Nexiguran ziclumeran

1月7日，Vertex Pharmaceuticals与Orna Therapeutics达成潜在总金额高达43.5亿美元为期三年的战略研究合作，利用Orna的新型专有LNP递送技术，助力Vertex为镰状细胞贫血症（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者开发下一代基因编辑疗法。 全球首款基因编辑药物Casgevy就是由Vetex与CRISPR Therapeutics共同研发的，可以说此次合作进一步拓展基因编辑疗法的应用。 Casgevy于2023年12月被FDA批准上市，如今一年多过去了，基因编辑技术又取得哪些新进展呢？   01   基因编辑疗法落地 基因编辑疗法是一种利用基因工程技术直接修改生物体基因组的治疗方法。其核心在于通过特定的基因编辑工具，如CRISPR-Cas9、TALENs、ZFNs等，精确地定位到目标基因序列，然后进行插入、删除或替换等操作，从而改变基因的编码信息或调控基因的表达，以达到治疗疾病的目的，其中CRISPR/ Cas9系统目前被认为是最便宜、最直接、最通用和最精确的基因编辑技术。 基因编辑疗法具有精确性、可逆性和多样性等特点，作为一种革命性的治疗手段，基因编辑疗法正在不断推动生物医学领域的发展，为许多传统治疗方法难以解决的疾病提供了新的希望和可能性，在遗传性疾病治疗、癌症治疗、传染性疾病防治、再生医学和农业改良等方面均有应用。 截至目前，全球仅有一款基因编辑疗法Casgevy（通用名exagamglogene autotemcel）获批上市。 Casgevy是由Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics联合开发的一种研究性、自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法，通过编辑患者自身的造血干细胞，使得患者血红细胞可以产生高水平的胎儿血红蛋白(HbF)，以治疗输血依赖性β-地中海贫血和镰状细胞病[1]。  图1. Casgevy作用机制 Casgevy于2023年11月首次在英国获批上市，随后于2023年12月被FDA批准用于治疗镰状细胞病（SCD），紧接着于2024年1月17日被FDA进一步批准Casgevy用于治疗输血依赖性β-地中海贫血（TDT）。 Casgevy的上市标志着基因编辑技术在临床应用上的重要突破，为未来更多基因编辑疗法的开发和应用奠定了基础。   02   基因编辑疗法拓展 除已获批上市Casgevy之外，目前有十多款基因编辑疗法进入临床研究，拓展疾病范围，给更多的患者带来新的希望（图2）。  图2. 部分临床在研的基因编辑疗法 代表性药物 2.1  NTLA-2001、NTLA-2002和NTLA-3001 Intellia Therapeutics是一家于2014年成立的领先的基因编辑公司，专注于开发基于CRISPR/Cas9技术的治疗药物，正在开发多种体内基因编辑疗法，包括用NTLA-2001和NTLA-2002以及体外基因编辑疗法，主要集中在工程细胞疗法上，用于治疗癌症和自身免疫性疾病等（图3）。  图3. Intellia Therapeutics的临床管线 NTLA-2001基于CRISPR/Cas9技术，通过脂质纳米颗粒（LNP）将靶向TTR基因的特异性引导RNA（gRNA）和编码Cas9酶的mRNA递送至肝脏，通过特异性敲除TTR基因，降低肝脏产生的错误折叠的转甲状腺素蛋白，从而减缓或阻止ATTR淀粉样变性的进展，主要用于治疗转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性。 2024年6月，Intellia公布NTLA-2001的最新临床数据：在1期剂量递增研究中，先前接受最低剂量的3名患者在第28天服用55 mg剂量的NTLA-2001的后续给药导致血清TTR中位数降低90%。根据新闻稿，这是首次临床数据显示体内CRISPR/Cas9基因编辑疗法可有效重复给药，成功完成临床概念验证（图4）[2]。 图4. NTLA-2001临床1期取得积极结果 NTLA-2001的3期临床试验已经开始。Intellia和Regeneron在2024年5月6日宣布，他们已经招募了第一名患者参加名为MAGNITUDE的3期临床试验。