TSC-101

抗原异质性是TCR-T细胞治疗实体瘤后适应性耐药与复发的首要驱动因素，而现有以CD3ε为T细胞侧靶点的T cell engager（TCE）无法区分T细胞亚群，非特异性全身炎症毒性始终是其设计短板。这里，浙江大学医学院附属第二医院联合中国科学院微生物研究所与温州医科大学，设计了一类命名为TCR-JANUS的双特异性engager蛋白——一端结合转基因TCR的β链可变区（TRBV），另一端结合肿瘤表面抗原。以人源化KRAS-G12V特异性h1-2C TCR（TRBV6-4）与Trop2为模型体系，α-Trop2-V6可重定向TCR-T细胞杀伤Trop2阳性肿瘤，同时完整保留其对KRAS-G12V/HLA-A*11:01的内源pHLA反应性。最重要的是，在SW620-A11/DLD1异质性荷瘤模型中，单用TCR-T细胞完全无法抑制肿瘤，联合α-Trop2-V6后肿瘤显著受抑；且在慢性刺激下，TCR-JANUS较anti-CD3 engager保留了更强的增殖能力与细胞毒性、更低的PD-1/LAG-3表达。将"TCR-T细胞 + TCR-JANUS"的整合体系命名为T-DART（T Cell Dual Arsenal Recon）。 自KIMMTRAK（靶向gp100，用于葡萄膜黑色素瘤）与afami-cel（靶向MAGE-A4，用于滑膜肉瘤）获批以来，TCR导向的免疫治疗在实体瘤中展示出临床潜力。然而TCR-T细胞治疗要实现持久的完全缓解，仍面临肿瘤异质性、瘤内浸润受限、免疫抑制微环境三重障碍，其中抗原异质性是适应性耐药与复发的首要驱动因素。 TCR-T的独特优势在于可识别MHC递呈的胞内抗原——例如NSCLC、结直肠癌、胰腺癌中反复出现的KRAS驱动突变新抗原（团队已有KRAS-G12V特异性TCR-T进入临床，NCT05933668）；而Trop2、FRα等高表达的表面抗原则是抗体类药物的主战场。理论上，利用TCR-T细胞在体内的长期持续性，同时靶向胞内新抗原（经TCR）与胞外抗原（经engager分子），是克服异质性的直接思路。 常规TCE以CD3ε为锚点（CD3ε在TCR复合物表面形成CD3γε/CD3δε异二聚体），可招募任意T细胞，但也因此带来非特异性激活与系统性炎症毒性。相比之下，TCR的可变区只标记极小一部分T细胞群体，以此为靶点可将招募特异性大幅收窄到过继回输的TCR-T细胞上——尽管仍会有<5%的非特异性内源T细胞亚群被一并覆盖。这里据此提出"TCR engager"概念，并将这类由anti-TRBV scFv与抗肿瘤表面抗原scFv融合而成的双特异性分子命名为TCR-JANUS。 TCR-JANUS对肿瘤抗原的亲和力比对TCR高，这一亲和力落差被用于驱动瘤内富集 抗Trop2的TCR-JANUS被命名为α-Trop2-V6，由anti-Trop2 scFv与anti-TRBV6 scFv融合而成。它招募表达TRBV6 β链可变区的TCR-T细胞，介导其杀伤Trop2阳性靶细胞；同时保留被共接合TCR自身的pHLA识别能力。与使用TRBV6-4亚型的人源化KRAS-G12V特异性h1-2C TCR-T细胞联用时，即可同时覆盖Trop2阳性肿瘤与KRAS-G12V新抗原阳性肿瘤。 蛋白以HEK-293F系统表达，经亲和层析与凝胶过滤纯化。NanoDSF热变性分析显示单一解折叠峰，Tm为63.1°C，提示构象稳定性良好。SPR结果显示（图1B），α-Trop2-V6结合h1-2C TCR的KD为318 nM，而结合Trop2的KD为4.14 nM——两者相差约77倍。这一亲和力落差正是设计意图所在：engager会优先在肿瘤微环境中富集，而非被外周血中的T细胞"扣留"。 z-Movi细胞亲和力实验中（图1E,F），DLD1靶细胞预铺于微流控芯片，与T细胞及engager共孵育后施加0至1000 pN递增声力。结果显示α-Trop2-V6组中T细胞与靶细胞的结合频率显著高于对照蛋白组。值得注意的是，engager对细胞间avidity的提升其实只是"中等程度"，但细胞因子分泌与杀伤活性的提升却相当显著——这提示TCR-JANUS赋予的是低信号阈值下的高功能敏感性，其机制可能并非单纯提高结合强度，而是促进TCR复合物的空间聚集与持续信号传导，使结合强度的微小变化被放大为强效功能应答。 ●图1 Trop2靶向的TCR-JANUS engager（α-Trop2-V6）诱导特异性TCR-T细胞免疫反应。 α-Trop2-V6重定向TCR-T细胞杀伤Trop2阳性肿瘤 h1-2C TCR-T细胞本身可高效识别并杀伤HLA-A*11与KRAS-G12V双阳性肿瘤细胞（SW620-A11与CFPAC1-A11），并诱导显著的IFN-γ分泌。加入α-Trop2-V6后，IFN-γ ELISPOT与ELISA均显示针对内源性Trop2阳性的DLD1细胞出现IFN-γ分泌细胞数与IFN-γ水平的显著升高。 针对内源性KRAS-G12V阳性的SW620-A11细胞，反应性不受α-Trop2-V6影响，证实h1-2C TCR-T细胞对KRAS-G12V新抗原的特异性反应性被完整保留。IFN-γ与TNF-α胞内染色进一步显示，α-Trop2-V6针对Trop2阳性DLD1细胞的激活同时发生在CD4⁺与CD8⁺ TCR-T亚群中；而针对KRAS-G12V阳性的SW620-A11靶细胞，则只有CD8⁺ TCR-T细胞应答——这一差异符合HLA-I类限制性的预期，也从侧面说明engager介导的识别绕开了MHC限制，可额外动员CD4⁺亚群参与杀伤。 