MAGNITUDE-2: A Phase 3, Multinational, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of NTLA-2001 in Participants With Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy (ATTRv-PN)

This study will be conducted to evaluate the efficacy and safety of a single dose of nexiguran ziclumeran (NTLA-2001) compared to placebo in participants with ATTRv-PN.

开始日期2024-11-22

申办/合作机构

Intellia Therapeutics, Inc.

[+1]

NCT06128629

/ Recruiting临床3期

MAGNITUDE: A Phase 3, Multinational, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of NTLA-2001 in Participants With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy (ATTR-CM)

To evaluate the efficacy and safety of a single dose of NTLA-2001 compared to placebo in participants with ATTR-CM.

开始日期2023-12-13

申办/合作机构

Intellia Therapeutics, Inc.

[+1]

NCT04601051

/ Completed临床1期

Phase 1 Two-Part (Open-label, Single Ascending Dose (Part 1) and Open-label, Single Dose Expansion (Part 2)) Study to Evaluate Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of NTLA-2001 in Patients With Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy (ATTRv-PN) and Patients With Transthyretin Amyloidosis-Related Cardiomyopathy (ATTR-CM)

This study will be conducted to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of NTLA-2001 in participants with hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy (ATTRv-PN) and participants with hereditary transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy (ATTRv-CM) or wild type cardiomyopathy (ATTRwt-CM)

开始日期2020-11-05

申办/合作机构

Intellia Therapeutics, Inc.

100 项与 Nexiguran ziclumeran 相关的临床结果

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100 项与 Nexiguran ziclumeran 相关的转化医学

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项与 Nexiguran ziclumeran 相关的文献（医药）

2026-01-05·EUROPEAN HEART JOURNAL

Transthyretin amyloid cardiomyopathy: from cause to novel treatments

Review

作者: Fontana, Marianna ; Aimo, Alberto ; Porcari, Aldostefano ; Gillmore, Julian D ; Hawkins, Philip N ; Emdin, Michele ; Solomon, Scott D

Abstract:

Transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM) is a progressive disorder marked by amyloid deposition in the heart, ultimately impairing cardiac function. Recent treatment advances have paralleled an evolving understanding of ATTR-CM pathophysiology. One emerging hypothesis suggests that an imbalance between in vivo amyloid production and natural clearance may drive disease progression, a conceptual framework that still requires validation. Transthyretin (TTR) stabilizers, such as tafamidis and acoramidis, mitigate amyloid formation by promoting the native tetrameric conformation of circulating TTR, thereby slowing functional decline and prolonging survival. Similarly, TTR gene silencers inhibit hepatic TTR synthesis, and gene-editing therapy with nexiguran ziclumeran offers an additional strategy to reduce amyloid production. However, these approaches do not enhance the body’s limited capacity to clear existing amyloid deposits, underscoring the need for novel agents that accelerate amyloid removal. Promisingly, monoclonal antibodies targeting TTR amyloid are under development, with early clinical trials suggesting that this passive immunotherapy may reverse disease progression and improve heart function. Ultimately, optimal management of ATTR-CM will require further elucidation of the complex interplay between amyloid formation, its structural and functional impacts, its clearance mechanisms, and the potential for myocardial reverse remodelling.

2025-12-01·Current heart failure reports

Etiological Treatment of Cardiac Amyloidosis: Standard of Care and Future Directions

Review

作者: Morfino, Paolo ; Emdin, Michele ; Vergaro, Giuseppe ; Chubuchna, Olena ; Aimo, Alberto ; Castiglione, Vincenzo ; Buda, Gabriele ; Ferrari Chen, Yu Fu ; Fabiani, Iacopo

Abstract:

Purpose of Review:

Cardiac amyloidosis (CA) is a condition caused by interstitial infiltration of misfolded proteins structured into amyloid fibrils. Transthyretin (ATTR) and immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis represent the most common forms of CA. CA was traditionally perceived as a rare and incurable disease, but diagnostic and therapeutic advances have undermined the conventional paradigm.

Recent Findings:

The standard of care for ATTR-CA include agents capable of selectively stabilizing the precursor protein (e.g., tafamidis), whereas the plasma cell clone is the main target of chemotherapy for AL-CA. For long, tafamidis represented the only drug approved for patients with ATTR-CA. Recent data from ATTRibute-CM led to the approval of acoramidis, whereas patisiran received refusal based on the APOLLO-B trial. Novel CRISPR-Cas9-based drugs (i.e., NTLA-2001) hold great potential in the setting of ATTR-CA. Several hematological regimens are available to treat AL-CA. The main limit of current therapies is their inability to trigger removal of amyloid from tissues. However, the investigation of monoclonal antibodies targeting misfolded ATTR (e.g., PRX004, NI301A) or AL (e.g., birtamimab, anselamimab) has led to encouraging results.

Summary:

Various cutting-edge strategies are being tested for treatment of CA and may change the prognostic landscape of this condition in the next years.

2025-10-09·NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

Nexiguran Ziclumeran Gene Editing in Hereditary ATTR with Polyneuropathy

Article

作者: Xu, Yuanxin ; Lebwohl, David ; Gane, Ed ; Smith, Derek ; Shahda, Safi ; Sonderfan, Alison ; Haagensen, Alexandra ; Kachadourian, Jessica ; Adams, David ; Kao, Justin ; Litchy, William ; Manvelian, Garen ; Ward, Jonathan H. ; Täubel, Jörg ; Gutstein, David E. ; Echaniz-Laguna, Andoni ; Gillmore, Julian D. ; Walsh, Liron ; Leung, Adia ; Zhu, Peijuan ; Pilebro, Björn

BACKGROUND:

Hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy (ATTRv-PN) is a rare, multisystem, progressive, debilitating, and fatal disease characterized by tissue deposition of misfolded transthyretin (TTR) in peripheral nerves. Nexiguran ziclumeran (nex-z) is an investigational in vivo therapy based on CRISPR-Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats and associated Cas9 endonuclease) that is designed to reduce serum TTR levels through selective inactivation of TTR in the liver.

METHODS:

In this phase 1, open-label study, we administered one infusion of nex-z to patients with ATTRv-PN. Primary objectives included assessment of the safety and pharmacodynamics of nex-z. Secondary end points included changes in the familial amyloid polyneuropathy stage, polyneuropathy disability score, serum neurofilament light chain (NfL) level, modified body-mass index (modified BMI, defined as the conventional BMI [weight in kilograms divided by square of height in meters] multiplied by the albumin level in grams per liter), and modified Neuropathy Impairment Score+7 (mNIS+7; range, 0 to 304, with higher scores indicating more impairment).

RESULTS:

A total of 36 patients received nex-z; the mean follow-up was 27 months. The mean percent change from baseline in the serum TTR level was -90% at day 28, which was sustained through month 24 (-92%). Treatment-related adverse events included transient infusion-related reactions (in 21 patients), decreased thyroxine level without hypothyroidism or elevated thyrotropin level (in 8), and headache (in 4). One participant died from cardiac amyloidosis, and one withdrew owing to progressive decline in motor function. Serious adverse events were reported in 11 patients. At month 24, the familial amyloid polyneuropathy stage and polyneuropathy disability score remained stable in 29 and 27 patients, respectively; improved in 2 and 5, respectively; and worsened in 2 and 2, respectively. The mean change in the serum NfL level was -9.0 pg per milliliter, and the change in the modified BMI was 24.7. The mean change from baseline in the mNIS+7 was -8.5.

CONCLUSIONS:

A single administration of nex-z in patients with ATTRv-PN was associated with rapid, deep, and durable reductions in serum TTR levels. The results support further investigation of nex-z to treat ATTRv-PN. (Funded by Intellia Therapeutics and Regeneron Pharmaceuticals; ClinicalTrials.gov number, NCT04601051.).

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项与 Nexiguran ziclumeran 相关的新闻（医药）