这项试验旨在评估NTLA-2001用于治疗转甲状腺素（ATTR）淀粉样变性伴心肌病的效果。 NTLA-2001的开发和临床试验进展为ATTR淀粉样变性患者提供了新的治疗希望，同时也展示了CRISPR基因编辑技术在体内应用的巨大潜力. NTLA-2002是基于CRISPR/Cas9技术，通过LNP递送CRISPR-Cas9基因编辑系统，靶向敲除KLKB1基因，从而抑制激肽释放酶（kallikrein）的产生，进而抑制缓激肽（bradykinin）的产生，主要用于治疗遗传性血管性水肿（HAE）。 2024年10月，Intellia宣布NTLA-2002 在遗传性血管性水肿（HAE）患者中的1/2期研究的积极2期数据，结果继续表明NTLA-2002有可能在一次性输注后消除HAE发作。 研究结果表明：在测试的两个剂量水平中均实现了深度发作率降低；与安慰剂相比，单次50 mg剂量在第1-16周和第5-16周的平均月发作率分别降低了77%和81%。 50mg组的11名患者中有8名在最近一次随访中一次性输注后完全无发作；数据支持NTLA-2002有可能成为遗传性血管性水肿（HAE）的功能性治愈方法[3]。 NTLA-3001是一种由Intellia Therapeutics开发的CRISPR介导的体内靶向基因插入疗法，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）相关的肺病。   该疗法旨在通过将正常的SERPINA1基因精确插入到基因组中，从而恢复α-1抗胰蛋白酶（AAT）蛋白的正常表达水平。NTLA-3001是Intellia的首个完全拥有的基因插入项目。 NTLA-3001的作用机制是通过脂质纳米颗粒（LNP）递送Cas9 mRNA和 sgRNA，以及通过腺相关病毒（AAV）递送功能性SERPINA1基因。这种方法在非人灵长类动物模型中已经显示出能够产生生理水平的hAAT，并且效果持续了一年以上。 目前，NTLA-3001 已获得英国药品和健康产品监管局（MHRA）的授权，计划在 2024 年下半年开始其1/2期临床试验。该试验将评估NTLA-3001的安全性、耐受性和有效性，预计涉及最多30名患者。 2.2 PBGENE-HBV PBGENE-HBV是由Precision BioSciences基于其专有ARCUS基因编辑平台开发，通过脂质纳米颗粒将编码ARCUS核酸酶的mRNA递送至肝的一种体内基因编辑疗法，旨在功能性治愈慢性乙型肝炎（HBV）。 该疗法通过消除乙型肝炎病毒的共价闭合环状 DNA（cccDNA）和灭活整合在肝细胞中的 HBV DNA，从而达到治疗目的（图5）。  图5. PBGENE-HBV作用机制 在2024年欧肝会上（EASL2024），研究人员更新了PBGENE-HBV的临床前安全性数据，即HBV感染PHH经相关剂量PBGENE-HBV治疗后，未观察到脱靶编辑或编辑相关的易位。NHPs对经LNP递送的ARCUS核酸酶具有良好耐受性，并产生与LNPs典型相关的肝脏转氨酶的轻微和短暂升高，支持将其作为一种潜在治愈慢性乙型肝炎的疗法推进到临床试验（图6）[4]。  图6. PBGENE-HBV的临床前安全性数据 2024年10月24日，Precision宣布其主要候选药物PBGENE-HBV已在摩尔多瓦获得临床试验申请（CTA）批准。 临床前研究显示，PBGENE-HBV 在动物模型中能够有效降低 HBV DNA 和乙肝表面抗原（HBsAg）的水平。该疗法的临床试验名为 ELIMINATE-B，计划在摩尔多瓦等多国进行[5]。 2.3 EBT-101 EBT-101是由Excision BioTherapeutics开发的一种基于CRISPR的基因编辑疗法，旨在功能性治愈人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。该疗法采用 CRISPR-Cas9 和两个向导RNA，靶向HIV基因组中的三个位点，从而切除 HIV基因组的大部分并最大限度地减少潜在的病毒逃逸（图7）。  图7. EBT-101作用机制 EBT-101 的开发目标是通过单次静脉输注实现对HIV的功能性治愈。2023年，美国FDA授予EBT-101快速通道资格，以加速其开发进程。 