IBI-363

全球肿瘤重磅炸弹Top10正在面临前所未有的冲击。 如下图所示，超过半数的Top10肿瘤药物在未来5年内将遭遇专利悬崖。 更危险的是，Top10的迭代药物也正在摩拳擦掌，更有部分Top10药物已经在头对头临床中被击败成为背景板。 如今中国biotech/biopharma正在成为冲击的“辅助力量”。2023年，中国肿瘤药物临床数量超过美国，而国外各大药企近年来在国内“批发”肿瘤管线的现象也在井喷。 可以预见的是，全球肿瘤重磅炸弹Top10的格局，未来将迎来一次大洗牌。 1 PD-(L)1的时代将要过去？ K药被FDA获批于2014年9月，O药被FDA获批于2015年4月，T药（tecentriq）获批于2016年，这也是上文所述，免疫检查点抑制剂药物开始井喷，大家看到了PD-1能够拓展的适应症之广，并且能和诸多靶向药，化疗药物联用，是肿瘤治疗药物的全能之星。K药能够创造销售额的奇迹，是其广泛的适应症癌种决定的。 但是，K药被击败了，在最大的癌种之一——NSCLC的一线疗法上，并且HR不是统计学擦边意义的0.8左右，达到了0.51。如果要迭代PD-1类型的免疫检查点抑制剂，需要的路径有几条：1）将PD-1和VEGF这类别的功能的抗体靶点进行组合，然后在大癌种上做出比K药更优异的效果；2）将PD-1和CTLA-4、TIGIT、4-1BB这类同类型的免疫检查点抑制剂进行组合，然后做出比K药更强的细胞免疫刺激效用，进而做出更好的疗效；3）当然，目前还有第三条更新的路——信达的IBI-363，一款全新的融合蛋白，主要针对PD-1和IL-2 biaα两个靶点进行组合，现在来看能够打出非常不错的对T细胞刺激的“战绩”。 如前文所说，目前国内biotech/biopharma们在肿瘤领域的布局已经到了不容忽视的程度，这个时代，中国的biotech将会在全球肿瘤管线中占有举足轻重的作用。根据IQVIA发布的《Global Oncology Trends 2024》，2023年位于中国总部的药企开启的肿瘤学临床试验已经超过了美国：中国占比35%，美国占比34%。而在五年前，这个数字仅仅是20%，2008年，这个数字仅仅是1%。 （图片来源：Global Oncology Trends 2024） 国内Biotech如康方生物在把握PD-1药物的迭代趋势占尽先机，布局AK112和AK104撑起了一片天，连胰腺癌这个K药没涉及的几乎是免疫疗法的无人区，AK104都有涉及。而AK112更是在国内以头对头三期临床战胜了K要进行了真正意义上系统性的迭代，同时借助各方优势进行募资进而扩大临床适应症，以求更进一步。检索clinical trial网站，AK112的临床数量有着46项。 因为AK112所展现出的潜力，该靶点的双抗已经到了近乎需要肿瘤布局pharma们人手一个的程度，最值得关注的是BD普米斯PM8002的BioNTech，在最新的研发日PPT中，BioNTech将其形容为之后肿瘤战略的骨干，足见其对该药物的信心；而K药的权益所有者默沙东都在中国BD了礼新的PD-1×VEGF双抗，足以见MNC对该路线认可。 除了在双抗上布局之外，MNC们也在做着其它的努力尽全力为重磅炸弹续命。例如近日K药皮下制剂的III期临床大获成功。除了K药之外，O药的皮下版本III期临床在今年1月公布，FDA的PDUFA日期也提前到了今年年底。而T药的皮下版本则是三者中最快的，已经于9月份被FDA获批上市。 开发不同剂型是一方面，购买ADC权益开发联用策略则是另一方面：默沙东和BMS均在这上面得到了充分体现，默沙东于科伦博泰，BMS与百利天恒，都在ADC上进行了大额BD，中国的创新药，在某种程度上，正在海外帮助着重磅炸弹续命。 2 高垂直度药物进展几何 高垂直度靶向药引领了一个癌症治疗的时代，存在突变基因的情况下，靶向药就是癌症患者的救命神药。其中最典型的自然是阿斯利康的第三代靶向药奥希替尼，它于2015年上市，大大拓展了第一代靶向药耐药后肺癌患者的生存期。 高垂直度药物，未来要面临的竞争并不小。奥希替尼被头对头击败击败就是一个强烈的信号：三代TKI虽然目前而言没有下一代TKI迭代的压力，但ADC和高垂直度双抗疗法的压力已经到来。