专家笔谈
作者：卢桦, 褚敏, 武力勇
单位：首都医科大学宣武医院神经内科
引用文本：卢桦, 褚敏, 武力勇. 额颞叶痴呆的临床研究进展及展望[J]. 罕见病研究, 2026, 5(2): 143-151. DOI: 10.12376/j.issn.2097-0501.2026.02.004
额颞叶痴呆(frontotemporal dementia, FTD)是一组以额叶和(或)颞叶为主要受累部位的神经退行性疾病，是早发性痴呆的重要病因之一。流行病学研究显示，其发病率与患病率分别约为2.28/10万和9.17/10万[1]。由于其临床表型具有高度异质性，且与阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)、精神障碍及运动系统变性病存在广泛的重叠现象，FTD的准确生前诊断与病理分型长期面临挑战。在治疗方面，迄今尚无获批的疾病修饰疗法，临床管理仍以对症干预为主，且疗效有限。在此背景下，本文梳理了FTD在临床表型谱系、遗传学、分子病理、生物标志物、神经影像学及治疗策略方面的最新研究进展，旨在为构建该病的精准诊断框架及本土化诊疗体系提供参考。
1
临床表型谱系
FTD是一组在临床表型、遗传背景及分子病理上均具有高度异质性的疾病。FTD临床主要分为行为变异型FTD(behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD)、语义变异型原发性进行性失语(semantic variant primary progressive aphasia, svPPA)和非流利变异型原发性进行性失语(non-fluent variant primary progressive aphasia, nfvPPA)三种亚型。bvFTD是FTD最常见的亚型，约占总病例的50%~70%，以脱抑制、淡漠、失同理心、刻板行为、口欲亢进及执行功能受损为主要表现[2]。bvFTD存在以淡漠/意志减退或以脱抑制/冲动为主导的两类表型，二者在神经影像学模式和病程演变速率上存在差异，以淡漠/意志减退为主导的表型往往提示更广泛的脑萎缩及更快的疾病进展。原发性进行性失语(primary progressive aphasia, PPA)是在FTD谱系中以语言障碍为核心表现的综合征，包括svPPA和nfvPPA[3]；此外，词汇缺失型PPA(logopenic variant primary progressive aphasia, lvPPA)因其病理基础多为AD，通常不纳入FTD核心谱系。FTD常与肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)及皮质基底节综合征(corticobasal syndrome, CBS)等运动系统疾病发生临床与病理重叠，形成重叠综合征，此类综合征往往临床进展更快、预后更差[4]。
2
遗传学特征
FTD是与遗传因素关联最为紧密的神经退行性疾病之一，约30%~50%的患者有阳性家族史[5]。目前已鉴定出至少17个与疾病相关的致病基因，其中9号染色体开放阅读框72基因(chromosome 9 open reading frame 72, C9orf72)、微管相关蛋白Tau基因(microtubule-associated protein tau gene, MAPT)和颗粒蛋白前体基因(progranulin, GRN)的占比最高[5-7]。
