Vemurafenib

在药物发现领域，基于结构的药物设计（SBDD）尤其是片段药物发现（FBDD）已成为小分子药物开发的核心支柱。近期《J. Med. Chem.》发表的年度综述系统回顾了FBDD过去十年的进展，总结了233个成功案例，其中包括8个获批药物。 这十年间，FBDD已从一种新兴技术发展为药物发现的主流平台，见证了药物设计理念的深刻变革。本文将结合该综述与最新研究进展，探讨SBDD在过去十年中的方法演进、技术突破与未来方向。 片段药物发现的转化与合作 过去十年间，FBDD最令人瞩目的成就是从实验室概念走向临床应用的转化能力。自第一篇年度综述发表以来，共有8个基于片段的药物获得监管批准，包括维莫非尼（vemurafenib）、维奈克拉（venetoclax）和索托拉西布（sotorasib）等重磅疗法。 这些药物多数集中于肿瘤领域，靶点涵盖激酶、蛋白-蛋白相互作用（PPI）和蛋白酶，反映出FBDD在解决高价值靶点方面的独特优势。 这些成功案例中，有五个起源于多机构合作，凸显了FBDD在学术界、生物技术和大型药企之间的广泛渗透与协作效率。这种协作模式不仅分散了研发风险，更促进了知识和资源的互补。 十年间全球科研机构在片段到先导研究中的合作网络与参与格局 大学作为最活跃的贡献者，占据了所有参与机构的近三分之一，这或许是因为学术机构更善于探索基础性的片段筛选技术，而工业界则精于后续的优化和开发。、 结构信息在FBDD成功中扮演着不可替代的角色。十年数据表明，X射线晶体学在绝大多数案例中发挥了关键作用，结构启用率高达84%，为从弱结合片段到高效先导化合物的理性优化提供了不可或缺的支撑。 X射线晶体学在片段到先导研究中的关键支撑作用及年度发展趋势 这种"结构优先"的策略，使得即便起始片段亲和力微弱，也能通过精准的原子水平设计实现百倍至万倍的活性提升。 部分获批药物以及它们的起始结构片段 此外，三个获批药物竟源自同一片段起点——7-氮杂吲哚（7-azaindole），却最终发展成为针对不同靶点的高选择性药物。这一现象生动展示了FBDD的精髓：如同相同的字母可以组成完全不同的单词，相同的片段在不同结构指导下可演化出截然不同的药理特性。 筛选策略与计算方法的深度融合 FBDD的成功离不开筛选技术和计算方法的双重进步，而这两者的融合在近十年尤为显著。回顾2024年的案例，近八成研究使用了X射线晶体学进行片段或先导物的结构表征，其中多个项目通过初级X射线筛选发现了全新的变构位点。 例如如SHP2和eIF4E，蛋白工程技术的进步使得一些难以捕捉的靶点如eIF4E也能建立高效的晶体筛选系统，这在十年前是不可想象的。 靶向eIF4E基于片段的药物筛选及结构优化 与此同时，计算方法在FBDD中的应用已从辅助工具演进为核心驱动力。早期FBDD主要依赖分子对接，而今已扩展到分子动力学（MD）和自由能微扰（FEP）等模拟技术。 例如，在FGFR2抑制剂利拉富格拉替尼（lirafugratinib）的开发中，长时程MD模拟揭示了FGFR1与FGFR2在P-loop柔性上的差异，为设计高选择性共价抑制剂提供了关键依据。FEP则在MAT2A抑制剂的优化中实现了从片段起步的精准亲和力预测，标志着计算工具在F2L全程中的深度整合。 从片段到先导的成功案例中所使用的筛选方法 筛选方法的分布也反映了领域的多元化发展。2024年的案例显示，生物物理方法整体仍占主导，但虚拟筛选和文献片段衍生策略在激酶靶点中表现突出，这可能是由于激酶领域积累的结构和化学知识较为丰富。 共价片段筛选的崛起是过去五年最引人注目的趋势之一。2024年的综述专门列表展示了三个共价F2L案例，尽管其片段分子量超过传统阈值，却在WRN解旋酶和Bfl-1等难成药靶点上取得了突破。其中，VVD-133214已进入临床一期试验，展示了共价片段在靶向不可成药蛋白方面的潜力。 新兴模态与未来发展方向 站在十年的节点上，FBDD的未来将更加依赖人工智能（AI）和结构生物学技术的深度融合。