剂量效应分析显示，h1-2C TCR-T细胞针对DLD1细胞的IFN-γ分泌随α-Trop2-V6浓度呈剂量依赖性升高；而针对SW620-A11细胞的反应在各浓度间无显著差异。荧光素酶细胞毒性实验同样显示α-Trop2-V6介导了对Trop2阳性DLD1靶细胞的显著杀伤，同时TCR-T细胞对KRAS-G12V阳性SW620-A11靶细胞的内源性细胞毒性在engager存在下保持不变。 ●图2 Trop2靶向TCR-JANUS engager在体内诱导TCR-T细胞对Trop2表达肿瘤的抗肿瘤效应。 体内抗肿瘤疗效严格依赖于TRBV6阳性TCR-T细胞的存在 体内实验采用NCG免疫缺陷小鼠，皮下移植稳定表达荧光素酶的Trop2阳性DLD1细胞。移植后第4天静脉回输h1-2C TCR-T细胞（2×10⁷），随后静脉给予6次α-Trop2-V6。 结果显示，α-Trop2-V6联合TCR-T细胞组的生物发光强度与肿瘤体积均较对照组显著降低，终点剥离瘤的重量亦显著受抑。更为关键的是阴性对照的设计：未转导h1-2C TCR的Mock T细胞中虽然存在少量TRBV6阳性的内源T细胞群体，但加入α-Trop2-V6后并未观察到明显的抗肿瘤活性。这既排除了内源TCR带来的anti-TRBV6背景反应性，也从反面说明——α-Trop2-V6必须与TRBV6 TCR-T细胞联用才能发挥疗效。换言之，engager单药在无匹配TCR-T细胞的情况下基本惰性，这也是该设计的安全性所在。 ●图3 α-Trop2-V6 engager诱导持续性免疫应答。 TCR-JANUS在慢性刺激下保住增殖、TCM比例与细胞毒性 TCR-JANUS要产生显著的肿瘤抑制需要多次给药，而长期暴露于TCE蛋白会诱导T细胞耗竭、削弱功能效力——这在anti-CD3/anti-CD19双特异性抗体中已有明确报道。为此，构建了Trop2特异性的anti-CD3 engager（α-Trop2-CD3）作为头对头对照。 连续4天共培养、共给予3次engager后： ①增殖：α-Trop2-V6组TCR-T细胞的增殖能力强于α-Trop2-CD3组； ②靶点下调：α-Trop2-CD3降低了T细胞表面CD3表达，并使pHLA四聚体染色检出的转基因TCR表达下降——即anti-CD3 engager会"消耗"掉TCR-T细胞赖以工作的受体本身； ③分化表型：α-Trop2-V6组的中央记忆T细胞（TCM，CD45RO⁺/CD62L⁺）比例高于α-Trop2-CD3组。TCM在CAR-T治疗中具备多能性，可分化产生多样的效应与记忆群体，并在过继转移后赋予长期持续性与免疫记忆，其富集提示T-DART体系可能具备更持久的疗效。 功能层面的差距更为直接：持续暴露α-Trop2-V6的TCR-T细胞对Trop2阳性DLD1靶细胞的杀伤与对照相当，而暴露α-Trop2-CD3后杀伤能力显著下降；对SW620-A11细胞的杀伤同样在α-Trop2-CD3共培养后显著减弱。IFN-γ分泌呈现相同趋势。流式检测耗竭标志物显示，α-Trop2-V6诱导的PD-1和/或LAG-3表达在CD4⁺与CD8⁺ T细胞中均显著低于α-Trop2-CD3，与其维持的杀伤活性相互印证。 疗效与anti-CD3 engager相当但细胞因子释放显著更低 进一步在两套TCR-T体系中比较了两类engager：h1-2C TCR-T（TRBV6-4）与识别HLA-A*02:01递呈NY-ESO-1₁₅₇₋₁₆₆的1G4 TCR-T（TRBV6-5）。 亲和力数据值得单独拿出来看：α-Trop2-V6对1G4 TCR的KD = 1.49 nM，远高于其对h1-2C TCR的318 nM；而α-Trop2-CD3对CD3的KD = 46.6 nM。 功能上，两类engager在两套TCR-T体系中对DLD1靶细胞诱导的杀伤相当；但α-Trop2-V6诱导的细胞因子分泌显著低于α-Trop2-CD3，提示CRS风险可能更低。DLD1荷瘤模型中，α-Trop2-V6取得了与α-Trop2-CD3相当的肿瘤抑制效果，而血清细胞因子水平明显更低。这一有利特征源于其对特定TCR-T细胞的选择性招募，而非CD3靶向engager所触发的非特异性泛T细胞激活。 对低抗原密度肿瘤仍有杀伤，对混合抗原肿瘤实现双群清除 肿瘤异质性既包括不同肿瘤细胞表达不同抗原，也包括同一抗原在瘤内表达水平的差异。按Trop2表达水平分选出HT29-Trop2-Low、HT29-Trop2-Medium、HT29-Trop2-High三组克隆进行测试。结果显示，α-Trop2-V6介导的细胞因子分泌在HT29-Trop2-High组显著高于Medium与Low组；细胞毒性分析显示对HT29-Trop2-Low靶细胞仍存在明显杀伤，但效率显著低于Medium与High组。即抗原低密度肿瘤并非完全逃逸，但杀伤效率随抗原表达水平递增。 在混合抗原实验中，将SW620-A11（KRAS-G12V阳性）与DLD1（Trop2阳性）细胞混合，与h1-2C TCR-T细胞共培养：单用TCR-T细胞仅清除SW620-A11，而加入α-Trop2-V6后SW620-A11与DLD1两个群体被同时清除。进一步测试SW620-A11、DLD1、HT29-Trop2-Low的三元混合体系，α-Trop2-V6同样显著提高了IFN-γ水平与杀伤效率。 ●图4 α-Trop2-V6 engager增强TCR-T细胞对异质性肿瘤的反应性。。 异质性荷瘤模型中加入engager后肿瘤显著受抑 在均质SW620-A11荷瘤模型中，即使不给予α-Trop2-V6，单用h1-2C TCR-T细胞也能带来显著的肿瘤抑制，肿瘤体积与瘤重均较Mock T细胞组显著降低——说明TCR-T细胞本身对同源pHLA靶点是有效的。 而在SW620-A11/DLD1异质性荷瘤模型中，单用h1-2C TCR-T细胞完全无法抑制肿瘤生长；只有在联合给予α-Trop2-V6后才观察到显著的肿瘤抑制，且α-Trop2-V6组瘤重显著低于α-Trop2-NC对照组。小鼠未出现明显体重下降。 ●图5 α-Trop2-V6增强TCR-T细胞对体内异质性肿瘤的抑制。 换靶点换TCR的α-FRα-V6与1G4 TCR-T同样成立 为验证平台的可扩展性，做了两个方向的替换。 换肿瘤侧靶点。 FRα在卵巢癌、三阴性乳腺癌、NSCLC等中过表达，FRα靶向ADC已获批用于卵巢癌。将anti-FRα scFv与anti-TRBV6 scFv融合，构建α-FRα-V6。该分子特异性结合FRα表达的HEK-293T细胞，并在A375、HeLa、SKOV3三种FRα阳性肿瘤细胞中诱导剂量依赖的IFN-γ分泌与显著杀伤。将FRα阳性细胞与KRAS-G12V阳性SW620-A11混合后，只有在α-FRα-V6存在的条件下，FRα阳性肿瘤群体与SW620-A11群体才能被同时清除。 换T细胞侧的TCR。 使用识别NY-ESO-1的1G4 TCR-T细胞（TRBV6-5亚型）测试α-Trop2-V6。功能评估选用三种NY-ESO-1阳性细胞系：A375（Trop2阴性）、HCC-827与MCF-7（同时Trop2阳性）。1G4 TCR-T细胞在E:T = 4:1的高效靶比下对三者均有显著杀伤，但在E:T = 1:1时对HCC-827的杀伤活性消失、对MCF-7仅勉强可测。加入α-Trop2-V6后，IFN-γ分泌与杀伤活性均显著增强，即使在低至E:T = 1:4的条件下亦然；而对Trop2阴性的A375细胞，细胞因子与杀伤均未获增强——阴性对照干净。 这说明TCR-JANUS不仅能"补一个靶点"，还能在效靶比不利的条件下把原本无效的TCR-T细胞重新拉回有效区间，对于瘤内T细胞浸润稀疏的实体瘤场景具有直接意义。 ●图6 α-FRα-V6使TCR-T细胞经FRα识别靶向异质性肿瘤。 总结 该研究证实：以转基因TCR的β链可变区（TRBV）而非CD3ε作为T细胞侧靶点，构建的双特异性TCR-JANUS engager能够特异性招募过继回输的TCR-T细胞去攻击额外的肿瘤表面抗原，同时完整保留其内源的pHLA识别能力，从而在单一治疗体系内实现胞内新抗原与胞外TAA的双抗原同时覆盖。将其与TCR-T细胞的联合体系命名为T-DART。 相比既有策略，该设计的优势可归纳为三点。第一是特异性招募：TCR-JANUS选择性接合外源输注的TCR-T细胞，虽然内源TRBV6⁺ T细胞客观存在（通常<5%），但并未诱导出与anti-CD3 TCE相当的系统性毒性，体内血清细胞因子水平亦显著更低。第二是持续反应性：与anti-CD3 TCE在长期共培养中显著损害T细胞功能不同，TCR-JANUS在慢性暴露下保留了TCR-T细胞的反应性，耗竭表型显著更轻，TCM比例更高。第三是肿瘤浸润：天然TCR-pHLA相互作用的亲和力在1至100 μM量级，而TCR-JANUS对肿瘤表面靶点（Trop2 KD = 4.14 nM）与TCR的亲和力都远高于此，这一落差有利于engager在肿瘤部位蓄积并促进TCR-T细胞浸润。此外，engager作为蛋白药物具有快速清除与剂量可调的特点，相比持续在体的CAR结构，对Trop2、FRα、DLL-3、claudin 18.2这类在正常组织中亦有低水平表达的TAA而言，是更可控的给药模态。 研究局限性包括以下几方面。其一，NCG免疫缺陷小鼠模型在评估肿瘤浸润T细胞耗竭方面存在固有局限，TCR-T细胞在真实TME中的体内耗竭表型及其与anti-CD3 engager的长期疗效对比仍需进一步研究。其二，异种移植模型无法评估Trop2、FRα在人体正常组织上的on-target off-tumor毒性，该风险仍需在更相关的模型或临床中回答；也未报告engager的PK/半衰期数据。其三，同一条anti-TRBV6 scFv对不同TRBV6亚型的亲和力差异巨大——对1G4的TRBV6-5为1.49 nM，对h1-2C的TRBV6-4为318 nM，相差逾200倍。每一条治疗性TCR的配套engager都需要独立表征其结合与药效学，无法简单外推。 从转化路径看，TCR-JANUS是一类与特定TCR-T产品绑定的伴随生物制剂——这既是它特异性的来源，也决定了其开发必须与TCR-T管线协同推进，CMC与监管路径会比通用型TCE更复杂。但换个角度，它也提供了一种极具吸引力的产品逻辑：已经输注体内、且能长期存续的TCR-T细胞，可以被后续给予的不同engager反复"重新编程"去打新的靶点。肿瘤抗原表达在治疗过程中会发生变化，依据实时动态的抗原表达谱适应性地选择TCR-JANUS，对有效应对肿瘤异质性同样关键。如果这一设想成立，一次细胞制备将可对应多轮、可调、可停的靶点切换——这对于抗原异质性突出、复发模式以抗原丢失为主的实体瘤而言，是一条值得继续跟踪的技术路线。 