2026-03-22

·CGT产业决策参考

体内CAR-T三大路线生死局：2026选错就是出局

北京 “老板（或者正在读这篇文章的你），CDE的补充意见回来了——他们说，你们的CMC数据和两年前被拒的那家公司，几乎一模一样。” 你拿着反馈坐在会议室里，盯着PPT上“体内CAR-T”几个大字，手心出汗：到底选哪条技术路线？跟着跨国药厂走慢病毒？随机整合的致癌风险CDE会放你过去吗？跟风做tLNP-mRNA？瞬时表达真能扛住投资人对“持久性”的拷问吗？那条没人走的“定点整合（target integation）”，真的能走通吗？但比拒信更可怕的是——你根本不知道，CDE的审评员是哪一类人。你关心“赛道未来三年还有没有活路”，他只看“你的数据和两年前被拒那家是不是一模一样”。你讲“全球首创”，他只听“你有没有具体时间表”、只盯着“批间一致性”。选错沟通对象，比选错技术路线更致命。这两年来，体内CAR-T从学术概念变成了资本战场。但你可能不知道——CDE回绝的那家公司，选的是当下最火的慢病毒路线。而你，可能正在复制他们的错误。更可怕的是，就在你犹豫的这三个月，石药的国内首款体内CAR-T已经获批临床，三家国内公司悄悄把管线从慢病毒换成了LNP。这背后的逻辑，才是你今天必须看完这篇文章的原因。为什么慢病毒被拒？上药生物治疗质量与注册总监张长风博士在解读监管思路时，一句话点透了本质：监管只关心三件事——非靶细胞感染、插入突变、风险性杂质残留。如果你给CDE的申报材料里，这三项有任何一项没讲清楚，那你的管线距离被毙，可能只差一封拒信。一、三大技术阵营全景图图1：慢病毒、LNP、定点整合三大路线硬核数据对决。65% vs 85%转导效率、5-8亿 vs 2-3亿产能投资、3级CRS vs 0级CRS——数字不会说谎关键数据注释：慢病毒65%转导效率来自Umoja食蟹猴数据，3级CRS风险见于EsoBiotech临床披露 LNP 85%转导效率来自Capstan食蟹猴数据，0级CRS来自MagicRNA NEJM发表的人体数据定点整合19.7%来自Azalea 2026年Nature论文，是人类首次在活体内实现大片段DNA定点整合 *石药SYS6055是国内首款获批临床的体内CAR-T（2026年1月），同时布局SYS6020（mRNA-LNP路线），双路线并进——这说明连大药企都在赌两条腿走路，路线选择确实是当前核心焦虑。* 看完这张图，你必须回答自己三个问题 1. 你的病人，能等得起你“持久”吗？如果你做血液肿瘤，病人要的是治愈，必须持久。那你没得选，只能往“整合型”路线走——要么慢病毒，要么定点整合。LNP瞬时表达撑不起治愈血液瘤。如果你做自身免疫病，病人要的是“打完管事一年半载，不行再打”，可控比持久重要。那tLNP-mRNA就是天作之合，安全、可及、成本还低。你的适应症，选对了吗？ 2. 你的CMC总监，过去十年做的是什么？优卡迪生物医药研发副总经理徐南博士列出理想载体的五个特征：特异性靶向、高效转染、低免疫原性、体内稳定、生产简易——每一个都对应一个工艺积累。这不是“学一学就能转”的事。做病毒的人，你让他突然转做LNP，他的工艺积累基本废掉。反过来也一样。CMC是工艺，是基因，改不了。你肯承认自己不会做LNP吗？ 3. 你现在账上够烧几年的？慢病毒路线：建产能要5-8亿，你融得到这么多吗？LNP路线：建产能只要2-3亿，门槛低很多，但玩家也多。定点整合：现在还没人知道具体要多少钱，但肯定比前两个更烧钱。明年融不到资，怎么办？你的投资人，愿意陪你赌哪条路？图2：没有“最好”的路线，只有被适应症、团队基因和资金锁死的“唯一解”。你的管线，对号入座了吗二、最值得押注的新方向：为什么把80%篇幅交给“定点整合”？三条路线中，最值得你花时间研究的，是“定点整合”——因为它是唯一有可能同时解决“安全性”和“持久性”的路线。第一刀：对慢病毒——降维打击 Azalea的Nature论文里有一个数据，可能被99%的人忽略：他们用EDV+AAV双载体，在小鼠脾脏T细胞中实现了19.7%的CAR-T细胞。这个数字看起来不高，只有不到20%，但意义巨大——这是人类第一次在活体内实现大片段DNA的“定点插入”。在此之前：慢病毒是“随机整合”，插入位点不可控，存在插入突变致癌风险 LNP-mRNA是“瞬时表达”，不存在基因组整合，持久性不够体外编辑再回输，成本高、周期长、可及性差而定点整合，直接把这三个痛点一锅端：整合到TRAC安全港位点，避免随机整合的致癌风险，安全性秒杀慢病毒整合进基因组，长期稳定表达，持久性秒杀LNP 直接体内生成，不需要体外manufacturing，可及性秒杀体外CAR-T 对慢病毒路线来说，这就是降维打击。未来，当监管对“整合安全性”要求越来越高，随机整合的慢病毒，话语权会越来越小。图3：定点整合同时解决了慢病毒的致癌风险和LNP的持久性不足。19.7%的活体大片段插入，是体内CAR-T的“第三条路” 第二刀：对LNP——不是替代，是互补 LNP路线的优势就是“安全、快速、低成本”，适合自身免疫病这种需要“多次给药、瞬时控制”的适应症。而定点整合适合“一次性治愈、需要长期表达”的适应症。未来大概率是“组合拳”——LNP打掉急性期，定点整合维持长期缓解。不存在谁干掉谁，而是各自占住各自的适应症山头。第三刀：对国内玩家——无人区，也是鬼门关根据整理完的《277家体内CAR-T企业全景图》，目前国内还没有一家公司公开布局这条EDV/AAV双载体定点整合路线。这意味着什么？如果你能做出来：你就是全球第二家，国内第一家大药企一定会来找你合作——阿斯利康去年花6.3亿美元收了AbelZeta 50%权益，就是先例下一个Gracell故事，就是你的但是，你得先过三道鬼门关：你的团队，能同时搞定EDV和AAV两个载体吗？EDV需要包膜递送载体送CRISPR-Cas9，AAV需要送HDR供体DNA，两个载体都需要做T细胞靶向进化，不是“买个现成载体往里一装”就能搞定。这不是CDMO外包能解决的。你的CMC，能证明“批间一致性”吗？北京锦篮基因科技联合创始人、总经理董小岩博士在谈到基因药物开发时，反复强调一个理念：“以终为始”。你在早期设计时就要想清楚：载体怎么选？启动子怎么用？如何避免载体进入不该进的细胞？双载体系统，两个载体的滴度、纯度、比例，每一批都要卡得很死。CDE一定会盯着你问“批间一致性怎么样？”你能答得出来吗？你的钱，够烧到IND吗？这条路线比LNP更烧钱，从概念验证到IND，没有三五亿下不来。你的投资人愿意陪你玩这场“全球首创”吗？过了这三关，一马平川；过不去，粉身碎骨。但是——风险越大，赌注越大，回报也越大。第四刀：为什么它可能比体外更好？——IGI的意外发现图4.更惊人的是，Azalea团队在实验中发现了一个意外惊喜：体内生成的CAR-T细胞，比体外培养的“干细胞性”更强，增殖能力更好。IGI官网：它们比实验室制造的还要好研究团队推测：T细胞被取出体外后，在培养皿里待久了，会失去一部分“干性”和增殖潜能。而直接在体内生成的T细胞，保留了更原始的状态，战斗力反而更强。正如IGI官网所述：“这些在体内生成的细胞，看起来比我们在实验室制造的还要好。” 这意味着什么？体内路线可能不只是“更便宜”，而是“更好”。这不是成本换疗效的妥协，而是疗效和安全性的双重升级。三、中国玩家的“四重本土陷阱” 图5：818号令、成本死亡线、政策红利、安全风险管理、IP陷阱——五个陷阱，90%的人掉进去过。你的公司，踩了几个路线选对了，你也不一定活得到上市。中国玩家有几个特有的陷阱，90%的人掉进去过。陷阱一：818号令倒计时41天——你的IIT数据还合法吗？ 2026年5月1日，国务院第818号令《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》将正式施行。核心变化：研究主体：必须是三级甲等医疗机构负责人资质：必须同时具备执业医师资格+高级职称备案制度：审查通过后5个工作日内向国家卫健委备案数据保存：30年违规处罚：直接落实到个人——10-20万罚款+10年至终身禁业这意味着什么？如果你之前的IIT研究不在三甲医院开展、负责人没有高级职称、没有完成卫健委备案——这些数据，5月1日后可能无法用于IND申报。你的早期数据，可能一夜之间作废。更致命的是，中国医学科学院肿瘤医院王书航教授在解读IIT时指出，未来好的PI资源会成为稀缺品。她的团队在IIT设计中提出了“三大支柱”（机制确证、递送与药效转化、动态生物分布）和“患者筛选新范式”（体外转导率>X%方可入组）。如果你没有这样级别的PI帮你设计入组标准，你的IIT数据，CDE根本不会认。陷阱二：成本死亡线——制造革命正在改写规则你有没有算过，你的CAR-T一针要卖多少钱，病人才用得起？过去，自体CAR-T一针几十万，产能上不去，成本下不来。但这个局面正在被改写：赛多利斯Eveo平台：同样洁净室面积，年产量从~100剂提升到~350剂，单个操作员一次处理8个患者批次，财务模型预测CAR-T制造成本可降低约90% 莱芒生物META10-19：仅需常规剂量的千分之一，20余例患者100%完全缓解，开创“极低剂量+免清淋”策略制造端+用药端双重革命，成本死亡线正在被不断拉低。如果你还在用五年前的老模型做财务预算，你的投资回报分析从根上就错了。制造革命已经发生，你不跟进，成本就比对手高一大截，价格战你必死。现在就去算：你的产能规划，用的是五年前的模型吗？如果不是，马上重算。陷阱三：政策红利就在你眼前，你拿到了吗？很多人天天喊“CGT融资难”，但中原医学科学城“细胞九条”摆在那，你真的用了吗？国家级公共技术服务平台，最高奖励6000万元省级平台最高3000万元厂房补贴、研发投入补贴，应有尽有这不是画饼，是真金白银。如果你刚好要建产能，为什么不去？更重要的红利是IIT（研究者发起临床试验）制度——美国CAR-T先驱Michel Sadelain最近都说了：“CAR-T起源于美国，但现在中国的CAR-T临床试验比美国还多。中国的IIT体系允许更快启动临床试验，更少繁文缛节，更快拿到患者数据。美国应该向中国学习。” 这就是中国玩家的制度红利。你能比美国玩家更快试错，更快拿到临床数据，更快迭代——为什么不好好用？政策红利不是‘补贴’，是‘时间差’。你比别人快一年拿数据，估值就比别人高一倍。陷阱四：安全风险管理——Intellia的4级肝毒性教训 2025年10月，Intellia的体内基因编辑疗法nex-z在Phase 3临床试验中，出现一例4级肝毒性，导致患者死亡。FDA紧急叫停所有试验，股价暴跌42%。 4个月后，2026年3月2日，FDA解除临床暂停。Intellia做对了什么？快速数据分析+透明的监管沟通+修订的剂量方案。这对你意味着什么？你的SAE（严重不良事件）应急预案准备好了吗？你的剂量方案设计，有安全冗余吗？你的团队，能在48小时内完成数据分析和监管沟通吗？ Intellia用了4个月搞定，你可能连4天都没有。背后还有一个更棘手的问题：动物种属怎么选？益诺思毒理事业部高级副总经理汪溪洁博士在解读非临床评价时，点出了一个行业共痛：体内CAR-T需要两个种属做安评，但猴子与人的靶点可能不交叉，你得做替代分子；犬可以用于慢病毒的分布研究，但NHP又得用豚尾猴。国内猴源紧张，成本飙升。你的非临床方案，真的想清楚了吗？对比之下，国内YolTech的体内碱基编辑疗法YOLT-202走了另一条路：先用高质量的IIT数据（2例患者给药，45mg剂量组AAT水平升至正常范围，95%蛋白结构被纠正）获得FDA认可，顺利进入Phase 2/3全球多中心临床。正面案例告诉我们：高质量IIT数据+严谨的剂量方案设计，是体内基因编辑进入临床的通行证。额外陷阱：不容忽视的IP之争——你的LNP，真的属于你吗？威斯津生物的总经理宋相容博士在分析LNP专利格局时，揭露了一个残酷现实：LNP核心的可电离阳离子脂质专利，被加拿大公司Arbutus和Acuitas牢牢掌握。新冠疫苗期间，Moderna和BioNTech为此支付的专利诉讼费用高达22.5亿美元。如果你做的LNP路线，用的是“单氮”结构的可电离脂质，你的FTO（自由实施）分析很可能通不过。威斯津靠开发“多氮”结构突破了专利壁垒，但你呢？你的LNP真的拥有自主知识产权吗？如果未来你的产品上市，每卖一针都要给国外公司交专利费，你算过这笔账吗？四、给决策者的“路线图” 如果你是Biotech创始人：选路线看你的“基因” 没有“最好”的路线，只有“最适合你”的路线。不要盲目追热点，追你骨子里擅长的东西。如果你是 Big Pharma BD：补管线看你的缺口跨国药企现在都在抢国内体内CAR-T资产——阿斯利康已经在上海建了端到端细胞疗法生产基地和研发中心，从Gracell到AbelZeta，已经收了两家。你还不动，窗口期就过去了。如果你是投资人：分阶段看这三个指标图6：Biotech创始人看团队基因，Big Pharma BD看管线缺口，投资人分阶段看数据。对号入座，拿走你的执行清单五、延伸阅读：更远的未来——基因写入时代正在到来当国内还在讨论慢病毒vs LNP的时候，Tessera Therapeutics已经在非人灵长类中实现了76%的肝细胞编辑效率，预计2026年进入临床。他们的“基因写入”技术，不依赖DNA双链断裂，不依赖病毒载体，用RNA模板直接在基因组中“写”入新基因。更前沿的，还有大丝氨酸重组酶（Bridge RNA）——RNA引导的可编程重组酶，可实现>50%插入效率、97%特异性。这是真正意义上的“基因手术刀”。这意味着什么？体内CAR-T的第三条路（定点整合）可能只是开始。未来五年，这个赛道的技术迭代速度，会比你想象的更快。图7：体外慢病毒不能直接做体内——从原材料变药品，标准是地狱级。【从事CAR-T工艺/CMC人的额外一课】最后，给所有正在CAR-T工艺/CMC的从业者一句忠告：艺妙神州联合创始人&CTO齐菲菲博士在分享第三代慢病毒工艺时，反复强调一个事实：体外用的慢病毒，不能直接拿来做体内。体内慢病毒作为药品，对生产工艺、杂质控制（HCP、DNA残留、空壳率）、质量标准的严苛程度远超体外。别以为自己做过体外CAR-T就万事大吉。从原材料变药品，标准是地狱级。你的团队，真的准备好了吗？结尾：你的管线，在哪条路上能活下来？体内CAR-T不是科学问题，是工程问题。慢病毒解决了“持久性”，但没解决“整合安全性” LNP解决了“安全性”，但没解决“持久性” 定点整合有可能同时解决两个问题，但工程难度最大这就是2026年的现状——三条路，各有各的活法，也各有各的死法。选你能赢的那条路，然后坚定不移走下去。 📢 给同行的一份邀请与一份预告邀请：因为体内CAR-T的案例不是孤例。如果你也在纠结技术路线选慢病毒还是LNP、被CDE追问CMC数据、想知道“定点整合”到底能不能走通、被投资人质疑——欢迎在留言区分享你的真实困境。所有有价值的留言，都会整理成专题，与大家共享。预告：目前正在整理一份《体内CAR-T临床前/CMC风险自查清单》——这不是网上能搜到的泛泛建议，而是基于Intellia、Azalea、石药、天宜康等真实案例，梳理出非临床方案、IIT合规、专利FTO、工艺放大的10个致命陷阱（比如：你以为你的LNP有FTO，其实你根本不知道Arbutus的专利墙有多高），以及对应的破解方案。获取方式：不公开发布，只送给在本文留言区留下真实问题或见解的同行。会在整理完成后，通过公众号私信逐一发送。推荐阅读 uniQure暴跌70%后，资本开始逃离：基因治疗“监管红利期”结束了中国碱基编辑数据超越美国Verve：信立泰10亿买它，值了？

