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点击蓝字关注 《中国肿瘤临床》公众号 共识 黑色素瘤分子检测及其诊疗应用的专家共识（2025版） 中国抗癌协会黑色素瘤专业委员会, 中国抗癌协会皮肤肿瘤整合康复专业委员会 摘要 黑色素瘤的分子检测可以发现一些特定的基因突变，如BRAF、NRAS、CKIT等，以及一些反映肿瘤基因组稳定性及肿瘤新生抗原形成能力的标记物，如MSI、TMB/TNB、HRD/HED、HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ等，还包括ctDNA/cfDNA/CTC/外泌体分析及MRD检测等，以及反映肿瘤免疫微环境的TLS、TIL等分析。上述生物标记物的变化与黑色素瘤的发生、发展、诊断、治疗及预后密切相关，对于疾病的诊治策略制定具有重要的指导意义。如针对BRAF突变的黑色素瘤患者可以使用BRAF抑制剂进行治疗等，ctDNA/cfDNA、CTC及外泌体分析等液体活检技术侵入性明显低于组织活检并可重复进行，不仅可以用于诊断，还可以用于治疗选择和风险评估，提供了一种监测治疗反应和疾病复发、预测转移的新方法。基于目前的研究结果，由多学科专家针对黑色素瘤的分子检测及其诊疗应用进行讨论后制定下述支持证据强度高的10条共识，旨在提供如何运用分子检测指导黑色素瘤的诊疗决策和监测疗效及预后的参考，并推动黑色素瘤的个体化精准医疗发展。 引言 黑色素瘤的治疗已进入精准医疗时代，早期识别病变特征、规范手术及分子分型指导下的系统性治疗是改善其预后的核心。分子检测在黑色素瘤的诊疗中不仅能帮助了解其发病机制及生物学特点，还能有效地指导治疗方案选择，预测患者预后和复发风险，从而提高精准诊疗的成功率。如针对BRAF基因突变的黑色素瘤患者可以使用BRAF抑制剂进行治疗等，ctDNA/cfDNA、CTC及外泌体分析等液体活检技术侵入性明显低于组织活检并可重复进行，不仅可以用于诊断，还可以用于治疗选择和风险评估，提供了一种监测治疗反应和疾病复发、预测转移的新方法[1-15]。  基于目前的研究结果，由多学科专家针对黑色素瘤的分子检测及其诊疗应用进行讨论后制定下述支持证据强度高的10条共识（表1），旨在提供如何运用分子检测指导黑色素瘤的诊疗决策和监测疗效，以及预后的参考，并推动黑色素瘤的个体化精准医疗发展。  共识1：黑色素瘤患者均行BRAF基因突变检测。临床常用聚合酶链式反应法，首选下一代基因测序法。  在黑色素瘤诊疗中，BRAF基因突变检测很重要[3,5-6,9-10,12-13,15]。采用免疫组织化学的方法进行初筛（免疫组织化学的方法方便、快速和分子检测方法的一致性较高），然后采用聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）或下一代基因测序（next-generation sequencing，NGS）进行验证。PCR法简便、快速、成本低，为常规检测方法。NGS费用高，检测速度慢，但有高通量、全面、能检测多种突变及基因异常的优势，患者经济条件允许的情况下，推荐采用NGS方法[11-13,15-17]。  BRAF突变与黑色素瘤患者预后相关。BRAF基因是原癌基因，其突变会使细胞生长和增殖不受调控，是黑色素瘤驱动基因，突变型患者总生存期更差，常与脑转移相关[5,9,11-13,16-19]。中国黑色素瘤人群中BRAF总体突变率约为25.0%（23.3%～25.9%），因检测方法及检测组织类型不同，文献报道的突变率存在差异。突变率最高的为非肢端皮肤黑色素瘤患者，约为41.7%～43.3%，而肢端和黏膜黑色素瘤的突变率分别为17.9%和12.5%[9,12-13,15-16,18-21]。BRAF基因突变常见于第600位密码子（V600），最常见V600E（80%），也有V600K（15%）和V600R/M/D/G（5%）。约5%的黑色素瘤有V600突变之外的BRAF突变和BRAF融合。某些临床特征与BRAF突变频率高相关，但不作为替代指标或决定检测的依据[9,12-13,15-16,18-20]。  BRAF的突变位点与BRAF抑制剂敏感性相关。