在《盲盒开出王炸：肺癌领域大变天》对该次头对头临床有着非常详细的叙述：埃万妥单抗＋拉泽替尼头对头奥希替尼成功做出了惊人的成绩（mPFS：23.7 monthVS16.6 month），今年8月19日，FDA批准埃万妥单抗联合拉泽替尼用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。 其它高垂直度药物呢？恩扎卢胺主要针对前列腺癌，是非常典型的雄激素受体拮抗剂，该药面临的一个最大问题是：专利将要到期。恩扎卢胺2012年FDA获批上，2026年专利到期，而国内的仿制药已经早早开始准备冲击该市场：2021年江苏豪森药业的仿制药首先过评，此后，科伦，人福，齐鲁等熟知的国内大药企都竞相抢占该市场。截至2024年6月，已经有5家药企的恩扎卢胺仿制药过评。 当然，其中的专利纠纷复杂原因较多，目前除了豪森之外，其它药企的仿制药并未开始销售。但专利期一到，就会出现群狼扑食的景象。 （图片来源：邴药说） 此外，在前列腺癌适应症上，核药目前的影响力已经到了不容忽视的程度。诺华的Pluvicto是FDA批准的首款用于治疗这类mCRPC患者的靶向放射配体疗法，与SOC（标准治疗）相比，Pluvicto+SoC可显著延长影像学无进展生存期（rPFS，8.7vs3.4个月）和总生存期（OS，15.3vs11.3个月）。根据诺华2024年三季报，其前三季度，销售额已经突破10亿美元，这仅是其上市的第二个完整年，同样这也还只针对PSMA靶点敏感的部分前列腺癌患者人群。 哌柏西利情况类似，它在中国的专利已经于2023年到期，在第十批国采中过评企业达到了14家。不过它在海外的情况稍好，美国专利到期时间为2027年。这其实是辉瑞经过非常惨烈的争夺得来的：2019年，多家仿制药商通知辉瑞，他们已申请Ibrance的仿制药批准，理由是该药物的两项关键专利无效，但辉瑞成功赢得了数年的延期至2027年。目前该药的销售额从2022年开始下滑，2023年已经从2021年的54.3亿美元下降到了约48亿美元。2024年上半年，该药销售额又同比下滑约8%。 如果把视野放的更远一些，乳腺癌和前列腺癌方向的小分子未来要面对的是PROTAC新型疗法的剧烈冲击。PROTAC疗法在癌症领域首先下手的就是乳腺癌和前列腺癌，其biotech前驱——Arvinas的主要布局管线便在于此：ARV-471主要布局乳腺癌，目前已进入临床III期阶段；ARV-110和ARV-766主要布局前列腺癌。 这是目前高垂直度小分子药物面临的现状，销售额高的重磅炸弹们面临的围剿，让Pharma们一点都不敢掉以轻心。 3 血液重磅炸弹的紧迫困境 血液瘤药物目前的紧迫程度，一点都不比实体瘤轻松。近端而言，新的BTK抑制剂正不断挤占着市场，并且专利悬崖迫在眉睫；远端而言，CAR-T疗法和TCE双抗首先攻克的就是血液瘤，目前正在加速放量阶段。 首先是伊布替尼，它面临的专利现状可能稍好，根据艾伯维提交给美国证券交易委员会的文件中表示，由于之前与仿制药制造商达成的和解，预计2032年Q2之前不会有任何 伊布替尼产品的仿制药上市。不过它目前面临的近忧，是新型BTK抑制剂的冲击。 伴随着百济神州的泽布替尼等药物的市场冲击，伊布替尼面临市场格局迅速红海化。2021年，伊布替尼的销售额达到了94亿美元，此后便开始下滑，2022年其销售额为83.52亿美元，2023年，伊布替尼的销售额略超60亿美元。两年时间，销售额下降了超过三分之一。其中，阿卡替尼和泽布替尼等后起之秀不断抢夺着伊布替尼的市场，后续的BTK抑制剂上，强生的第三代抑制剂Pirtobrutinib已经于2023年由FDA加速获批上市。 来那度胺的药物历史在top10中算较为漫长的，它于2005年被FDA批准，专利部分非常复杂，自2020年开始经历了数次的仿制与和解，目前有几家厂商（例如Alvogen）正在有限制地生产仿制药。当然，该药的销售额下滑是必然趋势。该药2021年的全球销售额达到了128.98亿美元，2022年的销售额跌到了100亿美元以下，为99.78亿美元，2023年的销售额则腰斩了三分之一以上，在60亿美元左右。 