免疫疗法细胞疗法信使RNA临床申请

2026-03-12

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脂质纳米药物递送系统

摘要脂质纳米药物递送系统是20世纪90年代逐渐发展起来的一类新型药物递送平台，主要包括脂质体、脂质纳米粒、胶束、核酸-脂质复合物等。该系统在抗肿瘤、抗感染、疫苗和基因治疗等领域展现出重要的临床应用价值，尤其在核酸药物递送方面具有广阔的应用前景。本文系统阐述了脂质纳米药物递送系统的定义和分类，概述其上市及在研药物的发展现状，探讨了该系列技术的优势与挑战，并对未来研究方向进行了展望。总体而言，脂质纳米药物递送系统在药物递送领域具有极大的开发潜力。未来研究需致力于提升靶向递送效率、改善安全性、推进联合治疗策略等，以实现其在多种疾病治疗领域更精准、高效的应用。关键词脂质体; 体内过程; 脂质纳米粒; 核酸药物; 疫苗脂质纳米药物递送系统是利用脂质或类脂质材料构建的纳米尺度递药系统，常见以磷脂、胆固醇和其他辅料包载药物，尺寸约1~1000nm。相比于游离药物，脂质纳米药物具备多维度优势，包括增溶、改善药物组织分布、降低药物毒性、实现药物缓/控释放、增强药物递送效率等[1-2]。目前发展较为成熟的脂质纳米药物递送系统主要包括脂质体(liposome)、脂质纳米粒(lipid nanoparticle，LNP)、胶束和核酸-脂质复合物等。脂质体是一种具有磷脂双分子层结构的纳米级(通常50~200nm)载药系统，将药物包封于脂质体的亲水核心或嵌入磷脂双分子层，分别用于负载水溶性或脂溶性药物。目前脂质体药物已成功应用于治疗癌症、抗感染和镇痛等。LNP是由可电离脂质、辅助磷脂、胆固醇和聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)化脂质组成的纳米颗粒(通常<200nm)，主要用于递送核酸类药物[3]，已在mRNA疫苗[4]和siRNA药物递送中实现临床应用[5]。脂质胶束(micelles)药物目前仅有LimethasonⓇ(地塞米松棕榈酸酯胶束)在日本上市应用，其为胆汁酸盐衍生物形成的天然脂质胶束，特点为单层结构，粒径约20nm，用于淋巴靶向递送[6]。其他类型的脂质纳米药物，例如非LNP类脂质复合物仍在特殊场景保有不可替代的价值。如Mepact作为脂质包裹的免疫刺激剂，于2009年在欧盟获批用于治疗骨肉瘤[7]。 1 脂质体药物脂质体源于1961年英国科学家亚力克·邦汉姆(Alec Bangham)及其同事的偶然发现，磷脂分散于水性介质中会自发形成封闭囊泡[8]。脂质体是脂质自组装形成的单层或多层封闭中心水腔的闭合球体结构，粒径范围从30nm到微米级。在水性环境中，磷脂分子在疏水相互作用力和其他分子间相互作用力的驱动下，自发排列成脂质体。胆固醇可促进脂链堆积和双分子层形成，降低双分子层流动性，减少水相包载的水溶性药物跨膜转运，胆固醇还可减少脂质体与体内蛋白的相互作用，减少磷脂的流失，提高脂质体稳定性。自1971年以来，脂质体技术快速发展，已先后上市了两性霉素B、多柔比星、柔红霉素、紫杉醇、长春新碱、伊立替康、布比卡因、阿糖胞苷/柔红霉素、阿米卡星等脂质体产品[9]。1.1 抗肿瘤脂质体药物由于超过40%治疗癌症的小分子药物在水中溶解度低[10]，而脂质体能够封装药物并提高其水溶性，降低药物对正常组织的毒性，延长药物的停留时间，因此脂质体技术广泛应用于抗癌药物封装[11]。如阿霉素(Doxorubicin)是一种蒽环类抗生素，通过嵌入DNA抑制拓扑异构酶Ⅱ，阻断核酸合成，诱导肿瘤细胞凋亡。传统剂型盐酸阿霉素的心脏毒性和骨髓抑制等不良反应显著。第一个获批上市的脂质体制剂DoxilⓇ(Caelyx)将阿霉素包载于脂质体内水相中，于1995年获美国FDA批准上市，最初用于治疗获得性免疫缺陷综合征相关的卡波西肉瘤，随后逐渐拓展应用于卵巢癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌等[12]。相比于盐酸阿霉素，脂质体阿霉素(sLip/Dox)的优势包括以下2方面。①延长药物半衰期。脂质体表面修饰的PEG结构可显著延长药物半衰期，并且理论上通过肿瘤的增强渗透和滞留效应(enhanced permeability and retention effect，EPR effect)增加肿瘤局部药物浓度，进而提升抗肿瘤效果。②安全性改善。脂质体封装减少心脏部位的阿霉素药物蓄积，显著降低心肌毒性[13]，提高药物耐受剂量，尤其适合老人或心脏功能不佳患者[14]。以阿霉素脂质体为里程碑，随后其他抗肿瘤脂质体药物发展迅速。非PEG化脂质体阿霉素(Myo cet)于2000年在欧洲获批，用于转移性乳腺癌，心脏毒性较盐酸多柔比星脂质体(DoxilⓇ)更低，但其无PEG修饰，半衰期较短[15]。同样包载蒽环类抗生素的柔红霉素脂质体(DaunoXome)适用于获得性免疫缺陷综合征相关的卡波西肉瘤，比游离柔红霉素心脏毒性更低[16]。柔红霉素/阿糖胞苷脂质体(Vyxeos)适用于急性髓系白血病，该制剂的特点是含有双重药物，提高抗肿瘤疗效并降低耐药性[17]。长春新碱脂质体(Marqibo)适用于复发性或难治性急性淋巴细胞白血病，其优势是能够克服传统长春新碱的神经毒性，并且允许更高剂量给药[18]。伊立替康脂质体(Onivyde)用于转移性胰腺癌，可延长血液循环时间，减少腹泻和骨髓抑制[19]。紫杉醇脂质体(Lipusu/力朴素)适用于卵巢癌、乳腺癌[20]、非小细胞肺癌[21]，可降低传统紫杉醇制剂的超敏反应风险[22]。目前处于临床研究阶段的化疗脂质体药物包括: 顺铂脂质体[23-24]、奥沙利铂脂质体(MBP426)[25]、拓扑替康脂质体(FF-10850)[26]、吉西他滨脂质体(FF-10832)[27]等。1.2 抗微生物脂质体药物在微生物致病情况下，脂质体通过包裹抗生素、抗真菌或抗病毒药物，提高药物的靶向性、降低毒性，并降低耐药性。两性霉素B脂质体(AmBi-someⓇ)是一种多烯类抗真菌药，适用于侵袭性真菌感染(如念珠菌病、曲霉病、隐球菌性脑膜炎等)。作为全球首个纳米脂质体药物，AmBisomeⓇ显著降低传统两性霉素B的肾毒性，并通过脂质体靶向递送至网状内皮系统，提高感染部位药物浓度，适用于免疫抑制患者[如人类免疫缺陷病毒(human immu nodeficiency virus，HIV)/获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)、化疗后真菌感染][28]。2018年美国FDA批准首个吸入型脂质体抗生素阿米卡星脂质体(ArikayceⓇ)，用于难治性非结核分枝杆菌肺病，尤其是鸟胞内分枝杆菌复合体感染[29]。作为吸入式脂质体，ArikayceⓇ可直接被递送至肺部，减少全身毒性(如耳毒性、肾毒性)，并且在肺泡巨噬细胞中持续释放，延长药物作用时间[30]。目前临床在研的抗微生物脂质体药物包括: 万古霉素脂质体(LV-01，LipoMedix公司)[31]、环丙沙星脂质体(PulmaquinⓇ，Aradigm Corporation)[32]、庆大霉素脂质体[33]等。1.3 镇痛脂质体药物镇痛脂质体药物将镇痛药物装载在脂质体内，实现药物的缓控释放和靶向递送，旨在提高镇痛效果，减少给药次数并降低不良反应。2011年美国FDA批准了布比卡因脂质体(ExparelⓇ)[34]，该方式采用DepoFoamⓇ(encapsulation of drugs into multive sicular liposomes)的多囊脂质体技术，将布比卡因的镇痛时间从普通的6~8h延长至72h左右，显著改善了术后疼痛管理，减少了对阿片类药物的依赖。布比卡因脂质体在临床上广泛应用于各种外科手术的术后镇痛，如骨科关节置换、腹部手术、乳腺手术等。2022年我国批准了首款布比卡因脂质体注射液(艾恒平Ⓡ，恒瑞医药公司)，随后科伦药业的盐酸布比卡因注射液(布瑞科Ⓡ)也获批并新增了适应证，标志着该技术在中国落地。近期我国的布比卡因脂质体产品陆续获批用于更多的区域神经阻滞适应证，如收肌管阻滞和腘窝坐骨神经阻滞，为骨科下肢手术提供了更精准的长效镇痛方案。除了布比卡因，也有研究探索其他镇痛药物的脂质体制剂，如硫酸吗啡脂质体注射液(DepoDurⓇ)曾用于术后镇痛[35]，但目前已鲜少使用。1.4 脂质体关键体内过程1.4.1 肝内分布与转运与小分子药物不同，脂质纳米药物体内转运过程极为复杂，与体内生物介质、靶点、细胞等存在复杂相互作用，尤其是与机体免疫系统相互作用导致其体内性能异于体外设计预期，严重阻碍其临床精准用药及产品转化。肝脏是静脉注射脂质纳米药物最为重要的分布器官。近期，笔者团队研究证明库普弗细胞主导PEG化脂质体阿霉素肝内过程。游离阿霉素可规避库普弗细胞捕获、经肝窦内皮窗孔直接进入肝实质。而PEG化脂质体包封促进库普弗细胞对药物捕获，随后脂质体降解，游离阿霉素释放至胞外，随后转运至肝实质细胞(见图1A)，且在肝实质细胞中沿中央静脉周至门静脉周呈带状递减分布特征(见图1B)。在机体预存抗PEG抗体条件下，或伴随脂质体粒径增加，库普弗细胞对脂质体阿霉素捕获增加，导致阿霉素在肝实质中蓄积增加，表明脂质体药物肝内过程中“库普弗细胞捕获-肝实质细胞蓄积”调控轴的存在[36]。此外，在肝脏不同生理/病理状态下，脂质纳米药物的肝内过程亦存在明显差异，例如: 对于不同周龄荷瘤小鼠(6~8周龄年轻鼠，以及50~60周龄老年鼠)，脂质体阿霉素瘤内分布量与肝内蓄积量的比值，老年鼠体内明显高于年轻鼠，并且给药后对老年鼠抑瘤效果更佳，可能原因在于老年鼠肝脏巨噬细胞的清道夫受体表达下降，对脂质体阿霉素捕获减少，这一现象在非人灵长类及人体内均存在[37]。 