Setidegrasib

KRAS作为原癌基因家族的核心成员之一，编码小GTP酶。正常情况下，KRAS蛋白通过结合GTP（激活态）或 GDP（失活态）进行状态的转换，调控细胞增殖、分化、凋亡及迁移等关键生理过程。当KRAS发生突变时，其GTP水解活性受阻，蛋白持续处于GTP结合的激活状态，导致下游信号通路过度激活，驱动细胞恶性转化，最终引发细胞异常增殖，并与细胞的侵袭性、转移性及不良表型密切相关。由于KRAS蛋白表面光滑，缺少明确的结合口袋，且KRAS与底物GTP的亲和力极高，难以竞争，长期以来缺少对应的抑制剂，直至2013年针对KRAS突变的共价抑制剂被发现，才打破这一困境。 图 1. KRAS的作用机理 一、KRASG12C 抑制剂 Sotorasib（AbMole，AMG 510，M9356）作为首个进入系统性研究阶段的KRAS共价抑制剂，能通过丙烯酰胺基团与KRASG12C突变体的12位Cys残基形成共价键，特异性结合KRAS突变体的Switch II口袋，把KRAS蛋白锁定在失活构象。体外实验表明，Sotorasib（AbMole，AMG 510，M9356）能显著抑制KRAS突变细胞的增殖并诱导凋亡，对野生型KRAS无明显影响，在非小细胞肺癌（NSCLC）的研究中有着重要应用。Sotorasib（CAS No.：2296729-00-3）对A549细胞的IC50为36.5 μM[1] Adagrasib（MRTX849，AbMole，M9428）作为高效KRASG12C共价抑制剂，分子结构与Sotorasib（AbMole，AMG 510）相近，对KRAS突变体结合亲和力较高。体外实验证实，其在纳摩尔浓度下即可抑制KRAS突变细胞的增殖，对多种来源的KRASG12C突变细胞均表现出显著的抑制活性。Adagrasib（CAS No.：2326521-71-3）对AGS细胞的IC50为1.4 μM，对A549细胞的IC50为12.9 μM，对MIA PaCa-2的IC50则低至4 nM。 RMC-7977（AbMole，M54858）是一种广谱、高选择性的RAS (ON）多选择性抑制剂，RMC-7977的核心作用机制是靶向RAS蛋白的GTP结合活性状态（即RAS[ON]构象），能同时抑制突变型和野生型KRAS、NRAS及HRAS的活性，从而阻断下游MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）的持续激活[2]。在多种肿瘤模型中，RMC-7977通过抑制RAS信号传导，诱导细胞周期阻滞和凋亡。例如，在KRAS突变型结直肠癌细胞中，RMC-7977能有效阻断ERK磷酸化，抑制增殖并诱导部分细胞的凋亡[3]。值得注意的是，RMC-7977还能重塑肿瘤免疫微环境。在PDAC和黑色素瘤模型中，RMC-7977（CAS No.：2765082-12-8）能减少免疫抑制性髓系细胞的浸润，同时增加CD4+和CD8+ T细胞以及常规树突状细胞的浸润，从而触发免疫系统介导的肿瘤消退[4]。 Divarasib（GDC-6036，AbMole，M11442）是新一代的KRAS共价抑制剂，Divarasib（CAS No.：2417987-45-0）依赖其亲电性基团（如丙烯酰胺）与KRASG12C蛋白中突变的Cys12形成不可逆的共价加合物，实现对KRASG12C的持久抑制。Divarasib不仅具有持续且显著的共价结合能力，还包含较强的非共价结合成分。Divarasib 在非小细胞肺癌小鼠抑制模型中，10-100 mg/kg的剂量有效抑制了肿瘤的生长[5]。 Daraxonrasib（RMC-6236，AbMole，M40832）是一种首创的三重复合泛RAS抑制剂。Daraxonrasib（CAS No.：2765081-21-6）通过与细胞内丰富的免疫亲和蛋白亲环素A（Cyclophilin A, CypA）高亲和力结合（Kd=55.3 nmol/L），形成二元复合物；该复合物随后与处于活性GTP结合状态的KRAS蛋白（包括KRASG12D、KRASG12V和野生型KRAS，Kd分别为131 nmol/L、364 nmol/L和154 nmol/L）结合，形成稳定的三元复合物（CypA:Daraxonrasib:KRAS-GTP），通过空间位阻阻断RAS与下游效应蛋白（如RAF）的相互作用，从而抑制MAPK信号通路，最终抑制肿瘤细胞增殖。值得注意的是，Daraxonrasib（RMC-6236，AbMole，M40832）属于RAS(ON）多选择性抑制剂，不仅对KRAS G12C突变有效，还对多种其他KRAS突变（如G12D、G12V等）甚至野生型RAS具有广谱抑制活性[6]。 Opnurasib（JDQ-443，AbMole，M11016）是一种不可逆的共价KRASG12C抑制剂，与 Sotorasib和 Adagrasib 不同，Opnurasib（CAS No.：2653994-08-0）同时具有靶向GDP和GTP结合态的KRASG12C的能力，因此Opnurasib能抑制处于激活状态下的KRASG12C。实验结果表明，Opnurasib（JDQ-443，AbMole，M11016）能有效抑制RAS通路下游蛋白ERK的激活，并在非小细胞肺癌和结肠癌的细胞与动物模型中表现出抗肿瘤潜力。 图 2. Design of JDQ443 and its binding mode to KRASG12C[6] ARS-1620（AbMole，M9045）是一种早期开发的KRAS共价抑制剂，通过丙烯酰胺基团与KRAS的Cys12共价结合，抑制KRAS突变体活性。另外，ARS-853（AbMole，M9235）也是一种靶向KRASG12C突变体的共价抑制剂。高分辨率晶体结构分析证实，ARS-853（CAS No.：1629268-00-3）能共价标记KRAS的Cys12并占据S-IIP，导致α2螺旋显著旋转，同时与α3螺旋相互作用，从而稳定KRASG12C的无活性GDP结合状态[7]。在细胞实验中，ARS-853 在H358肺癌细胞中的IC₅₀为1.6 μM（6小时处理），能剂量依赖性地减少GTP结合型KRAS的水平，抑制下游效应子CRAF、ERK和AKT的磷酸化及相互作用，并诱导细胞凋亡[8]。 MRTX-1257（AbMole，M14054）是一款选择性共价KRASG12C抑制剂，能靶向GDP结合态KRASG12C的Switch II口袋，在蛋白试验中，3 μM的MRTX-1257（CAS No.：2206736-04-9）在5分钟内对KRASG12C的修饰率高达59%；MRTX-1257 在H358细胞中IC₅₀为0.9 nM；MRTX-1257在小鼠MIA PaCa-2 G12C移植模型中，小鼠口服1、3、10、30、100 mg/kg的MRTX-1257（每日一次连续30天），所有剂量组均不同程度地抑制了肿瘤生长。 图 3. MRTX-1257 is a KRAS G12C Inhibitor with Antitumor Efficacy BI-2493（AbMole，M56328）是一种非共价泛KRAS抑制剂，能优先结合KRAS失活态（GDP结合态），通过稳定KRAS在失活态阻止效应蛋白募集，BI-2493（CAS No. : 2937344-16-4）对KRAS的选择性源于BI-2493自身结构与G12、G13和Q61三个关键残基形成的独特氢键[9]。 LC-2（AbMole，M10385）是首个可降解内源性KRASG12C的PROTAC，由KRAS抑制剂MRTX849 与VHL E3泛素连接酶配体偶联而成；LC-2（CAS No.：2502156-03-6）在NCI-H2030细胞中DC₅₀为0.59±0.20 μM，最大降解率约80%；在MIA PaCa-2、SW1573、NCI-H23和NCI-H358细胞中DC₅₀分别为0.32±0.08、0.76±0.30、0.25±0.08和0.52±0.30 μM；LC-2 通过形成三元复合物（KRAS-PROTAC-VHL）诱导KRASG12C泛素化和蛋白酶体依赖性降解，抑制下游ERK信号传导[10]。 Elironrasib（RMC-6291，AbMole，M25612）是一种RAS(ON) G12C选择性抑制剂，靶向结合GTP的KRASG12C，形成共价三元复合物（KRAS-抑制剂-亲环蛋白A），通过空间位阻阻断RAS效应子结合；在KRAS G12C突变H358细胞中抑制ERK信号并诱导凋亡，IC₅₀低至0.11 nM；Elironrasib在小鼠肿瘤模型中200 mg/kg的剂量口服每日一次，连续60天后显著抑制肿瘤生长[11]。 ASP2453（AbMole，M21220）是一种新型的KRASG12C共价抑制剂，能与KRASG12C蛋白共价结合；ASP2453（CAS No.：2241719-73-1）在NCI-H1373细胞中以1 nM作为起始浓度，结果显示其剂量依赖性抑制了KRAS-GTP、p-Akt和p-ERK的水平；ASP2453在MIA PaCa-2细胞中3 nM的浓度抑制KRAS-GTP、p-ERK和p-S6的水平；ASP2453 还在NCI-H1373异种移植模型（小鼠）中以5 mg/kg（口服给药）抑制肿瘤生长，其中10 mg/kg和30 mg/kg分别诱导47%和86%肿瘤退缩[12]。 