肽极易被酶降解或经肾脏快速清除,且难以穿透细胞膜,这成为了其走向临床的最大“拦路虎”。
2
告别盲盒:计算建模驱动的理性设计
为了克服药效与稳定性的矛盾,药物设计正在经历一场深刻的革命:从大海捞针般的物理筛选转向理性计算设计。同源建模(Homology modeling)、分子对接(Molecular docking)与分子动力学(Molecular Dynamics)模拟构成了这一阶段的核心三剑客(图2)。利用对接算法可以捕捉多肽与靶点的关键氢键和疏水锚点。分子动力学模拟引入了时间维度,让我们能在原子尺度上实时观察多肽的折叠路径与结合稳定性。
图2 从传统试错法向理性肽类药物设计转变的工作流程
3
AI引擎:从序列解码到从头生成的狂飙
以 AlphaFold 和 ESMFold 为代表的预测型人工智能彻底颠覆了从氨基酸序列到三维空间结构的映射速度与精度。而在药物从头设计领域各种生成式计算框架正呈现出百花齐放的态势。从探索氨基酸序列空间的变分自编码器、生成对抗网络,到能够捕捉靶点与多肽动态适应性的 ODesign 等新兴多模态相互作用模型。在这些多元化的技术路线中,以 RFdiffusion 为代表的结构生成模型表现得尤为突出。这类空间几何驱动的算法能够将靶点蛋白的结合凹穴作为核心约束条件直接生成完美契合的全新肽链骨架(图3),众多生成大模型在序列和结构层面的协同演进让靶向药物的发现周期从漫长的数年迅速缩短至数月。
图1 基于人工智能的肽类发现工作流程
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打造闭环:ADMET过滤与临床转化
在计算机里结合得好,不代表在人体内有效。单纯追求亲和力往往会产生结构幻觉,也就是模型生成的骨架在物理化学上根本无法稳定存在。本综述提出了一套闭环工作流(图4),融合生成式深度学习与物理验证的策略框架,将AI模型生成的骨架交由 ProteinMPNN 进行逆向折叠并恢复序列,再借助 AlphaFold 等工具作为过滤器评估结构置信度。设计出来的药物必须经历多重严苛的验证流程(图5),包含理化性质筛选、结合力验证、稳定性以及成药性评估等多重关卡,这种多目标优化策略,保障了多肽从虚拟蓝图真正跨越鸿沟迈向临床药物的成功率。
图4 结合人工智能和物理学的流程,用于靶向肽类药物设计
图5 计算肽类药物设计范式的演变及多层次转化验证框架
总结与展望
人工智能正以前所未有的速度拓宽多肽药物的化学空间。然而,现有的生成模型多依赖于天然氨基酸系统。未来,计算框架必须跨越这一局限,将会大规模整合非天然氨基酸和化学修饰,并融合多模态数据与可解释AI。 随着算法逻辑与全面生物学数据的深度互融,我们将打破虚拟筛选与临床应用之间的壁垒,迎来定制化靶向多肽疗法的黄金时代。
责任编辑
王炳锐 华中农业大学
郑建伟 The Innovation
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原文链接:https://www.the-innovation.org/article/doi/10.59717/j.xinn-drugdisc.2026.100009
本文内容来自The Innovation姊妹刊The Innovation Drug Discovery第1卷第1期发表的Review文章“The evolution of computation-driven paradigms in targeted peptide drug design: From predictive modeling to generative AI and clinical translation” (投稿: 2026-01-20;接收: 2026-03-13;在线刊出:2026-04-01)。
DOI:10.59717/j.xinn-drugdisc.2026.100009
引用格式:Hu W., Sun Y., Li T., et al. (2026). The evolution of computation-driven paradigms in targeted peptide drug design: From predictive modeling to generative AI and clinical translation. The Innovation Drug Discovery 1: 100009.
作者简介
王茂林 汕头大学医学院第一附属医院教授/博士生导师。工学博士。深圳市后备级高层次人才,汕头市金凤人才。主要研究领域包括肿瘤发生机制、肿瘤靶向药物设计、合成以及药理作用机制的研究。主持国家自然科学基金,省市厅级项目多项,主持经费达300余万元。在Acta Pharmaceutica Sinica B、Cell Death & Disease等SCI期刊发表学术论文多篇。
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The Innovation Drug Discovery 期刊简介
The Innovation Drug Discovery 是The Innovation的药物发现姊妹刊,通过开放获取(Open Access)的方式面向全球发表创新、严谨和前沿的重要药物发现研究进展。The Innovation Drug Discovery 由University of Strasbourg的Jean-Marie Lehn教授(诺贝尔化学奖得主)、中山大学陈新滋教授(中国科学院院士)和成都中医药大学陈士林教授(中国工程院院士)共同担任主编。
Website:
www.the-innovation.org/drugdiscovery
Submission:
mc03.manuscriptcentral.com/innovation-drugdisc
For Authors:
www.the-innovation.org/drugdiscovery/authors
Email:
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期刊简介
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The Innovation是一本由青年科学家与Cell Press 于2020年共同创办的综合性英文学术期刊:向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现,鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。作者来自全球83个国家;已被175个国家作者引用;每期1/5-1/3通讯作者来自海外。目前有200位编委会成员,来自22个国家;50%编委来自海外(含39位各国院士);领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ, ADS, Scopus, PubMed, ESCI, INSPEC, EI, 中科院分区表(1区TOP), OARL等收录。2024年CiteScore为53.4;2024年影响因子为25.7(5 year lmpact Factor=40.2)。2023年6月25-28日,四本姊妹刊(The Innovation Life、The Innovation Geoscience、The Innovation Materials、The Innovation Medicine)联袂创刊;2024年2月26日,第五本姊妹刊The Innovation Energy出版创刊号。这五本姊妹刊已被Google Scholar, CAS, Scopus, DOAJ, OARL等数据库收录。2025年11月10日,第六本姊妹刊The Innovation Informatics出版创刊号。秉承“好文章,多宣传”理念,The Innovation刊群在海内外各平台推广作者文章。
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