1.4.2 加速血液清除现象加速血液清除(accelerated blood clearance，ABC)效应是指当脂质体(尤其是PEG化脂质体)重复注射时，第二次及后续注射的脂质体会被免疫系统快速清除，导致其血液循环时间显著缩短的现象[38-39]。同时，补体激活可能增加过敏反应(如输液反应)发生的风险[40]。吴尔灿团队系统考察了PEG化脂质体在小鼠[41]、大鼠和犬3种常用实验动物中的体内代谢特征[42]。研究发现，相较于啮齿类动物，犬表现出更显著的加速血液清除现象(见图2A~图2C)和超敏反应(见图2D)。抗PEG IgM和补体系统共同调控sLip的清除过程(见图2E~图2G)，而物种间的补体差异是导致种属差异的关键因素(见图2)。研究认为，小型动物补体匮乏，导致脂质纳米药物的不良反应被忽视。1.5 脂质体载体相关不良反应与对策相比于游离药物，脂质体药物在临床应用中产生了新增或加重的不良反应，包括输注反应、手足综合征(palmar-plantar erythrodysesthesia，PPE)、口腔炎、皮疹等。输注反应通常在第一次输注时发生，症状包括潮红、气短、呼吸困难、胸闷、背痛、胸痛、低血压或发热畏寒，其严重程度可从轻微到危及生命。研究发现，输注反应可能与脂质体颗粒激活补体系统，引发补体相关假性过敏反应(complement activa-tion-related pseudoallergy，CARPA)有关[43]。其预防策略可采取缓慢输注方式，如多柔比星脂质体首次输注需60min以上。对于发生反应的患者可暂停输注，使用抗组胺药(如苯海拉明)、皮质激素(如地塞米松)或退烧药处理后，以更慢的速度重新开始输注。PPE又名掌跖红肿疼痛综合征，是多种脂质体药物(例如多柔比星脂质体、伊立替康脂质体)的剂量限制性毒性症状[44]。PPE在临床上表现为手脚部位出现红斑、肿胀、脱屑、麻木、刺痛感和剧烈疼痛，严重时会影响行走和抓握。患者应加强手部脚部护理，冰敷、避免过热水和频繁摩擦，临床上采用地塞米松或抗组胺药进行预防。然而脂质体药物在皮肤组织的渗出机制尚未完全明确。近期，笔者团队研究发现中性粒细胞通过补体受体3(CD11b/CD18)识别脂质体表面沉积的补体成分C3片段(iC3b，补体激活后产生活性片段)，以捕获脂质体; 脂质体的摄取反向激活了中性粒细胞，诱导CD11b上调，并增强了中性粒细胞从毛细血管外渗的能力(见图3A~图3B)。利用补体抑制剂CRIg-L-FH或调节脂质体中mPEG-DSPE化学结构以阻断补体激活，均可显著减少中性粒细胞对脂质体的摄取(见图3C)，减轻脂质体在皮肤中蓄积(见图3D~图3F)。该研究证实了中性粒细胞介导的脂质体外渗途径，并为脂质体药物治疗期间出现的严重皮肤毒性提供了潜在的解决方案[45]。 2 LNP2.1 LNP的结构狭义上的LNP通常由4种或以上成分组成一个(单层)或多个(多层)磷脂层组成球形颗粒，其组分包括: 可电离脂质、辅助脂质、胆固醇和PEG化脂质。LNP的可电离脂质头基与负电荷核酸静分子相互作用，形成反向胶束小囊泡，进一步与外层脂质疏水链相互作用，形成类似双分子层的结构[46]。在近中性生理pH条件下，可电离脂质不带电荷，因而减少与非靶细胞的阴离子膜相互作用。当LNP进入内涵体，可电离脂质质子化，从而破坏内涵体膜的稳定性并促进核酸分子逃逸。磷脂在颗粒形成过程中稳定LNP结构，并在内涵体逃逸中发挥作用[47]。胆固醇或其衍生物通过调节膜完整性和刚性以稳定颗粒，并影响递送效率和颗粒的生物分布。PEG-脂质提升LNP稳定性并延长血液循环时间发挥作用，为颗粒提供空间位阻，减小其尺寸并防止聚集[48]。2.1.1 可电离脂质可电离脂质减少了永久性阳离子的毒性，同时保留了LNP的有效转染效率。从结构上，可电离脂质一般含有可质子化氨基(如二甲氨基、哌嗪等); 疏水尾链，如不饱和烃链(油酰基、亚油酰基)以增强膜流动性; 连接键，如酯键、醚键或可响应性降解基团(影响稳定性和毒性)。可电离脂质本身可能兼具靶向功能。有研究表明，尾部含有酯键的O系列脂质类物质倾向于将mRNA传递至肝脏，而含酰胺键的N系列LNP在全身给药后将mRNA高效递送至肺部[49]。通过改变N系列LNP的脂质头部结构，甚至可以针对不同的肺细胞亚群进行靶向[50]。李翀课题组开发了一种长春西汀衍生的可离子化脂质体纳米粒，能够成功包载siRNA、mRNA或小分子药物递送至脑内，用于治疗阿尔茨海默病、脑肿瘤和感染等脑部疾病[51]。该团队还报告了一种基于原小檗碱型生物碱的四氢异喹啉结构的可电离脂质库，通过多巴胺D3受体介导的内吞作用，提高跨血脑屏障的渗透性，在阿尔茨海默病、胶质瘤和隐球菌性脑膜炎的小鼠模型中显示出治疗潜力[52]。另一方面，可电离脂质还可具有免疫刺激或佐剂效应。传统的佐剂主要通过引起局部炎症、招募免疫细胞来激活免疫系统。LNP-mRNA疫苗除了mRNA本身编码抗原刺激免疫系统，LNP外壳自身可激活先天免疫系统，发挥佐剂作用。研究发现，DLin-MC3-DMA构成的LNP能高效激活TLR4通路，其效力甚至与某些传统的TLR4激动剂佐剂相当，证明可电离脂质的化学结构与其免疫刺激活性直接相关[53]。2.1.2 LNP第五组分2.1.2.1 靶向功能组分为开发能够避开肝脏倾向性的LNP，研究者通过直接筛选可电离阳离子脂质的结构，或添加多肽、抗体和蛋白质等靶向基团来实现这一目的。Daniel Anderson团队通过高通量合成了大量可生物降解的可电离LNP，筛选出高效介导肺部mRNA递送和基因编辑的先导LNP[54]。北京大学苗蕾团队开发了一种含有熊果酸(ursolic acid，UA)的新型LNP，能激活V-ATP酶，显著提升mRNA在肺部的递送效率并降低炎症反应，成功应用于动物模型的慢性肺病治疗[55]。Daniel Siegwart团队开发了一种选择性器官靶向(selective organ targeting，SORT)策略，用于调节LNP的组织分布，通过额外添加一种辅料-SORT分子，即第五种带电脂质(如阳离子DOTAP或阴离子18PA)，主动引导LNP到特定器官(肺脏、脾脏等)[56]。在开发靶向型LNP中，人们对纳米粒子与生物成分之间的相互作用了解有限，难以预测其在体内的靶向行为。蛋白冠(protein corona，PC)能够改变纳米颗粒的表面特性，并显著影响纳米粒与器官和细胞之间的相互作用[57]。上海科技大学李剑峰团队揭示了可电离脂质的三条尾部结构对肺靶向性的关键作用，并发现富含RGD序列的蛋白冠(如纤维蛋白原、纤连蛋白)是肺靶向的重要决定因素[58]。最近清华大学高华健团队[59]提出了一个名为肽编码器官选择性靶向(peptide-encoded organ-selective targeting，POST)的巧妙策略，通过筛选一个由18种不同“邮编”(短肽)组成的文库。研究团队发现: 当LNP表面标记3个精氨酸(R)组成的短肽(3R-LNP)时，mRNA药物可精准地递送至肝脏; 当标记6个精氨酸(6R-LNP)时，药物主要被递送至肺部; 而标记6个天冬氨酸(6D-LNP)时，脾脏则成为主要靶点。进一步研究证明上述多肽修饰LNP的靶向性和其蛋白冠成分密切相关，因此蛋白冠的精准调控将成为控制LNP体内靶向性的重要策略。2.1.2.2 佐剂功能组分LNP疫苗中添加的佐剂功能组分主要分为以下3类。①mRNA佐剂。将编码免疫刺激蛋白的佐剂mRNA与抗原mRNA共同封装在同一个LNP中，或分别封装在相同的LNP里共同注射。佐剂mRNA包括细胞因子、共刺激分子等[60-61]。②内置免疫刺激剂。许多新型可电离脂质具有内在的免疫刺激活性，可以优先被抗原呈递细胞摄取，并通过激活Toll样受体4等模式识别受体刺激先天免疫[62]。③添加佐剂分子。将已知的经典分子佐剂直接掺入LNP的脂质双层中[63]，精准递送到免疫细胞，极大增强其效力并降低全身毒性。除此之外，外源性或异常定位mRNA本身可以被免疫细胞内的TLR7/TLR8识别为“危险信号”，TLR7主要识别富含鸟苷/尿苷的序列，而TLR8则对寡核糖核苷酸敏感。一旦结合，会触发MyD88依赖的信号转导通路，最终激活转录因子如NF-κB和IRF7。这不仅能强烈诱导Ⅰ型干扰素(如IFN-α和IFN-β)的产生，还会促发促炎性细胞因子(如TNF-α、IL-6)的释放，从而启动广泛的抗病毒免疫状态。mR-NA本身的佐剂功能扮演着“双刃剑”的角色。一方面，其能够有效增强疫苗引发的免疫应答，提升保护效果; 但另一方面，在蛋白质替代疗法中，非预期的免疫激活会抑制目标蛋白的表达，并可能引发非必要的炎症反应[64]。为此，科学家们通过核苷酸修饰(如用假尿苷替代尿苷)、序列工程优化(减少富含U的模体)以及使用高效递送系统来精确控制mRNA的胞内定位，从而巧妙地规避或利用这一天然免疫识别途径，以使LNP-mRNA适用于不同的治疗场景。2.2 LNP的应用自2020年以来，LNP因在新型冠状病毒疫苗(COVID-19mRNA)中的成功应用而备受关注，是mRNA技术大范围应用的重要里程碑。此外，针对流感病毒、巨细胞病毒和晚期黑色素瘤的mRNA疫苗处于临床试验阶段。根据递送核酸药物的种类和用途，将LNP药物分为以下3类: LNP-mRNA(包括病毒疫苗、蛋白替代药物、癌症疫苗等)、LNP-siRNA和LNP-基因编辑药物[65-66]，见图4。2.2.1 LNP-mRNA2.2.1.1 LNP-mRNA病毒疫苗传统疫苗通过递送灭活或减毒的病原体或其特异性抗原成分，刺激机体产生免疫应答，产生对病原体的预防作用。然而其生产速度慢，难以适应病毒变异迅速，在应对突发大型公共感染事件中优势不足。LNP-mRNA通过将病原体的有效mRNA递送到宿主体内，翻译产生抗原蛋白，触发机体的免疫保护机制。相比于传统疫苗，LNP-mRNA生产速度快，可迅速应对病原体变异，比减毒疫苗具有更高的安全性。首款LNP-mRNA疫苗是2021年针对新型冠状病毒开发的Comirnaty(辉瑞/BioNTech公司)，采用ALC-0315作为可电离脂质，疫苗保护有效率超过90%[67]。