A Phase 2, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of AL001 in C9orf72-Associated Amyotrophic Lateral Sclerosis

A phase 2 double-blind, placebo-controlled study of AL001 in participants with C9orf72-associated ALS.

开始日期2021-09-02

申办/合作机构

Alector, Inc.

NCT04374136

/ Terminated临床3期

A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double Blind, Placebo Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of AL001 in Individuals at Risk for or With Frontotemporal Dementia Due to Heterozygous Mutations in the Progranulin Gene

A phase 3 double blind, placebo controlled study evaluating the efficacy and safety of AL001 in participants at risk for or with frontotemporal dementia due to heterozygous mutations in the progranulin gene.

开始日期2020-07-23

申办/合作机构

Alector, Inc.

[+1]

100 项与 Latozinemab 相关的临床结果

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100 项与 Latozinemab 相关的转化医学

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100 项与 Latozinemab 相关的专利（医药）

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项与 Latozinemab 相关的文献（医药）

2026-04-01·Neurotherapeutics

Regulation of microglial activation by progranulin through the NF-κB pathway in subarachnoid hemorrhage and its effect on white matter injury

Article

作者: Gao, Xiang ; Zheng, Yan ; Lv, Pan ; Hu, Ziliang ; Shen, Menglu ; Huang, Yi ; Chen, Kaixuan ; Cui, Wei ; Zhou, Chenhui ; Chen, Chengzhi ; Lan, Wenting

Subarachnoid hemorrhage (SAH) is a severe cerebrovascular condition commonly associated with white matter injury and subsequent cognitive dysfunction. Emerging evidence suggests that progranulin (PGRN) is involved in neuroinflammation regulation and myelin integrity maintenance. This study aimed to investigate the role of PGRN in SAH and to elucidate its potential neuroprotective mechanisms. Magnetic resonance imaging (MRI) and cerebrospinal fluid (CSF) samples from clinical patients were analyzed, with inflammatory factors measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). In a rat SAH model, myelin basic protein (MBP) and ionized calcium-binding adapter molecule 1 (IBA-1) expression were assessed by Western blotting and immunofluorescence, and transcriptomic analysis was performed to identify gene expression changes. Cognitive function was evaluated using the Morris water maze. Transcriptomic results showed that genes altered after SAH were mainly enriched in pathways related to glial cell differentiation, myelin integrity, and immune regulation. Clinical MRI and CSF findings suggested an association between SAH, inflammation, and cognitive impairment. In animal experiments, increased PGRN expression was associated with reduced brain injury and improved myelin integrity. Behavioral testing indicated that treatment with the PGRN enhancer AL001 shortened escape latency and increased time spent in the target quadrant, suggesting improved cognitive performance. These findings suggest that PGRN may exert neuroprotective effects after SAH by modulating glial activity and maintaining myelin integrity, and that AL001 may represent a potential therapeutic approach for alleviating cognitive dysfunction following SAH.

2026-03-12·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

⁸⁹ Zr/ ¹⁷⁷ Lu-Labeled Radioimmunoconjugates Targeting SORT1 for Cancer Theranostics

Article

作者: Gao, Feng ; Li, Xinwei ; Gao, Jingyue ; Cen, Tianyi ; Fan, Xiaowei ; Xu, Mengxin ; Liu, Zhibo ; Chen, Junyi

Sortilin (SORT1), a receptor overexpressed across multiple malignancies, represents a promising but untapped target for radionuclide theranostics. We utilized the SORT1-targeted antibody latozinemab to develop [⁸⁹Zr]Zr-DFO-latozinemab and [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-latozinemab, providing a proof-of-concept for SORT1-targeted theranostics. Transcriptional analyses confirmed significant SORT1 upregulation across multiple malignancies, notably in melanoma. Melanoma TMA confirmed high SORT1 expression (mean H-score 189.79). The conjugates maintained picomolar affinity and demonstrated high internalization. [⁸⁹Zr]Zr-DFO-latozinemab PET imaging enabled specific and high-contrast tumor visualization, with uptake peaking at 72 h in HT-1080-SORT1 models (SUV_mean = 5.8 ± 0.69). In SK-MEL-28 xenografts, [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-latozinemab showed high, long tumor accumulation (39.08 ± 13.23%ID/g at 72 h) and favorable tumor-to-blood ratios (11.51 ± 6.17 at 96 h). Moreover, 11.1 MBq [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-latozinemab significantly suppressed tumor growth via induction of DNA damage, as evidenced by increased 53BP1 foci. These findings establish the first SORT1-directed theranostic radiopharmaceutical pair, exhibiting high specificity and therapeutic potency for managing SORT1-positive cancers.

2025-12-01·Alzheimers & Dementia

Design and development of a sortilin‐targeting miniprotein for the treatment of FTD

Article

作者: Löfblom, John ; Ek, Moira ; Nygren, Per‐Åke ; Nilvebrant, Johan ; Ståhl, Stefan ; Lindberg, Hanna

Abstract:

Background:

Heterozygous loss‐of‐function mutations in the gene encoding progranulin (GRN) are causative in around 5‐10% of frontotemporal dementia (FTD) cases. These mutations lead to a more than 50% reduction of progranulin levels in the plasma and cerebrospinal fluid of mutation carriers compared to healthy controls. Increasing the progranulin levels in FTD‐GRN patients via inhibition of sortilin‐mediated progranulin degradation has shown promise as a therapeutic strategy, as exemplified by Alector’s latozinemab, currently in phase 3 clinical trials. Here we detail the development of an anti‐sortilin affibody‐based miniprotein as a non‐immunoglobulin alternative, offering potential advantages due to its small size and cost‐effective production.