BBO-8520（AbMole，M55031）是一种首创的共价双抑制剂，同时靶向GTP结合和GDP结合状态的KRASG12C；结合于Switch-II/Helix3口袋，共价修饰KRAS的半胱氨酸，并阻断KRASG12C(ON）与下游效应蛋白的结合；BBO-8520（CAS No.：2893809-51-1）在MIA PaCa-2和SW1473细胞中20 nM处理30分钟即能显示出快速的pERK抑制并持续至24小时；BBO-8520 在MIA PaCa-2异种移植（小鼠）模型中30 mg/kg的剂量诱导明显的肿瘤退缩[13]。 二、KRASG12D 抑制剂 KRAS G12D占KRAS突变肿瘤中的30%左右，在胰腺导管腺癌（PDAC）的KRAS突变中占比则高达40%。然而，与KRAS G12C不同，KRAS G12D突变缺乏易于靶向的半胱氨酸残基，取而代之的是天冬氨酸残基（Asp12）。MRTX1133（AbMole，M10593）是第一款非共价、强效和选择性KRASG12D突变体抑制剂。MRTX1133（CAS No.：2621928-55-8）与KRASG12D具有较高的亲和力，可同时抑制激活和失活状态下的KRASG12D。MRTX1133分子中的哌嗪基取代基可与Asp12的羧基形成强静电相互作用；中心的吡啶-嘧啶支架与Tyr96产生π-π堆叠；而萘环部分则与疏水口袋结合，提供额外的结合力。这些相互作用共同稳定了MRTX1133 与KRASG12D的结合，从而有效阻断KRAS的激活。研究数据显示，MRTX1133对表达KRASG12D的肿瘤细胞的IC50范围多为1.5-50 nM[14]，对胰腺癌细胞系（AsPc-1）和胃癌细胞系（AGS）的半数抑制浓度（IC50）分别为1.4 nM和7.9 nM[14]。 Zoldonrasib（RMC-9805，AbMole，M55018）是一种KRAS（ON）G12D选择性抑制剂，可特异性结合处于激活态的KRASG12D突变蛋白，Zoldonrasib（CAS No.：2922732-54-3）通过氮丙啶弹头共价结合天冬氨酸，阻断其与下游效应蛋白结合。Zoldonrasib在多种KRAS突变细胞模型中抑制效果显著，可有效抑制RAS/MAPK信号通路。Zoldonrasib对乳腺癌细胞（KRASG12D突变）的半数抑制浓度（IC50）为43.51 µM，对肺癌细胞的IC50为18.78 µM[15]。Zoldonrasib（RMC-9805）在三阴性乳腺癌异种移植小鼠模型中，经口服给药（剂量为5 mg/kg），每日一次，显示出显著的抗肿瘤效果[16]。 三、KRAS 互作抑制剂 BI-3406 (AbMole，M9801)是一种高效的 KRAS-SOS1 抑制剂，能抑制 KRAS与SOS1之间相互作用。SOS1（Son of Sevenless 1）是一种鸟苷酸交换因子（GEF），其核心功能是催化KRAS蛋白上的GDP向GTP的交换，将KRAS从失活状态（KRAS-GDP）转化为激活状态（KRAS-GTP），从而启动下游信号传导。这一过程对细胞增殖、分化及存活至关重要，已经在多种肿瘤中发现了KRAS-SOS1的异常变化。BI-3406（CAS No.：2230836-55-0）通过结合SOS1的催化结构域，有效阻断SOS1与KRAS之间的蛋白－蛋白相互作用，从而抑制RAS从GDP向GTP的交换，减少活化的GTP-RAS水平。BI-3406对SOS1-KRAS相互作用的IC50为3.9 nM（体外无细胞系统）。BI-3406对A549、ASPC1、K562等细胞的IC50分别为106 nM、64.4 nM、1.422 μM[17]。 BAY-293（AbMole，M9359）也是一种高效的SOS1抑制剂，破坏KRAS-SOS1相互作用，细胞游离IC₅₀为21 nM；在HeLa细胞中阻断RAS活化的IC₅₀为410 nM，在K562细胞中60分钟孵育后有效降低pERK（KRAS下游效应蛋白）水平（IC₅₀为180 nM）；BAY-293（CAS No.：2244904-70-7）在野生型KRAS细胞系（K562、MOLM-13）中IC₅₀约1 μM，在KRAS G12C突变细胞系（NCI-H358、Calu-1）中IC₅₀约3 μM；有文献表明：BAY-293与ARS-853 （KRAS G12C共价抑制剂）联合显示协同效应[18]。 Deltarasin（AbMole，M3394）是首个小分子KRAS-PDEδ相互作用抑制剂，能结合PDEδ的法尼基结合腔，Kd为41 nM；抑制PDEδ-KRAS相互作用，干扰KRAS在质膜上的定位，进而抑制下游通路信号和癌细胞增殖；在Panc-Tu-I异种移植裸鼠模型中，10和15 mg/kg的Deltarasin处理9天，结果显示Deltarasin（CAS No.：1440898-61-2）能以剂量依赖的方式抑制细胞生长、减少肿瘤体积[19]。 四、KRAS 膜定位抑制剂 Fendiline（AbMole，M5640）是一种L型钙通道阻滞剂，能特异性抑制K-Ras质膜定位而不影响H-Ras和N-Ras，Fendiline（CAS No.：13636-18-5）通过显著减少K-Ras簇的形成并将其从质膜重新分布至内质网、高尔基体、内吞体和细胞质，通过这种方式来间接地阻断K-Ras信号通路对外界信号的接收或非特异性激活[20]。 FGTI-2734（AbMole，M28036）是RAS C末端法尼基转移酶 (FT) 和香叶烯基转移酶-1 (GGT-1) 的抑制剂，对FT和GGT-1的IC₅₀分别为250 nM和520 nM；FGTI-2734（CAS No.：1247018-19-4）能阻断KRAS膜定位以解决肿瘤细胞对KRAS抑制剂的耐受性问题；FGTI-2734（30 μM）在MiaPaCa2、L3.6pl和Calu6细胞中处理72小时后诱导Caspase-3和PARP裂解，并抑制HDJ2、RAP1A、KRAS和NRAS的蛋白质异戊烯化；FGTI-2734在小鼠中腹腔注射100 mg/kg/天，连续处理25天后显著抑制KRAS突变型肿瘤的生长[21]。 范例详解 iScience. 2023 Jan 28;26(2):106080. 蛋白质组学国家重点实验室、中科院植物研究所的实验人员在上述文章中探究了KRAS G12C 共价抑制剂AMG510的蛋白修饰谱，并通过开发两种分析方法（直接Profiling和基于泛 AMG510抗体的肽段免疫沉淀），系统性鉴定了AMG510的靶向及脱靶修饰位点，揭示了其潜在的生物学效应和毒理学意义。上述论文的研究核心—KRAS G12C 共价抑制剂AMG510（Sotorasib，AbMole，M9356）由AbMole提供。此外，实验人员还使用了AbMole的MRTX849（Adagrasib，AbMole，M9428），另一种与AMG510结构相似的 KRAS G12C共价抑制剂，以验证泛 AMG510 抗体的靶向性，即该抗体仅识别 AMG510 修饰的肽段，不识别 MRTX849 修饰或未修饰的肽段[22]。 图 4. Global profiling of AMG510 modified proteins identified tumor suppressor KEAP1 as an off-target[22]  编号 名称  M9356 Sotorasib (AMG-510)  M9428 Adagrasib (MRTX849)  M10593 MRTX1133  M9801 BI-3406  M54858 RMC-7977  M40499 BI-2865  M11442 Divarasib (GDC-6036)  M40832 Daraxonrasib (RMC-6236)  M11016 Opnurasib(JDQ443)  M9045 ARS-1620  M55018 Zoldonrasib (RMC-9805)  M9235 ARS-853  M14054 MRTX-1257  M5640 Fendiline  M25594 BI-2493  M21078 Olomorasib(KRAS   G12C inhibitor 19)  M10385 LC-2  M3394 Deltarasin  M25612 Elironrasib(RMC-6291)  M49938 Glecirasib(KRAS   inhibitor-3)   M28036 FGTI-2734  M27640 KRA-533  M21220 ASP2453  M14056 PHT-7.3  M9359 BAY-293  M55031 BBO-8520  M49938 Glecirasib(KRAS   G12C inhibitor 36)  M58644 Setidegrasib (KRAS   G12D inhibitor 17)  M58664 AMG410  M17304 Neogrifolin AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。 参考文献及鸣谢，向上滑动阅览 [1] Yang, N.; Fan, Z.; Sun, S.; et al. 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2026年4月6日 ACADEMIA ONCOLOGY KRAS（Kristen鼠肉瘤病毒癌基因同源物）突变发生于约40-50%的转移性结直肠癌（CRC）病例中，长期以来与抗表皮生长因子受体（EGFR）疗法的耐药性和不良临床预后相关。