目前，EBT-101正在进行1/2期临床试验，主要是为了评估在接受持续抗逆转录病毒治疗且HIV RNA低于检测水平的18至65岁的HIV-1感染成人中的安全性和耐受性，初步结果显示其在试验的第一个剂量队列中具有良好的安全性。 2.4  VERVE-101和VERVE-102 VERVE-101是由Verve Therapeutics开发的一种体内碱基编辑疗法，使用脂质纳米颗粒（LNP）递送腺嘌呤碱基编辑器的mRNA和靶向PCSK9基因的 gRNA。这种碱基编辑技术能够在不依赖DNA双链断裂的情况下，实现对单个碱基的定向修改，从而永久关闭 PCSK9 基因的表达（图8）。  图8. VERVE-101作用机制 2023 年11月，Verve在美国心脏协会（AHA）科学会议上展示了VERVE-101的一项评估其安全性和耐受性的临床1期Heart-1试验的初步结果：VERVE-101治疗导致HeFH患者致病LDL-C的剂量依赖性降低，在最高剂量组中，患者的LDL-C水平降低了55%，并且这种效果持续了180天以上（图9）[6]。 然而，试验中也出现了一些严重不良事件，包括一起死亡事件，这引发了对疗法安全性的担忧。 图9. Heart-1 试验初步结果 由于上述安全性问题，VERVE-101 在美国的临床试验申请曾被FDA暂停，但在提交了中期临床数据后，FDA解除了限制，允许在美国进行临床试验。 除此之外，Verve正在评估另一个PCSK9基因编辑器VERVE-102，进一步提高解决FH患者未满足需求的几率，并最终提高ASCVD患者或有ASCVD风险的患者的几率。 VERVE-102是一种单疗程体内肝碱编辑药物，旨在像VERVE-101一样灭活 PCSK9。VERVE-102对PCSK9使用相同的碱基编辑器和向导RNA，但与VERVE-101使用不同的LNP递送系统。 VERVE-102与VERVE-101有两个主要区别。首先，VERVE-102 包含与 VERVE-101 不同的可电离脂质。VERVE-102 的可电离脂质已用于基因编辑候选产品的第三方临床试验，并在这些试验中具有良好的耐受性。其次，GalNAc 的掺入使VERVE-102中的 LNP 能够使用唾液酸甘糖蛋白受体（ASGPR）或低密度脂蛋白受体（LDLR）进入肝细胞[7]。 目前，VERVE-102正在进行Heart-2 1b期临床试验，该试验主要评估 VERVE-102 的安全性和有效性。截至2024年10月29日，已有七名参与者接受了 0.3 mg/kg 和 0.45 mg/kg 的剂量，试验结果显示 VERVE-102 耐受性良好，未观察到严重不良事件和临床显著的实验室异常。   小结   基因编辑疗法在近年来取得了显著的进展，涉及的疾病类型也越来越多，包括癌症、慢性病、遗传性疾病、罕见病等，越来越多的患者得以受益。 不过基因编辑技术主要面临脱靶效应技术挑战，需要进一步优化工具的设计和使用条件，以提高特异性；此外，体内递送基因编辑工具也是一个挑战，需要开发更高效、安全的递送系统。 参考文献 1.细胞基因治疗前沿：FDA批准CRISPR/Cas9基因编辑疗法治疗β地中海贫血 2.Intellia Announces Positive Clinical Proof-of-Concept Data for Redosing a CRISPR-Based Therapy with its Proprietary LNP-Based Delivery Platform 3.Intellia Presents Positive Results from the Phase 2 Study of NTLA-2002, an Investigational In Vivo CRISPR Gene Editing Treatment for Hereditary Angioedema (HAE) 4.Preclinical safety data for PBGENE-HBV gene editing program supports advancement to clinical trials as a potentially curative treatment for chronic hepatitis B 5.Precision BioSciences Receives First Approval of Clinical Trial Application to Initiate PBGENE-H 6.Safety and Pharmacodynamic Effects of VERVE-101 7.https://www.vervetx.com/our-programs/verve-101-102 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