Method:

Sortilin‐binding affibodies were selected by phage display and subsequently genetically fused to short peptides derived from the progranulin C‐terminus. The resulting miniproteins were characterized in terms of affinity, structure, stability, and their ability to increase extracellular progranulin levels in a clearance assay using progranulin‐secreting, sortilin‐expressing U‐251 MG cells.

Result:

A set of moderate‐affinity sortilin‐binding affibodies were obtained from phage display selections. Following genetic fusion with short peptides derived from the progranulin C‐terminus and optimization of the fusion constructs, a lead candidate with 185 pM affinity for sortilin was obtained. The affibody‐peptide fusion, but not its parental affibody or peptide, was capable of elevating extracellular progranulin levels in vitro with similar potency as latozinemab.

Conclusion:

A sortilin‐binding affibody‐based miniprotein was developed and optimized, performing on par with latozinemab in in vitro functional studies. Affibody‐based miniproteins provide a promising alternative to immunoglobulins in cases such as the present, where Fc functions are undesirable, and long‐term high‐dose antibody treatments risk becoming prohibitively expensive.

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项与 Latozinemab 相关的新闻（医药）

2026-08-03

·BioSpace

GSK abandons Alector after back-to-back neuro stumbles

iStock, francescoch GSK and Alector first partnered in 2021 to advance two antibodies for neurodegenerative diseases. Both assets have since failed to show significant clinical benefit. GSK is officially walking away from Alector after the partners’ neurodegenerative alliance failed to deliver decisive clinical wins. The pharma informed Alector of the termination on July 6, which will take effect on Jan. 2, 2027, according to a securities disclosure from the biotech posted Wednesday . Alector also said it had “repaid in full” and subsequently terminated a 2024 loan and securities agreement with Hercules Capital. That deal included a $10 million initial tranche; Alector repaid $10.43 million, including interest. GSK and Alector first joined hands in July 2021, with the pharma fronting $700 million to advance a pair of antibody therapies for neurodegenerative conditions. GSK at the time put an additional $1.5 billion on the line in R&D, regulatory and commercialization milestones—though much of that remains unpaid. In October 2025, the first candidate under the collaboration, a progranulin modulator called latozinemab, failed to significantly slow disease progression in a Phase 3 study of frontotemporal dementia. While the therapeutic antibody exerted a “significant effect” on levels of progranulin, a key disease biomarker, the asset missed key secondary endpoints, including magnetic resonance imaging (MRI) measures, GSK and Alector said at the time. The late-stage stumble prompted the companies to pull the plug on latozinemab and pushed Alector to downsize by 49% in a strategic business review, laying off around 116 employees, according to a BioSpace estimate. Neuropsychiatric disorders Alector Scraps Dementia Drug After Phase III Flop, Lays Off 49% of Staff This represents Alector’s second failed neurodegenerative asset in a year, after an AbbVie-partnered asset missed in Alzheimer’s last November. On latozinemab for frontotemporal dementia, Alector was working with GSK, which fronted $700 million in 2021 to collaborate on two programs. October 22, 2025 · 2 min read · Tristan Manalac Read more Then, in April, GSK and Alector ran into another clinical roadblock when the second alliance asset—an antibody called nivisnebart—failed to show any sign of significant efficacy in a Phase 2 Alzheimer’s disease trial. An independent data board concluded that pushing through with the study would be futile, leaving the companies with little choice but to discontinue the trial. The partners at the time did not say whether they would also scrap nivisnebart, but with the contract termination this week, the asset will no longer be GSK’s responsibility. Alector also no longer lists the candidate on its pipeline page . Neuro has been giving Alector a difficult time. In November 2024, before the back-to-back stumbles for the GSK-partnered drugs, the biotech reported a mid-stage flop in Alzheimer’s disease with an AbbVie-allied antibody called AL002 failing to slow clinical progression. That setback triggered a 17% layoff for Alector. As of March 31, Alector had $354.6 million in cash, cash equivalents and investments, enough to sustain its runway into the second half of 2027.