2024年的多项研究展示了AI在分子生成和优化中的潜力，尤其是基于片段的生成模型正成为热点方向。 基于片段的药物设计算法通过片段组装而非原子级生成，显著提高了生成分子的可合成性和类药性。在实际应用中，这类方法已成功设计了纳摩尔级别的II型激酶抑制剂，证明了其在真实药物发现场景中的价值。 类似的，基于片段的生成模型采用特殊的分子表示方法，解决了传统生成方法的曝光偏差问题，在骨架跃迁、连接子设计和PROTAC设计等多种任务中表现出色。 与此同时，冷冻电镜（cryo-EM）的普及将推动膜蛋白和大型复合物的FBDD研究，填补当前靶点分布中的空白。多年来，GPCR、离子通道等膜蛋白在FBDD案例中代表性不足，这主要与获取稳定蛋白结构的难度有关。 基于片段的药物设计成功案例中的靶点种类 FBDD的应用范围正从传统酶和PPI靶点扩展至RNA、分子胶和蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）等新兴模态。例如，研究通过NMR筛选靶向SARS-CoV-2 RNA基因组，为抗病毒药物开发提供了新思路。分子胶领域也看到FBDD的身影，有研究报道了稳定KRAS与LZTR1相互作用的小分子，为调控这一重要致癌蛋白提供了新策略。 然而，FBDD领域仍面临几个关键挑战：共价片段的分子量常超过传统片段标准，增加了后续优化的复杂性；分子胶和其他复杂模式的活性量化缺乏标准化指标；针对无序蛋白或构象动态性高的靶点，结构引导的优化策略效果有限；以及针对难成药靶点的片段筛选成功率仍然偏低。这些挑战需要方法学上的创新和评价标准的更新。 未来十年，FBDD将不仅是"片段到先导"的工具，更是"数据到药物"的平台，通过AI驱动的生成化学、自动化合成与高分辨率结构平台的联动，实现药物发现全链条的智能化与全球化。 点击下方“阅读原文”获取文章来源。 封面图片: J. Med. Chem. 2025 我们已经建立了医药交流群，群里有各大著名企业和重点高校的研究人员。大家可以一起讨论医药热点，分享经验，共同进步。想加入的话，扫码或添加小编微信（VX：YYSL1101），拉您进群！ 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

◆ 靶向药基本信息 靶向药，这一被众多癌症患者视为救命稻草的药物，其价格之高昂令人咋舌。尽管目前国内已有不少靶向药被纳入医保范围，但仍有大量药品需患者自费，每月数万元、甚至每年上百万元的花费屡见不鲜。那么，究竟是何原因导致靶向药价格如此之高？在我国，又有哪些癌症靶向药已经成功被列入医保，为患者减轻经济负担呢？ 恶性肿瘤的靶向治疗，其核心在于针对肿瘤细胞中的特定靶点或多个靶点进行精确打击，旨在抑制肿瘤细胞的增殖。靶向药精准打击肿瘤细胞，较少伤害正常细胞，提高治疗效果和安全性。与传统的化疗相比，靶向治疗显著减少了化疗中出现的非特异性攻击，即对正常细胞的伤害。这种精确性使得靶向治疗在效果和安全性上都得到了显著提升。用战争来比喻的话，化疗如同地毯式轰炸，而靶向治疗则更像是精确制导的导弹攻击。 ◆ 靶向药价格高昂原因 当然，靶向药物为部分癌症患者带来了希望，但高昂的价格也让许多普通工薪家庭望而却步。研发、销售与审批成本高，进口关税和增值税都推升药价。关于靶向药物价格高昂的原因，我们可以从以下几个方面进行探讨： 首先，药物研发成本巨大。新药的研发过程包括发现、筛选、优化合成、临床前期研究及临床研究等多个环节，通常需要长达10-15年的时间，且资金需求巨大，一般至少需要10亿美金以上。若其中任何环节出现问题，都会导致前期投入的损失。 其次，销售和流通成本推高了药价。进口药物需要缴纳5%-8%的进口关税，同时，药物的推广、运输以及经销商的加价等都会导致药价上升。此外，进口药物还需缴纳17%的进口增值税。 再者，我国药物的审批成本也是由消费者承担的一部分。