全球药物批准/研发动态 01 全球新药批准情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.23-11.29）全球（不含中国）共有4个新药获批上市。其中，NDA批准2个，新适应症批准2个，新制剂批准1个。与上个统计周期相比，本次减少2个批准新药。 11月27日，AOP Health宣布FDA已批准RapiblykTM（Landiolol）在医院重症监护环境中用于治疗严重的心脏病室上性心动过速（心房颤动和心房扑动）。Landiolol是一种超短效肾上腺素能受体拮抗剂，β1/β2选择性比为255，特点是起效快，心率迅速降低，而不会显着降低血压。研究数据显示：40-90%接受治疗的患者在大约10分钟内心率下降，而接受安慰剂的患者为0-11。在安慰剂对照临床试验中，9.9%的Landiolol治疗患者观察到不良事件，而安慰剂治疗患者观察到1%。 11月27日，Novartis宣布EC已批准Kisqali（Ribociclib）与芳香化酶抑制剂（AI）联合用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、复发风险高的早期乳腺癌（EBC）患者的辅助治疗。Kisqali在三项III期试验中始终显示出具有统计学意义的总生存期获益：在HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线绝经前患者中得分为5分；与Letrozole或Fulvestrant联合使用一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌绝经后患者中获得了4分。 全球（不含中国）新药批准情况（部分） 02 全球新药申报进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.23-11.29）全球（不含中国）共有5个新药申报上市。其中，NDA申报5个，BLA申报2个。与上次统计周期相比，本次增加1个NDA/BLA申报。 11月28日，Satsuma Pharmaceuticals宣布，FDA已接受其在研鼻腔喷雾剂STS101重新提交的新药申请（NDA），用于急性治疗伴或不伴先兆的偏头痛。分析显示，STS101在使用后超过2小时的所有时间点上表现出显著且持久的疗效（p<0.001）。此外，STS101在多个次要终点上也表现出显著且持久的抗偏头痛效果。 NDA/BLA申报（部分） 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.23-11.29）全球（不含中国）共有3个药物获监管机构特殊资格认定。其中，化学药2个，生物药1个。与上次统计周期相比，本次减少7个获监管机构特殊资格认定的药物。 11月25日，Intellia Therapeutics宣布FDA已授予Nexiguran ziclumeran（NEX-z，也称为NTLA-2001）再生医学高级疗法（RMAT）称号，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性伴多发性神经病（ATTRv-PN）。Nex-z是一种基于CRISPR的体内研究性疗法，设计为单剂量治疗，以灭活TTR基因，从而阻止产生用于治疗ATTR淀粉样变性的TTR蛋白。中期I期临床数据显示，Nex-z的给药导致一致、深入和持久的TTR降低。 11月27日，Lin BioScience宣布LBS-007已获得FDA授予治疗急性髓系白血病的快速通道资格。LBS-007是一种天然的非ATP细胞周期抑制剂，靶向多种癌症。LBS-007通过阻断CDC7的激酶活性发挥作用，CDC7是癌细胞周期的关键调节因子，抑制CDC7会阻止肿瘤细胞的增殖并导致癌细胞死亡。LBS-007在临床前研究中显示出对白血病和多种实体瘤的非常有效的活性。 