BRAF突变黑色素瘤患者用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂靶向治疗，在晚期及辅助治疗中作用重要。常见BRAF突变分为3类：Ⅰ类BRAF V600E突变，患者对联合治疗敏感，联合用药疗效优于单药；Ⅱ类BRAF V600K突变，转移性患者反应和获益略低，但仍可获益；Ⅲ类少见突变，部分能从联合治疗获益。BRAF融合对MEK抑制剂和非特异性BRAF抑制剂有反应，也存在无反应突变。无BRAF激活突变患者不应使用BRAF抑制剂治疗。  BRAF突变与黑色素瘤预后、治疗疗效及远期生存相关。存在V600突变的晚期黑色素瘤患者，目前美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）及中国抗癌协会（CACA）指南均提示BRAF抑制剂联合MEK抑制剂是一线靶向治疗方案。该联合方案也可用于BRAF V600突变的黑色素瘤Ⅲ～Ⅳ期患者一线辅助治疗，COMBI-AD研究显示可降低复发率。目前，无针对BRAF突变ⅡB～ⅡC期黑色素瘤靶向辅助治疗数据，BRIM8研究提示ⅡC期携带BRAFV600E突变可维莫非尼辅助治疗1年。目前，BRAF突变黑色素瘤患者术后辅助治疗时间推荐1年，来自中国的多中心回顾性数据显示延长靶向辅助治疗的时间可显著降低复发转移率[9-10,12,16,19-20,22-23]，因此可酌情延长辅助治疗的时间。  建议确诊黑色素瘤后即刻进行BRAF基因突变检测，利于临床管理患者。因肿瘤异质性，同一患者原发性与转移性病灶之间分子遗传学改变存在一定差异，不同类型转移性病灶之间与原发灶的突变符合率也有区别：淋巴结与内脏转移灶与原发灶的一致性显著高于脑、皮肤转移灶。既往文献显示黑色素瘤原发灶与转移灶BRAF突变不一致率为15%～30%，此差异性受肿瘤进化、转移部位及不同检测技术共同影响[13,15-16,20]。临床需结合高灵敏度技术（如NGS）和多病灶检测以优化治疗策略。异时转移或复发可考虑二次检测，推荐对原发灶和≥1个转移灶同时进行BRAF突变检测，尤其是脑转移或快速进展患者。 共识2：建议对黑色素瘤患者行CKIT基因突变检测，用于指导KIT抑制剂靶向治疗。  黑色素瘤CKIT基因突变外显子分布广泛、异质性高。KIT是调控细胞生长和增殖的受体酪氨酸激酶，其突变可发生于所有黑色素瘤亚型，主要在黏膜和肢端病变中多见[9,18,21,24-26]。一项中国研究显示，KIT基因总体突变率为10.8%，高于西方国家；另一队列研究显示突变率为9.77%，另有研究指出KIT拷贝数增加发生率为7.4%。因此，KIT基因畸变率为17.1%，突变类型异质性高，热点突变仅占40%左右。KIT突变也存在于2%～3%慢性暴露于阳光的皮肤黑色素瘤病变中，在间歇性暴露的病变中罕见[7,9,25]。  KIT突变可能发生在基因多个“热点”上，对KIT抑制剂治疗敏感性不同。KIT抑制剂对KIT外显子11突变疗效最佳，外显子13突变部分患者应答，外显子17突变或KIT扩增患者无效[9,18,24-26]。  KIT抑制剂在KIT突变黑色素瘤中具有一定活性，治疗客观反应率（objective response rate，ORR）8%～29%，但中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）仅为2.5～4.2个月。伊马替尼增量治疗未显著提升临床获益，还增加不良反应。瑞派替尼抑制KIT原发和继发耐药突变，在转移性黑色素瘤患者中抗肿瘤活性良好，确认的ORR为23%，mPFS为7.3个月，中位缓解持续时间为9.1个月[6-7,9,22,25]。其对肿瘤缓解因既往KIT抑制剂治疗暴露而异，初治患者ORR为29%，mPFS为10.2个月；经治患者ORR为11%，mPFS为2.9个月。瑞派替尼安全性和耐受性良好，>5%患者发生的脂肪酶升高是唯一3级治疗相关不良事件，未发生4～5级事件。部分患者发生剂量调整和导致治疗中止的不良事件。  KIT突变黑色素瘤患者接受免疫治疗获益有限。接受CTLA-4抑制剂治疗的患者ORR为20%，mPFS为3.0个月，中位总生存时间（median overall survival，mOS）为11.8个月；接受程序性死亡受体-1（programmed cell death-1，PD-1）抑制剂治疗的患者ORR为35%，mPFS为3.2个月，mOS为22.5个月[9]。