进口药物在我国销售前，需要重新完成临床试验并获得审批，这一过程产生的成本最终也会反映在药价上。 ◆ 靶向药价格下降趋势和医保结论 尽管靶向药物价格高昂，但目前已有好消息传来：靶向药价格正在逐步降低！政府措施使药价下降，靶向药进入医保减轻患者经济负担。研发、流通及审批环节的种种因素共同推高了靶向药物的价格，然而，值得庆幸的是，这些药物的价格目前正呈现出持续下降的趋势。以肺癌治疗为例，过去靶向药物刚上市时，其价格高昂令人咋舌。例如，吉非替尼的月费用曾高达约16000元，而第三代TKI的起始价格更是达到了每月5万元。 但随着时间的推移，政府采取了一系列措施，包括国家价格谈判，使得这些药物的价格得到了显著降低。如今，吉非替尼的患者自费价格已降至每月200-300元，而第三代奥希替尼在进入医保目录后，患者每月自费也大幅下降至3000元左右。这样的价格变化，无疑极大地减轻了患者的经济负担，使得这些药物变得更加物超所值。 ◆ 各癌种靶向药治疗选择 随着政府措施的推进，众多靶向药物已经成功纳入医保体系，这一举措极大地减轻了患者的经济负担。如今，患者可以享受到更实惠的价格，使得这些靶向药物变得更加物超所值。实际上，得益于国家集采和药品谈判等政策措施，过去那些价格高昂的靶向药物如今已经变得“触手可及”。多种靶向药如吉非替尼、曲妥珠单抗等被纳入医保，为不同癌症提供个性化治疗方案。这些政策的实施，使得普通民众能够以更实惠的价格获得这些药物，从而带来了实质性的经济利益。对于已经进入医保的靶向药清单，建议大家妥善留存，以便于在需要时能够方便地查询和购买。 非小细胞肺癌的治疗选择 针对非小细胞肺癌，目前已有多种靶向药物可供选择，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥西替尼、阿美替尼、安罗替尼、克唑替尼、赛瑞替尼、阿来替尼等。此外，还有贝伐珠单抗和重组人血管内皮抑制剂等生物治疗药物，为患者提供了更多治疗途径。 结直肠癌的治疗选择 针对结直肠癌，现有的治疗药物包括西妥昔单抗、贝伐珠单抗、瑞戈非尼和呋喹替尼等，这些药物为患者提供了新的治疗方向。 胃肠间质瘤的治疗选择 针对胃肠间质瘤，现有的治疗药物包括瑞戈非尼、伊马替尼和舒尼替尼等，这些药物为患者提供了新的治疗途径。 胃癌与胃食管结合部腺癌的治疗选择 对于胃癌和胃食管结合部腺癌，目前的治疗药物包括曲妥珠单抗和阿帕替尼，它们为这类患者提供了新的治疗希望。 肾细胞癌的治疗选择 针对肾细胞癌，现有的治疗药物包括培唑帕尼、阿昔替尼、索拉菲尼、依维莫司和舒尼替尼，这些药物为患者带来了新的治疗曙光。 神经内分泌肿瘤的治疗选择 对于神经内分泌肿瘤，依维莫司和舒尼替尼等治疗药物已显示出显著疗效，为患者提供了新的治疗途径。 乳腺癌的治疗选择 乳腺癌患者可选用多种治疗药物，包括曲妥珠单抗、伊尼妥单抗、帕妥珠单抗、吡咯替尼和氟维司群等，这些药物为乳腺癌治疗提供了更多选择。 卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗选择 对于卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，治疗药物包括奥拉帕尼和尼拉帕利，为这些癌症的治疗提供了新的可能。 前列腺癌的治疗药物包括恩扎卢胺和阿比特龙。对于肝细胞癌，治疗选择有瑞戈非尼、索拉菲尼和仑伐替尼。甲状腺癌患者可选用索拉菲尼进行治疗。鼻咽癌方面，尼妥珠单抗显示出疗效。此外，黑色素瘤的治疗药物包括维莫非尼、曲美替尼和达拉非尼。室管膜下巨细胞星形细胞瘤和肾血管平滑肌脂肪瘤的患者，可以使用依维莫司进行治疗。对于血液肿瘤，如伊马替尼、达沙替尼等靶向药物的应用也日益广泛。 然而，尽管恶性肿瘤的药物靶向治疗在一定程度上延长了患者的生存时间，但随着时间的推移，耐药性问题逐渐显现。因此，不断研发新的靶向抗肿瘤药物成为当前的重要任务。但新药上市价格高昂的问题依然存在，随着价格的逐渐下降和医保政策的覆盖，靶向药物治疗的发展仍需时日。