强生的达雷妥尤单抗在全球布局来看，专利压力倒是没有太大：它的原研方Genmab在美国等地的专利将在20年代末，30年代初到期。但该药物受到的新型大分子疗法的冲击是巨大的：它的主打适应症是多发性骨髓瘤，这也是现在无论是TCE还是CAR-T都在重点突破的方向。 哪怕不提中国近期海量的骨髓瘤TCE双抗的NewCO交易，就是强生自家，也在积极布局下一代的疗法：强生下一代的多发性骨髓瘤疗法，一项是与传奇生物合作的CAR-T药物西达基奥仑赛，一项是BCMA×CD3的TCE双抗Teclistamab，强生分别给了二者50亿美金以上的销售峰值。 血液瘤的紧迫困境或许更加体现在CAR-T和双抗/三抗的新型疗法上，近期内从嘉和生物的NewCo交易开始，中国共发生了六起相关双抗/三抗的NewCo交易，国外的疯抢是血液瘤领域大分子药物加速迭代的加急奏鸣曲。 结语：药王不可能永远是药王，目前全球肿瘤药物市场需要正视的一个问题是：又快、又好和性价比高中国创新分子的入场，它研发方面大规模批量创新将会大大加速肿瘤药物迭代的进度。而有关于中国的BD交易数量井喷，则是最好的体现。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

PREFACE 前言 2023年12月，BMS以8亿美元首付款以及潜在总额最高达84亿美元的价格与百利天恒达成一项关于EGFR×HER3双抗ADC产品BL-B01D1的合作协议，刷新了国内biotech对外授权首付款天花板。 但惊喜不止于此。经华泰证券数据统计显示，2023年11-12月国内达成的出海交易占全年项目数量的25%、总金额的43%。从过往的经验来看，年末作为出海交易的关键节点，在2024年迄今为止国产创新药BD项目数量及总金额同比均有明显增长的基础之下，今年年末有望再次迎来BD盛况。 尤其随着国产创新药类型逐渐增多，其能够涵盖的治疗领域也随之拓宽，众多因短期内新需求的出现导致管线布局空白的MNC也将并购逐渐作为公司战略发展之一。 近几个月以来，GSK引进恩沐生物TCE三抗、默沙东引进礼新医药PD-1/VEGF双抗。前者是首个进入临床研究阶段的CD19/CD20/CD3三特异性抗体，后者采用了抗VEGF抗体+C端抗PD-1抗体的差异化分子设计，具备同类最佳的潜力。 这同样能够证实以下观点：过硬的产品能力作为对外BD的基础，优异的临床数据、差异化临床优势成为产品出海的先决条件，海外监管机构对于创新药的高要求使得只有BIC或FIC才有核心竞争力。 基于此，本文也在年关将至的关键点上，对国内处于价值洼地且在空窗领域具有FIC/BIC前景的国产创新药进行盘点。 01 GLP-1R激动剂 GLP-1无疑是近两年火爆全球的现象级药物。 一方面，诺和诺德2023年诺财报显示，司美格鲁肽以210.83亿美元，在众多“重磅炸弹”中脱颖而出，冲击药王的宝座，用销售额验证GLP-1的巨大潜力；另一方面，从市场前景上看，GLP-1R激动剂的市场占有率逐年增加，2016年至2021年复合增长率为24.3%，预计2021年至2025年复合增长率为16.4%，2025年市场将达283亿美元。 在司美格鲁肽和替尔泊肽陆续验证了GLP-1的重磅潜力后，国内创新药企业快速跟进，并开发差异化的品种。今年11月12日，基于一款处于临床阶段的FGF21/GLP-1R双重激动剂APL-18881（HEC88473），Apollo Therapeutics宣布与东阳光药业签署了开发的独家许可协议。后者将获得1200万美元的预付款，以及至多9.26亿美元的开发、监管和商业里程碑付款。 在差异化布局上，HEC88473的双重激动机制使得该药物在降糖、减重、改善胰岛素敏感性等方面展现出独特的优势。同时HEC88473不仅针对2型糖尿病，还有潜力用于非酒精性脂肪性肝炎等多种疾病，这为其在多个治疗领域的应用提供了广阔的市场空间。 虽全球GLP-1R激动剂研发竞争日益激烈，但差异化产品仍有竞争力。从各大MNC近年来在GLP-1的并购动线中能够察觉到，其对于口服小分子剂型的重视程度越来越高。 