Seltorexant

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 JPM会议第一天，强生抢了聚光灯。 强生宣布以146亿美元收购专注CNS领域的Intra-Cellular，以获得其重磅抗精神病药物Caplyta。 一旦成行，这将超越Karuna、Cerevel，成为2023以来，CNS领域最重磅的一笔并购交易，也能够为历经挫折的CNS领域，重新添上一把火。 对于强生来说，拿下一款峰值50亿美元的重磅炸弹，既能补强CNS布局，更能在应对即将到来的专利悬崖面前，多几分从容。对于Intra-Cellular来说，也将彻底上岸。 2024年至今，整个行业仅一笔超过百亿美元的并购，来自诺和诺德收购CDMO企业Catalent，若聚焦到生物制药领域，强生收购Intra-Cellular则是唯一一起超百亿美元的收购案。 当然，强生CEO Joaquin Duato表示：“大额交易更像是例外，我们创造的大部分价值来自于小型交易和合作，在这些交易中我们可以利用自身规模的优势。” 无论JPM大会期间是否还会有其他重磅并购交易浮出水面，2025年才刚刚开始，手握重金的大药企，不会也不能放过寻求增长的机会。 这也将酝酿新的一轮洗牌。 / 01 / 50亿美金重磅炸弹 让强生斥资146亿美元收购的Intra-Cellular，到底什么来头？ 作为一家专注CNS药物研发的创新药企，Intra-Cellular目前的核心资产是一款每日1次口服抗精神病药物Caplyta。 这是一款5-羟色胺2A（5-HT2A）受体拮抗剂和多巴胺受体D2调节剂，最早由百时美施贵宝研发，2015年Intra-Cellular获得许可，进行全球开发。 从机制上看，lumateperone可部分激动多巴胺D1和D2受体，拮抗5-HT2A受体，抑制DA和5-HT转运体，以及促进NMDA受体的NR2B亚基活化，因此Caplyta在多种CNS疾病中展现出了治疗潜力。 2019年12月，Caplyta被FDA批准用于治疗精神分裂症成人患者，2021年12月又获批用于辅助治疗与I型或Ⅱ型双相情感障碍（双相抑郁症）相关的抑郁发作。 在这两大适应症的支撑下，Caplyta已经展现出了不菲的商业化潜力。2023年，其销售额已经达到4.62亿美元，同比增长86%；2024年继续增长，前三季度销售额达到4.82亿美元，预计全年最高可达6.85亿美元。 不出意外，Caplyta还将继续快速增长。就在去年底，Intra-Cellular向FDA提交了Caplyta的第3项新适应症上市申请，用于重度抑郁症（MDD）的辅助治疗。 在两项全球范围内开展的双盲、安慰剂对照的3期研究中，Caplyta作为抗抑郁药的辅助治疗，在减轻抑郁症状方面显示出统计学显著和具有临床意义的改善。除此之外，Intra-Cellular还在探索其儿童适应症和长效方案。 要知道，MDD的潜在患者人数要远多于精分和双相。根据强生披露的数据，全球超过10亿人——即每8人中就有1人患有神经精神或神经退行性疾病。而在美国，大约240万成年人患有精神分裂症，610万成年人患有双相情感障碍，2100万成年人患有MDD。 按照强生的说法，如果获批，Caplyta有望成为过去15年中首个获批治疗MDD及双相I型和II型抑郁症状的药物。 正因此，在强生眼中，Caplyta的销售峰值将达到50亿美元。 / 02 / 一场双赢 自2019年Caplyta获批以来，Intra-Cellular股价不断上涨，近一年涨幅超30%，市值已经接近百亿美元。 强生溢价收购消息传出后，其股价大涨34%，市值来到134亿美元。 在部分市场人士眼中，Caplyta不断进击，还有其他在研管线正在加速推进，Intra-Cellular没必要卖身。 现实是，根据氨基君此前对海外顶级biotech的复盘，起码要5年、10亿美元才能迈过营收平衡点。