参考文献： Cheng C, et al. TCR-JANUS engager proteins enable bispecific targeting to overcome tumor heterogeneity in TCR-T cell therapy. Sci Adv. 2026;12(37):eaed9825. Ma K, et al. An engineered soluble single-chain TCR engager for KRAS-G12V specific tumor immunotherapy. Adv Sci. 2025;12:e00181. Klein C, et al. The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2024;23:301-319. Frankiw L, et al. Immunotherapy resistance driven by loss of NY-ESO-1 expression in response to transgenic adoptive cellular therapy with PD-1 blockade. J Immunother Cancer. 2023;11:e006930. Kondo T, et al. Engineering TCR-controlled fuzzy logic into CAR T cells enhances therapeutic specificity. Cell. 2025;188:2372-2389.e35. Minguet S, et al. From TCR fundamental research to innovative chimeric antigen receptor design. Nat Rev Immunol. 2025;25:212-224. 上线工具： TCRshows小程序 TCRshows网站 TCRshows知识库内容分类导航 TCR序列拼接与TCR-pHLA结构分析 TCRshows | 共5款工具上线 专题回顾： Human TCR [TRAV TRAJ]、[TRBV TRBJ]序列汇总 全面认识TCR-T细胞治疗：(1)TCR-T细胞的定义与抗原递呈 全面认识TCR-T细胞治疗：(2)TCR结构及其对pMHC的识别 全面认识TCR-T细胞治疗：(3)TCR-T细胞治疗靶抗原的选择 全面认识TCR-T细胞治疗：(4)TCR-T细胞治疗流程及影响因素 全面认识TCR-T细胞治疗：(5)TCR-T细胞临床试验及存在的问题 全面认识TCR-T细胞治疗：(6)TCR-T细胞治疗研究进展 全面认识T细胞免疫 全面认识T细胞亲和力及其测定 治疗癌症的TCR-T细胞：方法、数据和挑战——上 治疗癌症的TCR-T细胞：方法、数据和挑战——中 治疗癌症的TCR-T细胞：方法、数据和挑战——下 基因工程T细胞：增强持久性和抗肿瘤功能 基因工程T细胞：克服免疫抑制的肿瘤微环境 癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(上) 新抗原的来源 癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(中) 新抗原的鉴定、预测和验证 癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(下)-1 基于新抗原的治疗策略 癌症治疗有前途的靶点——新抗原：(下)-2 临床应用面临的挑战机遇，及展望 过继细胞治疗(ACT)：TCR-T的挑战和新技术 过继细胞治疗(ACT)：ACTs使用的基因转导技术及局限性 肿瘤新抗原TCR-T细胞的全流程：筛选、设计到临床(上) 肿瘤新抗原TCR-T细胞的全流程：筛选、设计到临床(下) 优化过继免疫治疗(上)：识别、鉴定和获取TCR-T细胞和p-MHC 优化过继免疫治疗(中)：TCR-T细胞的应用及限制因素 优化过继免疫治疗(下)：TCR-T联合治疗和TCR衍生产品 TCR疗法行业研究报告2024版 T细胞肿瘤免疫疗法的进展：从基本机制到临床前景（上） T细胞肿瘤免疫疗法的进展：从基本机制到临床前景（下） in vivo CAR-T行业蓝皮书（PDF） 方法笔记： 一种靶向***（靶点）的TCR获得方法 TCR抗原表位发现策略：从TCR到抗原表位 TCR克隆策略：从已知抗原表位到特异性TCR 工程化外源TCRs以增强安全性、功能性和可行性 一种治疗鼻咽癌的脂质LMP2-mRNA疫苗 T细胞受体(TCR)的结构和生物学特性 T细胞受体(TCR)链的合成与重排 T细胞抗原以及抗原特异性T细胞的发现 Jurkat报告系统结合微流控技术高通量筛选功能性新抗原特异性TCRs mRNA编码CARs或TCRs，即CAR或TCR-mRNA工程T细胞 基因工程TCR-T细胞产生和应用 免疫治疗中的人源化小鼠模型 TCRmodel2：使用深度学习对TCR识别进行高分辨率建模，精度优于AlphaFold DeepAIR：有效整合序列和3D结构以实现TCR分析 NY-ESO-1 TCR-T临床：实验模型设计和方法细节 质谱鉴定的胰腺导管腺癌(PDAC)天然表位的工程化TCR-T细胞治疗 