KIT外显子2、11、17突变对抗PD-1治疗有临床反应。同时接受抗CTLA-4和抗PD-1治疗的患者中，仅1例对2种ICI均有反应，7例对其中1种治疗有反应。  目前，多项临床指南推荐晚期KIT突变黑色素瘤患者接受KIT抑制剂靶向治疗，但国内外尚无获批用于黑色素瘤标准治疗的KIT抑制剂。因为黑色素瘤KIT基因突变类型分布广泛，且常规检测方法通量有限、易漏检，所以仍推荐使用NGS技术提高检出率。  共识3：建议对黑色素瘤患者行NRAS基因突变检测，并可选择相应靶向治疗药物。  NRAS突变存在于约15%的皮肤、肢端和黏膜黑色素瘤中，与预后不良相关。其是一种GTP酶，可激活信号传导通路，导致细胞生长和增殖。目前，认为NRAS突变患者存在KIT及BRAF突变概率低，可辅助识别无法从其他分子检测获益的患者，且影响免疫治疗疗效[18,21,27]。  黑色素瘤中NRAS基因突变主要集中于第2外显子和第3外显子热点区域，其中Q61R和Q61K为最常见的亚型[6,9,27-30]。可以采用PCR方法包括Sanger测序、ARMS方法进行检测，首选NGS方法，检测全面且准确性高。  MEK抑制剂如妥拉美替尼等对NRAS突变的晚期黑色素瘤有一定疗效。妥拉美替尼是选择性MEK1/MEK2抑制剂，通过抑制MEK1/MEK2激酶活性发挥抗肿瘤作用。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的一项单臂、多中心关键Ⅱ期注册临床研究结果显示，其针对晚期NRAS突变黑色素瘤患者的Ⅱ期关键注册临床研究纳入100例患者，截至2023年2月19日，经独立评审委员会评估，有效性分析集中经确认的ORR为34.7%，mPFS为4.2个月，疾病控制率（disease control rate，DCR）为72.6%，1年生存率为57.2%，既往接受过免疫治疗的ORR达到39.1%[31]。2024年3月中国国家食品药品监督管理局批准妥拉美替尼胶囊上市，适用于含抗PD-1/程序性死亡配体（programmed death-ligant 1，PD-L1）治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者。其是我国自主研发的首款MEK抑制剂、全球首个且唯一获批针对NRAS突变晚期黑色素瘤适应证的MEK抑制剂。  共识4：黑色素瘤患者建议行NTRK1-３、ROS1、ALK、RET及BRAF基因融合等检测，尤其在难治性病变的多线治疗之后，可能为特定亚型的黑色素瘤诊疗筛选到新的靶向药物，如Spitz痣恶变而来黑色素瘤。  对于黑色素瘤，常规基因突变检测可能无法检测到一些不常见的基因驱动因素，如NTRK1-3、ROS1、ALK、RET及BRAF等基因的突变或融合[18,32-34]。为了全面识别这些潜在的驱动突变，建议通过全外显子组测序来检测ROS1、ALK及RET等基因的异常，同时也能检测到部分基因融合。RNA转录组测序对基因融合的检测具有更高的灵敏度，尤其在多线治疗后出现的难治性病变中，转录组测序可能为黑色素瘤的治疗提供新的靶向药物选择，如Spitz痣恶变而来黑色素瘤[18,33-34]。  NTRK1-3的融合在黑色素瘤的各个亚型中不常见（<1%）。在肺癌中更常见的ALK、ROS1和RET的融合在黑色素瘤的各个亚型中并不常见（<1%的发生率）。在黑色素瘤中有个案报道显示拉罗替尼或恩曲替尼用于NTRK融合，克唑替尼或恩曲替尼用于ROS1融合，曲美替尼用于BRAF融合，以及克唑替尼用于ALK融合均显示出一定的疗效[18,33-34]。  共识5：黑色素瘤患者可行NF1、RET、CDKN2A、SWI/SNF、TERT、TP53、cyclin D1及CDK4等基因变异的检测，以了解其生物学行为并筛选可能的靶向药物。  NF1、RET、CDKN2A、SWI/SNF、TERT、TP53,CDK4等基因异常也经常在黑色素瘤中出现[22]。NF1、CDKN2A及TP53等部分抑癌基因的缺失会导致下游信号通路的活化，可以针对其下游分子进行靶向治疗，如MEK抑制剂、MDM2抑制剂等[6,18,34]。