如何在保持研发竞争实力的同时，提高销售额、摊薄费用率，始终拷问着所有步入商业化阶段的biotech。 对于Intra-Cellular来说，Caplyta已经上市5年，销售额也超过5亿美元，但仍处于爬坡阶段。销售费用居高不下，研发投入也不能停，同时还有仿制药虎视眈眈。Caplyta的新化学实体独占权于去年12月到期，尽管根据橙皮书列出的专利可以将其针对仿制药的保护延长至2040年，但目前已经有多家仿制药企提交了简化新药申请。 就在上周，Intra-Cellular刚刚解决了与山德士的专利纠纷，后者同意在2040年之前不会推出Caplyta的仿制药版本。这一消息公布后，其股价上涨超14%。 而根据外媒报道，Intra-Cellular此前共起诉了7家仿制药申请者，山德士之外，还有多起诉讼正在等待着判决。 这种情况下，投入强生怀抱也是一个不错的选择。 正如Intra-Cellular CEO在内部信中所说，这是一个难得的机会，公司也将达到另一个里程碑。在他眼中，强生将提高Caplyta的销售预期。支持公司寻求MDD获批，扩大销售团队；同时，借助强生在神经科学领域全球推出疗法的经验，会加速Caplyta放量，以及推进其他管线的研发。 对于强生来说，重金收购Intra-Cellular，最直接的好处就是囊括一款50亿美元的重磅炸弹。 除了这款药，强生还将获得ITI-1284、lenrispodun、ITI-1020、ITI-333、ITI-1549等多个在研管线，这会进一步加强其神经领域的管线布局。 目前，强生的神经科学业务的支柱是抗精神病药物Invega和抗抑郁鼻腔喷雾剂Spravato。2024年5月，强生表示其在研的MDD新药seltorexant在III期MDD3001研究成功，患者抑郁症状和睡眠有了显著和有意义的改善。 强生的神经科学业务也并非一切都好。10月份，强生终止了3个神经科学领域的临床研究项目：seltorexant治疗阿尔兹海默病的II期临床研究、JNJ-0376治疗帕金森病的I期临床研究以及P2X7拮抗剂治疗双相障碍的II期临床研究。 显然，尽管强生已经在该领域布局多年，但依然无法改变CNS的研发困境。 而随着几款重磅炸弹的专利即将到期，STELARA（2023年专利到期）、SIMPONI（2024年专利到期）以及DARZALEX（2029年专利到期），都是强生单品销售额前十的药物，其不得不加速战略调整。 过去一年，彻底剥离消费者业务后，强生进行了一系列动作，包括集团品牌焕新、重大收购等，一个“新的强生”开始完全专注于创新制药和医疗科技两大领域。 具体到创新药领域，强生全面聚焦肿瘤、免疫、神经三大领域。此前，其向外披露了新的五年计划，预计到2030年推出20多种新药和50多种产品。 其中，10种或更多药物的峰值销售潜力至少为50亿美元，包括特立妥单抗注射液和JNJ-2113；15种销售潜力为10亿-50亿美元的产品，包括Spravato、seltorexant、aticaprant和 JNJ-4804等。 而随着收购Intra-Cellular，强生也将再度收获一款50亿美元大单品，为其应对专利悬崖危机，增添新的助力。 / 03 / 并购与洗牌 CNS市场规模巨大，吸引着越来越多大药企加码。强生之前，渤健选择抄底CNS开拓者Sage。 由于临床试验接连失败，2024年Sage股价暴跌近75%。截至2024年1月10日收盘，Sage股价报5.5美元/股，市值只有3.4亿美元。 渤健则以7.22美元的非约束性报价，收购Sage，总估值为4.42亿美元。此前双方就达成合作，共同开发和商业化两款CNS产品：用于治疗PPD/MDD的Zurzuvae，以及治疗原发性震颤的SAGE-324。 根据协议，渤健需要支付首付款8.75亿美元，后续最高16亿美元的里程碑付款，以及溢价40%（104.14美元/股）的股权投资。可以说，仅上述这笔交易的首付款就是此次收购的两倍。 