临床3期临床2期临床失败

2026-07-28

·药研速述

抗体化药一周简讯2026.7.10

1. 2026.7.9 GSK 已彻底退出与总价值 22 亿美元的神经退行性疾病合作项目，该合作旗下两款核心候选药物均临床试验折戟。这家英国大型药企 2021 年向湾区生物技术公司Alector支付 7 亿美元首付款，联合开发两款靶向药物。两款单抗均通过阻断 Sortilin 受体提升颗粒蛋白前体（progranulin）水平，该蛋白可调控脑部免疫、保护神经元细胞。2025 年，合作管线首款药物 latozinemab 治疗额颞叶痴呆的 III 期临床未能达到延缓疾病进展的主要终点，合作前景已然岌岌可危；Alector 随即宣布放弃该管线，并裁员半数缩减开支。今年 4 月再遇重挫：另一款用于阿尔茨海默病的候选药物 nivisnebart II 期临床中期无效性分析显示，试验几乎不可能达成延缓病程的终点，试验直接叫停。 2. 2026.7.8 精准免疫学企业 Scipher Medicine 将收购以色列生物科技公司 Chemomab Therapeutics。合并后的主体将沿用 Scipher 品牌，并承接 Chemomab 现有的纳斯达克上市资质，股票代码变更为 SCIP。新公司核心管线将聚焦 Chemomab 的抗 CCL24 单抗药物 nebokitug（CM-101），适应症含原发性硬化性胆管炎（PSC，罕见肝病），同时布局类风湿关节炎、系统性硬化症等纤维化疾病。合并后nebokitug首先将启动一项针对类风湿关节炎的 2 期临床试验。同时企业还计划为这款抗 CCL24 单抗全新开展一项 2 期研究，试验将同步运用 Scipher 旗下多组学血液检测产品 PrismRA，筛选最优获益人群。根据7月8日发布的公告，该项试验的关键顶线数据预计将于 2028 年上半年出炉。 3. 2026.7.8阿斯利康向中国生物制药支付 2 亿美元首付款，取得一款后期临床慢阻肺药物中国境外独家开发商业化权益，该药物可直接对标默沙东的慢性阻塞性肺疾病（COPD）药物 Ohtuvayre。本次合作协议最高包含 19 亿美元里程碑款项，交易标的为 PDE3/4 双重抑制剂 TQC3721。中生制药旗下正大天晴药业推进该候选药物雾化吸入剂型，已在中国进入 III 期临床；干粉吸入剂型处于 II 期临床阶段。中期临床数据出炉后，中生制药称 TQC3721 有望成为同类最优（BIC）品种。默沙东的 Ohtuvayre 是当前 PDE3/4 抑制剂赛道标杆产品。去年这家美国药企斥资 100 亿美元收购 Verona Pharma，将 Ohtuvayre 收入囊中；默沙东首席执行官 Robert Davis 当时表示，这款药物销售峰值有望达到数十亿美元。Ohtuvayre 今年第一季度实现销售额 1.31 亿美元。就在默沙东全力推动 Ohtuvayre 商业化放量之际，阿斯利康看准契机入局，切入 PDE3/4 抑制剂赛道。TQC3721 II 期临床数据显示，用药第 4 周，代表肺功能指标的一秒用力呼气容积（FEV1 峰值）最高提升 147 毫升；作为对比，Verona 当初 II 期试验中该指标最高提升仅 124 毫升。Verona 早在 2020 年便公布其二期临床数据，并于 2024 年拿到 Ohtuvayre 的 FDA 上市批准。阿斯利康深耕慢阻肺领域多年，具备成熟的临床开发与商业化经验，有望快速缩小与 Ohtuvayre 的先发差距。这家英国药企在售慢阻肺核心产品包括信必可（Symbicort）、Breztri，两款药物今年一季度合计销售额达 12 亿美元。TQC3721 将纳入阿斯利康下一代慢阻肺候选药物管线。今年三至四月，阿斯利康公布其抗 IL-33 单克隆抗体 tozorakimab III 期临床积极结果，计划随即递交上市申报；公司同时开展 IRAK4 抑制剂 AZD6793 用于慢阻肺的 II 期临床试验。 4. 2026.7.7百奥赛图（Biocytogen）与 Whitehawk Therapeutics 达成合作，依托百奥赛图自主专有药物发现平台，共同开发双特异性抗体药物偶联物（双特异 ADC）。Whitehawk 将评估百奥赛图提供的 5 款双特异性抗体，且有权选择将筛选得到的任意 ADC 候选药物纳入自身管线推进后续开发。本次交易包含首付款以及后续可兑现的里程碑款项，但 7 月 7 日发布的官方公告并未披露具体金额。百奥赛图自研 RenLite 平台可完成多靶点组合双特异性抗体的发现、筛选与优化；本次合作旨在筛选出具备差异化靶向特性的 ADC 候选分子。百奥赛图董事长沈月雷博士在公告中表示：“本次合作进一步拓宽了公司全人源双特异性抗体在 ADC 领域的应用场景。我们将输出高品质抗体分子与一体化研发能力，助力多款项目高效推进，筛选具备差异化优势的治疗候选药物。”总部位于中国的百奥赛图拥有丰富的 ADC 合作开发服务经验，2024 年先后落地两笔大额 BD 合作：与 Ideaya 达成总潜在对价 4 亿美元合作协议，另与 Sotio 签署最高 3.26 亿美元合作合约。Whitehawk 首席执行官 Dave Lennon 博士称，公司计划在未来 12 至 24 个月内递交多款 ADC 新药临床研究申请（IND）。