FTD遗传谱系具有显著的人群差异。既往中国人群研究显示，MAPT和GRN是中国家族性FTD患者最常见的致病基因，TANK结合激酶1基因(TANK-binding kinase 1 gene, TBK1)、TAR DNA结合蛋白基因(TAR DNA-binding protein gene, TARDBP)、视神经蛋白基因(optineurin gene, OPTN)、含卷曲螺旋-螺旋-卷曲螺旋-螺旋结构域10基因(coiled-coil-helix-coiled-coil-helix domain containing 10 gene, CHCHD10)和含缬酪肽蛋白基因(valosin-containing protein gene, VCP)等基因变异的检出率亦相对较高[8-9]。与之相对，在西方人群中最为常见的C9orf72扩增突变在中国FTD患者中检出率极低(＜2%)[8-10]。然而，近期一项中国大样本队列研究显示，经全基因组测序筛查及重复序列引物聚合酶链式反应验证后，C9orf72突变检出率达5.2%，是该队列中最常见的单一致病突变[11]。上述结果表明，检测策略的差异可能显著影响遗传流行病学评估结果。
鉴于FTD明确的遗传学基础，遗传学筛查在临床实践中具有重要意义，尤其适用于发病年龄早和(或)具有痴呆家族史的患者。中国人群与西方人群，以及国内不同研究队列间所观察到的遗传谱系差异提示，亟待开展全国性、大样本的多中心队列研究，构建基于中国人群的遗传数据库。由首都医科大学宣武医院牵头的“中国额颞叶痴呆基因组学多中心研究(Chinese Frontotemporal Dementia Genomics Study，CHIFGENS)”，现已联合国内60余家分中心，累计完成600余例FTD患者的遗传学检测；阶段性数据显示，MAPT、GRN和TBK1为中国人群中最常见的致病基因(具体研究结果尚未正式发表)。
3
病理异质性
额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration, FTLD)是FTD的病理基础，其本身也呈现出高度的分子病理异质性。依据致病蛋白的不同，FTLD主要分为tau蛋白相关FTLD(FTLD-tau)、TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)相关FTLD(FTLD-TDP)及肉瘤融合蛋白(fused in sarcoma protein, FUS)相关FTLD(FTLD-FUS)三大病理类型，其形成的包涵体在形态、解剖分布及受累细胞类型上各具特征[12]。值得注意的是，FTLD病理类型与FTD临床表型之间并非简单的一一对应关系。
FTLD-tau约占总病例的35%~45%，通常与MAPT基因突变相关，表现为Tau蛋白的异常磷酸化及聚集。根据异构体组成，可进一步细分为3R tau、4R tau及二者混合沉积型。其中，3R tau以Pick病(Pick′s disease, PiD)为代表，多对应典型的bvFTD或svPPA，而4R tau涵盖PSP和皮质基底节变性(corticobasal degeneration, CBD)，其帕金森样运动表现更为显著[12]。
FTLD-TDP是FTLD最常见的病理类型，约占总病例的45%~50%，与GRN、C9orf72、VCP和TARDBP等基因突变密切相关。基于TDP-43包涵体的形态学特征及解剖分布，目前国际通用的Mackenzie标准将其分为A~E 5种亚型：A型常与GRN突变相关，临床表型多为bvFTD或nfvPPA；B型与C9orf72扩增突变相关，是额颞叶痴呆-运动神经元病(frontotemporal dementia-motor neuron disease, FTD-MND)连续疾病谱的病理基础[13]，近期研究显示，B型病理具有显著的皮质-皮质下扩散特征，解释了其运动症状的早期出现；C型通常为散发病例，高度特异性地对应svPPA，表现为显著的颞叶前部受累[14]；D型常与VCP突变相关，临床常合并运动系统受累；E型为较新定义的罕见亚型，病理表现为广泛分布的包涵体，患者在临床上常呈现出异常迅速的病程进展[15]。
FTLD-FUS则较为罕见(＜10%)，与FUS蛋白沉积关联，见于少数散发患者及携带FUS基因突变的病例[16]。
额颞叶痴呆各临床亚型致病基因、病理类型及临床与影像学特征见表 1。
表 1 额颞叶痴呆各临床亚型致病基因、病理类型及临床与影像学特征*
4
生物标志物
4.1
非特异性标志物
神经丝轻链(neurofilament light chain, NfL)作为反映轴索损伤程度的通用生物标志物，在FTD的疾病活动度评估与病程监测中具有重要价值。血浆NfL水平在FTD患者中显著高于AD患者及健康对照者，并与认知损害程度及影像学显示的脑萎缩程度高度相关[18]。原发性精神障碍患者的NfL水平通常处于正常范围，而bvFTD患者则显著升高，这一差异使NfL成为排除精神疾病、确立神经变性基础的重要工具[19]。此外，在无症状的基因突变携带者中，血浆NfL水平在临床症状出现前数年即开始升高，表明其可作为FTD早期筛查的标志物[20]。在FTD鉴别诊断中，AD的核心标志物可用于排除AD：181位点磷酸化Tau蛋白(phosphorylated tau181, p-tau181)和217位点磷酸化Tau蛋白(phosphorylated tau217, p-tau217)水平在AD中呈高度特异性升高，而在FTD中通常保持正常或仅出现轻度改变[21-22]。
4.2
病理相关标志物
FTLD具有高度复杂的病理异质性，开发具有病理特异性的活体生物标志物，对于临床试验的受试者分层、精准干预策略的制定及疗效监测均具有重要意义。传统方法多依赖体液中游离病理蛋白的定量检测，在疾病早期病程中对低水平病理蛋白的灵敏度往往不足。随着对蛋白错误折叠机制研究的深入，以种子扩增分析(seed amplification assays, SAAs)为代表的新型检测方法，为FTD患者生前的精准病理诊断提供了新的技术手段。
4.2.1
经典标志物
在MAPT突变相关FTLD中，Tau蛋白是核心致病底物，但既往研究认为，磷酸化Tau蛋白(phos-phory lated tau, p-tau)难以准确反映FTD特异性的Tau病理改变[23]。虽然部分FTD患者脑脊液或血浆总tau(total tau, t-tau)水平升高，但由于其在多种Tau蛋白病中存在广泛交叉，尚无法作为FTLD-tau病理型的特异性诊断标志物。目前，FTLD-tau的生前病理预测仍高度依赖于基因检测[24]。
相比之下，前颗粒蛋白(progranulin, PGRN)在GRN突变相关的FTLD中表现出较好的诊断特异性。Ghidoni等[25]首次发现，GRN突变携带者的血浆PGRN水平显著降低，其敏感性和特异性均接近100%；此后，另一项独立队列研究在血浆和脑脊液中重复验证了这一结论[26]。近期一项纳入7000余例受试者的系统评价进一步证实，外周血PGRN水平可作为识别致病性GRN突变的可靠表型标志物[27]。在临床转化层面，PGRN不仅是早期筛查的工具，更是GRN靶向药物疗效评估的关键指标，可用于监测药物的靶向参与程度。二肽重复序列(poly-glycine-proline, poly-GP)是C9orf72基因突变的特异性产物，由异常重复序列经过非典型翻译产生。研究证实，poly-GP在C9orf72突变携带者的脑脊液中具有极高的检出率，由于poly-GP在无症状阶段即可被检测到，其可作为监测无症状携带者疾病转归及评估疾病进展的标志物；并且，poly-GP水平的下降被视为评估转录水平沉默效果的重要指标，展现出在未来精准干预中的巨大应用潜力[28]。
4.2.2
SAAs
SAAs主要由实时震动诱导转化(real-time quaking- induced conversion, RT-QuIC)与蛋白质错误折叠循环扩增(protein misfolding cyclic amplification, PMCA)两大技术体系构成。继RT-QuIC技术成功实现朊蛋白病及帕金森病诊断的临床转化后，神经退行性疾病的生物标志物检测正从传统的蛋白浓度水平检测转向对蛋白错误折叠种子活性检测。该技术通过在体外对病理蛋白进行扩增，可实现对微量病理“种子”的指数级放大，从而显著提高检测灵敏度。
在Tau蛋白病领域，RT-QuIC已能在脑脊液中检测Tau蛋白种子活性，最新的突破不再局限于脑脊液，而转向了更易获取的外周组织。Wang等[29]利用RT-QuIC技术对死后病理证实的Tau蛋白病患者(包括AD、PSP、CBD及PiD)的皮肤组织进行了检测，结果显示，该技术能以较高的敏感性(75%~80%)和特异性(95%~100%)有效区分Tau蛋白病与非Tau蛋白病对照组；更具临床意义的是，不同Tau蛋白病理亚型在扩增动力学曲线上呈现出差异化的特征，提示皮肤RT-QuIC具有辅助鉴别3R tau与4R tau两种病理亚型的潜力。然而，该研究主要基于尸检确诊的病例，且晚期病例占比较高，其在早期活体患者中的诊断效能仍有待大规模临床队列的进一步验证。
在TDP-43蛋白领域，已有研究在FTD和ALS患者的脑脊液及嗅黏膜中检测到种子活性，且嗅黏膜样本在特定队列中的敏感性高于脑脊液；然而，由于TDP-43缺乏典型的淀粉样折叠结构，其病理聚集体倾向于形成无定形结构，导致其扩增动力学相对不稳定[30-33]。目前SAAs技术主要应用于淀粉样蛋白属性较强的病理类型；而对于FTLD-FUS病理亚型，由于FUS蛋白聚集主要依赖液-液相分离机制而非纤维化，目前尚无有效的检测手段。
5
神经影像学
影像学检查包括磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)和正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)，是FTD临床诊断的重要辅助手段，不仅可用于与AD、路易体痴呆、原发性精神障碍等疾病进行鉴别，还能辅助临床分型、病理分型及病情进展评估。FTD的不同亚型呈现出各自特征性的脑区萎缩模式，bvFTD常表现为额叶、颞叶及前扣带回的不对称萎缩，并伴相应区域的代谢减低[34]；svPPA以优势半球颞极萎缩为主要特征，典型征象为“刀切征”，同时可见对应脑区的代谢降低；nfvPPA则主要表现为左额叶后部及岛叶的不对称萎缩及低代谢[3](表 1)。
分子影像学是实现FTD患者生前病理诊断及临床试验精准入组的重要手段。根据示踪剂靶点的不同，目前临床应用及研究主要集中在18F-氟代脱氧葡萄糖PET(18F-fluorodeoxyglucose PET, 18F-FDG PET)、Tau蛋白靶向PET(Tau PET)及其他新型分子靶点PET。18F-FDG PET能够反映脑组织局部葡萄糖代谢水平，凭借其对突触功能障碍的超高敏感性，已成为FTD早期筛查及鉴别诊断的关键影像手段。Magrath Guimet等[35]的临床研究表明，即使在结构性MRI尚无明显异常的前驱期，局部脑区的代谢减低也能为诊断提供重要依据。
Tau蛋白异常聚集是FTLD-tau的核心病理特征，Tau PET能在体反映Tau蛋白的异常沉积情况。然而，第一代Tau示踪剂(如18F-AV-1451)在FTD中表现欠佳，原因在于其对非AD型Tau病理(尤其是4R tau)的亲和力较低，且在基底节区存在显著的脱靶结合[35-36]。近年来，第二代示踪剂(如18F-MK-6240) 在遗传性FTD中取得了突破性进展，Levy等[37]在MAPT突变携带者中的研究发现，18F-MK-6240的摄取模式与突变类型高度一致，并可在症状前阶段检测到Tau蛋白聚集。值得关注的是，中国一项大规模队列研究表明，18F-florzolotau(18F-APN-1607或18F-PM-PBB3)PET成像能够呈现不同Tau蛋白病特异性的空间分布模式，并在区分各类Tau蛋白病时表现出较高的诊断准确性[38]。
除Tau蛋白之外，其他病理蛋白靶向PET亦是FTD分子影像学研究的重要方向。FTLD-TDP是FTLD中最常见的病理类型，但目前尚无成熟可用于临床的TDP-43 PET示踪剂。研发核心难点在于：TDP-43蛋白构象多样、包涵体密度较低，且该蛋白在细胞内的定位对示踪剂跨膜能力要求较高；相较于β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)及Tau蛋白，TDP-43蛋白更难以被小分子示踪剂稳定结合。近期，Vokali等[39]成功开发了18F-ACI-19278和18F-ACI-19626，这两种示踪剂能特异性结合TDP-43聚集体，并具备适用于人脑PET成像的良好药物动力学特征，展现出成为TDP-43 PET示踪剂的潜力。
6
治疗策略
6.1
循证对症治疗
目前FTD的临床管理仍以对症治疗为核心，旨在改善患者行为异常、维持功能状态并减轻照护负担，其中非药物干预是FTD管理的基础。研究表明，bvFTD患者可通过培养兴趣爱好、规律体育锻炼并减少环境刺激，明显改善情绪不稳与冲动行为；PPA患者则可通过针对性的语言训练，有效提升言语流畅度与日常沟通能力[40-41]。上述干预的实施高度依赖家庭及社会长期、持续的支持。
精神行为症状是FTD临床管理的重难点。多项小样本随机试验及系统评价显示，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如氟伏沙明、舍曲林和帕罗西汀，可在一定程度上改善冲动、强迫、贪食及情绪不稳等症状[42]。然而，这些研究多为短期、小样本设计，缺乏对疾病进展的循证证据。在FTD中应谨慎使用抗精神病药物，虽然非典型抗精神病药物(如喹硫平、奥氮平)可用于控制激越或攻击行为，但其更易诱发锥体外系反应，并增加高龄患者的死亡风险[40]。认知改善药物在FTD中缺乏循证支持，AD常用的胆碱酯酶抑制剂在FTD中往往无效，甚至可能加重bvFTD患者的脱抑制行为，故临床不推荐常规使用[42-43]。关于美金刚的研究结果亦存在矛盾：尽管部分研究提示其可能对行为症状有益[44]，但大型多中心随机双盲对照研究显示，美金刚在改善FTD认知功能与临床综合评价方面并无统计学显著性[45]。
综上所述，现有对症治疗仅针对患者行为与情绪的外在表现，无法干预神经退行性病理过程。真正改善预后的关键，仍有待于以分子病理为靶点的基因治疗与免疫治疗的突破。
6.2
疾病修饰治疗(disease-modifying therapies, DMTs)
随着对FTLD分子病理机制认识的不断深入，DMTs逐渐成为基础研究与临床探索的核心方向。目前DMTs策略主要围绕病理蛋白的功能缺失或异常表达进行干预。
针对GRN突变相关FTLD，PGRN功能缺失是致病机制的核心环节，恢复PGRN水平不仅可改善神经炎症及溶酶体功能缺陷，还可能延缓神经退行性进程[46]。基于此，载体介导的基因补偿疗法及提升PGRN水平的单克隆抗体latozinemab(AL001)已进入临床试验阶段。近期Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，腺相关病毒载体介导的基因置换疗法在安全性可控的前提下，可显著提升血浆及脑脊液PGRN水平，为临床转化提供了初步证据[47]。
C9orf72重复扩增相关FTLD的干预主要依托反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides, ASOs)技术。ASOs可靶向结合重复扩增RNA，减少致病性poly-GP的表达。WVE-004等候选药物已在体外实验及动物模型中被证实可有效降低C9orf72病理产物，目前正处于早期临床评估阶段[48]。
降低Tau蛋白策略在AD队列中展现出的积极结果为FTD带来了曙光。MAPT靶向ASOs药物BIIB080在AD随机对照试验中证实，可呈剂量依赖性地降低脑脊液t-tau及p-tau181水平，并延缓相关影像学进展[49]。在主动免疫治疗和被动单克隆抗体治疗研究方面，已有研究在AD及非AD Tau蛋白病中完成早期临床试验，ADAMANT试验数据显示，AADvac1可诱导特异性抗Tau蛋白抗体产生，并在部分亚组中展现出改善Tau蛋白病理负荷及认知标志物的潜力[50-51]。尽管FTD的特异性数据仍有限，但上述策略仍为未来精准干预提供了可行路径。
