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诸如癌症、自身免疫疾病等复杂疾病往往涉及多细胞协同调控系统的紊乱，现有基于转录表达逆转的深度学习药物筛选框架难以全面捕捉疾病的病理特征。本文希望突破该策略的局限，探讨如何构建融合细胞通讯与基因调控网络的可解释性机器学习框架，提供更高效精准的药物发现新路径。 导  读 基于深度学习的转录组药物筛选方法利用“表达逆转”策略，能够高效锁定潜在的治疗化合物，极大拓展了复杂疾病的药物筛选空间。然而，该类方法目前主要局限于单细胞层面，难以揭示多细胞协同的系统性调控机制。为此，本文探讨了如何将药物发现从单一的基因表达修复，提升至系统级的细胞网络平衡修复，旨在为攻克复杂疾病提供更精准的干预策略。 图1 从表达逆转到网络重编程的下一代药物筛选框架 一、传统药物筛选为何对复杂疾病力不从心？ 长期以来，药物研发主要依赖靶点筛选和表型筛选两大路径： 1、靶点筛选，即通过寻找疾病相关关键蛋白或分子靶标进行药物设计，虽然机制明确、方向精准，但其前提是研究者必须已知明确的致病靶点结构。复杂疾病的发生往往涉及多条通路协同失调与动态补偿，仅依赖单一靶点干预常常难以取得理想效果，且脱靶风险较高。 2、表型筛选，即通过观察细胞、类器官或动物模型的整体变化来发现潜在药物，这样更贴近真实生理状态，但其机制解释能力较弱，难以明确药物具体通过何种分子路径发挥作用，同时实验成本高、筛选周期长，可扩展性有限。 随着复杂疾病研究不断深入，人们逐渐认识到疾病本质上是系统性生物网络失衡，而非单一靶点异常。传统筛选策略难以满足需求，这要求药物发现朝着兼具系统性视角与分子解析能力的方向发展。 二、AI+转录组：“表达逆转”策略兴起 随着高通量测序技术的快速发展，研究者得以系统获取疾病状态下的全局基因表达特征。近期发表于《Cell》的一项研究Deep-learning-based de novo discovery and design of therapeutics that reverse disease-associated transcriptional phenotypes提出了以转录组为核心的深度学习药物筛选框架，通过预测化合物诱导的转录组变化，并以逆转疾病表达谱为核心标准来筛选潜在治疗分子。研究人员利用大规模扰动转录组数据库训练模型，使其能够通过输入化合物结构来预测其引发的基因表达变化，并与疾病表达谱进行匹配，从而筛选最有可能逆转疾病状态的候选分子。 在肺纤维化和肝癌研究中，这一方法已成功发现潜在候选药物。相比传统药物发现模式，该框架不再完全依赖已知致病靶点，而是覆盖更广泛的未知化合物空间，这不仅提高了早期药物筛选的效率，也使得筛选过程更贴近疾病真实分子状态。 三、表达逆转并非终点：复杂疾病需要系统级重塑 尽管表达逆转策略具备多方面的创新性，但对于复杂的疾病而言，其仍存在一定的局限性。疾病是由组织微环境中复杂的多细胞稳态崩溃所驱动的，而非仅源于单一细胞类型的转录失控。目前的研究主要关注单细胞内部的表达变化，对细胞间通讯的考虑仍较为有限。不同细胞类型之间通过配体-受体的相互作用构建起高度动态的通讯网络，这些跨细胞信号在疾病的发展中起着关键作用。局限于单细胞表达逆转将难以全面捕捉疾病的系统性特征，也容易忽略关键的旁路调控环节。将高度动态的系统性网络失衡简化为孤立的单细胞表达问题，可能是当前计算预测模型在真实生物体内疗效受限的一个重要原因。此外，由于缺乏对系统级网络的刻画，现有模型难以明确指出某一化合物是通过哪些信号通路或调控网络发挥作用，也难以系统评估其潜在的副作用或脱靶风险。这种可解释性的缺失，在一定程度上限制了其在机制研究和临床转化中的应用。因此，从单纯对基因表达层的建模拓展至对整体调控网络及细胞通讯结构的建模，或将成为进一步发展的关键方向。 四、从表达逆转到网络重编程 未来药物筛选的核心应从简单的表达逆转策略升级为网络重编程（Network Reprogramming），即不仅改变基因表达的结果，更要重塑疾病背后的整体调控网络。生物系统本身拥有通过复杂的调控与代偿机制来维持整体稳态的功能，这种鲁棒性（系统在面对不确定性、变化和干扰时，能够维持其性能和稳定性的能力）有时会抵消单一基因或局部干预的效果。因此，真正有效的治疗策略，不只是修正单个基因的表达，而是重塑整个病理网络。未来的理想药物应能够调整关键调控节点、重塑细胞间信息流，从而在恢复系统稳态的同时，将副作用降至最低。相应的，药物研发的重心也需从单纯寻找局部活性分子，转向评估药物对整体网络的重塑能力。 五、迈向网络重编程的新一代药物筛选框架 在此背景下，当下的核心问题不再是单纯预测基因表达变化，而是如何在模型中显式引入体内调控网络结构与细胞间的相互作用。近年来的一系列相关研究为这一转变提供了重要基础，新一代的药物筛选框架（图1）可从三个层面上实现突破： （1）基于扰动学习的表达预测，用于模拟候选化合物的转录响应。pertTF模型表明，基于Transformer的架构可以学习基因扰动与转录响应之间的依赖关系，从而实现跨基因与跨条件的泛化预测。在细胞状态表征方面，CellNavi通过将基因关系引入图结构并嵌入到细胞状态的低维流形空间中，构建了有效的细胞状态表示，从而能够基于给定的起始与扰动后细胞状态，逆向精准预测驱动状态转换的关键基因。 （2）基于图结构的调控网络与细胞通讯网络建模，用于刻画多细胞系统中的信息传递调控机制。以GRNFormer为代表的方法通过图Transformer结构刻画基因之间的调控关系，动态计算基因与调控作用之间的信息传递权重，使模型从简单的表达相关性预测提升至对结构感知的调控关系建模，从而更接近真实生物系统中的因果调控机制。 （3）基于先验生物知识图谱所约束的可解释模型，用于揭示从分子作用到细胞状态变化的完整调控路径。BFReg-NN将经过验证的基因—蛋白—通路之间的层级关系嵌入神经层中进行显式建模，其网络连接方式受到已知的生物学知识图谱约束，从而显著增强模型的可解释性，使预测结果能够对应到具体的调控路径与生物过程。 在这一框架中，细胞状态不再仅表示为基因表达向量，而是通过其在基因调控网络与细胞通讯结构中的位置及相互关系进行描述。同时，该框架结合先验生物知识图谱，大幅提升了模型的机制解释能力。这一转变，使建模范式从单纯的基因表达预测，升级为融合调控网络、细胞通讯与机制可解释性的系统级结构感知建模，有望推动药物筛选从表达逆转迈向网络重编程的新阶段。 总结与展望 转录组驱动的深度学习筛选框架突破了传统靶点限制，使研究者能够直接基于异常表达谱寻找治疗分子，在拓展早期药物发现空间、缩短筛选周期方面具有重要价值。然而面对复杂疾病中的多细胞网络失衡与系统性的调控紊乱，仅依靠表达逆转策略作为筛选依据仍显不足。未来，融合多组学数据、图神经网络、细胞通讯建模与可解释AI的网络重编程框架，有望推动药物发现迈向更精准的系统级干预新阶段。 责任编辑 陶思跃   上海交通大学附属第六人民医院 游  华    四川省肿瘤医院 扫二维码   阅读原文 原文链接：https://www.the-innovation.org/article/doi/10.59717/j.xinn-life.2026.100220 本文内容来自The Innovation 姊妹刊The Innovation Life 第4卷第3期发表的Commentary文章“From transcriptome reversal to network reprogramming: A new paradigm for drug screening driven by deep learning” (投稿: 2026-03-31；接收: 2026-05-11；在线刊出:2026-05-18)。 DOI：10.59717/j.xinn-life.2026.100220 引用格式：Yang Y., Zhang H., Li Y., et al. (2026). From transcriptome reversal to network reprogramming: A new paradigm for drug screening driven by deep learning. The Innovation Life 4: 100220. 作者简介 李亦学   博士毕业于德国海德堡大学理论物理研究所（Heidelberg University，Heidelberg，Germany），斯图加特大学计算机应用研究所、欧洲分子生物学实验室（EMBL）博士后，现为广州国家实验室研究员，博士生导师，大湾区生物信息中心主任，上海交通大学生命科学与技术学院教授，复旦大学遗传学教育部协同创新中心前沿生物技术部主任，中国生物信息学会（筹）副理事长，国家蛋白质机器重点研究计划、国家生物安全重点专项、国家常见多发病重点专项、国家IT@BT等重点专项专家组专家，作为通讯和共同通讯作者在专业杂志共发表科学论文300篇以上，引用25000次以上，H指数78。 两次获得上海市自然科学一、二等奖，教育部自然科学一等奖，2019年中国生命科学十大进展，生物学应用研究十大进展。2021年，在中国科学家中以第12位排名，作为生物信息学家入选斯坦福大学发布的“全球前2%顶尖科学家”“终身科学影响力”榜单。2023年，在Research.com网站统计的中国基因组学科学家中排名第17位。 顾学兰   医学博士，联合利华基础研发皮肤科学领域首席科学家，获上海市长宁区第五届领军人才称号。主要研究方向皮肤科学分子机制，如暴露组学的研究；主持皮肤功能性活性物的开发和应用，科研成果获2025中国化妆品行业十大科技进展奖，2025年度中华中医药学会科学技术奖二等奖。在The Innovation Life, Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, Journal of Cosmetic Dermatology等国际期刊发表论文，完成100余专利的申请。 黄  涛   中国科学院上海营养与健康研究所计算生物学重点实验室研究员，博士生导师，中国科学院营养工程实验室人工智能与数字健康部执行主任，上海市生物信息学会理事，曾担任中国科学院青年创新促进会生命分会副会长，研究方向为生物医学大数据的机器学习和网络分析，发表论文200余篇，累计引用超过2万次，H指数61，连续多年入选Elsevier中国高被引学者和全球前2%顶尖科学家榜单。 