监管机构特殊资格认定药物 03 全球新药研发进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.23-11.29）全球（不含中国）新药临床研发状态更新共计19条，涉及肿瘤、血液和淋巴疾病、心血管疾病、神经疾病以及感染类疾病等共计6个领域。 其中，肿瘤疾病领域临床进展更新居各领域之首，为8条：化学药4条，生物药2条，细胞疗法2条。 11月26日，AstraZeneca宣布CAPItello-281临床III期试验的积极结果。分析显示，对于PTEN缺陷型转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，Truqap（Capivasertib）联合Abiraterone和雄激素剥夺疗法（ADT）与Abiraterone和ADT联合安慰剂相比，在放射学无进展生存期（rPFS）的主要终点方面表现出统计学上显著并具临床意义的改善。Truqap组合是被证实对这种特定亚型前列腺癌有益的首个AKT抑制剂组合。 11月28日，UroGen Pharma近日公布其所开发的Jelmyto（Mitomycin）的长期随访研究结果。分析显示，接受初次化学消融治疗并达到完全缓解（CR）的低级别上尿路尿路上皮癌（LG-UTUC）成人患者，其中位缓解持续时间（DOR）达近4年。在OLYMPUS试验中，达到初始完全缓解的41名患者中位随访时间为28.1个月，中位DOR为47.8个月。 全球新药研发进展详情（部分） 04 全球医药交易事件 本次统计周期（2024.11.23-11.29）全球（含中国）医药交易时间共计20起，涉及药物权益转让、公司并购等多起交易事件。 全球医药交易时间汇总表（部分） 国内药物批准/研发动态 01 国内新药批准情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.23-11.29）国内共有7个新药获NMPA批准上市。其中，NDA批准1个，BLA批准3个，新适应症批准2个，新制剂批准1个。与上次统计周期相比，本次增加4个NMPA批准新药。 11月21日，正大天晴自主研发1类创新药盐酸安罗替尼胶囊联合派安普利单抗注射液一线治疗晚期肝细胞癌的上市申请获得国家药品监督管理局药品审评中心受理。研究结果显示，试验组中位PFS为6.9个月，对照组为2.8个月，疾病进展或死亡风险显著降低47%；试验组中位OS为16.5个月，对照组为13.2个月，死亡风险显著降低31%。安罗替尼已获批上市或受理10个适应症，涵盖6大癌种，持续展现了其在抗血管生成治疗领域的广阔应用前景。 11月27日，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准上海泽德曼医药科技有限公司申报的泽立美®（本维莫德）乳膏上市，该药用于治疗2岁以上儿童和成人特应性皮炎（湿疹）。泽立美®乳膏是一种非激素类外用药，是我国自主研发具有全新作用机制和靶点的创新药。中国关键性临床研究结果表明，泽立美®乳膏起效快、疗效高，特别是对儿童特应性皮炎疗效更好，并有良好的安全性。 国内新药批准情况 02 国内新药临床默示许可进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.23-11.29）国内共有53个新药获临床默示许可，涉及83个受理号。其中，化学药33个，治疗用生物制品18个，预防用生物制品2个。与上次统计周期相比，本次增加36个临床默示许可获批受理号。 本周国内新药临床默示许可进展（部分） 03 国内新药申报进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.23-11.29）国内共有8个新药申报上市，涉及14个受理号。其中，化药3个，治疗用生物制品5个。与上次统计周期相比，本次减少4个新药申报上市受理号。 国内新药申报上市情况（部分） 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.23-11.29）国内共有35个新药申报临床，涉及51个受理号。其中，化学药17个，治疗用生物制品17个，预防用生物制品1个。与上次统计周期相比，本次增加3个临床申报受理号。 