他表示：“百奥赛图成熟稳定的技术平台，为我们结合自有 ADC 偶联平台布局双特异 ADC 赛道搭建了坚实基础。”Whitehawk 前身为 Aadi Bioscience，去年完成战略转型，从商业化药企转型为专注临床前研发的生物技术公司，并同步宣布战略升级，将以高效、灵活、精准的研发模式加速 ADC 管线布局。 5. 2026.7.7 福泰制药（Vertex）敲定一笔总额 100 亿美元的收购交易，这是公司史上规模最大的并购项目，收购标的为内分泌罕见病企业 Crinetics Pharmaceuticals。本次收购的2个核心标的：1）Palsonify为全球首款每日口服一次肢端肥大症药物，于2025 年 9 月 FDA 获批、后获欧盟批准；传统疗法均为注射剂，口服剂型依从性优势显著，全球销售峰值预期约 10-12 亿美元。2）Atumelnant目前在III 期临床，该项目在管理层眼中价值更高，为全球首创口服 ACTH 受体拮抗剂，核心适应症针对先天性肾上腺皮质增生症（CAH），同时可拓展库欣综合征；II 期数据可大幅下调致病激素、改善患者临床症状，且安全性良好，无严重不良反应，全球销售峰值预期远超 Palsonify，是本次收购核心驱动力。 6. 2026.7.6 基因泰克重组早期研发部门 gRED、裁员 103 人，本次裁员属于针对性资源优化，仅影响少量岗位；公司仍持续招聘，gRED 同步开放核心岗位，目的是砍掉低优先级管线，集中人力资金布局高临床价值赛道。同日基因泰克与总部位于英国剑桥的 Astex 制药达成最高 4.9 亿美元里程碑款项的乳腺癌药物交易。Astex 向基因泰克授予其现有乳腺癌药物研发管线化合物的全球独家许可，双方将携手 “加快先导化合物的后续优化与开发，筛选出临床前候选药物”。完成上述早期联合优化工作后，所有相关管线项目将移交基因泰克全权负责，由其推进临床前研究及后续全部开发工作。 7. 2026.7.6 诺华斥资 11 亿美元首付款收购 Myricx Bio，拿下其基于全新细胞毒性载荷搭建的完整管线，开始加大抗体药物偶联物（ADC）研发布局。诺华此前在 ADC 赛道长期保持观望，而行业同行均大举押注该领域。诺华高管近年在投资者沟通会上表示，公司内部虽布局 ADC 自研项目，也持续跟踪行业外部研发进展，但始终将放射性配体疗法（RLT）而非 ADC 作为肿瘤业务核心支柱。如今，Myricx Bio 一套极具竞争力的技术平台，促使诺华深度入局 ADC 赛道。这家总部位于伦敦的生物技术企业，核心研发搭载N - 肉豆蔻酰转移酶抑制剂（NMTi）载荷的 ADC 药物。目前 FDA 已批准多款搭载不同类型载荷的 ADC 产品：阿斯利康与第一三共联合开发的德曲妥珠单抗（Enhertu）采用拓扑异构酶 I（TOPO-1）抑制剂载荷；安斯泰来与辉瑞的维布妥昔单抗（Padcev）则使用微管抑制剂载荷。NMTi 作用机制完全区别于上述两类传统载荷，诺华预测该新型载荷有望克服现有载荷的耐药缺陷与各类临床局限，拓宽 ADC 在多种实体瘤中的治疗适用范围。Myricx 及其合作团队研究证实，NMTi 可特异性清除衰老细胞，而衰老细胞会促进肿瘤进展。在实体瘤动物模型中，靶向 HER2、TROP2、B7-H3 的 NMTi 型 ADC，疗效与同靶点 TOPO-1 抑制剂 ADC 持平甚至更优。该公司选定靶向 B7-H3、HER2 的两款 ADC 作为先导候选药物。这两个热门靶点赛道竞争激烈，多款同靶点 ADC 已实现上市。靶向 HER2 的 ADC 药物 Enhertu 于 2019 年获 FDA 批准，阿斯利康披露其去年销售额达 28 亿美元；第一三共与默克联合开发的 B7-H3 ADC 伊非妥珠单抗德曲妥珠（ifinatamab deruxtecan）目前正在接受 FDA 优先审评。各大竞品管线已证实 B7-H3、HER2 是具备开发价值的 ADC 靶点，这在一定程度上降低了 Myricx 项目的研发风险。该企业明确，靶向 B7-H3、HER2 的 ADC 能够改善实体瘤患者的治疗获益。目前尚存的核心关键问题在于：Myricx 的新技术能否优于现有上市药物，比如用于治疗对拓扑异构酶 I（TOPO-1）抑制剂耐药的患者，或是攻克传统载荷存在疗效局限的临床场景。B7-H3 与 HER2 两条管线可作为 NMTi 载荷的临床验证载体。若该技术获得临床概念验证，诺华认为有机会将 NMTi 打造为全新一类 ADC 毒性载荷，适配更多靶点与 ADC 技术平台。本次交易中，最高 4 亿美元的里程碑款项将取决于 Myricx 管线产品的开发成败。 8. 2026.7.3 阿斯利康再度加码与石药集团的深度战略合作，向这家中国生物药企支付 3000 万美元首付款，双方将联合发现、开发两款肾病候选药物。本次合作依托石药自主搭建的 siRNA（小干扰核酸）药物筛选平台，以及可实现肝脏以外器官靶向给药的递送技术体系。双方将借助该平台，推进两款未披露靶点的肾脏疾病小核酸候选药物研发。石药在港交所披露交易的公告文件中表示，本次合作靶点可覆盖多种肾病适应症，但尚未公布更多细节。为达成本次合作，阿斯利康承诺最高 5.4 亿美元研发里程碑款项；若产品成功商业化，还需支付最高 12 亿美元销售里程碑分成。