去年10月，灵北制药以26亿美元的价格，收购Longboard Pharmaceuticals，获得一款高选择性的5-HT2C超级激动剂，用于治疗难治性癫痫DEE。 艾伯维则再次押注阿尔兹海默症，以14亿美元收购Aliada，后者的核心资产是ALIA-1758，目前处于临床I期试验开发阶段的抗淀粉样蛋白抗体。 当然，不只是CNS领域，整个生物制药领域的并购，都将升温。 尽管2024年大型交易数量大幅减少，并购金额相较2023年有所下滑，但是，从大药企在这次JPM大会就能看出，大药企依旧对小型并购有着极高的兴趣，也十分渴望那些专注于早期或中期资产。 抄底Sage后，渤健明确表示将在2025年继续通过并购方式扩充自身实力。 罗氏则在大会上展示了其强大的“并购火力”，每年可以调动约100亿美元的资金。同时，其CEO强调，公司并不打算盲目花钱，而是更青睐那些能与现有产品组合形成良好互补，或能在关键疾病领域带来颠覆性突破的目标资产。 吉利德CEO表示，现有产品能够每年稳定产生数十亿美元的收入，因而可以进行“适当的并购及构建合作伙伴关系”来补充管线。在JPM2025大会开展期间，吉利德也达成了一笔交易，以17亿美元的总交易额引进Leo Pharma的STAT6抑制剂。 礼来则在大会首日，宣布以10亿美元预付款“抢下”Scorpion Therapeutics的PI3Kα抑制剂项目，并承诺在后续的监管与销售里程碑达成后追加15亿美元；GSK则宣布以11.5亿美元收购IDRx，囊获一款罕见病药物。 JPM大会期间的这些交易，为2025年生物医药并购带来了更多希望。 事实上，无论是高盛还是美国医药VC机构Atlas，均认为并购市场未来值得期待，因为这些大药企弹药充足。 根据高盛测算，在债务杠杆为2.5倍EBITDA的情况下，这些公司潜在的融资能力约为5000亿美元。若杠杆水平提升至4倍EBITDA，其融资空间更可接近9000亿美元。而目前，XBI的总市值约4000亿美元。 也就是说，即使不加大杠杆，大药企也有实力买下所有的biotech。 在专利悬崖与新技术兴起的双重压力下，通过收购企业或引进资产，早已成为巨头们保持长期增长与竞争力的主要路径。 从JPM大会首日传递的信息来看，生物医药领域出现更多超10亿美元甚至更大规模的并购交易，也许只是时间问题。 而这，也将引领新一轮行业洗牌。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

2025年1月2日，Neumora Therapeutics公布了其在研新药 Navacaprant（NMRA-140）治疗重度抑郁三期临床KOASTAL-1研究结果。这是KOASTAL计划三项关键3期研究中的首项试验。研究结果显示，在383名成年MDD患者中，Navacaprant在第6周的Montgomery-Åsberg抑郁量表（MADRS）总分改善上，与安慰剂相比未能达到统计学显著性；此外，在关键次要终点——Snaith-Hamilton愉悦量表（SHAPS）评分改善上也未显示出显著差异。这表明Navacaprant在改善抑郁症症状方面未显现优于安慰剂的明显效果。 这一消息公布后，Neumora股价迅速下跌超过80%，不仅打击了投资者信心，也为 MDD 领域的药物研发增添了更多不确定性。 被“资本喂大”的创新药公司 Neumora Therapeutics成立于2019年11月，致力于通过数据驱动的精准神经科学平台重新定义神经科学研究和药物开发。公司在ARCH Venture的支持下，迅速崛起，2019年获得了超过5亿美元的A轮融资，在三年内共筹集了超过6亿美元。 Neumora建立了以数据为核心的神经科学平台，名为Data Biopsy Signatures和Precision Phenotypes，融合了多种数据源，包括基因组学、蛋白质组学、脑电图、成像、数字化以及临床测量等。这些数据通过人工智能、机器学习和生物信息学等技术进行深度分析，旨在解决神经精神疾病和神经退行性疾病的异质性问题。 