cyclin D1和CDK4的异常在黑色素瘤尤其是肢端黑色素瘤中常见，与黑色素瘤的发生关系密切，cyclin D1在黑色素瘤中的异常主要表现为其编码基因CCND1扩增和蛋白表达升高；CDK4在黑色素瘤中的异常可表现为基因扩增或点突变，CDK4的扩增可能对免疫治疗和靶向治疗都有影响[6,35-36]。  共识6：具有潜在免疫治疗效用的生物标志物检测如PD-L1、TMB/TNB、微卫星不稳定和DNA错配修复蛋白缺陷及HED对抗PD-1等免疫检查点抑制剂治疗策略选择有很大的帮助，建议进行检测并根据结果选择治疗方案。  黑色素瘤组织的PD-L1检测有助于治疗方案选择和预后判断。PD-L1是一种共刺激分子，可由肿瘤细胞和巨噬细胞等表达，抑制T细胞介导的抗肿瘤反应，PD-1与PD-L1结合抑制T细胞活化。抗PD-1/PD-L1治疗是黑色素瘤主要治疗方式，占据重要地位[27-28,35,37-42]。PD-L1的免疫组织化学检测有助于识别对免疫检查点抑制剂有反应的患者。在PD-L1免疫组织化学染色中，肿瘤细胞阳性比例分数（tumor proportion score，TPS）和综合阳性评分（combined positive score，CPS）是核心评分指标，用于评估PD-L1表达水平并指导免疫治疗药物选择。TPS指PD-L1阳性肿瘤细胞占比，仅统计肿瘤细胞膜染色；CPS指每100个肿瘤细胞中，PD-L1阳性肿瘤细胞与相关免疫细胞总和。TPS侧重肿瘤细胞自身表达，CPS更全面反映肿瘤微环境，二者适用于不同癌种和治疗药物。定义临床相关的PD-L1表达升高水平阈值取决于抗体和平台，临床选择需结合抗体说明书、检测平台及癌种特性，关注检测动态性和异质性。目前，黑色素瘤PD-L1染色尚无指南推荐用TPS还是CPS。高PD-L1表达（>5%）可能是抗PD-1或联合抗CTLA-4治疗的有效标志，但不应将黑色素瘤PD-L1表达检测作为免疫治疗决策依据。PD-L1表达能否区分免疫检查点抑制剂治疗获益患者受诸多方面因素影响：如IFN-γ等信号通路、STAT3及NF-κB通路情况、MAPK或PI3K/Akt通路等调节PD-L1表达；肿瘤微环境中免疫细胞可表达PD-L1，且表达存在时空异质性；不同试验用不同抗体，无统一阳性截断值；肿瘤细胞可以同时表达其他多种免疫检查点，如TIGIT、LAG-3、TIM-3、CTLA-4等以逃避免疫系统的监测等[4,35,37,43-47]。  肿瘤突变负荷/肿瘤新生抗原负荷（tumor mutation burden，TMB/tumor neoantigen burden，TNB）检测等反映肿瘤新生抗原产生的概率，可能预测抗PD-1等免疫治疗的疗效。TMB是指基因组区域体细胞非同义突变密度（mut/Mb），间接反映肿瘤新抗原产生能力，可预测免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）疗效，高TMB患者可能更获益。检测方法包括组织样本（标准为全外显子测序）或液体活检（bTMB），但不同平台阈值未统一，临床应用仍具探索性。TNB是指量化的肿瘤细胞新抗原数量，通过算法预测免疫原性肽段，可作为TMB的补充指标[48]。高TNB与更优PFS/OS相关，可能提升ICI响应率。TMB和TNB在黑色素瘤的免疫治疗中都扮演着重要的角色，其可以相互补充，共同指导临床治疗决策[39,48]。  微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）和DNA错配修复蛋白缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）检测有利于预测抗PD-1治疗的反应。微卫星是基因组上长度为1～6 bp的短串联重复序列，在DNA复制时该区域碱基容易发生突变，正常情况下错配修复蛋白（mismatch repair protein，MMR）可修复突变的碱基。若体内dMMR容易导致高度MSI的发生。肿瘤细胞发生MSI，肿瘤组织的突变负荷亦随之增加，最终可能使新抗原产生的机会增多，产生的新抗原刺激特异性T淋巴细胞增殖并对肿瘤组织进行浸润。MSI和dMMR的检测方法主要通过组织病理学、分子生物学以及基因组学手段来实现。常见的MSI检测方法包括PCR法和NGS。尽管MSI与某些肿瘤类型（如结直肠癌、胃癌等）密切相关，但目前大部分研究表明，黑色素瘤的MSI状态较为少见。