这家英瑞跨国药企拥有选择权，可取得项目全球独家权益或中国境外独家权益；石药集团将保留其中一款候选药物在中国境内的全部开发、生产与商业化权益。 9. 2026.7.6 海军军医大学东方肝胆外科医院和温州医科大学附属第一医院等团队在Gut(DOI: 10.1136/gutjnl-2026-338462)发表了2 型糖尿病肝细胞癌肝切除术后：胰高糖素样肽 - 1 受体激动剂对比二肽基肽酶 4 抑制剂的目标试验模拟研究。本研究共纳入 42855 例合并 2 型糖尿病（T2D）、接受肝切除术的肝细胞癌（HCC）患者，利用回顾性数据库模拟随机对照试验设计，最终分析队列包含 1249 例受试者；其中初始使用二肽基肽酶 4 抑制剂（DPP-4i）者 723 例，初始使用胰高糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1RA）者 526 例，中位随访时长 50.8 个月。经加权意向治疗分析显示：相比起始使用 DPP-4i 的患者，起始使用 GLP-1RA 与更长的无复发生存期（RFS）及总生存期（OS）相关；特异性风险比 HR=0.80，95% 置信区间 0.67~0.96，P=0.016；总生存期 HR=0.58，95% 置信区间 0.47~0.71，P＜0.001。GLP-1RA对比 DPP-4i 降糖，可显著降低肿瘤复发风险、延长无复发生存（RFS），同时大幅降低全因死亡风险、改善总生存期（OS），ITT 加权分析与 PP 符合方案分析结果趋势统一，证据稳健。该研究为首次为肝癌术后降糖药物优选GLP-RA作为一线降糖方案提供了临床试验数据基础。该研究的局限性在于：1）为目标试验模拟的真实世界观察性研究，非大型随机对照 RCT，虽加权校正混杂因素，仍无法完全消除未测量混杂，临床不可绝对一刀切；2）GLP-1RA 存在禁忌人群：有胰腺炎病史、MTC 家族史、严重胃肠道疾病患者不能使用，此类人群仍选用 DPP-4i 或其他降糖药。 10. 2026.7.4 The Lancet Haematology（10.1016/S2352-3026(26)00104-3）发表了奥英妥珠单抗（Inotuzumab ozogamicin）用于儿童极高危首次复发 B 细胞急性淋巴细胞白血病（ITCC-059 研究）：一项多中心、单臂 Ⅱ 期临床试验结果。该II期研究由欧洲国际儿童白血病协作组开展，目标人群为1～18 岁儿童 / 青少年，极高危首次复发 CD22 阳性 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）。给药方案（RP2D 1.8 mg/m²/ 周期）。结果显示：1）第 1 周期后 ORR 高达 85%，其中绝大多数为 MRD 阴性完全缓解；2）所有缓解患儿均可达到流式 MRD 转阴，为后续造血干细胞移植创造移植条件；3）中位缓解持续时间约 8.5 个月，多数患儿缓解后成功桥接异基因造血干细胞移植。最常见不良反应：3/4 级中性粒细胞减少、血小板减少（骨髓抑制）；转氨酶升高、高胆红素血症（肝脏毒性）；肝窦阻塞综合征（SOS），发生率约 20%；仅少数患儿治疗期间即出现 SOS；其他观察到的轻度可控毒性包括发热、输注相关反应、恶心乏力、QT 间期轻度延长。该研究数据支撑 FDA/EMA 于 2024 年正式批准奥英妥珠单抗用于 1 岁及以上儿童复发 / 难治 CD22 阳性 B 细胞前体 ALL；后续 IB 期联合化疗队列将进一步探索奥英妥珠单抗联合方案能否进一步提升长期生存、降低复发风险。 11. 2026.7.4 The Lancet Haematology（10.1016/S2352-3026(26)00112-2）发表了艾可瑞妥单抗（Epcoritamab，CD3/CD20双抗）单药或联合来那度胺一线治疗弥漫大 B 细胞淋巴瘤老年患者（EPCORE DLBCL-3 研究）：一项开放标签、多中心、随机 Ⅱ 期临床试验的主要分析结果。该研究入组标准：初治 CD20 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤；蒽环类化疗禁忌：≥80 岁，或≥75 岁伴心脏 / 多脏器合并症；COG 体能评分 0–2 分，骨髓、肝肾功能满足给药标准。共随机入组 130 例不耐受蒽环老年初治 DLBCL，中位年龄 78 岁；绝大多数为 Non-GCB 亚型、中高危 IPI。A 组（单药组）：艾可瑞妥单抗皮下注射，阶梯剂量爬坡诱导 + 维持，全程无化疗、无来那度胺；B 组（联合组）：相同艾可瑞妥给药方案 + 口服来那度胺 21 天 / 28 天周期。艾可瑞妥 + 来那度胺联合组ORR、CR 率显著优于单药，深度缓解比例更高，ctDNA 转阴更快；长期缓解持续率、1 年 PFS/OS 均优于单药，无论 GCB/Non-GCB 亚型均获益。多数患者首次影像学评估即达缓解；部分 PR 患者后续治疗可转化为 CR；中位缓解持续时间均未达到，提示缓解持久。结果显示对于≥75 岁合并心功能损伤、高龄虚弱 DLBCL，优先推荐 Epcoritamab + 来那度胺无化疗一线方案。本研究是首个随机 Ⅱ 期对比双特异性单药 vs 双特异 + 免疫调节剂一线 DLBCL 的大型前瞻性研究，支撑该无化疗方案开展 Ⅲ 期确证性试验，有望改写老年 DLBCL 一线治疗指南。