开发设计有效的个性化新抗原肿瘤疫苗 发现患者和肿瘤类型间共有新抗原的HLA-新表位 肿瘤免疫治疗：pMHC限制性抗体(TCRm)的获得策略 7种基于TCR疗法的分子结构 TCR候选药物的发现及其安全性和有效性 TCR-T细胞疗法的优化，以表现出优越的抗肿瘤疗效 新抗原TCR-T细胞免疫治疗的当前进展与挑战 构建具有增强抗原特异性功能的优势TCR，为优化TCR提供通用平台 新鉴定肽的WT1特异性TCRs对急性髓系白血病和卵巢癌具有抗肿瘤反应性 乳腺癌热点突变ESR1在外源性肽脉冲和内源性抗原处理后TCR识别的不一致 T2细胞的作用：抗原呈递、刺激T细胞、细胞治疗的靶向/评估等 使用CD3ζ增强TCR表达水平和抗原特异性T细胞功能 HLA-A3限制性KRAS G12V特异性TCR的鉴定和结构特征 NeoTCR：实验支持的功能性新抗原特异性TCR序列的免疫信息数据库 个性化TCR-T治疗，抗原/HLA不可知，通过单细胞测序和自体类器官应用确定PDAC患者肿瘤反应性TCR 肿瘤精准靶向免疫治疗的关键：TCR抗原筛选技术 健康donors PBMC抗原特异性T细胞的分析与开发（附方法） 大规模平行文库合成和筛选发现肿瘤反应性TCR——RootPath高通量、个性化TCR发现技术 CAR'TCR-T细胞共表达CD33-CAR和dNPM1-TCR作为AML双靶点治疗的优势 一种新型的IL-21R工程TCR-T细胞抗肝细胞癌 Protocol | 肿瘤浸润性T细胞单细胞RNA-seq数据集中进行TCR功能筛选 Protocol | 从健康供体中诱导新抗原反应性T细胞 为TCR-T细胞治疗筛选MAGE-A4+、HLA-A*02+的合格患者(以afami-cel和uza-cel为例) 使用肿瘤类器官共培养系统鉴定和验证来自TIL的肿瘤特异性TCR 靶向肿瘤驱动突变基因PIK3CA的TCR-T细胞抗肿瘤免疫治疗技术的研发 Steven A. Rosenberg团队 | 个性化新抗原TCR-T细胞治疗转移性CRC的2期临床中期结果 GRATCR：使用数据高效的预训练模型生成表位特异性TCR序列 T细胞激活途径：B7、LFA-3和ICAM-1塑造独特的T细胞特征 Protocol | 使用病毒系统或mRNA电穿孔构建TCR原代T细胞 通过个性化抗原不可知筛选方法鉴定肿瘤特异性TCR，并发现TCR靶向的新抗原表位KRAS Q61H 一种快速评估过继转移的工程TCR-T细胞在体内多功能性的方法 克服因突变KRAS表位的翻译后修饰导致的免疫逃逸，实现TCR-T细胞介导的抗肿瘤活性 在癌症中更多的TCR治愈RAS？4个KRAS G12V TCR的综合比较分析 首个获批上市的TCR-T非临床研究和临床开发路径 已获批上市的免疫细胞治疗产品汇总（截止时间：2024年11月） 全面的体内外验证数据：靶向HLA-A2 GPC3的小鼠TCR-人T细胞，在小鼠中有效控制人肝细胞癌，优于GPC3 CAR-T细胞 高通量筛选抗原特异性的T细胞新工具：即用型HLA-I纳米颗粒 评估人源TCR对抗嵌合同基因肿瘤的临床前模型，并同时对比了超生理亲和力、最优亲和力、接近不结合的NY-ESO-1 TCR功能 tFold-TCR：快速准确地建模TCR-p-MHC复合物，并构建了TCRStructDB结构数据库 SHM —— TCR亲和力优化系统 MAGE-A4 Tecelra TCR-T疗法识别符合条件的HLA-A*02的特征 Protocol | 体外/离体生成抗原特异性CTL Protocol | TIL/TCR-T细胞的一种细胞毒性检测方法 全面的功能性自身抗原筛选以评估多反应性工程化TCR的交叉反应性 消除经典二硫键可减轻工程化T细胞中的TCR错配 靶向胰腺癌KRAS G12V的TCR-T疗法的IND研究 mRNA电穿孔与慢病毒转导的HBV TCR-T细胞治疗：肝移植后复发性HBV-HCC的治疗方案 从单细胞测序数据中筛选肿瘤特异性TCR、表位和HLA的整合系统 从TCR组库中分析筛选癌症免疫治疗的治疗性TCR Protocol | 基于mRNA的病毒抗原特异性TCR-T细胞工程 一种专一识别WT1肽-MHC分子的TCR样单域抗体的计算机设计 Protocol | 筛选识别MM和AML患者骨髓中的肿瘤反应性T细胞——单细胞光流控系统 新抗原的鉴定、预测、验证与TCR的鉴定 PMGen：从pMHC预测到新抗原生成 经改造的分泌IFNα/抗PD-L1的TCR-T细胞可增强内源性免疫，协同提升对实体瘤的治疗效果 靶向KRAS G12V的TCR基因治疗用于晚期胰腺癌的单臂1/2期临床试验 含CD28信号基序的嵌合CD3ζ链可增强抗原特异性IL-2分泌并促进人TCR-T细胞在体外的扩增 从头设计的二硫键取代天然链间连接，以增强T细胞治疗中的TCR配对及抗肿瘤疗效 从疫苗诱导的免疫记忆直接通向针对GPC3阳性肿瘤的个体化TCR-T细胞治疗的转化 Procotol | 基于RNA预扩增的单细胞测序快速鉴定肿瘤反应性TCR TCR识别pHLA的预测：基于序列与基于结构的方法、优势、准确率 TcrDesign和TCRdesign：从pHLA靶点从头设计TCR的两条技术路线 TCRTdesign：抗原特异性TCR序列与结构的端到端协同设计 院内即时制备的PRAME特异性TCR-T，治疗晚期儿童肾母细胞瘤 重要会议： [2022 ASCO] TCR-T细胞疗法报告摘汇 CAR-TCR峰会：Engineering A Disease-Free World.