KRAS曾被认为是“不可成药”的靶点，但随着等位基因特异性抑制剂的开发，近年来已成为一个可行的治疗靶点。KRAS G12C抑制剂（如sotorasib和adagrasib）的获批是一个重要的里程碑，在分子分型明确的亚组中，与标准疗法相比，这些药物展现出临床活性并改善了预后。然而，由于包括EGFR及其下游信号通路代偿性激活在内的适应性耐药机制，单药治疗在CRC中的疗效仍然有限。联合治疗策略，特别是EGFR和KRAS G12C的联合靶向治疗，已显示出更高的疗效，并正在重新定义治疗模式。除了G12C突变外，新的治疗策略旨在通过新一代KRAS抑制剂、泛RAS或RAS(ON)抑制剂以及靶向KRAS G12D和KRAS G12V等位基因特异性药物来扩大治疗覆盖范围。其他策略，例如抑制Src同源区2蛋白酪氨酸磷酸酶2 (SHP2)、七子同源物1 (SOS1)或丝裂原活化蛋白激酶(MEK)，以及新兴的免疫疗法，有望克服耐药性并提高疗效持久性。本文综述了靶向KRAS突变型结直肠癌的最新进展，探讨了治疗耐药机制，并重点介绍了目前正在开展的针对不同KRAS突变类型，以扩展精准治疗策略的研究工作。 1. 引言 根据GLOBOCAN 2022的数据，结直肠癌（CRC）是全球第二大癌症相关死亡原因，2022年全球报告的死亡人数估计为90万。约20%的患者在确诊时即被诊断为转移性结直肠癌（mCRC），而高达50%的最初表现为局限性疾病的患者最终会发展为转移性疾病。mCRC的治疗越来越依赖于分子谱分析，常规检测RAS和BRAF突变以及错配修复（MMR）或微卫星不稳定性（MSI）状态现已被视为标准诊疗流程的一部分。尽管化疗联合生物制剂的治疗方案提高了mCRC患者的总体生存率，但临床结果仍然差异很大，并且受到分子谱的显著影响。与 RAS/BRAF 野生型肿瘤相比，携带RAS或BRAF突变的肿瘤预后明显较差，并且对表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂表现出耐药性。 对于 RAS 突变型转移性结直肠癌 (mCRC) 患者，目前采用的标准治疗方案（包括以氟尿嘧啶为基础的化疗双药方案（FOLFOX 或 FOLFIRI）联合抗血管内皮生长因子 (VEGF) 疗法，例如贝伐珠单抗）的中位总生存期 (OS) 通常为 20 至 25 个月 。相比之下，左侧 RAS/BRAF 野生型 mCRC 的中位生存期超过 3 年。除 RAS 外，BRAF V600E 突变亚组代表了一种生物学侵袭性更强的 mCRC 变异型，其预后通常较差，治疗选择也有限。既往研究表明，康奈非尼（BRAF 抑制剂）联合西妥昔单抗（EGFR 抑制剂）的靶向治疗可带来有限的生存获益，中位 OS 仅为 12 至 18 个月。最近，III期BREAKWATER试验评估了康奈非尼联合西妥昔单抗一线治疗FOLFOX（亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂）的疗效，结果显示临床疗效显著改善。该方案的中位总生存期为30.3个月，而标准化疗方案的中位总生存期为15.1个月。 近年来，RAS靶向治疗在转移性结直肠癌（mCRC）的治疗中日益受到重视，标志着RAS突变“不可成药”特性这一长期挑战领域的重大突破。自索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib）等KRAS G12C抑制剂问世以来，RAS靶向治疗在结直肠癌领域的研究势头强劲。随着我们对RAS生物学认识的不断深入，一系列新型治疗策略应运而生，包括KRAS（Kristen鼠肉瘤病毒癌基因同源物）突变的直接抑制剂、靶向RAS信号级联上游调控因子（例如，Src同源区2蛋白酪氨酸磷酸酶2—SHP2、SOS1）以及下游效应因子（丝裂原活化蛋白激酶—MEK、细胞外信号调节激酶—ERK）的药物。在这篇综述中，我们讨论了 RAS 在结直肠癌中的分子生物学、对当前疗法的耐药机制，以及旨在克服这些挑战和优化 RAS 突变型 CRC 治疗的在研药物的最新进展。 2. RAS突变和RAS通路生物学 RAS癌基因家族编码小的鸟苷三磷酸酶（GTPase）蛋白，这些蛋白作为细胞信号通路的关键调节因子，控制细胞的生长、存活和增殖。RAS在主要的信号级联中起分子开关的作用，特别是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）通路。 RAS蛋白在活性GTP结合态（ON）和非活性GDP结合态（OFF）之间循环，这一过程受两类调控蛋白——鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）和GTP酶激活蛋白（GAP）的调控。RAS的激活响应于细胞外信号，例如生长因子与受体酪氨酸激酶的结合，这会触发GEF（例如Son of Sevenless (SOS)）促进GDP释放和GTP结合。GAP（例如神经纤维蛋白1 (NF1)）促进RAS的失活，增强RAS的内在GTP酶活性，促进GTP水解，使RAS恢复到非活性GDP结合态。在正常细胞中，RAS主要维持在非活性状态，因为它具有内在的自调节GTP酶活性。对这一循环的严格调控对于适当的细胞反应至关重要，其失调通常与肿瘤发生有关。 3.结直肠癌 (CRC) 中的RAS突变 3.1. 患病率和临床意义 KRAS突变是结直肠癌（CRC）中最常见的RAS基因改变，约占40-45%。神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物（NRAS ）突变较少见，约占5-10%。KRAS激活突变通常发生在12、13和61号密码子的特定热点区域。12号密码子突变是KRAS改变的主要类型，约占突变等位基因的65%。最常见的亚型是G12D，占30-36%，其次是G12V（20%）和G13D（17-18%）。KRAS G12C突变近年来已成为极具治疗潜力的靶点，但仅占3%。 这些单碱基替换是错义突变，会损害KRAS蛋白的固有GTP酶活性，阻止GTP水解，并将该蛋白锁定在组成型活性（始终处于“开启”状态）的GTP结合状态。激活后，下游信号通路持续受到刺激，主要是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，该通路在肿瘤细胞增殖、存活和转移中起着关键作。图1是RAS信号通路的示意图。 图1 RAS信号通路。RAS：大鼠肉瘤病毒；GDP：鸟苷二磷酸；GTP：鸟苷三磷酸；GRB2：生长因子受体结合蛋白2；SOS：七子综合征；SHP2：含Src同源结构域2的磷酸酶2；NF-1：神经纤维蛋白1；GEF：鸟嘌呤核苷酸交换因子；GAP：GTP酶激活蛋白；RAF：快速加速纤维肉瘤；MEK/MAPK：丝裂原活化蛋白激酶；ERK：细胞外信号调节激酶；PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；AKT：蛋白激酶B；mTOR：雷帕霉素靶蛋白；绿色圆圈P：磷酸酪氨酸；橙色圆圈P：GTP水解后释放的无机磷酸盐。 RAS基因突变的存在是EGFR单克隆抗体耐药性的公认预测性生物标志物。此外， KRAS基因突变的致癌潜力具有异质性，特定变异体表现出不同的生物学行为和预后意义。特别是，KRAS G12C突变体比许多其他致癌性KRAS突变体具有显著更高的固有GTP酶活性，使其能够短暂地处于GDP结合（OFF）状态，这种状态可被靶向突变半胱氨酸残基的共价抑制剂所利用。相比之下，G12D和G12V突变体的固有GTP水解速度较慢，并持续处于活性GTP结合（ON）状态，因此它们对针对非活性构象的抑制策略不太敏感。 KRAS G12V 和 KRAS G12C 变异与结直肠癌 (CRC) 预后不良相关。KRAS G13D 的特征是固有核苷酸交换率高和 NF1 结合受损，因此对 EGFR 抑制剂仍具有部分敏感性。KRAS 突变体之间这些不同的生化和功能特性凸显了突变特异性治疗策略的重要性，并为 RAS 驱动的 CRC 精准医疗方案的设计提供了指导。 3.2 治疗耐药机制 对KRAS靶向治疗的耐药性仍然是KRAS驱动型癌症获得有效且持久疗效的主要障碍。已发现原发性和获得性耐药机制，这反映了RAS信号传导的复杂性和肿瘤异质性。 EGFR介导的MAPK通路通过适应性反馈重新激活是CRC中KRAS抑制剂单药治疗产生原发性耐药的关键机制，这与BRAF V600E突变型CRC中观察到的情况类似。EGFR是一种受体酪氨酸激酶（RTK），通过其下游信号传导在启动MAPK通路中发挥着至关重要的作用。在KRAS抑制的情况下，补偿性负反馈环路被激活，导致RTK（尤其是EGFR）表达上调。这种EGFR表达的增加增强了其激活，即使在KRAS抑制的情况下也能有效地重建MAPK信号传导，使肿瘤细胞能够绕过KRAS靶向治疗的作用。KRAS G12C抑制剂的临床试验最清楚地证明了这一点，其中索托拉西布和阿达格拉西布单药治疗的有效率分别仅为9%和21%。值得注意的是，同时靶向KRAS和EGFR的联合治疗策略已显示出更高的临床疗效。在CodeBreak 300试验中，索托拉西布联合帕尼单抗将缓解率提高至30%，而KRYSTAL-1试验报告称，阿达格拉西布联合西妥昔单抗的缓解率为34%。