国内新药临床申报情况（部分） 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.23-11.29）国内无药物获NMPA特殊资格认定。与上次统计周期相比，本次减少1个获监管机构特殊资格认定的药物。 04 国内新药研发进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.11.23-11.29）国内新药临床研发状态更新共计2条，涉及心血管疾病和感染2个领域。其中，化学药1条，生物药1条。与上次统计周期相比，本次减少7条国内新药临床研发状态更新。 近日，由锐正基因（苏州）有限公司自主研发的基因编辑药物ART001注册I期临床试验的转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）首位受试者用药顺利完成。1年前确诊为ATTR-CM的患者本次用药后，有潜力终生只需用药一次即可停止病情进展甚至逆转和“治愈”疾病，给患者带来了新的希望。患者在用药及住院观察期间未见输注相关反应，已顺利出院，目前患者情况良好。 11月25日，爱科百发今日正式宣布其预防呼吸道合胞病毒（RSV）感染的全人源单克隆抗体注射液AK0610的I期临床研究已成功完成全部受试者入组和给药。AK0610具有独特的病毒结合位点和作用机制，对变异RSV病毒株可以保持高效中和活性。临床研究过程中未观察到与药物相关的严重不良事件，药代动力学达到预期药物有效保护浓度，初步验证了AK0610在健康受试者中的良好安全性，耐受性和人体药代动力学。 国内新药研发进展（部分） 05 国内新药研发领域政策法规动态 国家药监局 海关总署关于增设云南省勐康、磨憨口岸为药材进口边境口岸的公告（2024年第147号） 根据《中华人民共和国药品管理法》，经国务院批准，同意增设云南省勐康口岸、磨憨口岸（含磨憨铁路口岸）为药材进口边境口岸。现将有关事项公告如下： 一、中药材可经由勐康口岸、磨憨口岸（含磨憨铁路口岸）进口。所进口的药材应当符合《进口药材管理办法》等有关规定。 二、普洱市市场监督管理局为勐康口岸对应的口岸药品监督管理部门，昆明市市场监督管理局为磨憨口岸（含磨憨铁路口岸）对应的口岸药品监督管理部门，承担所对应口岸进口药材的登记备案、组织口岸检验并进行监督管理工作。 三、云南省食品药品监督检验研究院为勐康口岸、磨憨口岸（含磨憨铁路口岸）对应的口岸药品检验机构，承担上述口岸进品药材的口岸检验工作。 本公告自发布之日起施行。特此公告。 06 国内新药研发领域热点新闻 今日九源基因在港交所上市，华东医药为最大股东 今日，九源基因在港交所正式上市，共发行4539.88万股。 经股权结构层层剥茧后发现，九源基因与华东医药紧密相连。李邦良为九源基因的创始人，也是华东医药的前董事长。正是在李邦良的带领下，中美华东与福士生物、台湾裕友建设、香港源裕投资共同设立九源基因。中美华东作为华东医药最重要的子公司，根据IPO前的股权结构，其持股占比21.06%，是九源基因目前最大的股东。因为这层关系，九源基因与华东医药在业务上也多有交叉。 有华东医药这棵大树在背后撑着，九源基因能否高枕无忧？更多资讯，请阅读原文 AKT：泛癌种潜力靶点 上市首年的AKT抑制剂Capivasertib（Truqap），2024年前三季度实现营收2.7亿美元，全年销量有望超4亿美元。 2023年11月，阿斯利康AKT抑制剂Capivasertib获FDA批准上市，与Fulvestrant（氟维司群）联合使用，用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、伴有一种或多种生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。这是全球首款乳腺癌AKT抑制剂。 AKT是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）信号通路中主要的下游效应分子之一。目前，多款AKT抑制剂正处于临床研发阶段，横跨乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等多个癌种，市场潜力非常可观。更多资讯，请阅读原文 小D有话说 为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在药渡Daily公众号后台回复“1205周报”，即可下载。