【提供idea，迸发灵感】 AACR2023—TCR相关细胞治疗，为你提供idea 2023ASCO—TCR相关细胞治疗，为你提供idea AACR 2024：TCR-T细胞治疗和TCR相关治疗汇集 2024 ASCO，TCR-T细胞和TCR相关治疗临床报告摘汇 2024 ESMO，精选TCR-T细胞疗法重要更新 2024 SITC，TCR-T细胞疗法最新内容精选(上) 2024 SITC，TCR-T细胞疗法最新内容精选(中) 2024 SITC，TCR-NK细胞疗法最新内容精选(下) AACR 2025，TCR相关细胞治疗摘要汇集 ESMO 2025 | 1514O 针对转移性实体瘤的靶向KRAS G12V的TCR-T疗法首次人体I期研究 AACR 2026—TCR、TCE、NK-TCR、自体T细胞疗法 ASGCT 2026—TCR相关细胞疗法的新进展，带来新思考 TCR领域前沿进展，第7届TCR疗法年度峰会 ASCO 2026—TCR-T和TCE的临床试验结果汇集 月总结： TCR-T细胞治疗近一个月热点（2026-07-31） 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再生元(Regeneton)对TCR-CD3和pMHC复合物的结构分析 结构亲和力高的新抗原特异性CD8 T细胞优先驻留在肿瘤内并清除肿瘤 基于pHLA的免疫治疗平台直接调节抗原特异性T细胞 快速筛选TCR-pMHC相互作用的YAMTAD系统 肿瘤过继免疫治疗：TCR-NK细胞 I期临床：HLA-A*02:01 NY-ESO-1 TCR-T(TAEST16001)细胞治疗晚期软组织肉瘤患者 TCR-T细胞治疗的淋巴靶向疫苗增强抗肿瘤功能并根除肿瘤 TCR疗法的迭代与在研TCR治疗总结 Adaptimmune的Afami-cel和ADP-A2M4CD8两款靶向MAGE-A4 TCR-T治疗实体瘤的临床数据 IMA203 TCR-T临床数据获得FDA RMAT认证，并于Moderna合作开发PRAME mRNA癌症疫苗 基于TCR治疗的最新临床数据 一个T细胞多个肿瘤靶点：单个TCR靶向多种肿瘤相关抗原 癌症-免疫循环，为肿瘤免疫治疗提供思路 人CD8 T细胞配对的αβ CDR3分析 TCR蛋白药Tebentafusp治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的3年总生存期 以TCR为基础的免疫疗法研究进展 潜伏的播散性肿瘤细胞的免疫逃逸是由于其稀缺性，可通过T细胞免疫疗法来克服 Affini-T针对如KRAS致癌驱动基因突变的TCR细胞疗法进展 首款TCR-T细胞治疗产品申报上市，FDA接受治疗晚期滑膜肉瘤的afami-cel的BLA申请并优先审查 TCR-T细胞疗法TSC-100和TSC-101最新I期临床展现持久疗效，100%患者无复发 allo-HSCT、CAR-T和TCR-T细胞治疗策略 TCR-T细胞治疗癌症的研究进展 TCR工程T细胞中CD39(ENTPD1)缺失增强抗肿瘤免疫 一个有意思的现象，老年人免疫学新指标？基于scRNA-Seq的多个TCR的T细胞比例高 通过高效生成靶向多个肿瘤抗原的单表位的TCR-T细胞来增强抗肿瘤反应 抗原-脂质体(Lips)”武装“肿瘤与”通用“TCR-T细胞联合治疗，显著增强抗肿瘤效果 使用TCR疗法治疗实体瘤的全面解决方案 全球首款TCR-T细胞疗法TECELRA®（afami-cel）获批上市，首个获批的实体瘤工程细胞疗法 全球首款TCR-T细胞疗法TECELRA®（afami-cel），标价为72.7万美元，推荐剂量2.68-10×10^9 通过弱TCR交叉反应对高度丰富的自身抗原进行CTL介导的自身免疫的解构 TCR-T细胞疗法：开发方法、临床前评估以及对监管挑战的展望 TCR-T在急性髓系白血病（AML）中的应用与挑战以及新兴策略 TRAIT：TCR-抗原相互作用的综合数据库 TCR mRNA的瞬时T细胞疗法治疗晚期难治性MSI高直肠癌患者 TCR-T在血液系统恶性肿瘤治疗的临床试验、挑战和变化 基于诊断性肿瘤活检的高通量TCR发现平台，用于个性化的新抗原特异性TCR-T细胞癌症治疗 利用TCR-T细胞治疗的力量：癌症免疫治疗的新时代 TCR-T细胞疗法治疗实体瘤：挑战与新兴解决方案 Mal-ID：机器学习BCR和TCR序列进行疾病诊断 IMA203的1期临床试验：自体T细胞疗法治疗HLA-A*02+患者的PRAME+晚期实体瘤 用于定量CAR-T和TCR-T细胞产品中载体拷贝数的ddPCR检测方法 THLANet：一个用于预测免疫治疗中TCR-pHLA结合的深度学习框架 IFNγ表达与CTL中增强的细胞毒性之间的关系 LAG-3/TCR双特异性抗体，LAG-3与TCR的空间接近性介导对T细胞活化和自身免疫反应的抑制 重庆医科大学 | TCR-T细胞治疗技术实现KRAS-G12V/D恶性肿瘤的精准治疗突破 Adaptimmune以5500万美元（预付款）将细胞治疗资产出售给美国WorldMeds，计划裁员62% 通过生物素右旋糖酐掺入制备pMHC和TCR的dextramers，检测和监测抗原特异性T细胞或抗原呈递过程 T细胞衔接器(TCE)：在肿瘤学及其他领域的扩展前景 SAR444200，新型抗GPC3纳米抗体TCE，用于治疗GPC3阳性实体瘤的鉴定与非临床表征 