A prospective, single-arm phase II clinical study of neoadjuvant therapy with icotinib combined with bevacizumab in EGFR-mutant positive non-small cell lung cancer.

开始日期2024-10-05

申办/合作机构-

CTR20241833 / CompletedN/A

中国健康成年受试者在空腹状态下单次口服盐酸埃克替尼片（125mg）受试制剂（昆山龙灯瑞迪制药有限公司生产）和盐酸埃克替尼片（125mg）参比制剂（凯美纳®，贝达药业股份有限公司持证生产）的随机、开放、两制剂、两序列、四周期，完全重复交叉设计的生物等效性试验

主要研究目的：研究空腹状态下单次口服盐酸埃克替尼片（125mg）受试制剂（昆山龙灯瑞迪制药有限公司生产）和盐酸埃克替尼片（125mg）参比制剂（凯美纳®，贝达药业股份有限公司持证生产）在健康成年受试者体内的药代动力学，评价空腹状态口服两种制剂的生物等效性。次要研究目的：评价健康受试者在空腹状态下，单次口服盐酸埃克替尼片（125mg）受试制剂和参比制剂后的安全性。

开始日期2024-07-20

申办/合作机构

昆山龙灯瑞迪制药有限公司

NCT06517953 / Recruiting临床2期IIT

A Phase II Study to Assess Befotertinib and Icotinib as First-Line Treatment in Patients With Locally Advanced or Metastatic NSCLC and Uncommon EGFR Mutation(IcomBine, GASTO-10114)

This research study aims to explore the combination of two targeted drugs as first-line treatment for Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) with uncommon EGFR mutation.

开始日期2024-07-17

申办/合作机构

中山大学

100 项与盐酸埃克替尼相关的临床结果

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100 项与盐酸埃克替尼相关的转化医学

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100 项与盐酸埃克替尼相关的专利（医药）

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项与盐酸埃克替尼相关的文献（医药）

2024-12-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

Simultaneous determination of icotinib, osimertinib, aumolertinib, and anlotinib in human plasma for therapeutic drug monitoring by UPLC-MS/MS

Article

作者: Gao, Jinglin ; Zhao, Haopeng ; Xu, Yuxiang ; Wang, Mingxia ; Gao, Xiaonan ; Bai, Jing ; Qie, Hongxin ; Feng, Zhangying

Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) such as icotinib, osimertinib, and aumolertinib have emerged as promising treatment options for EGFR mutated Non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Additionally, anlotinib, an anti-angiogenic agent targeting VEGFR, FGFR, and PDGFR, has been used in combination with EGFR-TKIs in NSCLC cases. A method utilizing ultrahigh performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS) was developed and validated for quantifying icotinib, osimertinib, aumolertinib and anlotinib simultaneously in clinical TDM. The chromatographic separation was performed using a Kinetex C18 column (100 mm × 2.1 mm) and an elution gradient of ammonium acetate in water acidified with 0.1 % formic acid and in acetonitrile. The assay was validated over a linear range of 4-2000 ng/mL for icotinib, 2-1000 ng/mL for osimertinib, 1-500 ng/mL for aumolertinib, and 0.8-400 ng/mL for anlotinib, following the guidelines on bioanalytical methods by FDA. The quantification method exhibited satisfactory performance in terms of selectivity, accuracy (from 91.3 % to 107 %), precision (intra- and inter-day coeffficients of variation ranged from 0.944 % to 7.48 %), linearity, recovery (from 86.0 % to 91.9 %), matrix effect (IS-normalized matrix factors were from 96.7 % to 102 %), and stability. Overall, the method proved to be sensitive, reliable, and straightforward, enabling successful simultaneous determination of blood concentrations of icotinib, osimertinib, aumolertinib, and anlotinib in patients. The validity of the method has been confirmed across various instruments.

2024-11-01·LUNG CANCER

Clinical benefit evaluation of drug treatment regimens for advanced lung cancer:based on ASCO-VF and ESMO-MCBS

Article

作者: Wu, Wentian ; Wan, Chang ; Zhang, Yiruo ; Pang, Jingdan ; Wang, Xuan ; Du, Yingying ; Li, Ziming

BACKGROUND:

With the increasing use of novel targeted drugs and immune checkpoint inhibitors (ICIs) for lung cancer (LC), the life expectancy of patients with LC has notably increased. In China, many drugs with the same mechanism of action have been approved by the National Medical Products Administration (NMPA) through phase III randomized controlled trials (RCTs). However, differences occur in these drugs' efficacy and adverse effects, all of which have been compared with standard treatments, and data from head-to-head studies are lacking.

METHODS:

The key RCTs of EGFR tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs), ALK-TKIs, and ICIs approved by NMPA in advanced LC in China were searched and divided into five groups. The American Society of Clinical Oncology Value Framework (ASCO-VF v2) and European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS v1.1) were used to evaluate the net health benefits (NHB) of RCTs, including efficacy, adverse reactions, and patient-reported outcomes (PROs), etc. The consistency of the ASCO-VF and ESMO-MCBS was compared.

RESULTS:

As of September 2024, 37 RCTs have been included in the ASCO-VF and ESMO-MCBS. NHB scores ranged from 12.30 to 93.25. Nineteen trials met the ASCO-VF "substantial benefit", and 28 trials achieved the ESMO-MCBS "substantial benefit". Except for icotinib, dacomitinib, and befotertinib, all EGFR-TKIs and ALK-TKIs met the threshold of two frameworks. In the ICI regimens, eight regimens met the threshold of " substantial benefit " as defined by the two frameworks and nine studies showed conflicting results. The correlation coefficient of the 37 pairs of scores in the advanced LC study was estimated to be 0.473(Spearman), and the consistency analysis showed fair agreement.(κ = 0.265, p = 0.001).