黑色素瘤通常不表现出MSI，且其突变特征与其他类型的肿瘤有所不同。研究表明，携带高度MSI的黑色素瘤患者对ICBs治疗应答率增高，与其他瘤种一样，存在高度MSI的黑色素瘤可以选择抗PD-1治疗[41,49]。因此，尽管黑色素瘤并不常见MSI，仍建议对存在该特征的患者进行MSI检测，以帮助临床决策。  HLA-Ⅰ类抗原进化多样性（human leukocyte antigen class Ⅰ evolutionary divergence，HED）检测可能对免疫治疗的反应具有一定的帮助。HED是定量评估HLA-A、HLA-B、HLA-C等位基因间序列差异的指标，通过计算肽结合域的氨基酸序列差异（如Grantham距离）反映抗原呈递多样性。HLA-Ⅰ类分子（如HLA-A/HLA-B/HLA-C）通过呈递肿瘤抗原肽激活CD8+T细胞，其多态性决定免疫肽库的广度。高HED基因型可产生更多样化的免疫肽，增强对ICI治疗的反应。高HED患者对ICI（如抗PD-1）的生存获益更为显著，因其MHC-Ⅰ复合物完整性更高（43%低表达者对抗CTLA-4耐药）。高HED肿瘤微环境呈“炎症型”，富含CD4+Tcm、Th1样细胞和滤泡性B细胞，抑制性细胞较少，促进抗原呈递。因此，HED检测通过评估HLA多样性不仅可以预测免疫治疗的效果，还可以揭示肿瘤免疫肽的多样性和肿瘤微环境的特点，指导黑色素瘤免疫治疗的精准分群及机制研究，其是兼具预测和生物学意义的新型生物标志物[6,38,41,44]。 共识7：生物标志物如肿瘤浸润性肿瘤细胞、3级淋巴结构及肿瘤浸润性B细胞等可作为临床研究的伴随研究进行检测。  肿瘤浸润性肿瘤细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）与免疫治疗应答密切相关，主要由CD8+T细胞等组成，通过杀伤肿瘤细胞或调控免疫微环境发挥抗肿瘤作用。TILs分布与密度影响免疫治疗疗效，肿瘤实质内TILs浸润与免疫检查点抑制剂应答显著相关，提示预后更佳。TILs检测依赖免疫组织化学技术，采用“免疫评分”系统分层。肿瘤实质内高密度的TILs浸润被视为结果预后良好和免疫治疗应答的积极标志[6-41,45-46,50]。  肿瘤相关的3级淋巴结构（tertiary lymphoid structure，TLS）及肿瘤浸润性B细胞（tumor infiltrating B cell，TIB）反映肿瘤免疫微环境，与免疫治疗疗效及预后紧密相关。TLS是后天性产生的有组织的免疫细胞聚集体，出现于多种组织中，由多种细胞和组织组成[48]。成熟TLS包含生发中心，是其重要特征。B细胞浸润及TLS形成与患者对ICI治疗的应答呈正相关，与好的预后紧密相关。TIB作用更关键，TLS中B细胞成为抗瘤功能的关键[43,45-46,49,51]。国内关于黑色素瘤中TLS与免疫治疗疗效、预后间的关系存在争议[28,43,45-46,50,52-54]，有待进一步研究。  共识8：基因表达谱检测在黑色素瘤患者中的临床意义未知，但可用于风险分层和预后预测。  基因表达谱检测（gene expression programming，GEP）有多种类型，可用于黑色素瘤诊断及预后分析。Myriad myPath的GEP基因表达分析鉴别黑色素瘤和痣的敏感性为90%，特异性为91%，但需进一步研究确定其诊断准确性和临床应用。31-GEP（decision Dx-黑色素瘤）通过分析特定基因表达水平评估皮肤黑色素瘤患者转移风险，已通过前瞻性验证，能提供独立于分期的预后信息，将患者分为低、中、高不良结局风险[55-61]。需要对前瞻性收集的独立队列进行验证研究，以确定分子预后。GEP检测作为美国癌症联合委员会（AJCC）分期和其他显著临床病理变量补充，或作为多学科决策一部分，指导生存监测、SLNB和辅助治疗的临床效用。  共识9：具有潜在预后效用的生物标志物如CCNE1、Ki-67、GNAQ/11、CYSLTR2、PLCB4、BAP1、SF3B1及EIF1AX等检测因方法复杂且尚存争议，可以作为临床研究的伴随研究进行检测。  细胞周期蛋白E1（cyclin E1, CCNE1）是细胞周期由G1期向S期转变的关键调节因子，其能够激活细胞周期蛋白依赖性激酶2（cyclin-dependent kinase 2, CDK2），使其进入S期并促进DNA复制。