2022年Moderna公司推出的新型冠状病毒疫苗Spikevax(mRNA-1273)，以SM-102为可电离脂质，保护效力约94.5%，较辉瑞疫苗更易运输[68]。Moderna公司新一代mNEXSPIKE(mRNA-1283)于2025年6月获美国FDA批准，适用于65岁及以上成人及12~64岁高风险人群，剂量仅为Spikevax的1/5。其优势是储存条件更为宽松、稳定性更高[69]。国产LNP-mRNA新型冠状病毒疫苗度恩泰Ⓡ(Du venTed，DYNE-201，2024)是我国首个完全获批的国产新型冠状病毒mRNA疫苗[70]。Kostaive(ARCT154)作为全球首个获批的自扩增mRNA(sa-mRNA)疫苗，可在体内扩增mRNA，增强免疫反应，并且抗体持久性达12个月。Kostaive的自扩增技术代表了mRNA疫苗的下一代发展方向[71]。其他传染病疫苗包括: Moderna公司的mRNA1010(Ⅲ期临床)，针对流感病毒LNP递送编码流感病毒HA蛋白的mRNA[72]; RSV疫苗mRNA-1345(Moderna公司，Ⅲ期临床)，针对呼吸道合胞病毒，LNP递送预融合F蛋白mRNA[73]。另外有HIV/EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)疫苗处于多项早期临床研究进行中。由mRNA诱导的瞬时蛋白表达的应用远不止传染病疫苗，在癌症疫苗、蛋白质替代疗法和罕见遗传病的基因编辑组件等方面也具有巨大的潜在应用价值。2.2.1.2 LNP-mRNA蛋白质替代疗法LNP-mRNA蛋白质替代疗法是通过编码特定功能蛋白的mRNA，利用LNP递送系统进入细胞，在体内表达目标蛋白，以治疗因蛋白质缺失或功能缺陷引起的疾病。相较于传统重组蛋白疗法，LNP-mRNA可快速生产，mRNA序列可灵活设计，研发周期短; 实现蛋白内源性表达，直接在患者细胞内合成功能蛋白，更接近天然生理状态; 适用范围广，可靶向难以用传统方法治疗的罕见病、代谢疾病等。目前研究主要集中在以下领域。①遗传性代谢疾病。如Moderna公司的mRNA-3705(Ⅰ/Ⅱ期临床)通过编码甲基丙二酰辅酶A变位酶，恢复甲基丙二酸血症患者的代谢功能[66]。同时，Moderna公司开发的针对苯丙酮尿症的mRNA-3210(编码苯丙氨酸羟化酶)已完成了临床前研究，并建立了药动学/药效学(pharmacokinet-ics/pharmacodynamic，PK/PD)模型，用于预测首次人体试验的起始剂量，为进入临床试验做准备。②血液病与凝血障碍疾病。辉瑞/BioNTech公司的Fitusiran靶向抗凝血酶用于治疗血友病[74]。Moderna公司开发了针对治疗Ⅰ型糖原贮积病的mRNA3745，目前处于临床前阶段。③肺部疾病。如囊性纤维化: 编码CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节因子)蛋白的mRNA疗法(Translate Bio公司的MRT-5005)[75]。④肝脏疾病。笔者团队针对肝豆状核变性疾病开发了肝实质细胞靶向性LNP，用于递送编码ATP酶铜转运β蛋白(ATPase copper transporting beta，ATP7B)的mRNA，已进入临床试验阶段[76]。其他研究者针对急性间歇性卟啉症的mRNA疗法(编码δ-氨基乙酰丙酸合酶1，ALAS1)目前仍在探索中[77]。2.2.1.3 LNP-mRNA癌症疫苗LNP-mRNA癌症疫苗通过引导机体免疫系统特异性识别并攻击肿瘤细胞[78]，包括共享抗原疫苗和个体化新抗原疫苗。共享抗原疫苗(shared antigen vaccines)是指针对在特定癌症类型中广泛表达的肿瘤相关抗原。这类疫苗可“现货供应”，但可能因免疫耐受而效果受限。如BNT111(BioNTech SE公司)的抗原靶点是编码4种黑色素瘤相关抗原，用于治疗晚期黑色素瘤，目前处于Ⅱ期临床试验[79]。其他临床前/早期临床靶点包括: ①前列腺癌疫苗，通过靶向PSCA、PSMA、STEAP1等抗原的mRNA疫苗已在临床前模型中诱导强大免疫反应[80]; ②卵巢癌疫苗，通过靶向NY-ESO-1、间皮素(mesothelin)等[81]; ③乳腺癌疫苗，靶向HER2，hTERT等[82]。个体化新抗原疫苗(personalized neoantigen vaccines，PNV)是目前最受关注的方向。通过对患者肿瘤组织进行测序，识别由肿瘤特异性突变产生的新抗原，并为其量身定制mRNA疫苗[83]。该类疫苗高度个体化，免疫原性强。mRNA-4157(V940，Moder-na&Merck公司)是当前最领先的mRNA癌症疫苗项目[84]，根据每位患者肿瘤的独特突变特征，编码最多34种特异性新抗原的单个合成mRNA分子，应用于辅助治疗高风险黑色素瘤等实体瘤(Ⅲ期临床试验)。与mRNA-4157类似，BNT122(BNT&Genentech/Roche公司)也是一种个体化新抗原疫苗，应用于治疗胰腺导管腺癌和黑色素瘤等[85](Ⅱ期临床试验)。另外CV9104(CureVac AG公司)编码了6种抗原，用于治疗前列腺癌。总之，LNP-mRNA癌症疫苗已在临床研究中展现出巨大潜力，与免疫检查点抑制剂的联用是当前的主流策略。mRNA-4157和BNT122等先锋项目正在Ⅲ期临床试验中验证其最终疗效，有望在未来几年改变癌症治疗的格局。2.2.2 LNP-siRNA基因干预LNP-siRNA是以LNP为递送载体，将小干扰RNA分子高效、安全地运送至体内的特定细胞或组织中，从而在mRNA水平上沉默或关闭致病基因的表达。首款siRNA药物是2018年获批的patisiran(OnpattroⓇ)，以LNP为载体，通过递送靶向TTR基因的siRNA，治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hereditary transthyretin amyloidosis，hATTR)[5]。2025年获批的英克司兰(inclisiran)通过靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type9，PCSK9)，用于长效降脂，可作为单药使用[86]。近期关于LNP-siRNA的在研项目包括靶向APOC3基因的ARO-APOC3，用于治疗高甘油三酯血症，处于Ⅱ期临床试验[87]; 另外，作为patisiran的改进版，ALN-TTRsc02被研发用于hATTR患者皮下注射，以提高依从性[88]。目前LNP-siRNA的药物研发主要从以下4方面优化。①递送系统优化。新型脂质设计或通过靶向修饰和改进稳定性。②适应证扩展。将适应证逐步拓展到代谢性疾病，如高脂血症(靶向ANGPTL3、ApoC3等基因)、MASH(ETX-312靶向GalOmic siRNA)、急性肺损伤(TNF-αsiRNA-LNP)、结肠炎LNPsiRNA(口服藻酸盐微囊化TNF-αsiRNA-LNP)，另外还有自身免疫病如T细胞驱动疾病(Generation Bio公司的ctLNP-siRNA项目)、靶向Lpa的SRSD216等。③联合递送策略。mRNA/siRNA共递送，如PD-1siRNA与CAR mRNA联用，生成“超级T细胞”。CRISPR/siRNA整合，如聚合物-脂质杂化系统同时递送基因编辑工具与siRNA。④局部递送突破。如肺部给药，采用TNF-αsiRNA-LNP雾化治疗急性肺损伤，16h内显效。在口服给药方面，采用藻酸盐微囊保护siRNA-LNP靶向结肠炎病灶[89]，见表1。2.2.3 LNP-基因编辑递送系统基因编辑是指通过人工手段对生物体的基因组DNA序列进行精准修改的技术，能够实现基因的插入、删除、替换或修饰，从而调控基因功能或修复致病突变。目前主流的基因编辑工具包括CRISPR-Cas9、碱基编辑、Prime Editing和ZFN/TALEN[90-91]。LNP在递送基因编辑系统具备多方面的优势，包括基因组整合风险低，免疫原性低[92]，载荷能力大，具备多器官靶向潜力，能够快速生产，可重复给药等。2.2.3.1 肝靶向递送LNP首个LNP递送的CRISPR治疗产品NTLA-2001于2018年获美国FDA批准，开启了以LNP为载体的基因编辑治疗时代[93]。目前LNP-基因编辑药物主要聚焦于肝脏疾病，并逐步拓展至其他领域。2025年5月，Gerald Schwank教授团队开发了一种基于瞬时Prime编辑的策略，使用LNP递送Prime编辑器mRNA和向导RNA，成功纠正了苯丙酮尿症小鼠模型中的致病突变，并显著降低了血液苯丙氨酸水平[94]。VERVE-101(Verve Therapeutics公司)是以LNP递送腺嘌呤碱基编辑器(adenine base editor，ABE)至肝脏部位，靶向PCSK9基因，旨在通过一次性治疗永久性降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病[95]，实现用基因编辑攻克高胆固醇血症。其升级产品VERVE-102采用GalNAc-LNP递送系统，通过靶向肝细胞表面的ASGPR受体提高递送效率，降低对低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor，LDLR)途径的依赖，适用于LDLR表达不足的患者。2025年公布的Ⅰb期临床研究数据显示，0.6mg·kg-1剂量组的4例患者LDL-C平均降低53%，最大降幅达69%，且未报告严重不良事件。Verve公司计划在2025年下半年启动VERVE-102的Ⅱ期临床试验。此外，Verve公司正在开发VERVE-201(靶向ANGPTL3基因)，用于纯合子家族性高胆固醇血症，预计2025年进入临床。