Vemurafenib

关注并星标CPHI制药在线根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网 4 月 29 日的最新公示，上海复星医药产业发展有限公司申报的 FCN-159 片，拟被纳入突破性治疗品种，其对应的适应症为儿童朗格汉斯组织细胞增生症（LCH）。公开信息表明，FCN-159 片是复星医药研发的创新型小分子化学药物芦沃美替尼（曾用名：复迈替尼） 。此前，该产品已有两项上市申请获得 CDE 受理，并被纳入优先审评程序。这两项适应症分别为：成人树突状细胞和组织细胞肿瘤的治疗，以及 2 岁及以上儿童 1 型神经纤维瘤病（NF1）相关的丛状神经纤维瘤（PN）的治疗。       截图来源：CDE官网PART01认识 MEK1/2 抑制剂MEK1/2，全名丝裂原活化蛋白激酶激酶 1 和 2（Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 1/2） ，它处于 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路的核心位置，负责将来自上游 RAF 的激活信号，精准无误地传递给下游的 ERK，从而调控细胞的增殖、分化、生存和代谢等一系列关键过程。正常情况下，MEK1/2 能确保细胞的生长、分裂等活动都在正确的轨道上进行 。然而，当身体受到各种致癌因素的影响，如长期暴露在紫外线、化学物质或病毒感染下，RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路就可能出现异常激活。此时，MEK1/2 持续处于激活状态，不断向下游传递错误的信号，就会导致细胞疯狂增殖、无法正常凋亡，最终引发肿瘤的形成和发展 。在许多恶性肿瘤中，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌等，都能检测到 MEK1/2 的异常激活。复星医药凭的FCN-159 片是一款高选择性的 MEK1/2 抑制剂，能够精准地识别并结合 MEK1/2 蛋白，通过抑制 MEK 激酶的磷酸化，有效阻断下游 ERK 蛋白的磷酸化，从而阻滞细胞周期于 G0/G1 期，诱导癌细胞凋亡 。此次复星医药拟被纳入突破性治疗疗法的适应症朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是组织细胞肿瘤的亚型之一，已经被收录至《中国第一批罕见病目录》。组织细胞肿瘤是指起源于单核吞噬细胞系统或向单核吞噬细胞系统细胞分化的肿瘤。它是一种以MAPK信号通路激活为主要特征的克隆性血液系统肿瘤，目前手术治疗、放化疗、骨髓移植等治疗手段的疗效十分有限，患者预后仍然较差。     PART02临床数据在一项多中心、开放标签、单臂、非随机、1 期剂量递增试验中，19 名 18 - 70 岁的 NF1 相关丛状神经纤维瘤患者参与其中，他们被分成 4 组，分别接受口服不同剂量（4mg、6mg、8mg、12mg）的 FCN-159 治疗，每日一次 。在疗效分析的 16 例患者中，所有患者的肿瘤体积都出现了减小，其中 6 例（37.5%）患者获得了部分缓解（PR） ，最大的肿瘤缩小率更是高达 84.2%在安全性方面，虽然所有 19 例患者都观察到了药物治疗相关的不良事件（TEAE），但大多数为 1 级或 2 级，属于轻度到中度的不良反应 。纳入剂量限制性毒性（DLT）分析的患者中，8 例接受 8mg 治疗的患者仅有 1 例报告了 DLT，3 例接受 12mg 治疗的患者中有 3 例报告了 DLT ，最大耐受剂量确定为 8mg 。这表明 FCN-159 片在治疗剂量范围内具有良好的耐受性，不良事件可控，患者能够较好地接受治疗 。在 2023 年 6 月美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上展示的 FCN-159 在成人 NF1 的 1/2 期研究结果汇总分析中，进一步证实了其出色的疗效 。研究结果显示，FCN-159 治疗成人患者的客观缓解率（ORR）达到了 45.1% ，这一数据再次证明了 FCN-159 片在治疗 NF1 相关丛状神经纤维瘤成人患者上的显著效果 。