公司迅速发展的关键在于其独特的战略：收购和许可创新技术和资产。成立仅一年后，Neumora就收购了多家初创公司，如Abelian Therapeutics、BlackThorn Therapeutics、Syllable Life Sciences、Propellex Bio和Alairion。与其说Neumora是一个药物研发公司，倒不如说它是一个投资公司，专注于投资尚未满足的精神疾病治疗领域，并通过并购获得新药管线。 2023年9月，Neumora在纳斯达克成功上市，发行价为每股17美元，募集资金约为2.5亿美元。尽管其依赖并购和外部技术的模式，Neumora仍然面临着难以证明数据和人工智能在其研发中实际效用的挑战。 研发持续受挫 然而，Navacaprant的失败并非Neumora唯一的挑战。在其依赖并购和外部技术构建的研发管线中，其他项目同样面临进展受阻和效果验证不足的问题。 NMRA-266：M4毒蕈碱受体正变构调节剂• 适应症：精神分裂症及其他神经精神疾病。• 研发阶段：1期临床试验（目前暂停）。• 进展状况：因前临床试验中发现兔子出现抽搐反应，1期试验已被FDA暂停。Neumora正在与FDA合作解决临床暂停问题，并将提供进一步更新。 NMRA-266是一种针对M4毒蕈碱受体的正变构调节剂，旨在为精神分裂症及其他神经精神疾病患者提供更安全的治疗选择。尽管临床试验暂停，但该靶点仍被认为具有重要潜力，Neumora继续推进其研发，并在其他项目中取得了显著进展。 Neumora其他管线产品：布局多种大脑疾病 尽管面临挑战，Neumora仍在多个大脑疾病领域布局，致力于开发创新治疗方案。除了精神分裂症和抑郁症的药物，Neumora还推动其他神经精神疾病和神经退行性疾病的项目，旨在为患者提供更有效的治疗选择。接下来，我们将介绍Neumora的其他管线产品。 1.NMRA-511：加压素1a受体拮抗剂 • 适应症：阿尔茨海默病引起的痴呆相关激动症。 • 研发阶段：1b期临床试验。 • 进展状况：1b期试验正在进行中，评估其在健康老年成人和患有阿尔茨海默病引起的痴呆相关激动症患者中的安全性、耐受性和疗效。 NMRA-511 是一种口服、高度有效且选择性的加压素1a受体（V1aR）拮抗剂，旨在通过调节与激动相关的神经过程来治疗阿尔茨海默病相关的激动症。该药物已在前临床和1a期试验中显示出良好的耐受性，未来有望成为治疗阿尔茨海默病激动症的有力选择。 2.NMRA-M4R：M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体正别构调节剂 • 适应症：精神分裂症和未明确的精神疾病。 • 研发阶段：I期临床试验。 • 进展状况：I期试验正在进行中，旨在评估其在精神分裂症患者中的安全性、耐受性和初步疗效。 NMRA-M4R 是一种口服、高度选择性的正别构调节剂（PAM），靶向 M4 型毒蕈碱乙酰胆碱受体（CHRM4）。通过调节相关神经信号通路，NMRA-M4R 有望为精神分裂症患者提供一种全新的治疗选择。目前已在前期研究中展现出良好的药效学特性和耐受性，未来有望推进至更高阶段的临床研究。 3.精准医疗平台支持的早期项目 Neumora 正利用其平台，挖掘其他与情绪障碍、神经发育障碍相关的靶点，管线涵盖焦虑症、自闭症谱系障碍和慢性神经痛等多个适应症。 MDD治疗新格局：创新疗法的最新动态 Neumora 的研发努力代表了精准医疗在大脑疾病中的前沿探索，而在更广阔的 MDD 药物研发领域，也有多款新药正在取得进展。以下是一些关键的突破： 1.Zuranolone（Sage Therapeutics 和 Biogen） · 机制：GABA-A 受体正变构调节剂。 · 特点：短疗程（仅 2 周）、起效迅速（数天内）。 · 临床数据： o 在关键 3 期试验中，与安慰剂相比，患者在抑郁评分量表（HAMD-17）上显著改善。 o 对产后抑郁症和重度抑郁症的急性症状均表现出强效。 · 进展：2023 年8月获批用于产后抑郁症，目前正在申请扩展至 MDD。 2. Spravato（Johnson & Johnson） · 机制：NMDA受体拮抗剂。 · 特点：作为鼻喷剂，药物能快速起效（几小时内）。 · 适用人群： o 主要用于难治性抑郁症患者。 o 提供现有治疗失败后的替代方案。 · 临床数据： o 在4期TRD4005研究中，单药治疗的SPRAVATO®显示出快速改善抑郁症状，24小时后Montgomery-Asberg抑郁评分量表（MADRS）显著下降，并在至少4周内持续效果。 o SPRAVATO®的安全性数据与其与口服抗抑郁药联合使用时的临床数据一致，没有发现新的安全问题。 · 进展：目前FDA已批准SPRAVATO®与口服抗抑郁药联合用于治疗成人TRD和MDD合并急性自杀意念的患者，正在申请扩展至作为单药治疗使用。 3. Auvelity（Axsome Therapeutics） · 机制：双重作用（NMDA 拮抗剂 + 单胺递质调节剂）。 · 特点：首款具有新机制的口服抑郁症药物，速效且疗效显著。 · 临床数据： o 在III期GEMENI研究中，Auvelity®显著改善抑郁症状，6周MADRS评分变化为-15.9（vs -12.0，p=0.002）。 o 缓解率在第6周显著高于安慰剂组（39.5% vs 17.3%，p<0.001）。 · 进展：2022年8月获FDA批准，用于治疗成人抑郁症。计划2025年申请用于阿尔茨海默病引起的躁动症。 4. REL-1017（Relmada Therapeutics） · 机制：新型NMDA受体调节剂。 · 特点：作用迅速且持久，无明显镇静效应。 · 临床数据： o 在3期REL-1017-310试验中，长期治疗（长达1年）展现出快速且持续的抑郁症状缓解。 o 12个月时，54.4%的患者实现临床缓解（MADRS总分≤10）。 o 初治患者在Sheehan残疾量表（SDS）中各功能领域改善约50%。 · 进展：2023年9月，公布3期试验结果，计划继续推进后续研发，但部分试验结果未达效力目标。 5. Seltorexant（Johnson & Johnson） · 机制：选择性食欲素-2（OX2R）受体拮抗剂，作为潜在“first-in-class”药物。 · 适用人群：改善睡眠障碍，针对抗抑郁药应答不足且有失眠症状的MDD患者。 · 临床数据： o III期MDD3001研究显示，与安慰剂组相比，在Montgomery-Asberg抑郁量表（MADRS）总分的变化上具有显著临床意义。 o 显示良好的安全性和耐受性，常见不良事件发生率与安慰剂组相似。 · 进展：在III期试验中取得成功，正在推动进一步的临床研究和开发。 结束语 Neumora Therapeutics近日公布的Navacaprant 3期试验未达预期，未能在改善抑郁症症状上显现显著差异。这一失败不仅影响了公司研发前景，也为MDD（重度抑郁症）领域增添了不确定性。尽管Neumora在精神疾病领域有广泛布局，但其依赖外部技术和并购的策略面临挑战。 在MDD治疗领域，其他药物如Sage Therapeutics的Zuranolone、Johnson & Johnson的Spravato等已经取得临床成功，提供了新的治疗选择。这些药物的迅速起效和良好疗效为MDD患者带来了希望，并加剧了市场竞争。 要在MDD领域重新获得突破，Neumora需要优化研发管线、解决数据和人工智能应用的实际效用，并加快临床验证。此外，随着Zuranolone等药物的获批，MDD市场的竞争愈发激烈，Neumora若要脱颖而出，需要在疗效和安全性上具备明显优势。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。 联系我们 ABC 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩！