Icotinib Hydrochloride

前言 在肿瘤免疫学研究中，过敏性疾病与恶性肿瘤之间的关系长期呈现出复杂且具有争议的特征。早期的研究主要围绕“慢性炎症促癌”理论框架展开，即过敏反应作为机体对外源性抗原的异常免疫应答，其持续性炎症状态可能通过诱导活性氧生成、促进细胞增殖及组织重塑等机制，增加肿瘤发生的风险。然而，随着研究的深入，流行病学调查及部分临床数据却显示，某些过敏性疾病（如哮喘、花粉症等）与特定肿瘤类型的发生风险降低或预后改善相关。这一现象提示，在过敏状态下增强的免疫活性可能有助于机体对肿瘤细胞的识别与清除，进而支持“免疫监视增强”相关理论的提出。上述相互矛盾的研究结果表明，过敏与肿瘤之间的关系并非简单的线性因果关联，而更可能是一种依赖于肿瘤类型、宿主免疫背景及肿瘤微环境状态的复杂调控过程。随着“过敏肿瘤学”研究的不断发展，这一关系逐渐被重新认识为一种动态平衡的免疫调节网络，而非单一方向的作用模式。 与此同时，尽管以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗在临床上取得了显著进展，但其疗效仍存在明显个体差异，仅有部分患者能够获得持久的治疗响应。越来越多的研究表明，肿瘤微环境中的代谢重编程在免疫逃逸过程中发挥关键作用。肿瘤细胞通过调控葡萄糖、氨基酸及脂质代谢，不仅满足自身增殖需求，还可通过营养竞争及代谢产物积累，抑制浸润免疫细胞的功能，诱导其发生耗竭或免疫耐受。因此，如何从代谢层面调控肿瘤微环境，恢复或增强抗肿瘤免疫反应，已成为当前肿瘤转化研究的重要方向。在这一背景下，天然产物因其结构多样性及多靶点调控特性，在调节免疫反应及代谢通路方面显示出潜在优势。近年来的研究提示，部分天然产物可通过同时作用于免疫激活与代谢重编程过程，改善肿瘤微环境，从而增强免疫治疗的效果。 基于此，本文介绍靳洪涛课题组与研究团队近期发表的系列研究，系统梳理过敏反应如何通过系统性免疫调节与局部代谢改变影响肿瘤进展，并进一步探讨天然产物在调控免疫–代谢网络、提升抗肿瘤免疫效应中的潜在应用价值。 一、过敏与肿瘤风险的流行病学悖论：从免疫监视到代谢重塑 过敏性疾病与癌症均为全球范围内日益严峻的公共健康问题，在发展中国家与发达国家中均呈现持续上升趋势。过敏性疾病主要由机体对环境中通常无害抗原产生异常免疫应答所致，常见类型包括花粉症、食物过敏、特应性皮炎、过敏性哮喘及过敏性休克。与此同时，癌症作为全球主要死亡原因之一，根据国际癌症研究机构（IARC）估计，2022年全球新增癌症病例约2000万例，死亡人数约970万例，其高发病率与高死亡率对全球医疗系统构成了沉重负担。 过敏性疾病与癌症风险之间的关联是“过敏肿瘤学”（AllergoOncology）领域的核心问题之一。近期，中国医学科学院药物研究所新药安全评价研究中心靳洪涛研究团队在《Scientific Reports》发表的一项纳入53项观察性研究的系统评价与荟萃分析，对这一问题进行了系统量化评估。结果显示，过敏总体上与多种肿瘤（包括结直肠癌、淋巴瘤、胰腺癌、白血病及脑肿瘤）呈负相关。例如，任何类型过敏与结直肠癌风险降低相关（OR=0.77，95% CI：0.67–0.87）；哮喘与淋巴瘤风险降低（OR=0.81，95% CI：0.70–0.94）及妇科肿瘤风险降低（OR=0.72，95% CI：0.53–0.97）相关；过敏与胰腺癌风险亦呈显著负相关（OR=0.68，95% CI：0.59–0.77）；花粉热与脑肿瘤风险降低相关（OR=0.66，95% CI：0.58–0.76）。然而，该研究亦发现特应性过敏与淋巴瘤风险呈正相关（OR=2.02，95% CI：1.10–3.70），提示不同过敏类型对肿瘤风险的影响存在显著差异。需要指出的是，根据GRADE框架评估，上述证据整体确定性为低至极低水平，主要受限于观察性研究设计及研究间异质性。因此，这些结果需谨慎解读，尤其是在肺癌、白血病及胃肠道肿瘤等亚组分析中。 总体而言，现有证据表明，过敏与肿瘤之间并非简单的单向因果关系，而是呈现出复杂且高度异质性的关联模式。这一现象不仅反映了免疫调控在不同疾病中的多维作用，也提示有必要通过机制研究进一步阐明其生物学基础，从而推动过敏肿瘤学的发展，并加深对免疫系统在健康与疾病中双重作用的理解。 二、临床前研究发现过敏反应或通过调控肿瘤代谢与免疫浸润的影响肿瘤发生发展 虽然过敏和肿瘤看起来是截然不同的疾病，但两者都受到免疫系统调节状态的深刻影响。随着研究的深入，人们越来越清楚地认识到免疫系统在许多疾病的发生和发展中起着关键作用。免疫系统除了起到防御外来病原体的作用外，其平衡（或不平衡）对人体健康的各个方面都有着深远的影响。在过敏反应中，免疫系统会错误地将无害的过敏原识别为威胁，从而激活其防御机制。这会触发肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放大量炎症介质，如组胺和白三烯。这些介质会引起一系列过敏症状，包括皮肤瘙痒和呼吸道收缩，严重的情况下甚至会导致过敏性休克。综上所述，过敏源于免疫失衡，免疫失衡使身体进入“超级防御”状态，导致过度炎症和自我损伤。相反，肿瘤发展的一个标志是免疫系统无法识别和消除异常细胞。在正常情况下，免疫监视可以检测和清除早期肿瘤细胞，抑制其生长和扩散。然而，某些肿瘤细胞具有免疫逃避机制，通过表达免疫抑制因子（如 PD-L1 和 TGF-β）或改变肿瘤微环境来抑制 T 细胞活性，从而逃避免疫检测。这些免疫逃避策略是当前肿瘤免疫治疗研究的核心，旨在通过增强抗肿瘤免疫反应来恢复肿瘤的免疫抑制。综上所述，过敏和肿瘤的共同点在于免疫失衡。免疫失衡的不同表现凸显了免疫系统在健康和疾病中发挥的复杂作用，为未来的治疗策略提供了重要的理论基础。 目前国内外关于过敏与肿瘤关系的研究仍存在较大争议，部分研究认为过敏状态可能通过增强免疫监视抑制肿瘤，而另一些研究则提出慢性过敏炎症可能促进某些癌症的发生。然而，现有研究多基于流行病学数据分析或体外实验，缺乏稳定且可重复的体内实验模型来直接验证过敏对肿瘤发展的影响。在此背景下，我们的研究首次构建了全身过敏荷瘤小鼠模型，并利用该模型系统探讨过敏对肿瘤免疫微环境及代谢调控的影响。这一模型的构建为研究过敏与肿瘤发展的免疫调控机制提供了新的实验手段。初研究发现，系统性食物过敏可显著抑制小鼠结肠肿瘤生长，并显著促进肿瘤组织中CD3+、CD8+效应T细胞浸润与活化，重塑肿瘤免疫微环境。团队进一步结合转录组学、空间质谱成像、网络药理学等多维度技术，揭示过敏通过调控脂质代谢、氨基酸代谢、炎症-代谢轴等关键通路，实现对肿瘤进展的负向调控，并筛选出AOC1、APOB、ACTA1、APOBEC2等与肿瘤预后密切相关的核心靶点。 图一 食物过敏诱导的系统性免疫改变对 CT26 结肠癌小鼠肿瘤进展的调控作用 该研究首次从全身免疫-局部肿瘤微环境-空间代谢层面，系统阐明食物过敏对肿瘤进展的调控机制，完善了AllergoOncology领域在系统性过敏模型与代谢免疫机制研究的模型，为开发基于免疫调控与代谢干预的肿瘤防治新策略、新型抗癌药物研究提供了全新思路与模型支撑，相关研究发表在2026年Allergy杂志。 三、中药、天然产物作为代谢调控剂增强癌症免疫治疗：肿瘤微环境的重编程 现有证据表明，肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中的代谢重编程不仅是肿瘤细胞获得生长优势的核心机制，同时也是决定免疫细胞浸润模式与功能状态的关键调控轴。肿瘤细胞通过增强糖酵解（即典型的瓦伯格效应）、脂质合成及氨基酸代谢通路，在局部形成以高乳酸、低pH、缺氧及氧化应激为主要特征的代谢生态位。这种代谢重塑一方面通过竞争性消耗葡萄糖、谷氨酰胺等关键营养底物，限制效应性免疫细胞（如CD8⁺ T细胞和NK细胞）的代谢供给；另一方面，其代谢副产物（如乳酸、腺苷及色氨酸代谢产物犬尿氨酸等）可通过多种信号通路抑制免疫细胞活性，诱导免疫耐受或功能耗竭。例如，高浓度乳酸不仅抑制T细胞的细胞毒性与IFN-γ分泌，还可通过调控转录程序促进调节性T细胞（Treg）富集，并驱动肿瘤相关巨噬细胞向M2型极化，最终形成以免疫抑制为主导的浸润格局。