Ryan等人进一步阐明了这种补偿性反馈机制，描述了由包括EGFR、HER2和FGFR在内的多个上游RTK上调驱动的MAPK信号通路的快速复苏。 对KRAS靶向治疗的获得性耐药通常是由于继发性分子改变恢复了RAS-MAPK通路信号传导所致。这些改变包括KRAS开关II口袋内的靶向突变，例如R68S、H95R和Y96D突变，这些突变已被证实会干扰抑制剂结合并降低药物疗效。此外，新的KRAS激活突变和重新激活上游RTK-RAS信号传导的其他致癌改变也会导致耐药。这些改变可能涉及MAPK通路中非KRAS组分的突变，例如BRAF、MEK1、NRAS和RET。此外，在耐药肿瘤中还发现了涉及RET、RAF1、BRAF、ALK、FGFR2和FGFR3的基因融合，导致MAPK通路组成型重新激活，而与KRAS抑制无关。 KRAS G12C 扩增也已成为 CRC 中 KRAS G12C 抑制剂产生耐药性的重要获得机制。这些扩增会增加 KRAS G12C 突变蛋白的表达，从而超过 KRAS G12C 抑制剂的抑制能力，进而降低其治疗效果。 对接受 KRAS G12C 抑制剂治疗后病情进展的患者的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 进行分析发现，56% 至 73% 的患者至少携带一种新获得的耐药基因组改变。值得注意的是，高达 60% 的此类患者表现出多种并发耐药机制，这凸显了不可逆 KRAS G12C 抑制所施加的强大选择压力以及不同耐药途径的趋同进化。 目前克服这种耐药性的策略包括开发效力更强的下一代KRAS G12C抑制剂，或采用联合疗法，例如将突变选择性KRAS抑制剂与下游或上游通路抑制剂，或免疫检查点抑制剂联合使用。以下章节将详细讨论这些策略。 4. RAS突变型结直肠癌的当前治疗现状 由于KRAS蛋白高度保守的结构及其关键功能区域的位置， KRAS突变长期以来被认为是“不可成药”的。介导GDP/GTP交换的开关I环和开关II环嵌入紧凑且保守的G结构域内，限制了小分子抑制剂的接近。2013年，Shokat等人发现了一个此前未被识别的、可成药的口袋，该口袋位于开关II区域附近，被称为开关II口袋（S-IIP），尤其是在KRAS G12C突变体中，这一发现取得了重大突破。该发现使得人们能够开发出共价抑制剂，这些抑制剂能够不可逆地结合KRAS蛋白GDP结合（非活性）状态下第12位密码子上的半胱氨酸残基。通过将KRAS G12C蛋白捕获在其非活性构象中，这些抑制剂能够有效地阻止GDP-GTP交换，从而持续抑制致癌信号传导。 2021年，Sotorasib成为首个获得FDA批准用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的KRAS G12C抑制剂，标志着RAS靶向治疗的范式转变。在此基础上，目前正在努力将这些策略扩展到KRAS突变型结直肠癌，并开发针对其他KRAS突变体的抑制剂。 4.1. 突变选择性KRAS抑制剂 4.1.1. KRAS G12C 抑制剂 索托拉西布 在 I 期 CodeBreak 100 试验中，索托拉西布单药治疗在 KRAS 突变型实体瘤中疗效不一。值得注意的是，非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的客观缓解率 (ORR) 高达 32.3%，而结直肠癌 (CRC) 患者的 ORR 仅为 7.1%。CRC 患者的中位无进展生存期 (mPFS) 约为 4 个月。这些疗效不佳的结果在 II 期剂量扩展队列中也得到了验证，在既往接受过大量治疗的 CRC 患者中，960 mg 索托拉西布的 ORR 为 9.7%，疾病控制率 (DCR) 为 82.3%，mPFS 为 4 个月。索托拉西布单药治疗在 CRC 中疗效有限的原因被认为是适应性反馈重新激活了 EGFR 介导的 MAPK 通路，因此目前正在研究靶向 KRAS 和 EGFR 的联合疗法。在 KRAS G12C 突变型 CRC 患者中，索托拉西布单药治疗相关的治疗不良事件 (TRAE) 通常可控，CRC 队列中 12% 的患者发生 ≥3 级 TRAE。来自更广泛的 CodeBreak 100 人群的安全数据显示，3 级 ALT 升高 (5%)、贫血 (5%) 和腹泻 (4%) 的发生率分别为。 在 CodeBreak 101 Ib 期研究中，48 例患者接受了索托拉西布（剂量探索）联合帕尼单抗的治疗。在接受 960 mg 索托拉西布治疗的患者中（该剂量已被确定为剂量扩展队列的推荐剂量），客观缓解率 (ORR) 提高至 30%，疾病控制率 (DCR) 为 92.5%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 5.7 个月，中位总生存期 (OS) 为 15.2 个月。同样，CodeBreak 300 试验是一项 III 期研究，旨在比较两种剂量的索托拉西布（960 mg 和 240 mg）联合帕尼单抗与研究者选择的标准化疗方案（三氟尿苷/替吡嘧啶或瑞戈非尼）在化疗难治性患者中的疗效。中位随访13.6个月后的最终总生存期（OS）分析显示，索托拉西布960 mg联合帕尼单抗组的OS有改善趋势，中位OS尚未达到（95%置信区间[CI] 8.61至无法评估[NE]），而对照组为10.3个月（95% CI 7.00至NE），但该差异未达到统计学意义（风险比[HR] 0.70；95% CI 0.41–1.18；p=0.20）。高剂量索托拉西布组的客观缓解率（ORR）显著高于240 mg组（7.5%）和对照组（1.9%）（30.2%），且缓解持续时间更长，无进展生存期（PFS）也得到改善（中位PFS 5.7个月 vs. 2.0个月；HR 0.48），PFS此前已被报道为主要终点。该研究并未针对总生存期（OS）进行统计效能分析，且对照组后续的交叉治疗可能减弱了生存期差异。重要的是，未发现新的安全性信号。然而，与先前报道的CodeBreaK 101研究中≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率（27%）相比，高剂量索托拉西布联合帕尼单抗组的TRAE发生率更高（45%）。尽管发生率有所增加，但≥3级TRAE的发生率与研究者选择的对照组（45%）相当。索托拉西布联合帕尼单抗治疗最常见的不良事件为低镁血症、皮疹和痤疮样皮炎，这些均与已知的EGFR靶向治疗的安全性特征相符。 ≥3级肝毒性发生率较低，仅占1.9%，进一步支持了该方案在化疗难治性转移性结直肠癌中的耐受性。基于这些结果，2025年1月，FDA批准了索托拉西布960 mg联合帕尼单抗用于治疗既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗的KRAS G12C突变型转移性结直肠癌。 CodeBreak 101 研究在评估索托拉西布、帕尼单抗和 FOLFIRI（亚叶酸钙、氟尿嘧啶和伊立替康）三联疗法治疗 KRAS G12C 突变型转移性结直肠癌 (mCRC) 患者方面发挥了关键作用。在 H 扩展亚组中，40 例既往接受过治疗的 mCRC 患者（中位数为 2 线，范围 1-6 线）接受了该三联疗法。中位随访 29.2 个月后，该方案显示出令人鼓舞且持久的疗效，客观缓解率 (ORR) 为 57.5%，疾病控制率 (DCR) 为 92.5%。中位无进展生存期 (mPFS) 达到 8.2 个月，中位总生存期 (mOS) 延长至 17.9 个月，优于历史基准。值得注意的是，该队列中73%的患者既往接受过伊立替康治疗，这引发了一个重要问题：观察到的疗效是否反映了伊立替康与靶向通路抑制之间的协同作用，正如临床前模型所提示的那样。50%的患者发生了≥3级治疗相关不良事件（TRAE），主要由化疗相关毒性引起。虽然40%的患者停止了至少一种化疗药物，但停止靶向药物的情况很少见（2.5%）。在另一组初治患者中，三联疗法显示出令人鼓舞的客观缓解率（ORR）75%和可控的安全性。基于这些发现，目前正在进一步努力将该联合疗法应用于更早期的治疗。正在进行的3期CodeBreak 301试验（NCT05198934）是一项随机、开放标签研究，旨在比较该方案与标准FOLFIRI方案（联合或不联合贝伐珠单抗）的疗效。这项试验是验证KRAS靶向联合疗法一线治疗临床获益的关键一步。表1总结了已发表的评估KRAS G12C抑制剂治疗转移性结直肠癌（mCRC）的临床试验数据。 表1 KRAS G12C 抑制剂单药治疗和联合治疗在转移性结直肠癌 (mCRC) 中的关键临床试验。 阿达格拉西布 阿达格拉西布（Adagrasib）具有显著的药代动力学优势，包括半衰期延长以及临床前研究表明其可能穿透中枢神经系统。这些特性可能有助于持续抑制靶点并扩大临床疗效，尤其是在脑转移患者中。KRYSTAL-1 I/II期临床试验评估了阿达格拉西布（600 mg，每日两次）在既往接受过治疗的KRAS G12C突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者中的疗效，包括单药治疗和联合抗EGFR抗体西妥昔单抗治疗。在KRYSTAL-1 I/II期临床试验的汇总分析中，共有42例既往接受过治疗的KRAS G12C突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者接受了阿达格拉西布单药治疗（600 mg，每日两次），而94例患者接受了阿达格拉西布联合抗EGFR抗体西妥昔单抗治疗。