CCNE1的过度表达通过加速S期进入、影响中心体扩增和刺激有丝分裂进程加速，从而解除对G1/S和G2/M期细胞周期的调控。CCNE1不具有开发靶向药物的条件，但可以通过筛选CCNE1合成致死基因和药物分子是解决CCNE1扩增肿瘤的可行方案。  使用QuantiGene Plex DNA测定法检查490份肢端黑色素瘤样本的CCNE1拷贝数，发现在28.30%的患者观察到CCNE1拷贝数增加，其中3.16%的患者同时携带CCNE1拷贝数增加和BRAF突变，4.34%的患者同时携带CCNE1拷贝数增加和NRAS突变。CCNE1拷贝数增加患者的mPFS时间短于无CCNE1拷贝数增加的患者（17.0个月vs. 27.0个月，P=0.002）。在接受化疗的队列中（n=82），CCNE1拷贝数增加患者的mPFS时间短于无CCNE1拷贝数增加的患者（4.8个月vs.7.4个月，P=0.006）。因此，CCNE1拷贝数增加是肢端黑色素瘤患者PFS的独立预后标志物[6,62]。上述研究提示，CCNE1拷贝数增加在肢端黑色素瘤中较为常见，可能是预测肢端黑色素瘤患者接受化疗后结果的生物标志物。  生理条件下Ki-67表达从有丝分裂的G1-S-G2期一直增加，但在M期之后迅速降低，在G0期基本不再表达，所以Ki-67的表达水平代表了细胞增殖的活跃程度，而且Ki-67水平越高，说明处于分裂阶段的细胞越多，细胞分裂越活跃。Ki-67表达与早期皮肤黑色素瘤的预后相关，Ki-67表达水平越高预后越差，Ki-67有可能成为中国早期皮肤黑色素瘤独立预后因素[24,26]。  在284例黏膜黑色素瘤患者的DNA中GNAQ/11外显子4和外显子5的突变检测中发现GNAQ/11的总体突变频率为9.5%，GNAQ和GNA11突变的发生率分别为4.6%和4.9%。GNAQ/11外显子5的突变仅发生在密码子209中。GNAQ（Q209L）是最普遍的变异。GNAQ突变（16.0个月vs. 26.0个月，P=0.031）或GNA11突变（15.0个月vs. 26.0个月，P=0.039）黏膜黑色素瘤患者的中位总生存期分别显著短于野生型GNAQ和GNA11患者[30]。这表明GNAQ和GNA11突变在黏膜黑色素瘤中频繁发生，可能是黏膜黑色素瘤的预后因素，并且可能是黏膜黑色素瘤靶向治疗的潜在靶点。  共识10：ctDNA/cfDNA、CTC、MRD及外泌体分析等液体活检技术有望成为黑色素瘤早期辅助诊断、伴随诊断、治疗监测及预后评估的有力工具。  液体活检技术在肿瘤临床诊断治疗领域应用广泛，是实现“个体化精准医疗”的重要手段。与传统侵入式组织活检相比，其具有依从性佳、标本易获取、特异性好等优势，还能克服肿瘤异质性，实现精准的肿瘤辅助诊断等[1,3,63]。常见的液体活检包括ctDNA、cfDNA、CTC、MRD等[2-3,11,37,64-65]。  ctDNA检测能监控肿瘤进程，确定癌症治疗耐药机制，无组织样本时可辅助检测MM可驱动基因。cfDNA是外周血液循环中所有DNA片段，包含ctDNA[63]。ctDNA对MM早期筛查有临床意义，但需大量数据验证，还可协助监测和早期判断MM复发与转移[1-3,8,63]。  CTC检测可用于黑色素瘤进展/不良预后早期预警，现阶段其指导用药等作用仅限于科研探索。CTC是从实体肿瘤病灶脱落进入血液循环的肿瘤细胞，携带有肿瘤相关信息。通过单细胞测序可减少肿瘤异质性干扰。在黑色素瘤中，CTC可用于早期诊断，研究表明其检测阳性与6个月无复发生存率降低显著相关[2-3,8,37,65]，提示CTC与黑色素瘤复发有关，评估CTC有助于识别复发风险。  MRD通过ctDNA/cfDNA和CTC等肿瘤来源的分子异常，发现影像学（包括正电子发射计算机断层显像）或传统实验室方法不能发现的潜在病灶，代表着肿瘤的持续存在和临床进展可能[2,11,17,64,66]。如早中期肺癌MRD研究成果在Cancer Discovery期刊上发表，结果显示MRD检测持续阴性人群的无复发生存率达到96.8%，可能代表一类潜在治愈的人群；对于复发风险比较高的Ⅱ～Ⅲ期肺癌，患者MRD转阳或复发的高峰出现在术后18个月左右[64]。基于 NGS的ctDNA突变检测是目前实体瘤MRD检测的最常用方法，按照是否进行个性化探针设计分为群体定制和个性化定制策略，MRD的分析则根据是否参考肿瘤组织突变信息分为 tumor-informed 分析和 tumor-agnostic/naïve 分析策略[11]。MRD的检测及分析可辅助临床医师更早地识别复发高风险患者，为后续临床决策提供依据。目前，有研究显示MRD检测与黑色素瘤远处无转移生存期、无进展生存期等有关，还能提前检测复发，区分真性与假性进展[2,11,64]。MRD检测对黑色素瘤治疗反应监测、辅助治疗风险分层和治疗后监测具有重要意义，但目前检测方法、结果解读和临床研究尚存争议且数量较少，故其临床应用价值尚需探讨。  肿瘤源性外泌体及其相关标志物，如PD-L1等检测可能作为预后及免疫治疗疗效预测因素。Exo是肿瘤细胞及辅助细胞分泌的小型膜囊泡，含丰富生物学信息。与CTC相比，外泌体分泌量更大、更易富集，能保护核酸物质。既往研究提示，外泌体携带的分子可能影响黑色素瘤细胞生长，其某些标志物有潜在临床应用价值[3,37,44,65]。外泌体作为生物标志物有诊断和辅助筛选免疫治疗反应的潜力，但在黑色素瘤的诊断与治疗应用仍处于研究阶段，需更多临床数据验证。  黑色素瘤的分子检测可以发现一些特定的基因突变以及一些反映肿瘤基因组稳定性及肿瘤新生抗原形成能力的标记物等，包括液体活检及反映肿瘤及免疫微环境的TLS、TIL等分析。这些生物标记物的变化与黑色素瘤的发生、发展、诊断、治疗及预后密切相关，对于疾病的诊治策略制定具有重要的指导意义。尤其是ctDNA/cfDNA、CTC、MRD及外泌体分析等液体活检技术侵入性明显低于组织活检并可多次重复进行，通过分析体液中这些特异性成分不仅可以用于诊断，还可以用于治疗选择和风险评估，提供了一种监测治疗反应和疾病复发、预测转移的新方法。基于目前的研究结果，本指南提供了关于如何进行分子检测并运用这些检测结果指导治疗和监测的专家共识，将推动黑色素瘤的个体化精准医疗的发展。然而，部分技术的临床转化不足、生物标志物标准化缺失及药物可及性限制仍是主要瓶颈。未来需通过多中心研究、技术标准化和政策支持，推动共识的持续优化与落地，最终实现个体化诊疗的全面升级。  End 共识编写专家委员会 专家组组长：  杨吉龙　天津医科大学肿瘤医院  高天文　空军军医大学附属西京医院  专家组成员（按姓氏笔画排列）：  王玉栋　河北医科大学第四医院  王　晋　天津市中医药研究院皮肤病医院  孔蕴毅　复旦大学附属肿瘤医院  付来华　中国医学科学院肿瘤医院深圳医院  邢卫斌　天津市中医药研究院皮肤病医院  邢汝维　天津医科大学肿瘤医院  朱栋元　山东省肿瘤医院  朱惠军　杭州市第三人民医院  朱冠男　南方医科大学附属皮肤病医院  刘晓洁　天津市中医药研究院皮肤病医院  刘新兰　宁夏医科大学总医院  孙　伟　复旦大学附属肿瘤医院  孙国贵　华北理工大学附属医院  李　涛　浙江省肿瘤医院  杨　蕴　天津医科大学肿瘤医院  邹征云　南京大学医学院附属鼓楼医院  宋建民　中国人民解放军940医院  张晓伟　复旦大学附属肿瘤医院  张　超　天津医科大学肿瘤医院  张　鹏　河南省肿瘤医院  陈　勇　复旦大学附属肿瘤医院  林　晶　福建省肿瘤医院  赵　纲　天津医科大学肿瘤医院  姚　煜　西安交通大学第一附属医院  贾东东　浙江省肿瘤医院  徐　宇　复旦大学附属肿瘤医院  章必成　武汉大学人民医院  粟　娟　中南大学湘雅医院  执笔人：  杨吉龙　天津医科大学肿瘤医院  引用本文： 中国抗癌协会黑色素瘤专业委员会, 中国抗癌协会皮肤肿瘤整合康复专业委员会. 黑色素瘤分子检测及其诊疗应用的专家共识（2025版）[J]. 中国肿瘤临床, 2025, 52(20): 1027-1034. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2025.20250871 版权声明： 本文为《中国肿瘤临床》原创文章，其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请在本文留言中获得授权，并在转载文章开头显示注明“原文刊发于《中国肿瘤临床》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！