在感染性疾病中，LNP-CRISPR体系也展现出广阔的应用前景，如在乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)治愈方面，LNP递送CRISPR切割HBV cccD-NA[96]; 在HIV潜伏库清除方面，靶向整合的HIV前病毒作为治疗HIV的新策略。2.2.3.2 肝外靶向递送LNP全身递送LNP: 肝外靶向的突破将解锁其他重大疾病治疗领域，如肿瘤、神经系统疾病、肺部疾病和心血管疾病等有望迎来全新的突破。在肿瘤免疫治疗方面，BioNTech公司研发的产品BNT211，通过LNP递送CRISPR至T细胞，敲除PD-1从而增强CAR-T抗肿瘤活性[97]。BNT211避免体外CAR-T制备，可简化流程，降低成本。在实现PD-1敲除，解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤活性的基础上，通过CAR基因插入，赋予T细胞靶向肿瘤能力(如CLDN6)[98]。临床前数据显示，BNT211在小鼠黑色素瘤和肺癌模型中显著增强抗肿瘤效果，在肿瘤消退率上LNP-CRISPR编辑组(PD-1敲除+CAR)的完全缓解率达60%，对照组(未编辑CAR-T)仅20%。而且编辑后T细胞在肿瘤内扩增5倍，存活时间延长3倍; 未观察到显著肝毒性或细胞因子风暴。2023年BioNTech公司启动BNT211的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，适应证为CLDN6阳性实体瘤(如睾丸癌、卵巢癌)[99]，2024年初步数据显示1例晚期卵巢癌患者肿瘤缩小40%，且无严重不良反应[100]。在调控肿瘤微环境方面，基因编辑通过沉默免疫抑制基因增加抗肿瘤疗效。例如，TGF-β具有促进Treg分化、抑制CD8+T细胞的功能。通过CRISPR敲除TGF-β基因[101]或sgRNA靶向其受体(TGFBR2)可沉默其功能[102]。临床前数据显示在小鼠结直肠癌模型中，TGF-β沉默使CAR-T细胞浸润增加3倍，肿瘤缩小60%[103]。另一方面，激活免疫刺激通路，如STING可激活Ⅰ型干扰素响应，增强树突细胞(dendritic cell，DC)抗原呈递[104]。研究显示，采用LNP递送STING激活sgRNA，能够使小鼠黑色素瘤模型完全缓解率从20%提升至80%[105]。为提高LNP的肿瘤靶向递送效率，有研究通过配体修饰对LNP进行改造，如EGFR抗体修饰LNP用于靶向胶质瘤、CD44靶向肽偶联LNP，有利于肿瘤转移灶富集[106]。为提高肿瘤部位药物定向释放，研究者设计了微环境响应型LNP，作为pH敏感型制剂在酸性肿瘤微环境中释放载荷[107]。双靶点编辑也是目前临床研究的热点，如安德森团队开发的LNP同时递送TGF-βsgRNA和IL-2mRNA，实现免疫抑制解除和免疫细胞激活[108]。局部递送LNP: 对于一些具有生理屏障的肿瘤部位，例如: 胶质瘤，局部注射成为一种有效的给药方式。在小鼠脑胶质瘤模型中，LNP递送CRISPR纠正IDH1突变可使2-HG水平降低90%，肿瘤生长抑制70%[109-110]。以色列的科研团队通过LNP CRISPR靶向敲除另一个致癌基因PLK1(细胞分裂关键基因)，可使胶质瘤小鼠生存期延长3倍。然而脑肿瘤局部注射的核心挑战在于LNP编辑效率不均，需要在LNP扩散性方面进行优化[111]。吸入式LNP递送CRISPR用于治疗肺部疾病是LNP局部递送方式的重要应用场景。囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)是一种由CFTR基因突变引起的致命性遗传病，导致呼吸道黏液积聚、慢性感染和肺功能衰竭[112]。现有疗法存在显著的局限性。基因编辑工具CRISPR可永久修复CFTR基因突变(如F508del)，恢复氯离子通道功能[113]。吸入式LNP递送可直接靶向肺上皮细胞，避免全身毒性。针对肺靶向性递送LNP，相比于常见的肝倾向性阳离子脂质，含环状胺头基(如CL4H6)的阳离子脂质倾向于肺聚集[114]，例如: 麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology，MIT)团队开发的CL4H6-LNP在小鼠肺部的编辑效率达25%(传统LNP<5%); 短链PEG有利于增强LNP的黏液穿透性; 修饰靶向配体如SP-B肽(肺表面活性蛋白结合肽)可提升LNP的肺泡靶向性。振动筛孔雾化器将LNP粒径控制在1~3μm，确保深肺沉积。 3 未来展望从Doxil到Comirnaty，脂质纳米载体的药物逐渐从化疗药物拓展到核酸药物。其应用从传统的肿瘤、抗菌治疗向更广泛的疾病领域延伸，并在基因治疗领域展现出巨大的潜力。未来脂质纳米药物有望在更多的疾病防治领域，以更安全、高效、精准、多样的递送方式实现疾病的长效治疗和控制。3.1 提升靶向递送效率针对脂质体药物的肿瘤靶向递送，已有不少成功案例和广泛探索。例如: 石药集团的盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗外周T细胞淋巴瘤显示了较好的疗效和安全性。抗EGFR免疫脂质体(载多柔比星)已在晚期实体瘤中开展Ⅰ期临床试验。HER2/iRGD双靶向免疫脂质体负载奥沙利铂，临床前研究表明其在胃癌靶向治疗中具有增效机制。也有研究通过多肽或抗体修饰PEG化脂质体用于靶向脑肿瘤药物递送、双功能抗体联合长循环脂质体用于乳腺癌和卵巢癌治疗[115]等。未来，随着靶向修饰技术和新型载体材料的发展，脂质体化疗药物有望在精准性和联合治疗领域进一步突破，成为肿瘤治疗的重要选择。而针对LNP递送，目前正从“肝优先”向“多器官覆盖”演进。具体策略聚焦于改造LNP配方或添加靶向配体。例如: MIT团队开发的SORT-LNP(选择性器官靶向)实现肺(15%剂量)、脾(10%剂量)递送，并致力于突破血脑屏障，结合聚焦超声或转铁蛋白受体靶向LNP用于治疗脑部疾病。新型平台如PILOT(肽基可电离脂质材料)通过理性设计，仅通过调整脂质分子中的氨基酸残基，就能实现向肺脏、脾脏、胸腺、骨骼等器官的靶向递送，为治疗肝脏外疾病开辟了新途径。另外通过配体修饰、细胞膜包被、粒径、电荷调控等方法可改善靶向递送性能。MIT团队设计的25nm LNP在胰腺癌模型实现8%剂量递送[116]。通过电荷调控，中性/微负电LNP减少血清蛋白吸附，延长循环时间。3.2 改善免疫安全性作为脂质体和LNP的常用辅料，PEG可增加药物的血液循环时间，减少网状内皮系统对药物的清除速率。然而，LNP中的PEG长链阻碍其内涵体逃逸，导致siRNA释放效率下降; 而在脂质体药物中也会导致其循环时间下降，肝脾蓄积增多。另一方面，现代人血液中PEG预存抗体检出率达到30%~70%[117-118]，影响脂质纳米药物注射后的加速血液清除和过敏反应[119]。目前的研究致力于寻找PEG替代材料，如聚肌氨酸与PEG类似但无免疫原性[120]; 或采用多糖涂层，如透明质酸以减少免疫识别[121]; PEG动态脱落设计，如pH敏感或酶响应PEG，以减少PEG暴露[122]。其他降低ABC效应的策略还包括添加胆固醇或磷脂酰丝氨酸抑制补体激活; 细胞膜包被仿生伪装[123]，如红细胞膜或CD47肽段伪装纳米粒，其中CD47信号抑制巨噬细胞吞噬[124]。3.3 延长有效时间对于LNP基因药物来说，超过90%的LNP在48h内被溶酶体清除，核酸如siRNA的2'-OH易被核酸酶降解[125]，导致临床上LNP-siRNA给药周期是数月一次[126]，inclisiran需每6个月给药[127]。为了延长药效时间，首先针对载体进行长效化突破，如Solid lipid nanoparticles可维持28d缓释。通过构建可生物降解脂质库，筛选慢降解脂质，如C12-C18链脂质体半衰期可延长3倍[128]。其次通过核酸药物的化学修饰增加其稳定性，第3代修饰技术2'-F/2'-O-Me+PS骨架+GalNAc偶联可使DCR-PHXC(Dicerna)给药周期延长至每年1次[129]。通过自复制载体搭载RNA复制子的LNP(如VEEV载体)可延长表达至3个月[130]。皮下缓释植入剂也对延长siRNA药效有积极作用，如MIT团队开发的星形聚合物支架可实现6个月零级释放。基因编辑整合siRNA理论上可达到“一次给药，终身有效”，如sOPTiKD系统(single-Optimized Promoter for Transient integration and Knock Down，Broad研究所)通过CRISPR-Cas9在基因组安全位点精准插入siRNA表达盒，将其整合到基因组中，实现长期、可调控的基因沉默[131]。未来有望通过模块化设计，开发“即插即用”载体，允许快速更换siRNA靶序列，如基于CRISPR-Cas12a的模块化系统，并结合传感器(如miRNA响应元件)实现疾病微环境触发的智能沉默[132]。3.4 开发新脂质材料可电离脂质的“自我佐剂”特性，使得mRNA-LNP疫苗无须额外添加传统的佐剂，通过化学修饰改变可电离脂质的结构，可精细调控其免疫刺激的强度和类型，从而为不同疾病定制合适的免疫反应。因此，可电离脂质的选择不仅是出于递送效率的考虑，更是对其内在佐剂效应的战略性利用。商业化的新型可电离脂质包括Lipid5(Acuitas Therapeutics公司，用于多种mRNA疫苗研发)、CL4H6和OF-02(新型可电离脂质，优化递送效率)、YSK12-C4(日本开发，用于肝外靶向递送)等。未来的脂质纳米药物将更加智能、精准、高效和安全，不仅限于肝靶向，还能惠及全身多器官疾病治疗。脂质纳米药物有望为难治愈的疾病带来全新的治疗模式和希望。