因此，肿瘤免疫浸润的“冷”或“热”状态，本质上与局部代谢环境密切耦联。  图二 肿瘤通过代谢重编程改变肿瘤微环境抑制免疫抗肿瘤作用 在这一复杂的代谢-免疫互作网络中，天然产物因其多靶点、低毒性及结构多样性的特点，逐渐被视为调控肿瘤免疫浸润的重要干预工具。从机制层面看，天然产物主要通过重塑肿瘤代谢网络，间接或直接改善免疫细胞的浸润能力与功能状态。首先，在糖代谢调控方面，多种天然活性成分可靶向关键酶（如己糖激酶2、丙酮酸激酶M2等）或相关信号通路（如PI3K/AKT/mTOR），抑制肿瘤细胞的高糖酵解通量，降低乳酸生成及微环境酸化程度。这种代谢干预不仅缓解了效应T细胞的“营养剥夺”状态，还恢复了其代谢活性与细胞毒功能，从而促进CD8⁺ T细胞向肿瘤核心区域的浸润。此外，乳酸水平的下降也有助于抑制Treg细胞的扩增，改善免疫细胞群体构成。 其次，在脂质代谢层面，天然产物通过抑制脂肪酸合成酶（FASN）或调节脂质摄取与氧化过程，能够有效减少TME中的脂质积累。已有研究表明，脂质过载会导致树突状细胞脂滴堆积，从而削弱其抗原加工与呈递能力，同时促进巨噬细胞向免疫抑制性的M2表型转化。天然产物通过纠正这一脂代谢失衡，可恢复树突状细胞功能并增强初始T细胞激活过程，同时抑制M2型巨噬细胞的富集，进而促进更具抗肿瘤活性的免疫细胞浸润。 在氨基酸代谢调控方面，天然产物同样展现出重要作用。肿瘤细胞常通过上调吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）等关键酶，加速色氨酸分解并积累犬尿氨酸，从而抑制T细胞增殖并诱导免疫耐受。部分天然产物可抑制该代谢通路或调节谷氨酰胺代谢，从而改善免疫细胞的代谢可用性，维持其活化与效应功能。此外，通过调控精氨酸代谢等途径，天然产物还可能影响髓系抑制性细胞（MDSC）的功能状态，进一步改善免疫浸润环境。 值得强调的是，天然产物不仅通过改变肿瘤细胞代谢间接调控免疫浸润，还可直接重塑免疫细胞的代谢程序。例如，一些天然分子能够促进T细胞从依赖糖酵解的短效应状态向以氧化磷酸化为主的记忆样代谢表型转变，从而提高其在低氧、低营养环境中的存活能力与持久抗肿瘤效应。这种代谢重编程有助于增强肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的功能稳定性，并延缓其耗竭进程。同时，天然产物诱导的免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death, ICD）可释放ATP、HMGB1等损伤相关分子模式（DAMPs），促进树突状细胞募集与成熟，增强抗原呈递效率，进而驱动更多肿瘤特异性T细胞向肿瘤组织浸润。 从整体上看，天然产物通过“抑制肿瘤代谢优势—恢复免疫细胞代谢能力—重塑免疫细胞组成与功能”这一多层级调控路径，系统性改善肿瘤免疫浸润状态。其作用并非单一靶点的线性干预，而是对肿瘤与免疫系统之间代谢竞争关系的整体重构。这种以代谢为切入点的免疫调控模式，为克服免疫检查点抑制剂疗效受限及耐药问题提供了重要补充策略。 因此，从“天然产物调节代谢影响肿瘤免疫浸润”的视角出发，不仅有助于深化对肿瘤免疫微环境复杂性的认识，也为开发多靶点、低毒性的联合治疗方案提供了理论依据。未来，结合单细胞代谢组学与空间多组学技术，对不同肿瘤代谢亚型及其免疫浸润特征进行精细刻画，将有望进一步指导天然产物的精准应用，从而实现对肿瘤免疫治疗反应的有效提升。 四、临床转化展望——从纳米递送到精准代谢干预  尽管临床前研究前景广阔，但天然产物的临床转化仍面临生物利用度低、靶向性差等挑战。当前的研发焦点正转向纳米递送系统，旨在提高药物在肿瘤部位的富集效率并降低脱靶毒性。未来的研究方向应聚焦于结合单细胞代谢组学与空间转录组学技术，精准描绘患者的“代谢-免疫”图谱。通过识别特定的代谢亚型，筛选出最可能从“过敏-代谢-免疫”联合疗法中获益的优势人群，从而实现从经验性用药向精准代谢干预的跨越。随着过敏肿瘤学与代谢免疫学的深度融合，天然产物有望成为破解肿瘤免疫耐受、提升临床疗效的关键“智慧钥匙”。相关研究发表在2026年Front. Immunol.