2026-07-24

·BiG生物创新社

阿尔茨海默病靶点又将被划掉一个

医药开发在当今的时代正在经历着一日千里的快速挺进，众多适应症，包括肿瘤学、炎症与免疫和代谢疾病，都在不断地孕育出机制更新、疗效更好的超巨产品。然而以阿尔茨海默病（AD）为代表的中枢神经系统疾病却在这样的时代背景下遭受着“十年生死两茫茫”的困窘。除了卫材/渤健的Leqemibi和礼来的Kisunla为患者提供了黑暗中的点点星光之外，AD疗法开发绝大多数都陷入了“三十功名尘与土”的结局。这也导致了其他疗法开发正抟扶摇而上的同时，AD疗法开发还如同潜龙在渊一样等待破局的时机。正如《易传》解释爻辞所说的“水流湿，火就燥；云从龙，风从虎”那样，任何疗法开发的突破都是以靶点的验证作为基础的，就像代谢疾病的GLP-1，肿瘤学的PD-(L)1那样。AD疗法开发的受困正源于靶点的确认与验证，在研新机制的AD疗法的成败得失背后的靶点才引发整个行业的高度关注。 01 最新AD靶点开发面临失败过去二十多年，β淀粉样蛋白（Aβ）一直是疾病修饰治疗最重要的研发方向。经历无数次临床失败之后，卫材和渤健开发的Leqembi以及礼来开发的Kisunla相继获批上市，首次证明清除Aβ能够延缓疾病进展，使Aβ成为目前唯一完成临床验证并获得监管批准的疾病修饰治疗靶点。不过，这并不意味着阿尔茨海默病研发已经找到最终答案。两款药物虽然能够延缓认知功能下降，但总体临床获益仍然有限，仅能减缓疾病进展，尚不能阻止神经退行性改变持续发生。同时，治疗过程中还伴随淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）等安全性风险，对患者筛选、影像监测以及治疗管理均提出了较高要求。因此，寻找疗效更好、安全性更高的新机制药物，依然是全球神经退行性疾病研发的重要方向。近年来，Tau蛋白、神经炎症、微胶质细胞、补体系统、溶酶体功能以及神经保护等多个新机制不断进入临床开发。随着遗传学、单细胞测序和空间转录组等技术的发展，越来越多新的候选靶点被发现，整个领域一度进入"百花齐放"的发展阶段。然而，与基础研究不断取得突破形成鲜明对比的是，新靶点的临床验证却远比预想更加困难。 2026年7月，葛兰素史克（GSK）宣布终止与Alector于2021年达成的神经退行性疾病合作。这项总金额22亿美元、包含7亿美元预付款的合作曾是神经退行性疾病领域最受关注的授权交易之一。随着双方共同开发的两款核心产品先后在额颞叶痴呆和阿尔茨海默病临床试验中失败，Sortilin-Progranulin通路也成为近年来又一个未能完成临床验证的新治疗机制。 02 五年Progranulin通路开发，穷途而哭回顾2021年GSK与Alector的合作，很难将其视为一次激进押注。彼时，Aβ疗法仍未取得突破，整个行业都在寻找新的疾病修饰策略。Alector围绕神经免疫建立了一系列研发项目，其中最受关注的正是Progranulin（PGRN）通路。GSK最终支付7亿美元预付款，并约定最高22亿美元合作金额，并非因为这一机制具有某种概念上的新颖性，而是因为它同时具备了大型药企最看重的几项研发依据：明确的遗传学证据、完整的作用机制以及可以直接验证的药效学生物标志物。 Progranulin是一种分泌型糖蛋白，广泛参与溶酶体稳态、神经炎症调节以及神经元存活等多种生物学过程。真正推动这一领域快速发展的，是遗传学研究取得的突破。研究发现，GRN（Granulin Precursor）基因功能缺失突变会导致Progranulin表达下降，并直接引起家族性额颞叶痴呆。这一发现的重要意义在于，它提供的不是统计学相关性，而是较为明确的因果关系：当Progranulin不足时，神经退行性疾病可以发生。对于药物研发而言，这类遗传学证据具有特殊价值。许多靶点只是与疾病风险相关，而GRN突变则直接参与疾病发生，因此恢复Progranulin水平自然成为一种具有明确理论基础的疾病修饰策略。但AD新机制开发从来都是命运多舛，Progranulin也不例外。如果目标是提高脑内Progranulin水平，为什么不直接补充Progranulin蛋白？理论上，这是最直接的方案，但真正实施却面临多重困难。作为一种相对较大的分泌蛋白，Progranulin在体内分布广泛，直接给药不仅需要解决半衰期问题，还必须克服血脑屏障限制，难以在脑组织维持稳定而有效的药物浓度。相比直接补充蛋白，更合理的思路是减少机体自身Progranulin的降解，提高内源性蛋白水平。随后，研究人员发现了这一策略的关键调控节点Sortilin。Sortilin是一种跨膜受体，能够与Progranulin结合，并介导其进入细胞内运输至溶酶体降解。换句话说，Sortilin更像是Progranulin的"回收系统"。如果能够阻断两者结合，Progranulin便不会被快速清除，脑内浓度即可自然升高。这一机制很快得到动物实验支持。多项研究显示，阻断Sortilin后，脑组织内Progranulin水平明显升高，同时伴随神经炎症减轻、溶酶体功能改善以及部分神经病理改变缓解。这意味着整个研发逻辑形成了完整闭环：遗传学解释疾病发生，作用机制解释药物为何有效，动物实验进一步验证了这一假设。正是在这一背景下，GSK决定与Alector合作，共同开发两款抗Sortilin单克隆抗体。其中，latozinemab首先用于额颞叶痴呆，希望纠正GRN突变导致的Progranulin缺乏；nivisnebart则进一步拓展至患者数量远更多的阿尔茨海默病，希望验证这一机制是否能够成为更广泛适用的疾病修饰策略。从当时来看，这几乎是一条顺理成章的发展路径。如果两项研究能够成功，Sortilin-Progranulin通路有望成为继Aβ之后又一个获得临床验证的神经退行性疾病治疗机制。 03 两项临床失败，Sortilin靶点兴勃亡忽真正的转折首先出现在额颞叶痴呆。latozinemab进入III期临床后，研究者原本寄予较高期待。与阿尔茨海默病相比，GRN基因异常导致的额颞叶痴呆具有更加明确的遗传学基础，因此理论上更容易验证提高Progranulin水平是否能够改变疾病进程。如果连这一适应症都无法获益，那么整个机制都会受到挑战。最终公布的结果并不理想。虽然latozinemab能够显著提高患者体内Progranulin水平，证明药物确实命中了预期靶点，也实现了设计中的药效学目标，但患者疾病进展并未因此得到明显改善，研究未能达到主要临床终点。这一结果引发业内广泛讨论，但并没有立即宣判整个机制失败。一部分研究者认为，额颞叶痴呆患者数量有限，疾病进展速度快，临床终点本身存在较大挑战；此外，不同GRN突变患者之间仍存在明显异质性，因此一次Ⅲ期失败尚不足以完全否定Sortilin-Progranulin策略。真正决定这一机制命运的，是随后开展的阿尔茨海默病研究。2026年4月，Alector和GSK宣布，nivisnebart治疗阿尔茨海默病的II期临床研究在预先设定的中期分析中，被独立数据监察委员会认定继续完成试验也极有可能无法达到减缓疾病进展的主要终点，因此建议提前终止研究。与latozinemab不同，这一次失败发生在阿尔茨海默病这一更大的适应症，也意味着Sortilin-Progranulin策略在两种不同神经退行性疾病中均未能证明疾病修饰作用。值得注意的是，两项研究失败的共同点并非药物没有发挥生物学作用。