核酸药物信使RNAsiRNA疫苗基因疗法

2026-03-09

·派真生物PackGene

一周要闻丨基因治疗要闻速递第188期

📢本周核心看点 1. 资本去哪了？——重仓“下一代细胞疗法”与“AI驱动” 艾凯、莱芒、易慕峰三家本土细胞药企逆势获数亿元融资。资本正精准押注攻克实体瘤的创新CAR-T及AI驱动的通用型iPSC技术。服务商需加速拓展智能化筛选及复杂制备工艺，迎合下一代细胞管线的外包需求。 2. 监管风向？——“紧盯安全与终点”，审批门槛实质收紧 FDA虽解除Intellia临床搁置但附带严苛肝脏监测，同时拒批Regenxbio并要求uniQure开展双盲假手术对照。这表明监管对体内疗法安全性及罕见病替代终点极度严苛。高质量的毒理评价与生物标志物验证服务将成刚需。 3. 标杆企业在干什么？——“弃卒保帅”，聚焦去风险高潜赛道拜耳砍掉早期项目全力押注庞贝病AAV新星；Opus与Ocugen则在眼科基因疗法上取得稳步进展。企业正精简管线向高确定性适应症集中，这要求CDMO提供更具成本效益的工艺优化与病毒载体量产能力。 4. 顶刊发了什么？——突破罕见病，进军“慢病大市场” 《Science》等首发CAR-星形胶质细胞治阿尔茨海默病、自复制RNA-LNP单次治心梗，尧唐生物实现体内碱基编辑一针降脂。底层突破正将CGT推向心血管与神经慢病，极大拉动对LNP递送及体内编辑构建的业务需求。热点聚焦 01 拜耳调整庞贝病研发管线，全力推进AAV基因疗法AB-1009 近日，拜耳宣布终止其早期基因疗法ACTUS-101针对晚发型庞贝病的开发，转而将核心资源集中于另一款AAV基因疗法AB-1009。这两款药物均源于拜耳2020年对AskBio的收购。庞贝病是一种罕见的遗传代谢疾病，现有酶替代疗法难以彻底解决其基因缺陷。AB-1009则旨在通过递送GAA基因的功能拷贝，从根本上恢复患者体内缺陷酶的产生。目前，该候选疗法已在美国迈入I/II期临床试验阶段，并顺利斩获FDA的快速通道资格与孤儿药认定。近年来，庞贝病基因疗法研发壁垒颇高，罗氏、Denali等多家药企均曾遭遇研发波折或选择退出。在此背景下，拜耳果断叫停前期项目，意在精简战略布局，全力押注具有更高成功潜力的AB-1009，以期为患者带来持久的治愈希望。推荐阅读：20亿美元收购后，拜耳“弃卒保帅”，押注基因疗法新星 02 FDA解除Intellia基因疗法III期临床搁置 2026年3月2日，美国FDA正式解除了对CRISPR基因疗法nex-z的III期Magnitude临床试验的搁置。该疗法由Intellia与再生元合作开发，旨在治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。去年10月，因一名患者出现肝酶升高并最终死亡，该试验被迫暂停。为加强患者安全，Intellia在更新的方案中增加了多项保障措施，包括：排除既往有特定肝病、射血分数低于25%或近期心血管不稳定的患者；在研究全程强化肝酶监测；并指导研究人员对出现肝脏不良事件的患者进行短期类固醇管理。 Nex-z是一种通过脂质纳米颗粒递送的一次性CRISPR疗法，通过破坏TTR基因来减少致病蛋白产生。分析人士指出，此次方案的安全性调整较为适度，不太可能严重干扰临床时间线。然而，由于引发肝毒性的根本原因尚未完全明确，这可能会在未来一段时间内影响医生和患者对该疗法的接受度。推荐阅读：从致死停滞到全面重启：FDA恢复Intellia基因编辑三期临床的背后故事 03 FDA重申uniQure需开展基因疗法新试验，公司股价大跌35% 近日，uniQure公司披露，FDA认为其亨廷顿病AAV5基因疗法AMT-130的I/II期数据不足以支持批准，并“强烈建议”开展一项随机、双盲、假手术对照的新临床试验。受此消息影响，该公司股价重挫约35%。 AMT-130是一种需通过颅骨钻孔给药的一次性基因疗法。2025年9月，uniQure曾公布数据显示，高剂量治疗能使患者疾病进展减缓75%（基于外部对照队列比较），一度促使股价飙升250%。然而，FDA在近期的A类会议上重申，与外部对照的比较不能作为有效性的主要证据。uniQure首席执行官对此表示，FDA对潜在加速审批途径的态度发生了“剧烈变化”。分析指出，鉴于该疗法极具侵入性的神经外科给药方式，假手术对照试验将带来巨大的开发风险与成本。目前，uniQure表示仍致力于与FDA合作，并计划于今年第二季度申请B类会议，探讨潜在的III期研究设计方案。推荐阅读：下跌33%！uniQure基因疗法还能批吗？ 04 Opus Genetics公布眼科AAV基因疗法早期临床数据，展现积极疗效近日，Opus Genetics在黄斑学会年会上公布了其在研AAV基因疗法OPGx-BEST1的I/II期临床早期数据。该疗法旨在治疗卵黄状黄斑营养不良（BVMD）等BEST1相关遗传性视网膜疾病。数据显示，首例接受单次视网膜下注射的63岁女性患者在治疗3个月后展现出良好的耐受性，未观察到眼部炎症或严重不良事件。同时，该疗法释放了令人鼓舞的早期生物学活性信号：患者治疗眼最佳矫正视力（BCVA）提高了12个字母，中央子野厚度减少23%，局部视网膜内液体在一个月内消退，提示基因递送后带来了明显的眼部功能与解剖学改善。 Opus Genetics首席执行官表示，这对于该项目及广大患者而言是一个重要里程碑。这项开放标签研究旨在评估疗法安全性并探索最佳剂量。目前，该试验正在美国持续招募患者，并计划扩充临床中心，预计将于2026年中期公布完整第一队列的三个月随访数据。推荐阅读：Opus Genetics公布黄斑基因疗法I/II期试验积极结果 05 Ocugen完成视网膜色素变性基因疗法OCU400的III期临床入组近日，Ocugen公司宣布，其用于治疗视网膜色素变性（RP）的AAV修饰基因疗法OCU400已完成III期临床试验的140名患者入组。该研究顶线数据预计于2027年第一季度公布，公司计划在2026年第三季度启动滚动生物制品许可申请（BLA）。此外，EMA也已同意接受该试验数据用于未来的欧洲上市申请。与现有仅针对单一突变基因的替代疗法不同，OCU400具有独特的“基因非依赖性”。它围绕核激素受体NR2E3构建，旨在重置视网膜基因网络并恢复细胞稳态。这一创新机制有望为目前缺乏靶向疗法的约98%的RP患者填补巨大的临床空白。此前长达三年的I/II期数据显示，受试者的视觉功能获得了持续改善，88%的治疗眼表现优于未治疗的对照眼，且具有良好的长期安全性。此次III期试验广泛覆盖了3岁及以上、早期至晚期的RP患者，标志着这款一次性基因疗法向最终获批迈出了关键一步。推荐阅读：OCUGEN针对视网膜色素变性的广谱疗法OCU400的3期试验已完成患者入组 06 FDA 拒批 AVV 基因疗法，生物标志物替代终点存争议近日，FDA发布完整回复函，详细说明了拒绝Regenxbio治疗亨特综合征（MPS II）的AAV9基因疗法RGX-121的决定。该疗法旨在向大脑递送IDS基因，以缓解重度神经病变患者的认知衰退。 FDA的拒批主要基于三大担忧：首先，难以准确界定目标人群。FDA对公司利用基因分析和认知评分来区分重度与轻度患者的方法提出质疑；其次，试验依赖的自然病史对照组在年龄和基线特征上与受试者缺乏可比性；最后，FDA指出该关键研究中使用的生物标志物（一种硫酸乙酰肝素D2S6）作为替代终点缺乏广泛的科学共识与强有力的文献验证。尽管遭遇监管挫折，Regenxbio仍坚信该标志物降低是具有科学意义的指标。公司计划在与FDA召开A类会议并解决相关反馈后重新提交申请。此事件也再次凸显了超罕见病药物研发在平衡科学严谨性与临床可行性方面所面临的巨大挑战。推荐阅读：亨特综合征基因疗法，为何遭 FDA 驳回？创新突破 01 《Science》重磅：新型CAR-星形胶质细胞疗法有望破解阿尔茨海默病治疗困境阿尔茨海默病（AD）的传统抗体疗法常面临需反复高剂量给药、治疗窗口窄及潜在副作用等局限。为打破这一瓶颈，2026年3月5日，华盛顿大学医学院Marco Colonna教授团队（第一作者为陈昀博士）在顶级期刊《Science》上发表最新研究，首次将CAR技术引入中枢神经系统，成功开发出靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的CAR-星形胶质细胞（CAR-A）疗法。研究团队创新性地将抗Aβ单链可变片段与吞噬受体胞内结构域相融合。通过利用AAV-PHP.eB病毒载体，该疗法在星形胶质细胞中实现了广泛且持久的表达，赋予其自主识别并精准清除Aβ的能力，从而避免了传统抗体需频繁给药的弊端。在小鼠模型测试中，单次注射优选的CAR-A不仅能在3个月内显著降低淀粉样蛋白负荷、缓解神经突萎缩，若早期给药更能有效预防Aβ积累。此外，该疗法通过星形胶质细胞与小胶质细胞的协同作用，成功改善并重塑了大脑内的胶质细胞生态。这项开创性研究不仅克服了单抗疗法的给药难题，更拓宽了CAR技术的应用边界。作为一种高度灵活且可调的神经免疫干预新策略，CAR工程未来有望为AD及其他神经退行性疾病带来颠覆性的治愈希望。推荐阅读：中国博后一作Science：开发CAR-星形胶质细胞，治疗阿尔茨海默病 02 哥大团队开发自复制RNA-LNP疗法，单次肌注长效治疗心梗心肌梗死后的心脏修复一直是医学界的一大挑战。2026年3月5日，哥伦比亚大学程柯教授团队在《Science》杂志发表突破性研究，开发出一种创新的自复制RNA脂质纳米颗粒疗法（saNppa-LNP），仅需单次肌肉注射即可长效、精准地治疗心肌梗死。该疗法利用自复制RNA技术，将注射部位的肌肉组织转化为“体内生物工厂”，能够持续数周分泌心脏保护因子前体。其核心亮点在于“肌肉生产、心脏激活”的器官特异性设计：前体蛋白进入血液循环后，仅在心脏特有酶（Corin）的作用下才转化为活性因子，这既保障了靶向疗效，又大幅降低了全身副作用风险。动物模型实验证实，该疗法能显著提升心梗后的心脏射血分数，有效逆转心室扩张、减少心肌纤维化与细胞凋亡。这一全新策略不仅攻克了传统生物疗法靶向差、需反复给药的难题，更为各类慢性疾病的长效RNA治疗奠定了极具潜力的技术平台。推荐阅读：Science | 程柯团队开发自复制RNA-LNP疗法，一针肌肉注射，持久治疗心肌梗死 03 Nature Medicine：尧唐生物体内碱基编辑疗法实现家族性高胆固醇血症单次治疗突破 2026年3月3日，上海交通大学医学院附属仁济医院与华东师范大学、尧唐生物合作团队在顶尖期刊《Nature Medicine》发表重磅临床研究。该研究公布了全球首个靶向肝脏的体内碱基编辑疗法（YOLT-101）治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的1期临床试验中期数据，首次在人体内验证了该前沿技术的安全与有效性。 HeFH患者面临终生低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高及严重心血管风险，传统上需承受终身规律服药的沉重负担。YOLT-101则通过GalNAc修饰的脂质纳米颗粒（LNP）递送腺嘌呤碱基编辑器，精准破坏肝细胞中的PCSK9基因，从根本上增强肝脏对LDL-C的清除能力。临床数据显示，6名受试者接受单次静脉注射后耐受性良好，未出现3级及以上不良事件，且未发现脱靶编辑风险。在0.6 mg/kg高剂量组中，治疗后第24周的PCSK9和LDL-C水平分别平均大幅下降了74.4%和52.3%，降脂效果显著且持久稳定。这一疗效不仅媲美现有的PCSK9单抗，更成功实现了“一针长效”的治疗目标。该成果有望彻底解决遗传代谢性肝病患者的用药依从性难题，为心血管疾病的基因治愈开启了全新纪元。推荐阅读：Nat Med：尧唐生物肝靶向PCSK9体内基因编辑I期临床结果资本速递 01 艾凯生物完成A3轮超亿元融资，加速AI驱动iPSC细胞治疗与类器官平台升级近日，艾凯利元生物科技有限公司（简称“艾凯生物”）宣布完成A3轮过亿元融资。本轮融资由沃杰资本与知壹投资联合领投，联新资本持续追加投资。依托自主构建的AI驱动预测模型体系，艾凯生物已形成系统化的iPSC细胞药物研发路径，覆盖帕金森、癫痫等神经系统疾病等创新方向。本轮资金将重点用于加速推进多款基于AI驱动研发体系构建的异体通用型iPSC衍生细胞新药进入临床阶段，同时加速完善公司在iPSC细胞治疗与iPSC类器官两大技术平台上的战略布局，为核心产品的临床推进提供资源支持，也标志着公司AI驱动细胞治疗与药物筛选平台开发模式进入关键验证阶段。推荐阅读：【首发】艾凯生物完成A3轮超亿元融资，加速AI驱动iPSC细胞治疗与类器官平台升级 02 莱芒生物完成近2亿元A轮新增融资，以代谢重编程技术开创颠覆性免疫细胞治疗 2026年3月4日，深圳莱芒生物科技有限公司（Leman Biotech Co., Ltd.，以下简称“莱芒生物”）宣布完成规模近2亿元的A轮新增融资。本轮融资由粤财控股旗下机构粤财中垠联合晶泰科技领投，矿世之星、Mony Valley、泰珑投资、中山创投、以及个人财务投资者跟投，老股东富汇创投持续加注。募集资金将重点用于推进极低剂量代谢增强型 CAR-T 细胞药物注册I期临床研究，并加速推进自动化生产工艺研发与验证，以及启动代谢增强型实体瘤细胞治疗药物的临床转化。此前，莱芒生物已获得包括晶泰科技、天图投资、五源资本、富汇创投、君熠资本等机构投资。此次融资标志着投资机构对莱芒生物全球首创的免疫代谢重编程技术及其临床价值的持续高度认可，为加速高质量发展注入强劲动能。推荐阅读：莱芒生物完成近2亿元A轮新增融资，以代谢重编程技术开创颠覆性免疫细胞治疗 03 易慕峰生物完成近2亿元人民币的Pre-IPO轮融资近日，细胞治疗企业易慕峰生物完成近2亿元人民币的Pre-IPO轮融资，由高榕创投与济峰资本联合领投，深天使、明道投资共同参与，老股东约印医疗基金继续加码，华兴资本担任独家财务顾问。至此，在不到一年的时间里，易慕峰已连续完成三轮融资，累计融资额逾6亿元人民币。易慕峰生物成立于2020年，是一家专注于细胞治疗领域的创新型企业，致力于攻克实体瘤这一全球肿瘤治疗的重大难题，以期为患者带来持久且显著的临床获益。公司由一批兼具深厚科研功底与丰富产业经验的科学家和行业专家共同创立，其核心团队曾主导并成功推动中国首个CAR-T药物的上市申请，在细胞治疗药物的研发、注册申报及产业化落地等方面积累了扎实而宝贵的实践经验。推荐阅读：一细胞药物公司完成近2亿元Pre-IPO轮融资 END 本期内容编辑和排版：Tina 免责声明本公众号推送文章仅为信息交流使用，仅供读者参考。文中观点不代表派真生物立场，亦不代表派真生物支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医疗机构就诊。关于派真生物