TCR的亲和力：affinity、avidity和functional avidity如何影响TCR-T细胞的抗肿瘤反应 靶向NY-ESO-1治疗在NSCLC中的应用：lete-cel的前景与挑战 癌症细胞疗法：全球临床试验趋势与新兴方向 Captain T Cell融资2000万欧元，推进TCR-T进入临床阶段，并拓展体内T细胞治疗 基于结构的分析揭示HLA-A*11:01呈递的KRAS G12突变体中，G12D具有由肽段长度决定的免疫原性优势 解析人TCR-CD3复合物的静息态与pHLA配体结合态 淋巴细胞耗竭性化疗，通过增强抗原呈递提高新抗原靶向T细胞治疗的效果 TCR-T细胞疗法的临床前研究和临床试验以及挑战与机遇 ADAPT，AI设计靶向pMHC的特异性TCR与TCR-mimic抗体，小规模克隆筛选可成功获得 靶向pHLA复合物的精准免疫治疗的最新进展——TCR、TCRm以及从头设计的蛋白结合剂 pHLA复合物是致病和疾病进展的核心驱动因素 In vivo CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤的临床研究进展（基于ESO-T01的临床试验），为in vivo TCR-T提供新的范式 TCR-T细胞治疗：进展、挑战与未来展望 对结构扰动到能量学的深度映射，实现了TCR的精准设计 肽段识别图谱（PRP）解析TCR特异性，并助力发现疾病相关抗原 AI设计TCR，利用融合物理模拟-AI方法对内源性TCR进行工程化改造，使其识别肿瘤新抗原 1.5万字！基于新抗原的TCR-T疗法在实体瘤中的应用 靶向FOXM1的TCR-T细胞治疗非小细胞肺癌 为TCR-T疗法注入新生：增强策略拓展实体瘤精准治疗的普适性 Slide-Go Tags，揭示表达新抗原的肿瘤细胞与同源T细胞的空间共定位 增强HLA稳定性的WT1疫苗表位，在天然TCR识别上付出动力学代价 AI进入TCR-T研发流水线：从预测得分到临床决策，技术瓶颈的系统清点 临床镇痛药物S-氯胺酮抑制CAR-T和TCR-T细胞功能，从而促进肿瘤进展 mRNA-LNP治疗： LNPs在体内编辑产生沉默IL-6的CAR-T细胞，降低CRS风险 肺靶向和肝靶向LNPs的结构差异，及其在mRNA递送中的应用（附视频） 肿瘤疫苗的前景与挑战——架起troubled water桥梁 mRNA肿瘤疫苗(HPV16 BNT113)最新一线治疗数据和前期研究解析 肿瘤mRNA疫苗的研究进展：机遇与挑战并存 CAR-T或TCR-T望而却步？特异性CAR或TCR mRNA-纳米颗粒-T细胞的重复输注可消退疾病 对mRNA疫苗免疫原性评估：mRNA疫苗在胃肠道肿瘤患者中诱导新抗原特异性T细胞反应 mRNA疫苗的递送载体LNP和给药途径 NY-ESO-1为靶点治疗实体瘤的肿瘤疫苗 个性化新抗原肿瘤疫苗接种 LNP共递送mRNA和siRNA，生成PD-1敲低的TCR-T细胞 膜融合纳米颗粒的HLA多肽寻址通用(HAUL)TCR-T细胞治疗实体瘤 JPM2024，BioNTech肿瘤治疗领域的更新和预期，mRNA癌症疫苗可能成为肿瘤学的下一个切实转变 全球首款RSV mRNA疫苗获批上市 BioNTech ASCO 2024 data 瑞金医院KRAS G12V mRNA肿瘤疫苗联合PD-1单抗治疗晚期实体瘤临床获益 治疗过程 | 个性化mRNA疫苗联合PD-1抑制剂治疗ESCC患者 基于mRNA的定制APC可引发强烈的CD8+和CD4+T细胞反应，并有效诱导功能性抗原特异性CTL反应 采用原子沉积技术制备的无脂质、耐热mRNA疫苗 个性化mRNA癌症疫苗首个III期成功：intismeran+KEYTRUDA，临床信息与疫苗基础信息解析 生信学习： Cell Ranger ATAC处理10×单细胞上游笔记 从fastq文件到bam文件到rmats进行可变剪接分析 病毒载体： 慢病毒载体概况 解析慢病毒载体和逆转录病毒载体 年度总结： 2024年度总结 2025年度总结 小憩： CD8+T细胞 & CD4+T细胞 辅助性T细胞和细胞毒性T细胞 & γδ T细胞 Dendritic Cells(DC) & DC组织特异性 人类白细胞抗原(HLA)基因分型技术 HLA分型小知识-为什么会见到HLA-Cw4这种奇怪的命名方式 三代金标准？HLA分型真正的危险：看错了，还以为自己看清了

TScan Therapeutics宣布裁员75%。 这家总部位于马萨诸塞州的TCR-T细胞疗法公司，在最新季度报告中被记录有138名员工，此轮裁员将波及约104人。公司的Ⅲ期ALLOHA-2试验因“资金不足以完成试验”而暂停入组，自身免疫项目一并搁置，内部生产组织被彻底裁撤，研究规模大幅缩减。重组后，公司仅保留一个核心方向：针对实体瘤的体内工程化TCR-T项目，两个候选药物尚处于IND-enabling阶段，预计2027年第四季度才能进入Ⅰ期临床。 从138人到34人，从Ⅲ期临床到临床前。这不是某家公司的滑铁卢，而是2026年Biotech行业的标准剧本。 同样的剧本，不同的主角 TScan不是第一家，也远不会是最后一家。 就在TScan宣布裁员的同一天，曾经的生物医药吸金明星Arsenal Biosciences宣布裁减99名员工，覆盖所有团队、职能和办公地点，实质上裁掉了“大多数员工”。