除了在 NF1 相关丛状神经纤维瘤治疗上的突出表现，FCN-159 片在其他拟开发适应症上也展现出了巨大的潜力 。在组织细胞肿瘤的治疗研究中，FCN-159 片同样表现出色 。在一项在中国开展的多中心、开放标签、单臂 2 期临床试验中，共纳入了 30 例患者（其中 1 例患者因未满足 LCH 诊断标准而从基线和疗效分析中排除） 。截至数据截止日期（2024 年 2 月 2 日），中位随访时间为 16.2 个月 。独立评审委员会（IRC）根据 PET 反应标准（PRC）评估的总缓解率（ORR）高达 82.8%（24/29，其中 14 例完全代谢缓解 CMR、10 例部分代谢缓解 PMR） ，研究者根据 PRC 评估的 ORR 为 75.9%（22/29，其中 12 例 CMR、10 例 PMR） ，中位至缓解时间均为 2.9 个月 。对于 IRC 和研究者分别根据 RECIST 1.1 基线评估存在靶向病灶的 16 例、13 例患者，其 ORR 分别为 56.3%、46.2% ，中位至缓解时间分别为 3.0 个月、3.4 个月 。在安全性方面，虽然大多数患者出现了治疗相关不良事件，但多为 1 - 2 级，严重不良事件发生率低，且均与研究药物无关 。这一研究结果表明，FCN-159 片对组织细胞肿瘤患者具有显著疗效，且药物治疗耐受性良好，不良事件可控 。对于晚期实体瘤和低级别脑胶质瘤等疾病，FCN-159 片目前也正在积极开展临床试验 。从前期的研究数据和初步结果来看，FCN-159 片在抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡等方面展现出了积极的作用 ，有望为这些疾病的治疗提供新的有效手段 。本次芦沃美替尼用于治疗儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症拟纳入突破性治疗品种，意味着这款产品有望在不久的将来为这种儿童罕见病带来新的治疗选择。PART03目前全球 mek 抑制剂竞争格局在全球医药市场中，MEK 抑制剂领域的竞争可谓是硝烟弥漫，目前全球总共有 5 款 MEK 抑制剂获批上市，在国内上市的有 3 款 。这 5 款抑制剂各有千秋，在不同的肿瘤治疗领域发挥着重要作用 。诺华的曲美替尼（Trametinib），商品名为 Mekinist，是全球首款上市的 MEK 抑制剂 。2013 年 5 月，它首次获 FDA 批准，用于治疗具有 BRAF V600E 或 V600K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤 。曲美替尼不仅能单独使用，还能与 BRAF 抑制剂达拉非尼（Dabrafenib）联合使用 。这种联合疗法在 2014 年 1 月获得 FDA 批准，用于治疗 BRAF V600E 或 V600K 突变的转移性非小细胞肺癌。辉瑞的比美替尼（Binimetinib），商品名为 Mektovi 。2018 年 6 月，它与恩考芬尼（Encorafenib）联合获批，用于治疗 BRAF V600E 或 V600K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤 。阿斯利康的司美替尼（Selumetinib），商品名为 Koselugo 。2020 年 4 月，它获批用于治疗 2 岁及以上儿童的 Ⅰ 型神经纤维瘤病（NF1）相关的丛状神经纤维瘤 ，这是首个获批用于治疗 NF1 的药物，填补了该领域的治疗空白 。司美替尼能够特异性地抑制 MEK1/2，阻断肿瘤细胞的生长信号传导，从而达到治疗肿瘤的目的 。在针对 NF1 相关丛状神经纤维瘤的临床试验中，司美替尼表现出了良好的治疗效果，显著改善了患者的病情 。罗氏的考比替尼（Cobimetinib），商品名为 Cotellic 。2015 年 11 月，它与维莫非尼（Vemurafenib）联合获批，用于治疗 BRAF V600E 或 V600K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤 。考比替尼通过抑制 MEK1/2 的活性，协同维莫非尼增强对 BRAF 突变黑色素瘤细胞的抑制作用 。上海科州药物研发有限公司的妥拉美替尼（Tolametnib），商品名为科露平 。2024 年 3 月，它获批用于含抗 PD - 1/PD - L1 治疗失败的 NRAS 突变晚期黑色素瘤患者 ，是全球首个获批用于 NRAS 突变黑色素瘤的靶向药物 。妥拉美替尼在结构上与其他 4 款 MEK 抑制剂不同，有效解决了已有药物的安全性问题，提高了靶点抑制作用，活性更高，药代动力学性质更佳 。在针对 NRAS 突变晚期黑色素瘤患者的临床试验中，妥拉美替尼展现出了良好的疗效和安全性。面对如此激烈的竞争格局，复星医药的 MEK1/2 抑制剂依然展现出了独特的竞争优势和广阔的前景 。如上文所述复星医药的 FCN-159 片在多项临床试验中和安全性上表现出色 。在适应症拓展方面，复星医药展现出了前瞻性的布局 。目前，除了在 NF1 相关丛状神经纤维瘤和组织细胞肿瘤等领域取得显著进展外，FCN-159 片还在积极开展针对晚期实体瘤和低级别脑胶质瘤等多种疾病的临床试验 。这一广泛的适应症拓展策略，使得 FCN-159 片能够覆盖更多的患者群体，满足不同患者的治疗需求 。一旦在这些新的适应症上取得突破，复星医药的 MEK1/2 抑制剂将在市场中占据更有利的地位 。PART04复星医药创新之路复星医药自 1994 年成立以来，始终将创新视为企业发展的核心驱动力，在创新药领域走出了一条坚定而辉煌的发展之路 。复星医药在创新药和高值器械领域进行了广泛而深入的布局，成果斐然 。在创新药方面，其产品聚焦实体瘤、血液瘤、免疫炎症等核心治疗领域 。2019 年，中国首个生物类似药汉利康（利妥昔单抗注射液）获批上市，打破了国外药企在该领域的长期垄断，为国内淋巴瘤患者带来了质优价廉的治疗选择 ，开启了复星医药创新药发展的新篇章 。此后，复星医药不断取得突破，中国首个自主研发的中欧美获批生物类似药汉曲优（曲妥珠单抗注射液，美国商品名：HERCESSI，欧洲商品名：Zercepac）成功上市，为全球乳腺癌和胃癌患者提供了新的治疗方案 ；中国首个获批上市的 CAR-T 细胞治疗产品奕凯达（阿基仑赛注射液），为癌症治疗带来了革命性的突破，让更多癌症患者看到了治愈的希望 ；全球首个获批一线治疗小细胞肺癌的抗 PD-1 单抗汉斯状（斯鲁利单抗注射液），更是在肺癌治疗领域取得了重大进展，惠及全球超 7.5 万名患者 。在医疗器械领域，复星医药同样积极布局，不断引入先进技术和产品 。2024 年 6 月，复星医药与直观医疗联营公司直观复星总部产业基地在上海浦东张江启用，进一步加速达芬奇手术系统的国产化进程，真正实现 “中国制造、共同研发、全球销售” ，推动了我国高端医疗器械产业的发展 。2024 年 3 月，用于肺部结节等早诊早治的 Ion 支气管导航操作系统获得国家药监局批准，将帮助更多肺癌患者通过更微创的方式获得早期的诊断和治疗。此外，复星医药还在神经系统疾病领域布局了磁共振引导超声聚焦（磁波刀）、自由移动式 CT 和无液氦脑磁图仪等全球 领先的创新技术和产品 ，致力于为脑重大疾病的精准诊疗提供整体解决方案 。从实验室到临床，从中国到世界，复星医药正朝着 “重磅炸弹” 的目标全速前进。随着药物的获批上市，它将为无数患者驱散病痛阴霾；而复星医药也将继续以创新为笔，在全球医药舞台上书写更多 “中国奇迹”！参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Apr 29,2025,From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]【2024 EHA】ORR 82.8%,,MEK1/2抑制剂复迈替尼（FCN-159）治疗组织细胞肿瘤2期数据披露.Retrieved Jun 14,2024,From https://mp.weixin.qq.com/s/-VMGcI2oomZvQi2onoddig  [3]全球研发动态|筑希望之堤,芦沃美替尼助力罕见病诊疗新篇章.Retrieved Feb 28,2025,From https://mp.weixin.qq.com/s/6xJs0gqrx92tsD1OJ83aZAEND【企业推荐】智药研习社直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

-01-引言细胞衰老是对潜在致癌刺激的反应，包括基因组损伤、强有丝分裂信号、致癌基因的激活、肿瘤抑制蛋白的异位表达和氧化应激。不同刺激诱导的衰老细胞（SNCs）具有一些共同特征：如细胞周期停滞、形态扁平化、细胞凋亡抵抗、异染色质变化、层粘连蛋白B1（LMNB1）缺失、CDK抑制蛋白的表达升高、衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性升高以及衰老相关分泌表型（SASP）的积累。细胞衰老是一种公认的抗肿瘤反应，与化疗和放疗相比，治疗诱导衰老（TIS）已被证明是一种更安全的治疗策略。然而，衰老与肿瘤之间的关系非常复杂，越来越多的证据表明，尽管衰老在疾病早期有利于抑制肿瘤的发生，但衰老肿瘤细胞的长期存在往往会诱导肿瘤的发生、转移和复发。此外，衰老是一种不可逆的细胞周期停滞，肿瘤细胞的衰老逃逸是抗肿瘤治疗失败和肿瘤复发的重要原因。鉴于SNCs在促进肿瘤发展中的作用，及时清除SNCs在抗肿瘤治疗中至关重要。目前针对SNCs的疗法已经在开发中，这种方法的出现为抗肿瘤治疗，特别是衰老诱导治疗带来了新的机会。-02-一、细胞衰老对癌症发展的影响大量研究表明，体内放疗和化疗都能轻易触发癌症细胞的衰老反应。衰老对肿瘤的发展是一把双刃剑：一方面，衰老的肿瘤细胞阻碍其增殖并分泌SASP，SASP可以将免疫细胞募集到肿瘤微环境（TME）中，由于其促炎性质而增强对肿瘤细胞生长的抑制作用。另一方面，SNC产生的频率随着年龄的增长而增加，而免疫系统的功能显著下降，尤其是适应性免疫，导致SNC无法及时清理。因此，它们在衰老的个体中积累，导致更高的概率患上与年龄相关的疾病和肿瘤。SNCs分泌的SASP是SNCs促进肿瘤发展的主要原因，基质金属蛋白酶（MMPs）和IL-6等也参与其中。基质金属蛋白酶可以处理和降解细胞外基质（ECM），释放支持肿瘤生长的细胞因子。衰老成纤维细胞可以有效促进乳腺癌细胞的上皮-间充质转化（EMT）。此外，MMPs也参与免疫抑制环境，SNCs中高水平的MMPs可以通过切割NK细胞上的NKG2D来支持肿瘤细胞，使其能够逃避免疫监测。此外，衰老内皮细胞产生的IL-6还抑制CD8+T细胞的免疫监测功能并促进髓源性抑制细胞（MDSCs）的募集。总之，这些结果表明，长期SNCs通过增强肿瘤侵袭、生长和免疫逃避，严重损害了药物疗效。-03- 二、衰老细胞逃逸：治疗失败的帮凶虽然SASP具有促进肿瘤发展的作用，但衰老逃逸可能是癌症治疗失败、肿瘤复发甚至人类癌症起源的关键原因。衰老的肿瘤细胞可以暂时进入休眠状态，鉴于大多数癌症治疗都以恶性增殖的肿瘤细胞为目标，衰老的肿瘤细胞在受到不同条件刺激时可以暂时逃避治疗并重新进入细胞周期。经历衰老逃逸的肿瘤细胞往往更具攻击性、干性和耐药性。衰老逃逸的分子机制SNC逃避衰老的机制多种多样，受细胞类型、组织来源、衰老诱导模式等影响，这充分反映了SNC的异质性。目前对衰老逃逸分子机制的研究主要集中在表观遗传学上。肿瘤抑制因子，如视网膜母细胞瘤（RB）和早幼粒细胞白血病（PML）蛋白通过抑制几个转录因子E2F靶基因的表达来控制成纤维细胞衰老的可逆性，这些基因是重新进入细胞周期所必需的。E2F靶基因的长期抑制需要组蛋白H3在赖氨酸9（H3K9me3）的甲基化。通过组蛋白去甲基化酶如LSD1和JMJD2C消除甲基化修饰，或H3K9组蛋白甲基转移酶失活，可以逆转RAS/BRAF癌基因诱导的衰老黑色素细胞和治疗诱导的衰老淋巴瘤细胞的生长停滞。SETD1A是一种H3K4甲基转移酶，对维持有丝分裂和增殖至关重要。SETD1A的重新校准释放了S期激酶相关蛋白2（SKP2）的转录抑制，该蛋白降解p27和p21，从而触发衰老逃避。p21对维持衰老表型至关重要。在致癌诱导的衰老大肠癌细胞中，p21WAF1失活导致细胞周期调节因子PLK1和CDC25的重新表达，恢复衰老肿瘤细胞的增殖能力。这些逃避衰老的恶性细胞依赖BCL-XL/ MCL1信号通路生存，使其成为衰老的靶点。p21的下调还导致Myc的表达增加，然后Myc与CD47启动子结合以抑制其表达，CD47是血小板反应蛋白1（TSP1）的受体。在三阴性乳腺癌症中，SNC产生的TSP1可以防止衰老逃逸。此外，在经历衰老逃避的肿瘤细胞中，TSP1和CD47水平降低。另一项研究分析了SNCs衰老逃避代谢依赖的机制。谷氨酰胺耗竭被发现可以抑制大多数细胞系从治疗诱导的衰老中逃逸。此外，还有其他蛋白，如OLFM4和AGR2，也在衰老肿瘤的逃逸中起作用。