作为一家肿瘤专科研究型医院，中国药科大学附属上海高博肿瘤医院始终秉持“患者需求至上”与科研创新并重的理念，依托高校的高素质人才培养和前沿科学研究，以研究者（PI）为核心，不断提升临床研究效率与质量，加速赋能推进生物医药创新成果转化，为患者创造更多生命的希望。 目前我院正在开展一项“评价YB-01在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征、免疫原性及初步有效性的开放、多中心、剂量递增和剂量扩展的 I 期临床研究 ”。 本临床试验已获得国家药品监督管理局及上海高博肿瘤医院伦理委员会批准。 现本着自愿参加的原则，招募受试者参加试验。 试验药物： 作用机制：注射用 YB-01是一种针对MUC1的蛋白疫苗，MUC1蛋白免疫可增强体液和细胞介导的免疫反应，共同作用杀伤肿瘤细胞。 药物类型：治疗用生物制品 适应症：晚期实体瘤 如成功入组受试者将接受以下研究方案：每周一次的YB-01肌肉注射给药，一共给药4次。如果没有出现剂量限制性毒性（DLT），并且医生认为可能会有临床获益，受试者将可以进入维持治疗期，在第36天和第50天(±1 天，每两周）接受肌肉注射YB-01，共计给药两次；再然后第78天、第106天、第 134天和第162天(±3天）接受每4周一次的YB-01肌肉注射。 参加本研究的主要入组标准： 1. 75≥年龄≥18 周岁，性别不限； 2. 经组织学或细胞学确诊为晚期实体瘤患者，经标准治疗失败或无标准治 疗或经研究者评估对标准治疗不耐受或现阶段不适用标准治疗； 主要排除标准： 1. 接受治疗前4 周内进行过大型外科手术或计划择期进行大型外科手术； 接受治疗前尚未从之前任何有创性操作中完全恢复； 2. 妊娠期、哺乳期妇女； 3. 曾接受过实体器官移植或异基因造血干细胞移植，或首次接受研究药物前 3 个月内接受过自体造血干细胞移植，或计划在本研究期间接受异基因造血干细胞移植或实体器官移植； 4. 既往有明确的神经或精神疾病史； 5. 活动性乙肝或丙肝患者，活动性梅毒患者； 6. 在首次使用研究药物前4 周内接受过其他未上市的临床研究药物或治疗； 7. 免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病； *您是否符合入组标准以最终全面的检查结果及研究医生评估为准。 联系我们 如果您有兴趣了解更多详细的信息，或者您有任何疑问，请联系我们。我们将遵照要求对您的个人信息严格保密。热忱欢迎您的报名与参与。 扫码填写信息登记 联系人：周老师（15900895416） 老师（19121971852） 专家介绍 周俊  中国药科大学附属上海高博肿瘤医院 医疗副院长兼消化肿瘤科主任 原同济大学附属东方医院主任医师 临床试验门诊：每周二上午 主任医师、硕士生导师 擅长领域 主攻消化系统肿瘤，擅长胃癌、肠癌及肝胆胰恶性肿瘤的细胞治疗、分子靶向和免疫治疗、抗肿瘤新药临床研究。 社会任职 中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌专家委员会委员兼秘书中国临床肿瘤学会(CSCO)胆道肿瘤专家委员会委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)放射介入治疗专家委员会委员中国临床肿瘤学会(CSCO)智慧医疗专家委员会会员 更多相关推荐 临床试验 | 小细胞肺癌患者临床试验招募 临床试验 | 针对晚期胆管癌患者的II期临床试验招募解读 临床试验 | 周俊主任解读CVL237片治疗PTEN缺失的晚期实体瘤患者临床试验招募 临床试验 | 周俊主任解读针对晚期实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱa期临床试验招募 临床试验 | 周俊主任解读妥拉美替尼联合阿法替尼在晚期非小细胞肺癌患者临床试验招募 周俊主任解读 K-13 联合 PD-1 单抗、多西他赛治疗晚期恶性实体瘤患者临床试验招募 临床试验 | 周主任解读NHWD-870HCl治疗晚期中线癌成人及青少年患者的多中心、开放、单臂、II期临床研究受试者招募 临床试验 | 多西他赛聚合物胶束腹腔灌注在恶性腹腔积液患者的临床试验招募解读 供稿 | GCP中心   专业审核 | 周俊 咨询挂号点击下方图片