单药治疗组的客观缓解率 (ORR) 为 21.4%，联合治疗组为 34%，疾病控制率 (DCR) 分别为 73.8% 和 85.1%。值得注意的是，两个治疗组均未观察到完全缓解。延长随访后，盲法独立中心审查 (BICR) 评估显示，单药治疗组的中位无进展生存期 (mPFS) 为 4.1 个月，联合治疗组为 6.9 个月。联合治疗组的中位总生存期 (mOS) 也得到改善，达到 16.0 个月，而单药治疗组为 12.2 个月。联合治疗方案显示出可控的安全性，28% 的患者出现 ≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE)，最常见的不良事件为头痛、低镁血症、恶心和痤疮样皮炎。因 TRAE 而停药的患者中，西妥昔单抗组为 9%，阿达格拉西布组为 1%。在本研究中，52% 的患者在放射学进展后继续接受研究治疗，而在有进展后影像学检查的患者中，超过一半的病例观察到持续的疾病控制，这表明在特定患者中，疾病进展后可能存在潜在的临床获益。 鉴于观察到的临床获益，阿达格拉西布联合西妥昔单抗于2024年6月获得FDA加速批准，用于治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者。尽管阿达格拉西布已在非小细胞肺癌中显示出中枢神经系统（CNS）活性，但其对结直肠癌脑转移的特异性疗效尚未完全确定。在KRYSTAL-1研究中，仅纳入了两例脑转移患者，这限制了在此背景下进行任何亚组分析的有效性和可解释性。为了进一步明确其在治疗模式中的作用，正在进行的 III 期 KRYSTAL-10 试验 (NCT04793958) 正在评估 adagrasib 加 cetuximab 与标准二线化疗 (FOLFOX 或 FOLFIRI，含或不含 VEGF 抑制剂) 在接受一线氟尿嘧啶类双药化疗后病情进展的患者中的疗效。 迪瓦拉西布/Divarasib Divarasib 是一种第二代高选择性 KRAS G12C 抑制剂，目前正在进行临床试验。临床前研究表明，与早期 KRAS G12C 抑制剂（如 sotorasib 和 adagrasib）相比，其效力提高了 5 至 20 倍，选择性提高了高达 50 倍。在一项早期临床试验 (NCT04449874) 中，Divarasib 单药治疗在多种 KRAS G12C 突变型实体瘤（包括结直肠癌）中均显示出良好的抗肿瘤活性。在选定的扩展剂量 400 mg（每日一次）下，客观缓解率 (ORR) 为 35.9%，其中包括 1 例确认的完全缓解。结直肠癌特异性扩展队列（C 组）纳入了 29 例接受 Divarasib（每日 200 mg 或 400 mg）联合西妥昔单抗治疗的患者，观察到疗效显著提高。在该队列中，客观缓解率 (ORR) 提高至 62.5%，其中包括 1 例达到完全缓解的患者，中位无进展生存期 (mPFS) 为 8.1 个月。报告时，中位总生存期 (mOS) 尚无法评估。值得注意的是，该患者群体既往接受过大量治疗，近一半患者接受过三线或三线以上治疗。此外，5 例患者既往接受过其他 KRAS G12C 抑制剂治疗。其中，3 例达到部分缓解，2 例达到疾病稳定，提示即使在既往接受过 G12C 靶向治疗的情况下，divarasib 仍可能具有活性。≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率为 45%，最常见的不良事件为腹泻、皮疹和低镁血症。所有患者均未因 TRAE 而停用 divarasib，表明其耐受性良好。 divarasib联合西妥昔单抗的初步数据令人鼓舞，因此该方案已在INTRINSIC试验中进行进一步评估。INTRINSIC试验是一项I/Ib期开放标签伞式研究，旨在评估生物标志物驱动的靶向治疗的安全性和有效性。在该试验中，divarasib、西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合化疗正在被研究作为KRAS G12C突变型结直肠癌患者的一线或二线治疗方案。 Garsorasib Garsorasib是另一种强效且选择性的KRAS G12C抑制剂，已显示出令人鼓舞的早期临床活性，包括中枢神经系统活性。一项II期、开放标签、非随机试验（NCT04585035）评估了garsorasib（每日两次，每次600 mg）单药治疗以及联合西妥昔单抗治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者的安全性和有效性。值得注意的是，该研究报告了迄今为止接受KRAS G12C抑制剂治疗的亚洲患者比例最高，表明与之前的试验相比，亚洲患者的代表性有所提高。中位随访时间为13.0个月，分析了两个特定研究组（B组（单药治疗）和F组（联合治疗））的结果。在B组中，26例接受单药治疗的mCRC患者中，客观缓解率（ORR）为19.2%，其中1例达到完全缓解（CR）。在包含 42 例接受联合治疗患者的 F 组中，客观缓解率 (ORR) 显著提高至 45.2%，并有 1 例完全缓解 (CR)。两组的疾病控制率 (DCR) 均较高且相似，均超过 90%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 7.5 个月，与既往联合治疗试验结果一致。截至分析时，中位总生存期 (mOS) 尚未达到。尽管两组均显示出显著的临床获益，但单药治疗组 ≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率高于联合治疗组（分别为 19% 和 14%）。最常见的毒性反应包括肝酶升高、高胆红素血症、腹泻和皮疹。大多数 TRAE 均可控制，可通过降低剂量或暂时中断治疗而缓解。因不良事件而停止 garsorasib 治疗的情况很少见，单药治疗组仅有 1 例患者发生，而联合治疗组未报告停药病例 Fulzerasib Fulzerasib是首个获批用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的中国自主研发KRAS G12C抑制剂，适用于既往接受过至少一种系统性治疗的患者。一项来自两项I期临床研究（NCT05005234和NCT05497336）的汇总分析评估了富泽拉西布在KRAS G12C突变型转移性结直肠癌（mCRC）中的疗效和安全性。共纳入56例患者，接受Fulzerasib治疗，剂量分别为每日一次700 mg，或每日两次450 mg、600 mg或750 mg。约60%的患者接受过两种或两种以上既往治疗。在所有患者中，客观缓解率（ORR）为44.6%，疾病控制率（DCR）为87.5%。未观察到完全缓解（CR）。在接受推荐的 II 期剂量（RP2D）600 mg 每日两次治疗的 48 例患者中，结果与总体队列一致，客观缓解率 (ORR) 为 45.8%，疾病控制率 (DCR) 为 89.6%。所有剂量组的中位无进展生存期 (mPFS) 为 8.1 个月，中位总生存期 (mOS) 为 17.0 个月，600 mg 每日两次亚组的疗效相似。25% 的患者发生了 ≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE)，但值得注意的是，没有因 TRAE 而导致治疗中断。最常见的不良事件（所有级别）包括贫血、白细胞计数降低、高胆红素血症和瘙痒。 这些结果令人鼓舞，表明与既往KRAS G12C抑制剂单药治疗结直肠癌的研究相比，Fulzerasib可能带来更好的临床获益。然而，值得注意的是，这项分析仅限于中国患者群体，需要开展更多全球性研究来验证其普遍适用性。 Elisrasib (D3S-001) Elisrasib是迄今为止效力最强的新一代KRAS G12C选择性抑制剂。临床前研究表明，其靶点结合动力学与第一代KRAS G12C抑制剂显著不同。Elisrasib能以极快的速度将KRAS锁定在非活性状态，其速度甚至超过了GDP从KRAS G12C上的解离速率，这在临床前模型中已得到证实。这种快速机制能有效耗竭活性KRAS并抑制下游MAPK信号通路，即使在生长因子存在的情况下也是如此。此外，Elisrasib还显示出良好的中枢神经系统活性，临床前小鼠模型显示其能持久抑制颅内肿瘤。 这项 Ia 期临床试验 (NCT05410145) 评估了 elisrasib 在 KRAS G12C 突变型晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。共纳入 42 例患者（25 例非小细胞肺癌 (NSCLC)、13 例结直肠癌 (CRC) 和 4 例胰腺导管腺癌 (PDAC)）。其中 6 例患者既往接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗。Elisrasib 的给药剂量递增，分别为每日 50 mg、100 mg、200 mg、400 mg、600 mg 或 900 mg。在 36 例既往未接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的患者中，34 例可评估疗效，确认的客观缓解率 (ORR) 为 73.5%，疾病控制率 (DCR) 为 97.1%。