无论是latozinemab还是nivisnebart，都能够按照预期调节Progranulin水平，说明药物本身能够有效结合Sortilin，也能够改变预期的生物学通路。从药物设计角度来看，抗体完成了它应该完成的任务。真正失败的是整个研究的关键基础，即这种生物学变化没有转化为患者能够感受到的临床获益。这也是近年来阿尔茨海默病创新药研发不断出现的一种现象。越来越多项目能够证明"命中靶点（target engagement）"，能够改变相关生物标志物，却始终无法证明这种改变足以延缓疾病进展。随着nivisnebart研究终止，业内对于Sortilin-Progranulin机制的预期迅速降温。虽然GSK直到2026年7月才正式终止双方合作协议，但实际上，在II期研究宣布失败后，多数分析机构已经认为，这项合作继续推进的意义已经十分有限。对于GSK而言，这意味着2021年支付的7亿美元预付款最终未能转化为研发成果；对于Alector而言，则意味着协议中超过15亿美元潜在研发及商业化里程碑付款也随之化为泡影。一项曾被认为有望开启阿尔茨海默病新机制时代的合作，最终以两款核心产品相继失败而告终。 04 后Aβ时代，新靶点验证道阻且长 Sortilin-Progranulin并不是近年来唯一在临床受挫的新机制。 Leqembi和Kisunla相继获批之后，Aβ假说终于完成了长达二十余年的临床验证，也证明清除Aβ能够带来一定程度的疾病修饰作用。然而，这一成功并没有降低其他新靶点的研发难度，反而使整个行业更加关注一个问题：Aβ之后，下一个能够完成临床验证的新机制究竟是谁？目前来看，这个答案仍然没有出现。其中，Tau蛋白一直被认为是最有希望接替Aβ的治疗靶点。与Aβ相比，Tau病理与神经元丢失及认知功能下降的相关性更强，因此不少研究者认为，直接阻断Tau异常聚集或传播，理论上有望获得比Aβ疗法更明显的临床获益。过去几年，多家企业围绕Tau开展了大量临床研究，包括抗Tau单克隆抗体、Tau疫苗以及抑制Tau聚集的小分子药物等不同技术路线。然而，截至目前，多数Tau单抗项目未能达到主要临床终点，部分项目已经停止开发，也有部分项目调整了研发策略或终止特定适应症研究。虽然仍有一些产品继续推进临床开发，但Tau机制至今尚未完成决定性的临床验证，也没有产品获得监管批准。 Tau的经历与Sortilin-Progranulin有着相似之处。二者都拥有较充分的疾病生物学依据，都能够通过药物干预影响目标通路，也都曾被认为有望成为Aβ之后的新一代疾病修饰策略。然而，当真正进入人体长期临床试验后，这些理论优势并没有稳定转化为患者认知功能改善或疾病进展延缓。类似情况也出现在神经炎症和先天免疫相关研究中。近年来，微胶质细胞功能调控、补体系统、TREM2等多个方向均获得遗传学研究支持，也推动了一批创新药物进入临床开发。但截至目前，这些机制仍处于持续探索阶段，真正完成关键临床验证的项目仍然十分有限。这些结果共同反映出阿尔茨海默病研发正在发生变化。过去二十年，行业最大的挑战是寻找新的疾病机制。随着人类遗传学、单细胞测序、空间生物学等技术快速发展，这一问题正在逐步得到解决，越来越多新的候选靶点不断出现。真正困难的环节已经转向另一端，如何证明一个看似合理的疾病机制，能够真正改变患者长期疾病进程。今天，一个新的阿尔茨海默病靶点往往拥有比十年前更加充分的证据支持。它可能具有遗传学关联，可以在动物模型中改善病理变化，也能够在患者体内改变脑脊液或PET等生物标志物。但是，这些证据都无法替代最终的临床终点。阿尔茨海默病是一种持续数十年演进的复杂疾病。当患者出现临床症状时，神经元损伤往往已经积累多年，多种病理过程相互交织。调节其中某一条生物学通路，未必能够改变整个疾病演进轨迹。另一方面，不同患者的疾病驱动机制可能并不完全一致，同一种药物很难对所有患者产生相同程度的获益。从这个角度来看，Sortilin-Progranulin策略的失败，并不能简单理解为一个靶点选择错误，更像是当前阿尔茨海默病创新药研发所面临共同挑战的缩影。写在最后 Sortilin-Progranulin通路的临床失败，并没有否定Progranulin在神经退行性疾病中的生物学作用，也不意味着相关基础研究失去价值。Alector已经将研发重点逐步转向血脑屏障递送平台，希望利用新的技术路径继续开发神经退行性疾病疗法，其他企业也仍在围绕Tau蛋白、神经免疫以及补体系统等方向持续探索。但GSK终止22亿美元合作再次提醒整个行业，阿尔茨海默病研发已经进入一个新的阶段。今天，真正困难的已经不是提出新的治疗假说，而是完成严格的临床验证。从遗传学发现，到动物模型，再到生物标志物改善，每一步都能够提高一个靶点成功的可能性，却无法代替随机对照临床试验给出的最终答案。 Aβ仍然是目前唯一完成临床验证的疾病修饰靶点，而Sortilin-Progranulin则成为又一个倒在终点线前的新机制。对于整个领域而言，这不仅是一项22亿美元合作的结束，更再次说明，在后Aβ时代，寻找新靶点或许越来越容易，但验证一个新靶点，却变得越来越困难。 Ref. Waldron, J. GSK cut losses on $700M upfront Alzheimer’s collab with Alector following 2 clinical failures. Fierce Biotech. 09. 07. 2026. 近期活动第12届 BiG IMPACT年会10月23-24日将在上海张江正式启幕，本次年会汇聚哈佛院士、RA Capital等全球顶级产学研投力量，打造中国创新对话世界的稀缺跨境平台；早鸟6折优惠截至8月31日，点击报名锁定国际前沿盛宴！时间及地点：10月23-24日（周五-周六）上海-张江希尔顿；规模：800-1000人报名入口 ▼ 参会通道 VIP 门票：3000 元 / 人；含：全部论坛 + 闭门会 + 23 日晚宴 + 24 日午餐会议门票：1000元/人；含：10月23-24日公开会议 * 以上付费门票 8月31日前可享早鸟价 6折优惠会员 / 特邀通道：免费；审核制（限 BiG 会员 / 特邀 / 往届 speaker），权益同VIP门票院校 / 临床通道：免费；审核制（仅含10月23-24公开会议，不含午餐及晚宴）共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
神经退行性疾病	临床3期	美国	Alector, Inc.	2023-12-08
神经退行性疾病	临床3期	比利时	Alector, Inc.	2023-12-08
神经退行性疾病	临床3期	加拿大	Alector, Inc.	2023-12-08
神经退行性疾病	临床3期	法国	Alector, Inc.	2023-12-08
神经退行性疾病	临床3期	德国	Alector, Inc.	2023-12-08
神经退行性疾病	临床3期	意大利	Alector, Inc.	2023-12-08
神经退行性疾病	临床3期	荷兰	Alector, Inc.	2023-12-08
神经退行性疾病	临床3期	葡萄牙	Alector, Inc.	2023-12-08
神经退行性疾病	临床3期	瑞典	Alector, Inc.	2023-12-08
神经退行性疾病	临床3期	英国	Alector, Inc.	2023-12-08