杂志。  作者简介： 范潇予：中国医学科学院药物研究所博士后。沈阳药科大学本科，北京协和医学院硕士，荷兰格罗宁根大学博士，主要研究方向为免疫示踪剂的临床前开发、肿瘤免疫微环境解析，以及过敏免疫状态对肿瘤进展的调控机制研究。硕士期间主要从事小分子过敏原的发现与作用机制探索，博士期间基于临床发现的 CD103 靶点，系统开展了人源化抗 CD103 免疫 PET 示踪剂的构建与评价，参与多种候选示踪剂研发，为 CD103 靶向免疫示踪剂向临床转化提供了重要的临床前依据。发表 SCI 论文多篇，研究成果涵盖过敏肿瘤学、肿瘤免疫微环境成像技术创新、免疫治疗应答预测方法等。主持参与“用于细胞治疗示踪的89Zr 标记技术体系优化与定量成像研究（CIRPCAEA20250203）”等多个项目。 贺玖明：中国医学科学院药物研究所国家重点实验室研究员、博士生导师，长期深耕质谱成像空间代谢组学新技术研发与生物医药转化应用领域，取得多项突破性成果。研发的空气动力辅助解吸电喷雾质谱成像技术与系统、空间分辨代谢组学方法，突破传统质谱成像技术的灵敏度瓶颈，为药物作用靶点可视化、代谢通路精准解析提供了核心技术支撑；搭建基于质谱成像空间代谢组学的SMDC新药研发平台，牵头推进1.1 类靶向抗肿瘤新药研发项目，为恶性肿瘤的精准治疗提供了新技术平台和全新候选药物。主持国家自然科学基金 3 项、国家重大科学研究计划任务1项，相关成果入选2022年APSB读者最喜爱封面，F1000前沿技术推荐和Nat Commun编委推荐Cancer领域Best50论文；兼任《药学学报》《Acta Pharmaceutica Sinica B》等期刊青年编委、中国医药生物技术协会药物分析技术分会常务委员，在药物分析与新药研发领域兼具技术引领性与产业应用价值。 靳洪涛：中国医学科学院药物研究所研究员，博士生导师，博士后合作导师，北京协和建昊医药技术开发有限责任公司总经理，机构负责人，药物安全性评价与新药开发北京市职工创新工作室领军人才。北京市科技新星、国家健康科普专家、中国药理学会药物毒理专委会副主任委员、中国毒理学会临床毒理专委会副主任委员。主要研究方向为新技术新方法在药物毒理学研究中的应用、药物毒害因素识别与有效防控。主持或参与6项国自然面上项目，在APAB、JPA、JEP等杂志上发表SCI文章70多篇，主编或参编专注9部。从事的药物非临床评价工作助推了盐酸埃克替尼片、盐酸妥诺达非片、聚乙二醇洛塞那肽注射液等多个新药的上市或者进入临床研究不同阶段。 参考文献 (1) Fan X#, Guo S#, Zhang W, et al. Food Allergy-Induced Systemic Immune Alterations Affect Tumor Progression in a CT26 Colon Adenocarcinoma Mouse Model. Allergy. 2026 Apr 8. Epub ahead of print.  (2) Fan X, Guo S, Li W, et al. Natural products as metabolic modulators to enhance cancer immunotherapy: reprogramming the tumor microenvironment. Front. Immunol. 2026;16:1740644. (3) Guo S#, Fan X#, Li W, et al. Correlation between allergy and cancer: a systematic review and meta-analysis. Scientific Reports. 2025; 15(1):34901.  免责声明：本文内容基于已发表的科学文献及公开临床试验数据整理，旨在传递学术信息，不构成任何医疗建议。具体治疗方案请遵医嘱。北京协和建昊医药技术开发有限责任公司不对因使用本文信息而产生的任何后果承担责任。所有药物使用均需符合国家卫健委、国家药监局等相关管理部门有关规定。