在 9 例既往未接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的 CRC 患者亚组中，ORR 达到 88.9%。总体队列的6个月无进展生存期（PFS）估计值为68.6%，但数据尚不成熟，无法进行正式的PFS分析。这些早期结果超过了既往KRAS G12C抑制剂在结直肠癌（CRC）中的缓解率，凸显了elisrasib在治疗既往难治性CRC患者方面的潜力。17%的患者报告了≥3级治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的各级别不良事件包括恶心、腹泻、淀粉酶和脂肪酶升高、高甘油三酯血症和呕吐。尽管这些发现为临床活性提供了强有力的早期证据，但仍需要更大规模的研究来证实疗效、评估长期预后并探索联合治疗策略的附加价值。 4.1.2. KRAS G12D靶向 KRAS G12D突变是CRC中最常见的变异，但其治疗靶点却十分棘手。其中一个关键挑战是缺乏活性半胱氨酸残基，导致共价抑制剂无法稳定结合。此外，该突变还会导致内在GTP水解速率减慢，使KRAS G12D持续处于活性GTP结合（ON）状态，进一步增加了选择性靶向和抑制其致癌活性的难度。 MRTX113 MRTX113是首批特异性靶向KRAS G12D突变的非共价抑制剂之一。它与KRAS开关II区附近的一个隐蔽口袋结合，无需活性半胱氨酸残基，从而克服了靶向该突变的主要障碍。值得注意的是，MRTX113优先结合KRAS G12D的非活性GDP结合形式，其选择性比野生型KRAS高约700倍。此外，它还能抑制活性KRAS G12D与RAF的相互作用，从而阻断MAPK通路激活。在KRAS G12D突变异种移植模型的临床前研究中，MRTX113在部分模型中诱导了显著的肿瘤消退（≥30%）。在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中，11个模型中有8个（73%）的肿瘤消退≥30%，而8个结直肠癌（CRC）模型中仅有2个（25%）达到此疗效。多项研究已发现KRAS G12D抑制剂的适应性耐药机制，其中涉及EGFR的反馈性再激活。在许多KRAS突变型CRC病例中，EGFR仍然保持活性，导致对KRAS G12D抑制剂的部分耐药。这为将MRTX1133与EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）联合使用提供了强有力的理论依据，临床前CRC模型已证明该联合用药可增强抗肿瘤疗效。 MRTX1133 已进入一项针对携带 KRAS G12D 突变的晚期实体瘤患者的 I/II 期临床试验 (NCT05737706)。然而，该试验于 2025 年 3 月在完成 I 期后终止，原因不明，结果也未公开。尽管如此，其他非共价 KRAS G12D 抑制剂，例如 AZD0022、HRS-4642 和 INCB161734，也在临床前研究中显示出抗肿瘤活性，并已进入 I/II 期临床试验，这些药物可作为单药治疗，也可与西妥昔单抗或化疗等药物联合用于治疗 KRAS G12D 突变型实体瘤（NCT06599502、NCT06385678 和 NCT06179160）。 Zoldonrasib (RMC-9805) Zoldonrasib (RMC-9805) 是一种三元复合物共价抑制剂，可选择性靶向 KRAS G12D 的活性 GTP 结合 (ON) 构象。它通过募集环孢亲和素 A 促进其选择性共价结合到 12 位天冬氨酸残基上，从而将 KRAS G12D 锁定在其活性状态并阻止下游信号传导。在包括结直肠癌 (CRC) 在内的多种 G12D 突变肿瘤模型中，Zoldonrasib 已显示出显著的临床前肿瘤消退效果。正在进行的 I 期研究 (NCT06040541) 评估了 zoldonrasib 单药或联合 daraxonrasib (RMC-6236)（一种 RAS(ON) 多选择性抑制剂）的疗效，初步结果显示其具有令人鼓舞的疗效和耐受性，尤其是在非小细胞肺癌 (NSCLC) 和胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者中。NSCLC 患者的客观缓解率 (ORR) 为 61%，PDAC 患者的 ORR 为 30%。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括恶心、腹泻、呕吐和皮疹。大多数TRAE为1级或2级，3级事件发生率较低，未报告4级或5级毒性反应。目前，尚无已发表的关于使用唑地拉西布治疗结直肠癌（CRC）患者的临床数据。 ASP3082 ASP3082 是一种首创的靶向蛋白降解剂，旨在选择性降解致癌蛋白 KRAS G12D。它作为一种蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 发挥作用，将 E3 连接酶募集至 KRAS G12D 蛋白，促进 KRAS G12D 的泛素化及其后续的蛋白酶体降解。ASP3082 已进入一项 I 期剂量递增研究 (NCT05382559)，该研究纳入了既往接受过治疗的 KRAS G12D 突变型晚期实体瘤患者，包括结直肠癌 (CRC)、胰腺导管腺癌 (PDAC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC)。共入组 98 例患者，其中 16 例为结直肠癌患者。尽管已发表的摘要中关于结直肠癌的详细疗效数据有限，但在 65 例可评估疗效的患者中，接受 10 至 300 mg 不同剂量治疗的患者中，观察到客观缓解率 (ORR) 为 8%，疾病控制率 (DCR) 为 40%。值得注意的是，这35例患者接受的剂量为90 mg或更低，低于预测的有效阈值，这可能是导致观察到的疗效有限的原因之一。令人鼓舞的是，在300 mg剂量水平下，客观缓解率(ORR)提高至33.3%，疾病控制率(DCR)为75%。与胰腺导管腺癌(PDAC)和非小细胞肺癌(NSCLC)相比，初步数据显示，CRC患者的临床疗效相对较低。 迄今为止，ASP3082 已展现出良好的耐受性。7 例患者出现 3 级治疗相关不良事件 (TRAE)，未报告 4 级或 5 级 TRAE。3 例患者观察到剂量限制性毒性 (DLT)，包括短暂性肝酶升高、胆管炎和中性粒细胞计数降低。需要更多成熟的数据来全面评估 ASP3082 在结直肠癌中的疗效和治疗潜力。 4.1.3. 更广泛的 RAS 靶向 Pan-RAS 或多 RAS 抑制剂是一类新兴的靶向疗法，旨在克服突变特异性 RAS 抑制剂的局限性，尤其是在 CRC 中，多种RAS突变或适应性耐药机制会降低单突变靶向的疗效。 Daraxonrasib (RMC-6236) Daraxonrasib (RMC-6236) 是一种三元复合物、非共价、多选择性 RAS(ON) 抑制剂。它首先与环孢菌素 A 结合形成三元复合物，环孢菌素 A 随后与活化的 RAS 相互作用。这种相互作用诱导构象变化，从而在空间上阻断效应分子的结合，进而抑制下游信号传导。Daraxonrasib 可选择性地靶向多种 RAS 亚型和致癌突变体，包括 G12X、G13X 和 Q61X。 早期研究（NCT05379985）已证实其在非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺导管腺癌（PDAC）中具有临床活性。具体而言，在PDAC队列（n=127）中，报告了二线达拉西单药治疗在推荐二期剂量（RP2D）300 mg下的疗效结果。客观缓解率（ORR）为27%，在KRAS G12X突变患者中增至36%。G12X突变患者的中位无进展生存期（mPFS）为8.5个月，所有RAS突变患者的mPFS为7.6个月，中位总生存期（mOS）为14.5个月——显著超过了PDAC二线治疗的历史基准。迄今为止，公开的人体数据尚未证实其在结直肠癌（CRC）中的临床疗效。 虽然泛RAS抑制剂能覆盖更广泛的突变体，但一个关键问题是其对依赖生理性RAS信号通路维持基本细胞功能的正常组织可能产生的靶向毒性。在接受达拉西布300 mg治疗的患者中，96%发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），其中34%发生了≥3级不良事件。皮疹是最常见的TRAE（91%），并导致13%的患者减少了剂量。其他不良事件包括腹泻（48%）、恶心（43%）、呕吐（31%）和口腔炎（31%）。值得注意的是，这些不良事件大多为低级别，且没有患者因毒性而停止治疗，表明该药物具有良好的安全性。 尽管达拉西布靶向多种致癌性KRAS突变体，但其对G12X、G13X和Q61X突变体的广泛活性，使得精确评估该药物对这些特定突变体的疗效变得复杂。由于不同突变体的分子特征和治疗反应可能存在差异，因此需要开展更多研究来评估其对每种特定突变体的疗效。 目前有多项 I 期临床试验正在评估泛 RAS 抑制剂在晚期实体瘤患者中的疗效。例如，RSC-1255 (NCT04678648)、YL-17231 (NCT06096974) 和 JYP0015 (NCT06895031) 均在 RAS 突变型癌症中作为单药疗法进行研究。与此同时，一项平台试验 (NCT06445062) 正在测试 RMC-6236 与现有抗癌药物联合治疗胃肠道恶性肿瘤（包括结直肠癌和胰腺癌）的疗效。