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03987295 (INFRONT-2, CTgov)	临床2期	额颞痴呆	33	Latozinemab (aFTD-GRN)	夢遞鬱鏇鹹繭積獵積製 = 願顧壓網夢選餘鹹簾積夢窪膚蓋網壓製鏇製壓 (簾網顧鹽鑰鏇襯鬱簾範, 蓋蓋願鏇選淵鏇窪壓網 ~ 蓋窪觸簾膚醖遞鏇夢鬱) 更多	-	2025-08-22
				Latozinemab (FTD-GRN)	夢遞鬱鏇鹹繭積獵積製 = 淵糧壓鹽繭衊淵網繭遞夢窪膚蓋網壓製鏇製壓 (簾網顧鹽鑰鏇襯鬱簾範, 鬱廠艱觸窪鬱齋餘鹹鹹 ~ 網憲顧膚鬱憲淵廠構鬱) 更多
NCT05053035 (CTgov)	临床2期	肌萎缩侧索硬化	5	AL001 (AL001)	夢鑰醖獵顧艱鹽築餘鹽 = 蓋壓範壓構繭窪窪製醖衊製範憲衊願網獵蓋遞 (願窪鬱夢膚襯廠艱獵醖, 鹽壓願製鏇範願網鬱網 ~ 觸糧衊襯夢網築範鏇夢) 更多	-	2025-06-18
				Placebo (Placebo)	夢鑰醖獵顧艱鹽築餘鹽 = 艱醖夢製窪餘窪襯遞願衊製範憲衊願網獵蓋遞 (願窪鬱夢膚襯廠艱獵醖, 憲願簾顧鹹鹹鑰網廠廠 ~ 壓鏇簾選衊獵醖鬱築淵) 更多
NCT04374136 (INFRONT-3, AAN2025)	临床3期	额颞痴呆 serum NfL	119	Latozinemab	窪遞襯憲艱築繭齋餘蓋(襯糧願齋築蓋襯遞壓蓋) = 衊築鹹獵艱夢壓獵窪簾壓廠鏇簾窪觸憲觸糧鹹 (襯鬱膚簾網願範鹽遞構, 7.8 ~ 42.9)	积极	2025-04-07
				Placebo	窪遞襯憲艱築繭齋餘蓋(襯糧願齋築蓋襯遞壓蓋) = 艱齋築繭襯廠憲繭鏇蓋壓廠鏇簾窪觸憲觸糧鹹 (襯鬱膚簾網願範鹽遞構, 6.5 ~ 190.0)