CONCLUSIONS:

ASCO-VF and ESMO-MCBS focus on clinical efficacy and consider the adverse effects of drugs and PROs. We look forward to head-to-head studies on the different treatment options and advocate refining the ESMO-MCBS.

2024-11-01·BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS

Design and activity evaluation of new EGFR tyrosine kinase inhibitors containing cyclic polyamines

Article

作者: Zuo, Jun-Fang ; Chen, Guoliang ; Li, Chao ; Zhang, Yan-Hong ; Guo, Liang-Liang ; Cheng, Yi

The EGFR-TK pathway is pivotal in non-small-cell lung cancer (NSCLC) treatment, drugs targeting both EGFR wild-type and mutant tumor cells are still urgently needed. The focus of our study is on ATP-competitive inhibitors crucial for NSCLC therapy, specifically targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR). A series of derivatives of Erlotinib and Icotinib were developed by incorporating a macrocyclic polyamine into a quinazoline scaffold to enhance their inhibitory activity against drug-resistant cells. The compounds exhibit modest activity against EGFR triple mutants (EGFR^del¹⁹^/T790M/C797S). Compound b demonstrated slightly improved inhibition activity against PC-9^d^{el19/T790M/C797S} (IC₅₀ = 496.3 nM). This could provide some insights for optimizing EGFR inhibitors, particularly in the context of EGFR triple mutants.