此外，泛 KRAS 抑制剂 AMG 410 正在一项 I 期临床试验 (NCT07094113) 中作为单药疗法以及与帕博利珠单抗或帕尼单抗联合治疗 KRAS 改变的晚期实体瘤的疗效进行评估。 AMG 410 是一种非共价 KRAS ON/OFF 抑制剂，旨在通过提供与状态无关且可能更持久的致癌 KRAS 信号通路抑制，克服突变特异性或状态限制性药物的局限性。人们热切期待这些研究的结果，因为它们有助于阐明下一代 RAS 通路抑制剂在各种 RAS 突变肿瘤类型中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。 4.2. 间接 RAS 靶向策略 大多数针对KRAS突变型结直肠癌上游调节因子或下游效应因子的治疗策略都依赖于联合疗法，这主要是由于单药治疗的固有局限性。MAPK和PI3K-AKT-mTOR通路之间的相互反馈回路和补偿性串扰使肿瘤细胞能够绕过单节点抑制，因此抑制其中一条通路往往会导致另一条通路的激活或上调。 4.2.1. 靶向上游衔接蛋白 靶向上游 RAS 调节因子，如 SOS1 和 SHP2，已成为 CRC 的一种有前景的治疗策略。两者均可通过促进 RAS-GTP 加载来促进 RAS 激活，抑制它们可抑制 RAS-MAPK 信号传导，从而防止反馈再激活。 SOS1抑制剂（例如BI-3406）和新型SOS1降解剂的临床前研究表明，它们在CRC细胞系和患者来源的类器官（PDO）中具有显著的抗增殖作用。值得注意的是，SOS1降解剂P7可使SOS1降解高达92%，并且其生长抑制作用显著强于BI-3406。此外，BI-3406与MEK抑制剂联合治疗已被证实可以减弱MEK抑制剂单药治疗通常引起的RAS/MAPK信号通路反馈激活。基于这些发现，SOS抑制剂BI 1701963正在一项I期临床试验（NCT04111458）中作为单药疗法以及与曲美替尼联合用药进行评估。 将SOS1抑制剂与KRAS抑制剂联合使用，已被证明可以增强肺癌和结直肠癌模型中的疗效深度和持久性，有效克服KRAS抑制剂单药治疗相关的耐药机制。目前有几种SOS1抑制剂处于早期临床开发阶段，包括MRTX0902（NCT05578092），该药物正在KRAS/MAPK突变的晚期实体瘤中进行单药或联合adagrasib的评估；以及BAY3498264（NCT06659341），该药物正在KRAS G12C突变的晚期实体瘤中进行单药或联合sotorasib的评估。 SHP2 是一种上游酪氨酸磷酸酶，可传递 RTK 信号并通过通路重新激活驱动耐药性。虽然 SHP2 抑制剂单药治疗在结直肠癌 (CRC) 中疗效有限，但与 MEK/ERK 抑制剂或免疫疗法联合使用在临床前模型中显示出更高的活性。此外，靶向 SHP2 可能通过调节肿瘤微环境来增强免疫反应。目前正在进行的临床试验正在评估 SHP2 抑制剂与靶向药物联合治疗 CRC 的疗效。RMC-4630 正在进行单药治疗 (NCT03634982) 以及与 ERK 抑制剂 LY3214996 (NCT04916236) 或 KRAS G12C 抑制剂 sotorasib (NCT04185883) 联合治疗的试验。 TNO155 正在与 KRAS G12C 抑制剂 JDQ443 和抗 PD-1 抗体替雷利珠单抗联合用于 KRAS G12C 突变型结直肠癌 (NCT04699188)。JAB-3068 (NCT03518554) 和 HBI-2376 (NCT05163028) 的早期试验也包括对 KRAS 或 EGFR 改变的晚期肿瘤进行 SHP2 抑制。 4.2.2. 靶向下游信号通路 尽管 MAPK 通路在 KRAS 驱动的肿瘤发生中起着核心作用，但迄今为止，针对 KRAS 突变型 CRC 的 MEK 和 ERK 的临床靶向治疗疗效有限。临床前模型表明，MEK 抑制剂，如曲美替尼或比美替尼，可以抑制 CRC 细胞系和异种移植瘤的肿瘤生长和增殖，尤其是在与靶向平行或补偿通路（包括细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6)、PI3K-AKT 或 EGFR）的药物联合使用时。 在早期临床试验中，MEK抑制剂单药治疗始终未能产生客观缓解，大多数患者仅表现出短暂的疾病稳定。同样，联合用药方案，例如比美替尼联合帕博西尼、克唑替尼或PI3K抑制剂，疗效充其量也只是有限，在既往接受过大量治疗的患者群体中，无进展生存期（PFS）很少超过两个月。 ERK抑制剂在临床前研究中显示出增强通路抑制的潜力，但早期临床试验表明其治疗窗口较窄且疗效存在异质性。并非所有KRAS突变都具有相同的生物学特性，这是由于密码子变异（例如G12D、G13D、G12V）、等位基因特异性信号传导以及共突变（例如TP53、PIK3CA）的存在，这些因素均会影响治疗敏感性。例如，对selumetinib的研究表明，许多KRAS突变型CRC细胞系表现出内在耐药性，其特征是ERK重新激活和持续的下游信号传导，尽管MAPK通路最初受到抑制。此外，有效抑制MAPK通路所需的剂量通常会导致不可接受的毒性，从而限制了患者可达到的抑制深度和持续时间。 MEK 和 CDK4/6 抑制剂的双重抑制在多个体内模型中显示出协同抗增殖作用和肿瘤消退作用。MEK 抑制剂可抑制 MAPK 驱动的细胞周期蛋白 D 上调，从而激活 CDK4/6 通路；因此，与 CDK4/6 抑制剂联合使用可完全阻断细胞周期进程并减少反馈激活。然而，这些令人鼓舞的研究结果尚未完全转化为临床获益。ACCRU GI-1618 II 期临床试验比较了 binimetinib 联合 palbociclib 与 TAS-102 在难治性 RAS 突变型转移性结直肠癌 (mCRC) 患者中的疗效。由于联合治疗未显示出优于标准治疗的明显优势，该研究在中期分析时因疗效不佳而提前终止。两组的中位无进展生存期 (PFS) 均为 2.1 个月，联合治疗组的中位总生存期 (OS) 为 7.7 个月，而 TAS-102 组为 6.6 个月。 目前正在进行的多项平台试验正在评估KRAS G12C抑制剂联合治疗策略，旨在通过靶向补偿性信号通路来克服适应性耐药。CodeBreaK 101试验（NCT04185883）评估了索托拉西布联合曲美替尼、帕博西尼和依维莫司治疗KRAS G12C突变型肿瘤患者的疗效。同样，KontRASt-03试验（NCT05358249）正在研究选择性KRAS G12C抑制剂JDQ443联合曲美替尼或瑞博西尼治疗KRAS G12C突变型晚期实体瘤的疗效。在已完成的 I 期研究 (NCT05178888) 中，Adagrasib 与 palbociclib 联合用药进行了评估；在另一项试验 (NCT05840510) 中，Adagrasib 与 mTOR 抑制剂 nab-sirolimus 联合用药进行了评估，但该试验因公司战略重点的调整而终止。此外，divarasib 正在与 PI3Kα 抑制剂 inavolisib 联合用药 (NCT04449874) 进行研究。这些联合疗法旨在通过减轻通路再激活和耐药机制来增强疗效的深度和持续时间。表2总结了正在进行的评估 KRAS 靶向疗法的临床试验，这些疗法既可以作为单药疗法，也可以与其他疗法联合使用。 表2 正在进行KRAS靶向治疗的临床试验，包括单药治疗和联合治疗。 4.3 免疫学方法 4.3.1. KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合应用 致癌性KRAS突变通过损害肿瘤浸润T细胞的活性并促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的形成，从而改变肿瘤免疫微环境。临床前研究表明，KRAS G12C抑制可通过增加抗原呈递和CD8+ T细胞浸润来促进促炎性TME的形成。基于此，多项临床试验正在评估索托拉西布或阿达格拉西布等药物与PD-1/PD-L1抑制剂联合用药的疗效。 在 CodeBreaK 100/101 试验中，索托拉西布联合帕博利珠单抗或阿特珠单抗治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者疗效有限，客观缓解率 (ORR) 为 29%，疾病控制率 (DCR) 为 83%。然而，联合治疗与较高的 3-4 级治疗相关不良事件 (TRAE) 发生率相关，尤其是肝毒性，约一半接受治疗的患者出现肝毒性。大多数肝脏不良事件可通过糖皮质激素控制，并且在开始免疫治疗前先使用索托拉西布进行导入治疗可显著降低 3-4 级 TRAE 的发生率。在 KRYSTAL-7 试验中，阿达格拉西布联合帕博利珠单抗治疗 PD-L1 表达 ≥50% 的患者显示出更令人鼓舞的疗效，ORR 为 59.3%，DCR 为 81.5%。尽管如此，治疗相关毒性仍然令人担忧，68.4% 的患者出现 3-4 级治疗相关不良事件 (TRAE)，3 例报告了 5 级事件。这些联合疗法旨在通过同时靶向致癌信号通路和重新激活抗肿瘤免疫，增强疗效的深度和持久性。虽然非小细胞肺癌 (NSCLC) 的临床结果令人鼓舞，但 KRAS G12C 抑制剂和免疫检查点抑制剂 (ICPI) 联合疗法在微卫星稳定型 (MSS) 患者中的疗效仍然有限，目前仍是积极研究的领域。 值得注意的是，约三分之一的病例中观察到KRAS突变与MSI-H CRC共存，凸显了该亚组的分子异质性。