基因疗法孤儿药细胞疗法临床3期免疫疗法

100 项与 Nexiguran ziclumeran 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
脑神经疾病	临床3期	阿根廷	Intellia Therapeutics, Inc.	2024-11-22
脑神经疾病	临床3期	澳大利亚	Intellia Therapeutics, Inc.	2024-11-22
脑神经疾病	临床3期	巴西	Intellia Therapeutics, Inc.	2024-11-22
脑神经疾病	临床3期	墨西哥	Intellia Therapeutics, Inc.	2024-11-22
脑神经疾病	临床3期	新西兰	Intellia Therapeutics, Inc.	2024-11-22
脑神经疾病	临床3期	新加坡	Intellia Therapeutics, Inc.	2024-11-22
脑神经疾病	临床3期	中国台湾	Intellia Therapeutics, Inc.	2024-11-22
脑神经疾病	临床3期	泰国	Intellia Therapeutics, Inc.	2024-11-22
神经肌肉疾病	临床3期	阿根廷	Intellia Therapeutics, Inc.	2024-11-22
神经肌肉疾病	临床3期	澳大利亚	Intellia Therapeutics, Inc.	2024-11-22

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04601051 (Pubmed \| N Engl J Med)	临床1期	转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多神经病变	36	Nexiguran Ziclumeran	齋衊範鹽艱觸鬱築積選(衊壓衊餘醖餘醖糧鹹鬱) = 蓋願壓糧觸襯築廠襯鏇遞壓壓廠蓋廠願襯廠顧 (鏇糧鹽繭鹽鏇築襯鏇醖 ) 更多	积极	2025-10-09
NCT04601051 (Company_Website 1 \| Company_Website 2) 人工标引	临床1期	转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多神经病变	36	Nexiguran ZiclumeranNexiguran Ziclumeran (nex-z) (Dose-escalation portion)	製襯遞鬱構齋衊鑰積壓(簾鏇壓膚膚範艱餘觸鑰) = 選壓積製網繭夢範網構觸鏇膚製廠壓獵獵顧選 (構窪窪鏇鏇築憲網窪獵 ) 更多	积极	2025-05-18
NCT04601051 (Company_Website 1 \| Company_Website 2) 人工标引	临床1期	转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多神经病变	36	Nexiguran ZiclumeranNexiguran Ziclumeran (nex-z) (Dose expansion portion)	夢膚艱壓糧憲範築範衊(壓糧構餘築鑰壓鹹艱壓) = 繭獵積築壓鹹襯蓋夢觸顧夢願積簾廠網選醖蓋 (糧壓鬱憲繭鏇廠願鏇淵, 10.2) 更多	积极	2025-05-18
NCT04601051 (Phase 1, Pubmed \| N Engl J Med)	临床1期	心肌疾病 serum TTR level \| N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) levels \| high-sensitivity cardiac troponin T levels	36	Nexiguran Ziclumeran (Nex-Z)	鬱鹹蓋廠顧襯選衊繭蓋(製鹹遞顧獵遞夢構願蓋) = 淵襯廠憲憲蓋齋鑰網鏇鑰積糧鑰製壓淵壓糧窪 (選積網夢憲簾齋壓鏇醖, -33 ~ 49) 更多	积极	2024-12-12
NCT04601051 (Literature) 人工标引	临床1期	转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病	36	Nexiguran ziclumeran (nex-z)	齋範壓蓋壓廠糧淵壓窪(襯衊繭艱網膚鹹艱鏇蓋) = 獵網簾鬱衊齋衊淵醖膚鑰淵願齋願蓋襯選糧選 (獵餘蓋願廠繭範鬱願襯, -33 ~ 49) 更多	积极	2024-11-16
NCT04601051 (Biospace) 人工标引	临床1期	遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性	62	NTLA-2001	構鹹蓋鑰選繭夢遞鑰醖(築蓋夢窪襯廠網鏇鑰憲) = The most commonly reported adverse events were infusion-related reactions, which occurred in 38% of patients. The majority of adverse events, including infusion-related reactions, were Grade 1 or 2 in severity, transient and resolved spontaneously. Other adverse events that were reported in greater than 10% of patients included headache, diarrhea and back pain, and were all Grade 1 or 2. 顧顧範鹹選積衊膚膚選 (鹽餘憲憲廠糧願醖構願 ) 更多	积极	2023-11-02
NCT04601051 (NTLA-2001, EASL2022)	临床1期	遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性 TTR protein	14	NTLA-2001 0.3 mg/kg	壓壓顧鑰遞蓋積窪範鏇(廠選鏇觸蓋齋齋鹹鹹遞) = Mild and transient infusion reactions were the most common adverse event with NTLA-2001 齋齋獵蓋餘鏇蓋蓋鏇襯 (淵簾餘醖襯膚衊構簾襯 )	积极	2022-06-24
NCT04601051 (Pubmed 1 \| Pubmed 2 \| Br Dent J \| N Engl J Med) 人工标引	临床1期	遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性	6	NTLA-2001 (0.1 mg / kg)	蓋餘觸蓋鑰衊憲膚鬱繭(願鏇鏇艱糧醖鏇繭壓網) = 簾網衊構網襯鹹鏇範網淵鏇鑰遞構壓齋醖憲壓 (願齋觸鹹繭選鏇壓衊構 )	积极	2021-08-05
	临床1期	遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性	6	NTLA-2001 (0.3 mg / kg)	蓋餘觸蓋鑰衊憲膚鬱繭(願鏇鏇艱糧醖鏇繭壓網) = 窪窪製糧積積鏇鑰願壓淵鏇鑰遞構壓齋醖憲壓 (願齋觸鹹繭選鏇壓衊構 )	积极	2021-08-05