在目前全球尚无口服小分子GLP-1R激动剂药物上市的现状下，华东医药在降糖/减肥领域，围绕GLP-1R靶点进行了差异化布局。其中HDM1002是由中美华东自主研发并拥有全球知识产权的创新型小分子药物，是具有口服活性、强效、高选择性的GLP-1R小分子完全激动剂。 6月20日，华东医药宣布，根据已完成的IA、IB期临床试验结果显示，HDM1002具有良好的安全性和耐受性，目标剂量组的受试者体重较基线平均下降了4.9%至6.8%。目前已完成Ⅱ期临床受试者入组，如果能成功上市或有望成为全球首款。 02 TCE TCE作为一种肿瘤免疫疗法，能同时结合肿瘤相关抗原（TAA）和T细胞上CD3，将肿瘤细胞与抗肿瘤T细胞相连，以触发T细胞杀伤肿瘤，但其在实体瘤中却一直处于寸步难行的状态。 上文提到，10月底GSK引进恩沐生物首个进入临床研究阶段的CD19/CD20/CD3 TCE三抗，用于开发该候选药物在如系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎（LN）以及其他相关的自身免疫性疾病中的潜力；而在不久之前，同润生物也凭借一款CD3xCD19 TCE双抗获得默沙东13亿美元（首付款7亿美元，里程碑付款6亿美元）的高价收购，创造国内双抗对授权记录。 能够看出，在肿瘤领域不停碰壁的TCE转头现如今逐渐迎来了自免领域的春天。 不过TCE在自免领域的快速进展也导致MNC在该领域的布局相对空白，因此国内企业过去数年对肿瘤TCE广泛布局，充沛的管线也成为MNC短时间内快速补充管线的重要来源。 结合研发进度和靶点布局，部分国产品种已有较强全球竞争力。 其中先声药业BCMA/GPRC5D/CD3三抗SIM0500目前正处于I期临床阶段，进度处于全球前五。4月9日，先声药业发布公告，SIM0500获FDA授予一项快速通道资格，以用于既往接受过≥3线治疗(包括一种蛋白酶体抑制剂(PI)、一种免疫调节剂(IMiD)及一种抗CD38单克隆抗体)，且对于已知可以提供临床获益的标准治疗耐药或无法耐受的多发性骨髓瘤患者。 在临床前研究中，SIM0500显示出肿瘤杀伤效果显著，耐受性好，起效剂量低，停药后肿瘤不复发等多重优势，有望克服现有治疗手段所导致的耐药，具有成为多发性骨髓瘤治疗同类最佳候选药物的潜质。 另外，康诺亚和诺诚健华联合研发的CM355（CD20/CD3TCE双抗）也进入了I/II期爬坡阶段。基于CM355单药结果显示，静脉输注（IV）制剂和皮下注射（SC）制剂在滤泡性淋巴瘤（FL）和DLBCL患者中展示了良好的疗效。在接受至少一剂6毫克以上剂量的15名患者中，ORR为100%。所有达到CR的患者截至报告期仍维持缓解。 03 二代IO PD-1/PD-L1单抗作为目前使用最广泛的抗肿瘤药物之一，始终存在升级需求。在单靶点IO药物屡遭失败的背景下，众多国内企业优先探索双靶药物，并取得FIC地位。 以康方生物的依沃西单抗为例，2024 WCLC中显示依沃西单抗对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性的NSCLC取得了11.14 vs 5.82月的PFS优势（HR = 0.51），且安全性出众，一举成为全球首款在一线肺癌的III期临床中头对头击败帕博利珠单抗的创新药。 纵观全球，17款临床及以上阶段的VEGF/PD-1类双抗/多抗原研机构均为国内药企，这条海外空白赛道，已诞生多项大额出海授权，目前多款国产二代IO在临床进度方面全球领先。 其中信达生物PD-1/IL-2α双抗IBI363在免疫初治的黑色素瘤早期临床中取得67.7%的ORR，其为全球首个数据读出的PD-1/IL-2α双抗。要知道目前已获批用于晚期/转移性黑色素瘤一线免疫治疗方案中，ORR普遍在20%-58%之间，而IBI363初步临床数据显示总体ORR为67.7%，在粘膜黑色素瘤患者中的ORR为60.0%，显示出鼓舞人心的疗效和可管理的安全性，后续有望向一线疗法发起进攻。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