在MSI-H/dMMR CRC中，无论KRAS突变状态如何，免疫疗法仍然是首选的一线治疗方案，因为相关的高肿瘤突变负荷和免疫原性新抗原负荷驱动了对免疫检查点抑制剂（ICPI）的敏感性。KRAS靶向治疗主要适用于KRAS突变的MSS CRC或对免疫疗法耐药的MSI-H肿瘤。 4.3.2. 过继性细胞疗法 过继性细胞疗法 (ACT) 为 KRAS 突变型结直肠癌 (CRC) 提供了一种极具前景的免疫治疗方法，该亚型对免疫检查点抑制剂 (ICPI) 大多耐药。一项里程碑式的病例显示，富含 KRAS 特异性 CD8+ T 细胞（限于 HLA-C*08:02）的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 可诱导转移性 CRC 病灶消退，从而验证了该策略的概念。此后，人们开发了 T 细胞受体 (TCR) 工程化疗法，以识别 HLA 限制性表达的 G12D 和 G12V 新抗原。其中最先进的例子之一是 NW-301V，这是一种自体 TCR-T 细胞疗法，靶向由 HLA-A*11:01 呈递的 KRAS G12V 新抗原。 NW-301V 在 14 例既往接受过大量治疗的 KRAS G12V 突变型实体瘤患者（包括结直肠癌和胰腺导管腺癌）中取得了 42.9% 的客观缓解率 (ORR)，且安全性良好，细胞因子释放综合征可控。目前正在进行多项临床试验（例如 NCT03745326、NCT03190941），评估类似的 KRAS 特异性 TCR-T 疗法在实体瘤中的疗效。 4.3.3. 癌症疫苗 基于疫苗的治疗方法利用KRAS突变作为肿瘤特异性新抗原，诱导KRAS靶向细胞毒性T细胞反应。早期候选疫苗，例如基于酵母的GI-4000疫苗，虽然显示出免疫原性，但临床疗效有限。而针对KRAS G12V、G12C和G13D的个性化mRNA疫苗5671，由于商业战略原因，在I期临床试验中被终止（NCT03948763）。最近，SLATE-KRAS疫苗利用编码自扩增mRNA的黑猩猩腺病毒载体，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和微卫星稳定型结直肠癌（CRC）中，通过放射学和循环肿瘤DNA（ctDNA）检测证实了其KRAS特异性免疫反应的活性，因此正在进行与自体T细胞疗法联合治疗的II期临床试验（NCT06253520）。尽管个性化 mRNA 疫苗具有巨大的潜力，但其发展受到生产周期长、生产成本高的制约，限制了其广泛的临床应用。 AMPLIFY-201 I期临床试验评估了ELI-002 2P（一种基于肽的淋巴结靶向癌症疫苗，针对KRAS G12D和G12R突变）在25例术后残留病灶患者（20例胰腺导管腺癌，5例结直肠癌）中的疗效。该疫苗耐受性良好，在84%的患者中诱导了针对突变型KRAS的特异性T细胞应答，其中24%的患者（3例胰腺导管腺癌，3例结直肠癌）的循环肿瘤DNA（ctDNA）被清除。T细胞应答强烈的患者无复发生存期和总生存期均有所改善，凸显了免疫激活与临床获益之间的相关性。此外，67%的患者出现了针对非疫苗靶向肿瘤新抗原的T细胞应答，表明该疫苗具有诱导更广泛的抗肿瘤免疫应答的潜力。基于这些结果，一项更大规模的 2 期研究已完成下一代疫苗 ELI-002 79 的招募，该疫苗旨在针对更广泛的KRAS突变（NCT05726864）。 5. 讨论与未来方向 随着索托拉西布和阿达格拉西布等KRAS G12C抑制剂的临床成功，KRAS突变型结直肠癌的治疗格局正在迅速演变。这些药物已展现出显著的临床活性，在既往接受过治疗的KRAS G12C突变型转移性结直肠癌患者中，其疗效优于既往的标准疗法。然而，单药KRAS G12C抑制剂疗效有限，凸显了适应性耐药的挑战，这种耐药通常由平行信号通路（包括EGFR和其他受体酪氨酸激酶）的反馈激活介导。 为了应对这些耐药机制，联合治疗策略——尤其是EGFR和KRAS G12C双重阻断——与单药治疗相比，显著提高了缓解率和无进展生存期（PFS），为该亚群的靶向治疗建立了新的范式。此外，具有更优药理特性和更强靶向结合能力的新一代KRAS G12C抑制剂的研发也展现出令人鼓舞的早期结果，有望克服第一代药物的一些局限性。 然而，KRAS G12C突变仅占CRC中KRAS改变的一小部分，这凸显了将治疗策略扩展到G12C以外的迫切需求。泛RAS抑制剂、针对其他KRAS变体（例如G12D、G12V）的等位基因特异性抑制剂以及RAS(ON)抑制剂的研发正在加速推进，为治疗更广泛的KRAS驱动型癌症提供了令人振奋的潜力。然而，这些药物的早期研究揭示了诸多挑战，尤其是在毒性和靶向效应方面。例如，泛RAS抑制剂daraxonrasib与较高的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率（高达34%）相关，最常见的是皮肤毒性。目前已实施了一些预防性策略，包括使用四环素类药物，以及其他支持性措施，例如局部应用类固醇、局部应用抗生素和口服氨苯砜。这些策略对于改善新型泛RAS抑制剂的疗效，并最大限度地发挥其在临床实践中的治疗潜力至关重要。近期出现的双靶点策略，即G12D选择性药物与多RAS抑制剂联合应用，展示了一种可推广至G12C的潜在模型。尽管这些策略具有潜在的临床获益，但也引发了人们对不良反应增加的担忧，例如皮肤毒性、胃肠道问题、肝酶异常和血液系统并发症，这些不良反应在RAS靶向治疗中较为常见。此外，在这些双靶点方案中是否仍需同时抑制EGFR尚不确定。此类联合疗法能否在不加剧不良反应的情况下提供更高的治疗指数，仍然是一个值得进一步研究的关键问题。 除了靶向联合抑制策略外，人们越来越关注将化疗或免疫疗法与通路靶向药物相结合的合理联合治疗策略。里程碑式的BOND试验支持了抗EGFR疗法与伊立替康之间可能存在协同作用。该试验表明，在伊立替康耐药的转移性结直肠癌（mCRC）患者中，西妥昔单抗联合伊立替康的疗效显著优于单用西妥昔单抗，提示EGFR阻断可以恢复化疗诱导的细胞毒性。这提示KRAS G12C抑制可能同样能够创造一种治疗环境，使再次使用伊立替康更加有效。相反，既往研究也表明，在RAS突变肿瘤中，FOLFOX方案联合抗EGFR疗法与较差的疗效相关，这使得人们不确定当加入直接RAS抑制剂时，这种拮抗作用是否仍然存在。需要进一步研究以确定这是否代表真正的生物协同作用，或者仅仅反映了患者的选择和残余的化疗敏感性。 联合免疫疗法和KRAS G12C抑制剂治疗中观察到的高级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率较高，一些研究报道的发生率接近68%，这仍然是其更广泛临床应用的重要限制因素。这些毒性反应通常包括免疫相关事件，凸显了在此背景下开发耐受性更高的免疫调节方法的必要性。一种新兴策略是使用抗PD-1/VEGF双特异性抗体，这可能是一种有前景的策略，能够在提高耐受性的同时增强抗肿瘤免疫力。VEGF是肿瘤血管生成的核心驱动因素，也是肿瘤微环境（TME）的关键调节因子，影响免疫细胞浸润和髓系细胞活性。VEGF抑制剂与免疫检查点阻断剂联合应用在临床前模型和早期临床研究中显示出协同抗肿瘤活性。一项早期研究报告称，在接受一线 ivonescimab（抗 PD1/VEGF 双特异性抗体）加 FOLFOXIRI 治疗的 22 名微卫星稳定型 mCRC 患者中，ORR 达到了令人印象深刻的 82%，这突显了 VEGF 调节的免疫启动在通常对免疫疗法耐药的情况下增强治疗效果的潜力。 目前，多种抗PD-1/VEGF双特异性抗体正进入临床评估阶段，主要针对无BRAF突变的微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）患者。尽管这些试验并非专门针对KRAS突变型疾病，但它们可能为VEGF调控的免疫启动能否在保持可接受的毒性水平的同时提高疗效提供重要见解。在新兴的III期一线转移性结直肠癌（mCRC）试验中，包括C6461003（PF-08634404；NCT07222800）、Harmoni-GI3（Ivonescimab；NCT07228832）和ROSETTA CRC-203（Pumitamig；NCT07221357），这些试验均比较了化疗联合抗PD-1/VEGF双特异性抗体与化疗联合贝伐珠单抗（作为对照组）的疗效。 6. 结论 KRAS靶向疗法的研发已开始重塑结直肠癌（CRC）的治疗模式，解决了以往被认为“不可成药”的致癌驱动基因问题。然而，耐药性的快速出现以及潜在机制的异质性促使人们转向泛RAS抑制剂和合理的联合治疗方案。尽管如此，仍存在诸多挑战，尤其是在毒性、继发性耐药机制、靶点特异性以及如何在不影响耐受性的前提下实现持久疗效等方面。预测性生物标志物的开发和验证对于指导KRAS驱动型CRC的治疗选择至关重要。循环肿瘤DNA（ctDNA）正日益被用作一种微创工具，用于分子谱分析和实时监测治疗反应及耐药性的出现。然而，仍需开展更多前瞻性研究，以确定其在常规临床实践中的最佳应用和经济可持续性。 尽管近年来取得了一些进展，但KRAS靶向疗法的耐药机制仍未完全阐明。其潜在机制的复杂性才刚刚开始被揭示，因此需要进一步研究耐药生物学、药物优化、联合用药方案以及生物标志物指导下的药物选择，才能充分发挥KRAS靶向疗法的治疗潜力。 微信号：maple31415926 点击“转发”吧