衰老逃逸的细胞形态多倍体和衰老细胞之间有很多相似之处：两者都是由DNA损伤触发的，都具有相同的调节途径（p21、p53和Rb），更重要的是，两者都能够通过表达抗凋亡蛋白来抵抗细胞凋亡。尽管治疗诱导的SNCs是异质性和动态的，但DNA损伤剂诱导的SNC的一个共同特征就是多倍体，这表明衰老和多倍体是密不可分的。多倍体最初是阻止SNC进一步扩张的障碍。癌细胞可以经历有丝分裂滑移，导致细胞进入G1期，但没有完全完成有丝分裂和胞质分裂，形成巨大的多倍体多核细胞。最终，这些巨大的癌细胞停止复制并积累成多倍体SNC，而没有形成肿瘤的能力。然而，多倍体细胞可以通过去多倍体化产生高度恶性的肿瘤细胞。研究表明，多倍体是有丝分裂活性细胞的来源，是肿瘤细胞逃避衰老的先决条件。这得到了多项研究的支持，例如阿霉素诱导的MCF-7乳腺癌细胞不形成多倍体，不能从衰老状态中恢复。那么，衰老的多倍体细胞是如何进行分裂的呢？研究发现，SNCs在建立多倍体后，随后进行内胚层复制、染色体重排和进一步的无性分裂，以一种相当混乱的方式分布遗传物质，包括基因重编程、表观遗传调控等。最终，那些配备了必要DNA以执行其重要功能的后代将存活下来。经过存活选择后，存活的细胞通常更具攻击性，对基因毒性处理更具抵抗力。-04-三、衰老细胞治疗：一种协同抗肿瘤疗法衰老细胞治疗是一种很有前途的针对SNCs的治疗方法。研究相对较新，并且存在许多不明确的机制。衰老细胞疗法主要包括senolytics和Senmorphics，它们都能发挥衰老抑制作用：Senolytics主要是选择性清除衰老细胞；而Senomorphics则是防止衰老细胞的有害细胞外部效应。化疗和放疗通过不同的机制引起DNA损伤，并引发细胞衰老反应。细胞衰老治疗可以通过多种途径诱导SNC死亡，有些还可以通过诱导癌症细胞凋亡而发挥自身的抗肿瘤作用，从而提高治疗效率并克服耐药性。Navitoclax（ABT263）是第一批通过有效激活凋亡途径来清除SNC的衰老药物之一。Navitoclax可以选择性地清除衰老的黑色素瘤和癌细胞。当与选择性BRAF抑制剂vemurafenib联合使用时，navitoclax通过干扰BCL-2家族蛋白的功能来中和vemurafinib的耐药性。这扩大了vemurafenib的应用范围，为治疗BRAFV600E突变的癌症提供了一种很有前景的方法。利用嵌合抗原受体（CAR）-T细胞也可以去除衰老的肿瘤细胞，提高抗肿瘤治疗的效率。尿激酶纤溶酶原激活物表面受体（uPAR）在SNCs表面大量表达，其在健康器官中不表达。实验观察到，当uPAR靶向CAR-T细胞用于治疗小鼠模型中的肺腺癌时，CD4+和CD8+T细胞的浸润增加。衰老肿瘤细胞的数量显著减少，肺腺癌小鼠的生存时间延长。此外，雷帕霉素可通过抑制mTOR影响衰老成纤维细胞分泌SASP，其可抑制衰老成纤维细胞刺激小鼠前列腺肿瘤生长的能力。辛伐他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，通过抑制Rho家族GTP酶-Rac1和CDC42的活性来降低衰老成纤维纤维细胞中的SASP，并可阻碍衰老成纤维母细胞的促瘤作用。除了抗肿瘤作用外，衰老细胞治疗也可以减弱多种促纤维化和促炎因子的表达，以抵消放疗和化疗引起的毒副作用。Navitoclax已被证明可减少化疗的副作用，如心脏功能障碍、骨髓抑制和疲劳，并可预防或延缓小鼠模型中的癌症复发。达沙替尼和槲皮素是最著名的衰老药，在用达沙替尼和槲皮素治疗时，去除SNCs并诱导肿瘤细胞凋亡，以减轻DNA损伤并维持组织细胞的增殖能力，从而减轻辐射诱导的溃疡。-05-结语越来越多的研究表明，衰老细胞治疗可以作为一种补充疗法，在不影响当前有效抗肿瘤治疗的情况下，提高现有治疗的疗效，最大限度地减少毒副作用，克服耐药性，抑制肿瘤复发，甚至重塑免疫微环境。尽管仍然存在各种挑战，但随着我们对衰老理解的提高，衰老细胞疗法显示出非常有前景的应用，很可能在未来的临床中造福更多患者。参考资料：1.Senotherapies: A novel strategy for synergistic anti-tumor therapy. Drug Discov Today. 2022 Sep 14;27(11):103365公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。