这家曾获得BMS和Regeneron背书、融资3.25亿美元的公司，彻底放弃了所有体外临床资产的开发，转向体内CAR-T这一拥挤赛道。 往前推四个月，Passage Bio在FDA拒绝其基因疗法PBFT02的单臂试验设计后，宣布裁员75%，从24人裁到仅剩6人。这家公司曾在2020年股价巅峰达到700多美元，如今股价只剩4美元，市值不到1400万美元。 再往前，Genmab以18亿美元收购的普方生物，管线几乎全停。被寄予厚望的EGFR/c-Met双特异性ADC GEN1286，原计划招募260名患者，实际入组仅23人，2026年1月暂停入组，5月正式终止。CD70 ADC、PRO1107、双特异性抗体GEN1057，一条接一条被砍。18亿美元买来的管线，只剩Rina-S一根“独苗”。 Lyra Therapeutics更干脆，暂停主要产品开发后，28名剩余员工全部裁撤，公司实质上只剩两名高管。CAR-T开发商CARGO Therapeutics在上市不到18个月后，因主导产品安全性问题放弃全部管线开发，裁掉约90%的员工。 这不是个别公司的运气不好。这是一整个行业的结构性收缩。 “仅剩一条管线”背后的算术 这些公司的裁员公告有一个高度一致的措辞模板：“聚焦核心资产，延长现金跑道。” 翻译成人话就是：钱不够烧了，只能赌一个。 以TScan为例。公司的现金跑道原本预计延伸至2027年下半年，但完成Ⅲ期ALLOHA-2试验所需的资金超出了其融资能力。CEO Gavin MacBeath在声明中说得坦诚：“由于我们获取完成Ⅲ期试验所需大量资本的能力有限，我们做出了艰难的决定，将资源分配到我们认为更能为所有利益相关者创造价值的项目上”。 注意“所有利益相关者”这个措辞。在Biotech的语境里，这意味着股东和患者之间出现了利益分歧。Ⅲ期试验有TSC-101的Ⅰ期数据支撑——13名可追踪患者全部实现完全供者嵌合，包括两名此前复发的患者。数据本身是积极的。但资本市场不愿意为这个积极数据买单，公司就只能把赌注押到更早期、更便宜的体内TCR-T项目上。 普方生物的情况更典型。Rina-S之所以被保留，是因为它“已进入后期临床，短期价值验证明确，技术风险低”，而其他被砍掉的管线全部处于早期阶段。Genmab在收购Merus后，发现自家管线中的MCLA-129同样采用EGFR/c-Met双靶点策略，于是果断终止了普方生物的同靶点资产GEN1286，理由冠冕堂皇：“避免内部竞争、优化资源配置”。 当大药厂都开始精打细算到这种程度，Biotech的生存空间只会更窄。 谁在杀死Biotech？ 把2026年这些案例放在一起看，三条线索贯穿始终。 第一，FDA的监管门槛在肉眼可见地提高。 Passage Bio的核心管线被拒，原因是FDA不再接受单臂试验设计，要求开展随机对照试验。这对罕见病基因疗法是近乎致命的打击——招募足够患者做随机对照，在伦理和实操上都近乎不可能。Passage Bio的遭遇不是孤例，荷兰Biotech uniQure的亨廷顿病基因疗法同样被要求开展假手术对照试验，引发行业震动。FDA生物制品评估与研究中心在Vinay Prasad领导期间对单臂试验的强硬立场，正在系统性地改变基因治疗和罕见病药物的开发路径。 第二，融资环境正在系统性收紧。 TScan的CEO说得直白：“资金不足以完成试验”。CARGO账上还有3.68亿美元现金，但董事会依然决定“停止开发运营”——在当下的资本市场，保留现金比推进管线更符合股东利益。当Biotech的估值逻辑从“管线价值”转向“现金价值”，裁员就成了最理性的选择。 第三，大药厂的“外部创新”模式正在退潮。 Genmab收购普方生物后砍掉大部分管线，Biogen收购Apellis后终止多个研究项目，这些案例传递了一个清晰的信号：大药厂不再愿意为早期管线支付溢价，收购后的整合逻辑从“保留并推进”变成了“评估并砍掉” 。18亿美元买来的管线只剩一根独苗，这桩收购在财务上是否划算，只有Genmab自己知道。但对被收购方来说，这意味着创始团队多年的心血，在几个月内就被“战略优化”掉了。 对中国Biotech的镜鉴 这些案例发生在大洋彼岸，但对中国创新药企的警示意义不容忽视。 中国Biotech在过去几年经历了类似的过山车。2021年前后的融资狂潮催生了一大批“管线堆砌型”公司，一家几十人的初创企业动辄拥有七八条临床前管线。而当资本寒冬来临，这些公司面临的选择和TScan们一模一样：要么砍到只剩一条，要么彻底关门。 更值得警惕的是“收购后失血”的风险。普方生物的案例表明，被跨国药企收购并不等于管线获得了保障。收购方的战略优先级随时可能变化，被收购方的管线在内部竞争中处于天然劣势。中国Biotech在寻求被收购退出时，需要认真评估收购方的整合逻辑和管线重叠程度，而不是只看交易金额。 最后说一句 TScan的CEO在裁员声明中说：“我为团队在这个项目上取得的所有成就感到无比自豪，特别感谢那些即将离开TScan的员工为推进我们的使命所做的一切”。 这段话是真诚的。但104个人失去工作，一个Ⅲ期临床试验被暂停，一家公司从临床阶段退回到临床前阶段——这些事实不会因为一句感谢而改变。 2026年的Biotech行业，正在用最残酷的方式回答一个最根本的问题：当资本不再为“可能性”买单，哪些公司能活到证明自己“确定性”的那一天？ TScan的答案是：押注一个2027年才能进Ⅰ期的项目。这个赌注能不能赢，两年后才知道。但在此之前，还有多少家Biotech会走到“仅剩一条管线”这一步，才是更值得关注的事。