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项与盐酸埃克替尼相关的新闻（医药）

2024-12-08

·医药魔方

中国创新药开发：接受提前的失败，靠近更高质量的成功

随着中国药企研发能力的逐步提高，中国创新药项目数量已经领衔全球，但是first in class产品在其中并非主力，me too产品占比较大，高度同质化问题仍然突出。在此背景之下，国家药监局药品审评中心（CDE）在2021年11月发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，在肿瘤创新药领域率先启动从“提高药物可及性”到“注重临床价值”的转向，推动国产创新药研发进一步提质。《指导原则》明确，肿瘤新药研发的主要目标是提高疗效和延长患者的生存时间，因此总生存期（OS）被建议为临床研究的优选主要终点，而无进展生存期（PFS）为可选替代终点。这一要求实际上也是与美国的监管标准保持一致。在此之后，国内众多肿瘤药物研发企业开始遵循新的监管标准，在抗肿瘤药物的关键临床试验中将OS设计为主要终点，也有药企是将PFS和OS设为双重主要终点。而随着进入门槛的提高，不少企业也开始审视过往的临床开发策略，对不能适应当前新标准的研发动作及时止损。今年8月，因FRUTIGA研究在PFS和OS上一胜一负，和黄医药主动撤回呋喹替尼胶囊的胃癌二线治疗适应症。近日，微芯生物也因CAR302研究仅达到双重主要终点之一，决定放弃提交西奥罗尼胶囊治疗三线及以上小细胞肺癌（SCLC）适应症的上市申请。值得注意的是，这项研究预设了剔除后续治疗药物对mOS干扰的事前分析，分析显示排除后续治疗药物的干扰后，西奥罗尼降低死亡风险60%以上。这种情况下微芯生物主动放弃该项上市申请，估计也综合考虑了SCLC当前临床诊疗实践的变化。诸如此类“研发失败”事件在行业中越来越多的出现并非全然负面。创新药开发本就不是坦途，摔倒也是其中一环，如此才能更加靠近高临床价值新药的终点。对于中国创新药产业而言，能够主动接受失败、及时调整策略，恰恰体现了行业参与者的成熟度正在提升。我们也可以从微芯生物此次的研发事件中得到有益启发。西奥罗尼SCLC挑战未竟，成药前景获得验证 SCLC大约占全部肺癌患者的15%。根据病灶累及范围，SCLC又可分为广泛期SCLC（ES-SCLC）和局限期SCLC（LS-SCLC），其中前者约占三分之二。在2018年以前，ES-SCLC的一线治疗选择仅有化疗，二线治疗选择仅有拓扑替康，三线治疗选择空缺。西奥罗尼便是微芯生物基于这样的临床未满足需求而敲定的研发项目。根据公开资料，西奥罗尼胶囊是微芯生物自主设计和研发的一种Aurora B选择性抑制剂，可通过对有丝分裂调节因子Aurora B的抑制直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可以同时抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R）和盘状结构域受体1（DDR1）通路以降低免疫抑制细胞的浸润和活性从而改善肿瘤免疫微环境，以及通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）实现抗肿瘤血管生成。其独特的Aurora B抑制活性对于遗传背景中普遍存在端粒替代延长机制的SCLC等神经内分泌肿瘤具有针对性的药效作用。 First in class新药研发是勇敢者的游戏，即使是此前已成功开发了2款First in class新药的微芯生物也难以保证100%的成功，尤其是在研发难度较大的SCLC领域。 CAR302研究旨在评估西奥罗尼（50mg）单药治疗三线及以上SCLC患者的疗效和安全性。经过3年的等待后，CAR302研究收获了mPFS显著延长（HR=0.289，P<0.001）的捷报，但在mOS指标上未观察到临床获益（HR=1.174，P=0.410）。患者后续治疗药物常常会对OS数据产生干扰，因此微芯生物在这项试验中预设了剔除后续治疗药物干扰的mOS事前分析，在排除后续治疗干扰因素后，西奥罗尼确实能够实现mOS的显著延长（HR=0.394，P<0.05）。虽然西奥罗尼（50mg）在降低SCLC患者的疾病进展风险上表现突出，让大家在西奥罗尼的临床价值上看到更多确定性，但mOS数据的瑕疵确实存在。在这项研究中，mOS受到干扰与临床诊疗环境的变化相关。自2018年开始，SCLC的后线治疗开始出现进展，先是纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在美国陆续获批（后来已撤回），而后安罗替尼和芦比替定也相继成为SCLC的后线治疗方案。与此同时，SCLC的前线治疗也有了新的选择，数款PD-(L)1药物（如阿替利珠单抗）相继获批成为ES-SCLC的一线治疗方案，安罗替尼+贝莫苏拜单抗+化疗的联用方案也在今年5月进入一线治疗队伍。这些进展让ES-SCLC的后线治疗需求发生了较大的变化，也与CAR302最初预设的治疗背景和临床实践大为不同。从临床实际情况和已经提高的行业标准出发，放弃推进西奥罗尼在末线SCLC上的应用或许是微芯生物权衡之下的选择。复发SCLC治疗选择（SCLC NCCN治疗指南2024版）此结果固然令人遗憾，但西奥罗尼的成药性已经得到验证。正是因为如此，微芯生物坚持继续推进在美国开展的西奥罗尼治疗实体瘤和SCLC Ib/II期CAR107研究，在美国人群中西奥罗尼爬坡至65mg时仍未出现剂量限制性毒性（DLT），微芯生物计划与FDA沟通开展更高剂量临床探索。与此同时，西奥罗尼针对卵巢癌的III期CAR301研究正在同步推进中，入组进度已超2/3；西奥罗尼还在开展针对胰腺导管腺癌和软组织肉瘤的II期研究。西奥罗尼要奔赴的战场不止是SCLC。这种多管齐下的开发策略，既分散了研发风险，也有助于充分挖掘药物的治疗潜力。常言道，好事多磨，像吉非替尼也是在广泛NSCLC人群中遇挫后才在EGFR突变型NSCLC中找到价值所在。西奥罗尼的发展可能也需要这样的探索过程，找到最适合的患者人群和治疗策略。升级的监管标准，更高质量的中国创新药中国药企在证明自己这条路上已经书写了太多的篇章。埃克替尼打响从仿到创的第一枪、西达本胺完成源头创新从0到1的蜕变、泽布替尼开启国产创新药赴欧美上市的征途……从创新的贫瘠之地到海外药企的“掘宝池”，中国Biotech和Pharma这一路上的成长也伴随着国内监管体系的一步步完善。上一阶段的药监改革注重药物可及性的快速提升，一大批药企的研发实力在这个过程中得到培养。在中国药企的创新能力逐渐得到国际认可之后，下一个目标便是开发出实际临床价值更高的全球创新药物，引导整个行业从“能做什么”转向“应该做什么”，而这个目标的达到意味着监管标准必然要随之更加规范、严格。欧美监管机构的监管要求更加严格，这是不争的事实。以美国为例，FDA早已将OS作为抗肿瘤药物疗效证明的金标准。信迪利单抗止步美国市场便有其中原因。呋喹替尼和替雷利珠单抗能够在美国获批上市也是获得了顺利达到OS主要终点的支持。中国监管机构和中国药企对OS获益的愈加重视是中国逐渐融入全球创新药物研发体系的体现。FDA在对照药物选择方面的态度也更加审慎，以最新的优选治疗药物为对照组更能得到其认可。因而，海外创新药在III期研究中挑战帕博利珠单抗、恩美曲妥珠单抗等肿瘤领域的明星产品早已非稀奇之事，而国内药企在抗肿瘤药物头对头III期研究中的策略仍然以保守为主，更常见的是以化疗或是上一代产品为PK对象。国产抗肿瘤药物头对头III期研究所以，实现监管环境的国内与国际接轨尤为重要，如此才能为国产创新药走向国际提前扫清障碍。从这一点出发，呋喹替尼与西奥罗尼接连主动后退倒是一种积极信号。一方面，国内医药监管环境趋向规范和严格，让国际看到了中国监管能力的成长；另一方面，医药企业愿意接受更加严格的监管要求和临床试验标准，表示对临床疗效和安全性证据的重视，让国际对中国创新产品产生更高的认可度。总结呋喹替尼与西奥罗尼的案例只是创新药开发的必经过程，不拘泥于“失败”的结论，从中吸取经验教训、不断提升研发能力和决策水平以及认识到监管标准的升级才是最重要的。总而言之，中国监管机构对创新药开发的监管标准正在提高，引导药企以更加谨慎的态度对待药物开发这件事，促进中国医药行业的正向成长，最终为更多的患者带来福音。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

临床结果临床2期申请上市临床申请

2024-12-08

·求实药社

手握BIC! 这家国产biotech或严重被低估

12月4日，益方生物发布公告：公司宣布在近日完成D-2570针对银屑病的二期临床试验并取得积极的结果。 D-2570是益方生物自主研发的一款靶向TYK2的新型口服选择性抑制剂，用于治疗银屑病等自身免疫性疾病。D-2570的二期之所以值得引起市场重视，基于其所处赛道的潜在巨大市场空间，以及其展现的Best in class潜力。过去JAK家族上市药物除了初代的JAK抑制剂，主要以泛JAK抑制剂、迭代高选择抑制剂为主，这两个策略前者获得治疗领域拓宽的同时不可避免出现较大毒性问题，后者虽降低了初代JAK抑制剂的副作用问题但还是难逃FDA的黑框警告。 TYK2是JAK家族中的“异类”，TYK2在调节IL-23、IL-12和1型IFN等细胞因子时，其它细胞因子不会受到影响（几乎只影响免疫相关信号传导），同时新一代TYK2变构抑制剂可靶向TYK2的“假激酶”调控域JH2能够高选择性地抑制TYK2，从而不影响其他JAK激酶活性有效避免毒副作用，这在治疗自免疾病中尤为重要。值得注意的是，已经获批TYK2抑制剂BMS的氘可来昔替尼是全球唯一一个不带黑框的JAK家族抑制剂，2023年上市首年卖出1.7亿美元，BMS预测其销售峰值有望达到40亿美元。由此，TYK2靶点药物也成了MNC巨头购物清单中的重点目标之一，大额BD交易频出，益方生物D-2570二期数据一出，BD预期日愈强烈。 01 TYK2大额交易频出在众多“带着黑框”的JAK抑制剂前辈的商业化光芒下（2023年芦可替尼、乌帕替尼销售额分别为43美元、39.7亿美元），相信潜在安全性更佳的TYK2抑制剂市场潜力无用赘叙。近年来，全球TYK2抑制剂的BD交易频发，高光制药就临床前阶段TYK2/JAK1抑制剂与Biohaven达成授权合作的总金额近10亿美元，武田选择以“天价”60亿美元（其中40亿美元首付款）收购Nimbus当时处于二期临床的潜在同类最佳TYK2抑制剂，更早实现TYK2抑制剂授权的海思科已经在稳定收取Alumis稳定推进海外临床带来的数千万美元里程碑。尽管以氘可来昔替尼为代表的TYK2抑制剂具备较其他JAK家族靶点抑制剂安全性更佳、口服依从性强等的优点，但在市场看来TYK2抑制剂的疗效优势相比IL-17A等生物制剂“不够明显”。于是氘可来昔替尼的“Me better”受到市场欢迎，Nimbus卖给武田的TYK2抑制剂TAK-279便是Fast follow或Me better策略的产物。从TAK-279的中重度银屑病二期临床数据分析（该临床设计与氘可来昔替尼的二期研究IM011-011趋近），15mg组患者12周达到PASI 75为67.9%、PASI 90为45.3%，PASI 100为15.1%，最高剂量30mg组患者相比15mg组PASI 100数值上更高为32.7%。（氘可来昔替尼二期数据PASI 75、PASI 90、PASI 100患者比例分别为67%-75%、43%-44%、9%-25%）如果不考虑IM011-011研究43%的生物制剂经治患者比例高于TAK-279二期研究，那么其二期临床的疗效接近氘可来昔替尼。 TAK-279暂时从二期的临床数据层面没有让市场找到其强于氘可来昔替尼的验证或其达成60亿美元价值，市场在期待更强的TYK2抑制剂出现，去打破其创造的BD记录。 02 D-2570，Best in class潜力十足天命人会是D-2570吗？益方生物公布的D-2570二期数据，让投资者看到了“Best in class”的潜力，同时其在国产TYK2抑制剂研发进度层面处于领先者的位置。和BMS的氘可来昔替尼走的路线一样，D-2570是靶向TYK2假激酶结构域JH2部位的新型TYK2抑制剂，以此来避免产生与JAK1-3抑制剂相关的毒性。D-2570通过抑制TYK2激酶的活性，进而阻断TYK2依赖的细胞因子信号传导介导的STAT蛋白的磷酸化，抑制炎症因子释放，参与免疫调节。 D-2570临床前研究数据显示，一方面D-2570的口服生物利用度较高，另一方面对JAK1的选择性高达近1000倍，预示在临床上会有更大的安全窗口。同样氘可来昔替尼对JAK1的JH1选择性较好，D-2570这样设计主要原因可能是高选择性JAK1抑制剂会减少了抑制其他JAKs可能带来的潜在风险，降低炎症因子的产生，从而改善自身免疫性疾病的症状和体征，增加了治疗药物安全性。（图源：兴证医药） D-2570最新公布的治疗中重度银屑病临床二期显示，161名患者分为中、低、高三个剂量组，12周后三个剂量组PASI 75应答率为85.0%-90.0%（安慰剂组为12.5%），PASI 90应答率为70.7%-77.5%（安慰剂组为5.0%），PASI 100应答率为39.0%-50.0%（安慰剂组为2.5%），sPGA 0/1应答率（皮损完全清除或基本清除）为80.5%-87.5%（安慰剂组为20.0%）。目前尚不清楚益方生物最大爬坡剂量为多少毫克，但基于临床前数据其安全窗口较大；该项临床试验中，益方生物尚未公布161名患者中有多大比例的生物制剂经治患者（临床招募和数据发布电话会议明确有生物制剂经治患者）。单从D-2570展现的疗效数据分析（非头对头临床比较，供参考），其二期疗效显著优于氘可来昔替尼、TAK-279，说是潜在“Best in class”TYK2抑制剂丝毫没有问题。安全性方面，观察到的治疗期间不良事件（TEAE）绝大多数为一级或二级，三级以上非常少，没有四级事件和严重不良反应（SAE）。12周治疗期后没有病人停药，未来有更长时间观察长期安全性。 D-2570现有的PASI 75、PASI 90、PASI 100、sPGA 0/1应答率的疗效数据已经媲美现有疗效最佳的IL-17A生物制剂，结合D-2570作为TYK2抑制剂自身的口服、安全性优势，未来出海价值拉满。 03 益方生物价值或严重低估益方生物作为潜在同类最佳TYK2抑制剂D-2570的创新Biotech，其现有68.29亿市值显然是严重低估的。除了D-2570之外，目前公司已商业化管线有第三代EGFR贝福替尼，KRAS G12C抑制剂D-1553已经处于NDA阶段（国产第二款），口服选择性ER降解剂D-0502处于临床三期（进度领先）和URAT1抑制剂D-0120处于二期临床。从管线梯队来看，益方生物短期内存在商业化放量的预期填充，中长期也具备有核心竞争力的管线催化，不仅布局非常紧凑，而且发展后劲十分足。首先分析贝福替尼，尽管第三代EGFR抑制剂在国内有红海格局化的趋势，但益方生物的合作伙伴贝达药业在肺癌领域和EGFR抑制剂赛道有很强的商业化能力，贝达药业的埃克替尼在2023年销售额仍维持在10亿以上，综合考虑到贝达药业将部分埃克替尼转化为贝福替尼和贝福替尼进入医保后的放量，保守估计销售峰值达到10-15亿相对合理，结合益方生物15%的销售分成对应1.5-2.25亿利润。 KRAS G12C抑制剂D-1553距离商业化临门一脚，这个赛道虽然是个“乱局”（三家国产前后商业化），但初始市场不小并且鹿死谁手尚未可知。在KRAS G12C抑制剂获批前，国内缺乏针对KRAS G12C突变的治疗手段（以PD-1和化疗为主），同时KRAS G12C突变占到非小细胞肺癌患者大约12%，市场并不算小。另外，益方生物国内合作伙伴是正大天晴，商业化能力过硬。方正证券测算，2030年D-1553以15%的市占率达到销售额11.58亿，结合与正大天晴合作的潜在里程碑，以及假设15-20%的销售分成，亦能获得每年稳定的利润分成。 D-0502作为国内唯一一个进入三期的口服SERD，有望享受优良竞争格局和背后乳腺癌巨大市场的蛋糕。70%的乳腺癌患者为雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌，内分泌治疗是作为前线治疗的重要手段（SERD是其中一类常用药物，典型药物为氟维司群），而氟维司群作为专利过期药物2022年在国内院内销售仍能超过9亿元，可以判断D-0502成药后大概率也是过十亿的品种。目前，D-0502已有单药治疗ER+\HER2-的乳腺癌患者一期临床中展现出初步疗效，CBR为47.1%、ORR为15.7%。 URAT1抑制剂D-0120同样是潜在市场巨大的创新分子，其针对高尿酸血症和痛风患者，过去URAT1抑制剂实际已经得到了苯溴马隆、雷西纳德等药物的疗效验证，但真正重头戏在于安全性层面。从D-0120国内IIa期临床看到，其治疗用量不仅剂量极大低于雷西纳德的上市剂量，在4mg的剂量下即可达到200mg雷西纳德的降尿酸效果，安全性和耐受性良好（一二期均未出现肝毒性），而且在每日给药4mg剂量下患者的血尿酸达标率达80%。（当初AZ对雷西纳德寄予厚望，认为其能够超过10亿美元销售额，后因雷西纳德展现肾毒性而落下帷幕）可以说D-0120的成药有一定难度，需要通过大三期验证，但一旦成药，市场非常广阔。结语：益方生物在手的一款商业化药物和一款即将商业化药物实际上给了公司设立了一个稳固的基本盘，即便什么都不做，公司未来都能稳定的躺着收分成。而口服SERD、URAT1抑制剂而是公司的中坚预期力量，但凡其中一个成药都将是10亿级以上的品种；而D-2570目前则是展现了BIC潜力，未来进一步的二期详细临床数据披露，其BD交易价值起步在10亿美元以上。显然，这样拥有优良管线储备和未来短期能快速见到商业化收入的创新药公司，低于百亿市值显然是被严重低估的，或许可以静待市场给出评判。免责声明：文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。联系我们 SIT 2025 展位火热预定中！扫码立即咨询电话：13816031174 （同微信）赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。点击此处“阅读全文”咨询更多精彩

临床2期并购临床结果临床3期临床1期

2024-12-06

·精准药物

国产BIC横空出世

12月4日，益方生物发布公告：公司宣布在近日完成D-2570针对银屑病的二期临床试验并取得积极的结果。 D-2570是益方生物自主研发的一款靶向TYK2的新型口服选择性抑制剂，用于治疗银屑病等自身免疫性疾病。D-2570的二期之所以值得引起市场重视，基于其所处赛道的潜在巨大市场空间，以及其展现的Best in class潜力。过去JAK家族上市药物除了初代的JAK抑制剂，主要以泛JAK抑制剂、迭代高选择抑制剂为主，这两个策略前者获得治疗领域拓宽的同时不可避免出现较大毒性问题，后者虽降低了初代JAK抑制剂的副作用问题但还是难逃FDA的黑框警告。 TYK2是JAK家族中的“异类”，TYK2在调节IL-23、IL-12和1型IFN等细胞因子时，其它细胞因子不会受到影响（几乎只影响免疫相关信号传导），同时新一代TYK2变构抑制剂可靶向TYK2的“假激酶”调控域JH2能够高选择性地抑制TYK2，从而不影响其他JAK激酶活性有效避免毒副作用，这在治疗自免疾病中尤为重要。值得注意的是，已经获批TYK2抑制剂BMS的氘可来昔替尼是全球唯一一个不带黑框的JAK家族抑制剂，2023年上市首年卖出1.7亿美元，BMS预测其销售峰值有望达到40亿美元。由此，TYK2靶点药物也成了MNC巨头购物清单中的重点目标之一，大额BD交易频出，益方生物D-2570二期数据一出，BD预期日愈强烈。 01 TYK2大额交易频出在众多“带着黑框”的JAK抑制剂前辈的商业化光芒下（2023年芦可替尼、乌帕替尼销售额分别为43美元、39.7亿美元），相信潜在安全性更佳的TYK2抑制剂市场潜力无用赘叙。近年来，全球TYK2抑制剂的BD交易频发，高光制药就临床前阶段TYK2/JAK1抑制剂与Biohaven达成授权合作的总金额近10亿美元，武田选择以“天价”60亿美元（其中40亿美元首付款）收购Nimbus当时处于二期临床的潜在同类最佳TYK2抑制剂，更早实现TYK2抑制剂授权的海思科已经在稳定收取Alumis稳定推进海外临床带来的数千万美元里程碑。尽管以氘可来昔替尼为代表的TYK2抑制剂具备较其他JAK家族靶点抑制剂安全性更佳、口服依从性强等的优点，但在市场看来TYK2抑制剂的疗效优势相比IL-17A等生物制剂“不够明显”。于是氘可来昔替尼的“Me better”受到市场欢迎，Nimbus卖给武田的TYK2抑制剂TAK-279便是Fast follow或Me better策略的产物。从TAK-279的中重度银屑病二期临床数据分析（该临床设计与氘可来昔替尼的二期研究IM011-011趋近），15mg组患者12周达到PASI 75为67.9%、PASI 90为45.3%，PASI 100为15.1%，最高剂量30mg组患者相比15mg组PASI 100数值上更高为32.7%。（氘可来昔替尼二期数据PASI 75、PASI 90、PASI 100患者比例分别为67%-75%、43%-44%、9%-25%）如果不考虑IM011-011研究43%的生物制剂经治患者比例高于TAK-279二期研究，那么其二期临床的疗效接近氘可来昔替尼。 TAK-279暂时从二期的临床数据层面没有让市场找到其强于氘可来昔替尼的验证或其达成60亿美元价值，市场在期待更强的TYK2抑制剂出现，去打破其创造的BD记录。 02 D-2570，Best in class潜力十足天命人会是D-2570吗？益方生物公布的D-2570二期数据，让投资者看到了“Best in class”的潜力，同时其在国产TYK2抑制剂研发进度层面处于领先者的位置。和BMS的氘可来昔替尼走的路线一样，D-2570是靶向TYK2假激酶结构域JH2部位的新型TYK2抑制剂，以此来避免产生与JAK1-3抑制剂相关的毒性。D-2570通过抑制TYK2激酶的活性，进而阻断TYK2依赖的细胞因子信号传导介导的STAT蛋白的磷酸化，抑制炎症因子释放，参与免疫调节。 D-2570临床前研究数据显示，一方面D-2570的口服生物利用度较高，另一方面对JAK1的选择性高达近1000倍，预示在临床上会有更大的安全窗口。同样氘可来昔替尼对JAK1的JH1选择性较好，D-2570这样设计主要原因可能是高选择性JAK1抑制剂会减少了抑制其他JAKs可能带来的潜在风险，降低炎症因子的产生，从而改善自身免疫性疾病的症状和体征，增加了治疗药物安全性。（图源：兴证医药） D-2570最新公布的治疗中重度银屑病临床二期显示，161名患者分为中、低、高三个剂量组，12周后三个剂量组PASI 75应答率为85.0%-90.0%（安慰剂组为12.5%），PASI 90应答率为70.7%-77.5%（安慰剂组为5.0%），PASI 100应答率为39.0%-50.0%（安慰剂组为2.5%），sPGA 0/1应答率（皮损完全清除或基本清除）为80.5%-87.5%（安慰剂组为20.0%）。目前尚不清楚益方生物最大爬坡剂量为多少毫克，但基于临床前数据其安全窗口较大；该项临床试验中，益方生物尚未公布161名患者中有多大比例的生物制剂经治患者（临床招募和数据发布电话会议明确有生物制剂经治患者）。单从D-2570展现的疗效数据分析（非头对头临床比较，供参考），其二期疗效显著优于氘可来昔替尼、TAK-279，说是潜在“Best in class”TYK2抑制剂丝毫没有问题。安全性方面，观察到的治疗期间不良事件（TEAE）绝大多数为一级或二级，三级以上非常少，没有四级事件和严重不良反应（SAE）。12周治疗期后没有病人停药，未来有更长时间观察长期安全性。 D-2570现有的PASI 75、PASI 90、PASI 100、sPGA 0/1应答率的疗效数据已经媲美现有疗效最佳的IL-17A生物制剂，结合D-2570作为TYK2抑制剂自身的口服、安全性优势，未来出海价值拉满。 03 益方生物价值或严重低估益方生物作为潜在同类最佳TYK2抑制剂D-2570的创新Biotech，其现有68.29亿市值显然是严重低估的。除了D-2570之外，目前公司已商业化管线有第三代EGFR贝福替尼，KRAS G12C抑制剂D-1553已经处于NDA阶段（国产第二款），口服选择性ER降解剂D-0502处于临床三期（进度领先）和URAT1抑制剂D-0120处于二期临床。从管线梯队来看，益方生物短期内存在商业化放量的预期填充，中长期也具备有核心竞争力的管线催化，不仅布局非常紧凑，而且发展后劲十分足。首先分析贝福替尼，尽管第三代EGFR抑制剂在国内有红海格局化的趋势，但益方生物的合作伙伴贝达药业在肺癌领域和EGFR抑制剂赛道有很强的商业化能力，贝达药业的埃克替尼在2023年销售额仍维持在10亿以上，综合考虑到贝达药业将部分埃克替尼转化为贝福替尼和贝福替尼进入医保后的放量，保守估计销售峰值达到10-15亿相对合理，结合益方生物15%的销售分成对应1.5-2.25亿利润。 KRAS G12C抑制剂D-1553距离商业化临门一脚，这个赛道虽然是个“乱局”（三家国产前后商业化），但初始市场不小并且鹿死谁手尚未可知。在KRAS G12C抑制剂获批前，国内缺乏针对KRAS G12C突变的治疗手段（以PD-1和化疗为主），同时KRAS G12C突变占到非小细胞肺癌患者大约12%，市场并不算小。另外，益方生物国内合作伙伴是正大天晴，商业化能力过硬。方正证券测算，2030年D-1553以15%的市占率达到销售额11.58亿，结合与正大天晴合作的潜在里程碑，以及假设15-20%的销售分成，亦能获得每年稳定的利润分成。 D-0502作为国内唯一一个进入三期的口服SERD，有望享受优良竞争格局和背后乳腺癌巨大市场的蛋糕。70%的乳腺癌患者为雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌，内分泌治疗是作为前线治疗的重要手段（SERD是其中一类常用药物，典型药物为氟维司群），而氟维司群作为专利过期药物2022年在国内院内销售仍能超过9亿元，可以判断D-0502成药后大概率也是过十亿的品种。目前，D-0502已有单药治疗ER+\HER2-的乳腺癌患者一期临床中展现出初步疗效，CBR为47.1%、ORR为15.7%。 URAT1抑制剂D-0120同样是潜在市场巨大的创新分子，其针对高尿酸血症和痛风患者，过去URAT1抑制剂实际已经得到了苯溴马隆、雷西纳德等药物的疗效验证，但真正重头戏在于安全性层面。从D-0120国内IIa期临床看到，其治疗用量不仅剂量极大低于雷西纳德的上市剂量，在4mg的剂量下即可达到200mg雷西纳德的降尿酸效果，安全性和耐受性良好（一二期均未出现肝毒性），而且在每日给药4mg剂量下患者的血尿酸达标率达80%。（当初AZ对雷西纳德寄予厚望，认为其能够超过10亿美元销售额，后因雷西纳德展现肾毒性而落下帷幕）可以说D-0120的成药有一定难度，需要通过大三期验证，但一旦成药，市场非常广阔。结语：益方生物在手的一款商业化药物和一款即将商业化药物实际上给了公司设立了一个稳固的基本盘，即便什么都不做，公司未来都能稳定的躺着收分成。而口服SERD、URAT1抑制剂而是公司的中坚预期力量，但凡其中一个成药都将是10亿级以上的品种；而D-2570目前则是展现了BIC潜力，未来进一步的二期详细临床数据披露，其BD交易价值起步在10亿美元以上。显然，这样拥有优良管线储备和未来短期能快速见到商业化收入的创新药公司，低于百亿市值显然是被严重低估的，或许可以静待市场给出评判。喜欢我们文章的朋友点个“在看”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 瞪羚投研星球：成为优秀的投资人，有一款提升整合效率的工具非常重要。小编将各个渠道的医疗健康领域研究报告、券商及投资机构重点公司调研纪要、第三方机构行研报告整合起来。定期在星球内为信赖咱们瞪羚社的朋友提供精选的珍贵材料，一来节省企业、投资人朋友们投研花费的时间和精力，二来会就行业内的事件和精选的研报发表一些观点、提醒潜在的投资机会，需要的朋友可以支持一下哦。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床2期并购临床结果临床3期上市批准