2026创新材料论坛会议通知 ▲点击图片 阅读原文 创办新刊 On the way ▲点击图片 阅读原文 August 26,2026 ▲点击图片 阅读原文 On the way ▲点击图片 阅读原文 On the way ▲点击图片 阅读原文 On the way ▲点击图片 阅读原文 招聘编辑 ▲点击图片 阅读原文 青年编委招聘 ▲点击图片 阅读原文 Oncology专题征稿 ▲点击图片 阅读原文 往期推荐 多学科融合：开启药物发现新纪元！   ► 点击阅读 药物发现背后的故事：引领者、前沿技术与重磅药物   ► 点击阅读 从“重建肿瘤”到“定位坐标”：一种基于共享流形的抗癌药物反应预测新思路   ► 点击阅读 从糖尿病现有疗法的机制局限展望下一代药物研发机遇   ► 点击阅读 开放科学与协作创新：重塑药物研发新生态   ► 点击阅读 催化性放射性药物通过重塑肿瘤代谢解锁免疫记忆   ► 点击阅读 靶向多肽药物设计的“进化史”：从计算模拟到生成式AI的破局之路   ► 点击阅读 从动物模型到新方法学（NAMs）：开启药物研发新时代   ► 点击阅读 靶向GSDMD介导的细胞焦亡：AI驱动的“不可成药”靶点的药物设计新范式   ► 点击阅读 多肽药物HY3000有效抑制SARS-CoV-2新变异株   ► 点击阅读 不符合既往主要慢阻肺病药物临床试验标准患者的呼吸健康预后和药物治疗效果   ► 点击阅读 抗脱靶效应3D分子设计GPT：一场由AI驱动的药物“精准革命”悄然发生   ► 点击阅读 The Innovation Life 期刊简介 The Innovation Life （ISSN 2959-8761）是The Innovation 的生命科学姊妹刊，通过开放获取（Open Access）的方式面向全球发表创新、严谨和前沿的重要生命科学研究进展。The Innovation Life 由南方科技大学朱健康教授（美国科学院院士）和中国科学院深圳先进技术研究院Diana Boraschi 教授（意大利科学院院士）担任主编。 期刊主页： https://www.the-innovation.org/life 投稿网址： https://mc03.manuscriptcentral.com/innovation-life 作者指南： https://www.the-innovation.org/life/authors 联系邮箱： life@the-innovation.org 期刊简介 扫二维码  |  关注期刊官微 The Innovation是一本由青年科学家与Cell Press 于2020年共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。作者来自全球83个国家；已被175个国家作者引用；每期1/5-1/3通讯作者来自海外。目前有200位编委会成员，来自22个国家；50%编委来自海外(含39位各国院士)；领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ, ADS, Scopus, PubMed, ESCI, INSPEC, EI, 中科院分区表(1区TOP), OARL等收录。2024年CiteScore为53.4；2024年影响因子为25.7(5 year lmpact Factor=40.2)。2023年6月25-28日，四本姊妹刊(The Innovation Life、The Innovation Geoscience、The Innovation Materials、The Innovation Medicine)联袂创刊；2024年2月26日，第五本姊妹刊The Innovation Energy出版创刊号。这五本姊妹刊已被Google Scholar, CAS, Scopus, DOAJ, OARL等数据库收录。2025年11月10日，第六本姊妹刊The Innovation Informatics出版创刊号。秉承“好文章，多宣传”理念，The Innovation刊群在海内外各平台推广作者文章。 期刊官网： www.the-innovation.org www.cell.com/the-innovation 期刊投稿（Submission）： www.editorialmanager.com/the-innovation 商务合作（Marketing）： marketing@the-innovation.org Logo  |   期刊标识 See the unseen & change the unchanged    创新是一扇门，我们探索未知；      创新是一道光，我们脑洞大开；      创新是一本书，我们期待惊喜；      创新是一个“1”，我们一路同行。 The Innovation (2026) 第7卷第5期 第7卷第4期 第7卷第3期 第7卷第2期 第7卷第1期 The Innovation 姊妹刊 (2026) 信息科学 第2卷第2期 营养科学 第1卷第1期 肿瘤科学 第1卷第1期 能源科学 第3卷第1期 能源科学 第3卷第2期 信息科学 第2卷第1期 药物发现 第1卷第1期 生命科学 第4卷第2期 地球科学 第4卷第2期 材料科学 第4卷第2期 医学科学 第4卷第2期 生命科学 第4卷第1期 地球科学 第4卷第1期 材料科学 第4卷第1期 医学科学 第4卷第1期 The Innovation journals (2020-2025) ▲ 点击图片  阅读原文 赞助单位