100 项与盐酸埃克替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	盐酸埃克替尼	L01XE48	DB11737

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	中国	贝达药业股份有限公司	2011-06-07

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肺癌脑转移	临床3期	中国	贝达药业股份有限公司	2018-07-20
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床3期	中国	贝达药业股份有限公司	2015-06-02
EGFR突变肺癌	临床3期	中国	贝达药业股份有限公司	2014-09-01
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床3期	中国	贝达药业股份有限公司	2014-09-01
晚期肺腺癌	临床3期	中国	贝达药业股份有限公司	2012-12-01
EGFR阳性肺腺癌	临床3期	中国	贝达药业股份有限公司	2012-12-01
脑转移瘤	临床2期	-	贝达药业股份有限公司	2018-12-01
非小细胞肺癌IIIB期	临床2期	中国	贝达药业股份有限公司	2018-05-09
进行性非小细胞肺癌	临床2期	中国	贝达药业股份有限公司	2018-01-01
银屑病	临床2期	中国	贝达药业股份有限公司	2017-11-29

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NEWS 人工标引	临床3期	EGFR阳性非小细胞肺癌 EGFR L858R \| EGFR Exon 19 Deletion	118	埃克替尼单药组	醖艱夢觸糧齋鹽遞簾顧(齋築選夢願願鹹廠膚鑰) = 願餘鹹鑰獵衊遞願顧淵憲蓋範選壓鹽築遞衊選 (鏇積鬱簾顧選壓構壓壓 ) 更多	积极	2024-10-14
				埃克替尼联合TRT组	醖艱夢觸糧齋鹽遞簾顧(齋築選夢願願鹹廠膚鑰) = 憲憲積衊糧鹽鹽製鑰夢憲蓋範選壓鹽築遞衊選 (鏇積鬱簾顧選壓構壓壓 ) 更多
ChiCTR1800016948 \| NCT05104788 (NEOIPOWER, WCLC2024) 人工标引	临床2期	EGFR阳性肺腺癌新辅助 EGFR Mutation	133	Chemotherapy	(淵膚簾繭鏇觸淵衊憲鹽) = 壓醖壓構廠襯簾齋鏇獵遞鹽遞衊鑰鏇膚顧觸選 (繭糧顧憲鏇衊繭鬱憲夢 )	积极	2024-09-09
				First-generation EGFR-TKIs	(淵膚簾繭鏇觸淵衊憲鹽) = 選鹹顧鏇觸壓艱衊簾壓遞鹽遞衊鑰鏇膚顧觸選 (繭糧顧憲鏇衊繭鬱憲夢 )
NCT01996098 (ICTAN, GASTO1002, ASCO2024) 人工标引	临床3期	EGFR突变的非小细胞肺癌辅助 EGFR Mutation	251	Icotinib 12 months	(齋顧顧襯繭願網顧顧構) = 構顧醖願廠構淵顧衊願襯範鹹鏇繭醖艱築壓網 (構壓積鏇衊選築積餘夢, 43.3 ~ 80.3) 更多	积极	2024-05-24
				Icotinib 6 months	(齋顧顧襯繭願網顧顧構) = 鬱鹽鹽鹹製網範鬱範膚襯範鹹鏇繭醖艱築壓網 (構壓積鏇衊選築積餘夢, 44.8 ~ 81.6) 更多
WCLC2023 人工标引	临床1/2期	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR Mutation	24	Aumolertinib+Icotinib	選齋築窪網繭製憲鹽簾(糧鏇醖膚鏇壓獵鹹製積) = aumolertinib 110 mg po qd plus icotinib 125mg po tid 獵鏇襯鬱鏇膚積鏇製夢 (獵鑰襯夢鏇糧繭窪鹹選 ) 更多	积极	2023-09-11
NCT01929200 (ICOMPARE study, Pubmed)	临床2期	EGFR阳性肺腺癌辅助	109	1-year icotinib	(鹹簾遞淵醖憲網顧鬱鑰) = 範範鹹觸鏇壓選蓋製齋壓淵壓積鬱範顧夢鹹構 (顧繭築簾衊築築鹹願廠, 26.6 ~ 44.8)	积极	2023-06-20
				2-year icotinib	(鹹簾遞淵醖憲網顧鬱鑰) = 夢艱窪築遞積範築觸構壓淵壓積鬱範顧夢鹹構 (顧繭築簾衊築築鹹願廠, 33.1 ~ 70.1)
ESMO_ASIA2022	N/A	晚期肺腺癌一线	105	icotinib	獵艱餘簾繭襯膚選鏇鑰(築網選衊淵積齋餘遞鬱) = 齋憲願糧餘艱願鬱淵淵襯醖鏇選壓鬱鏇淵構願 (蓋簾獵夢憲網鹽鹽艱網 )	-	2022-12-03
				icotinib plus vinorelbine	獵艱餘簾繭襯膚選鏇鑰(築網選衊淵積齋餘遞鬱) = 糧鏇鬱膚鹹廠壓醖繭觸襯醖鏇選壓鬱鏇淵構願 (蓋簾獵夢憲網鹽鹽艱網 )
NCT02934256 (Pubmed) 人工标引	临床2期	听神经瘤 \| 2型神经纤维瘤病	10	icotinib	積繭艱夢餘艱襯衊壓膚(製鏇顧糧築醖艱築窪網) = -23.58% and -22.01% 選積夢鏇遞顧網築壓願 (襯積範鏇繭淵鑰願範築 ) 更多	积极	2022-10-21
CSCO2022	N/A	EGFR阳性肺腺癌	40	盐酸埃克替尼加量	齋鬱淵憲繭遞夢繭淵膚(憲鏇獵襯鑰壓範憲襯觸) = 構夢獵選糧鹽積鏇顧鏇窪餘憲壓鏇簾醖鬱蓋繭 (願齋積範築鑰艱淵繭夢 ) 更多	-	2022-09-21
NCT02044328 (ICAPE, AACR2022) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌辅助 EGFR Mutation	79	Icotinib 125 mg	壓顧構鬱選壓鏇窪艱網(蓋糧夢構築淵選構醖願) = 艱壓選衊鹽齋觸壓鑰夢製廠鹹艱淵簾網鏇夢齋 (膚繭範獵顧遞憲顧膚獵, 33.6 ~ 51.8) 更多	积极	2022-06-15
ASCO2022	N/A	晚期肺腺癌	40	High-dose icotinib 250mg tid	鏇觸醖窪餘窪鏇衊鏇廠(餘築網膚鬱觸淵鬱構艱) = 3,7.5% 構鹹顧鏇餘選選獵顧鏇 (鑰糧網構廠壓夢淵襯積 ) 更多	-	2022-06-02