靶向TDP-43蛋白的干预研究目前仍处于临床前阶段，其研究进展主要聚焦于分子靶点筛选、抗聚集小分子研发及基因沉默等策略。鉴于该病理构象的复杂性，实现生前TDP-43播种活性的动态监测及开发特异性示踪剂，将是确立干预时间窗、客观评估疗效的关键前提。
6.3
神经调控
神经调控技术通过物理刺激干预神经网络活动，有望成为FTD治疗的重要补充。经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)通过高频磁场诱导去极化电流，兼具较高的空间分辨率与良好的安全性。研究证实，将刺激位点精准定位于背外侧前额叶皮层，可显著改善PPA患者的语言流利度及执行功能[52-53]。然而，TMS设备昂贵且穿透深度有限，对于FTD中常受累的额叶-边缘系统环路难以实现直接有效的调控。相比之下，经颅电刺激(transcranial electrical stimulation, tES)包括经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)与经颅交流电刺激(transcranial alternating current stimula-tion, tACS)，具有成本低、便携性强等优势。低强度tDCS(＜2 mA)通过调节静息膜电位以提升皮层兴奋性与血流量，在改善bvFTD患者的行为异常方面显示出初步疗效[54-55]。近期研究进一步发现，40 Hz γ节律tACS可产生非特异性的全脑调节效应，有效调节受损的抑制性中间神经元活动，并通过促进小胶质细胞激活，增强Aβ蛋白和Tau蛋白的清除并减轻炎症反应[56]。这一基于神经免疫调节的新机制为延缓FTD神经退行性进程提供了巨大潜力。
针对传统非侵入性脑刺激技术在作用深度与空间可及性方面的固有局限，光生物调节(photobiomodulation)与时间干涉(temporal interference)刺激为新兴神经调控技术，二者通过精确靶向特定脑区，实现对深部神经环路的调控，从而提升解剖针对性。光生物调节利用近红外光良好的颅骨穿透性，可直接调节眶额叶皮层等深部靶点的神经元代谢活动，目前正积极探索其在改善FTD情感障碍中的应用价值。时间干涉刺激技术则通过两组高频电流在深部组织产生的包络电场，实现了无需激活浅层皮层即可精准靶向海马、纹状体等深部环路的功能调控。这种非侵入性深部脑刺激技术有望成为FTD神经环路精准修复的工具 [57]。
7
展望
未来FTD的研究重心将逐步转向以分子病理为核心的早期诊断与精准干预，推动FTD生前病理分型是实现真正DMTs的前提。随着SAAs技术的成熟应用，神经退行性疾病的诊断范式将由传统的蛋白浓度测定，进一步拓展至对病理蛋白错误折叠构象及播种活性的直接检测。未来亟需优化反应条件与标准化流程，以实现对Tau、TDP-43及FUS等关键致病蛋白种子活性的可靠识别。同时，通过整合新型体液标志物及特异性分子影像技术，构建多模态生前病理分型框架。
随着针对MAPT、GRN及C9orf72基因的ASOs药物及单克隆抗体陆续进入关键临床试验阶段，FTD治疗正从对症治疗迈向病因阻断。未来的核心挑战在于，如何利用高灵敏度生物标志物精准界定无症状携带者的干预时间窗，从而实现治疗节点前移；同时，探索基于神经免疫调节、蛋白稳态维持及神经环路修复的联合治疗策略。此外，我国人群在遗传背景及环境暴露因素上与欧美人群存在明显差异，“CHIFGENS”等研究平台，将有助于阐明人群差异下的致病机制，并为本土化精准诊疗与新药研发奠定基础。
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编辑 丨陈敬丹 刘洋
审校 丨史强 董雪
监制 丨彭斌
2022年创刊，国家卫生健康委员会主管，中国医学科学院北京协和医院、中国医院协会主办的综合性医学专业期刊，主编为张抒扬教授，已入选中国科技核心期刊，被中国生物医学文献数据库、DOAJ、Scopus等数据库收录。本刊致力于促进国内外罕见病预防、诊治和保障领域的学术交流合作，报道罕见病相关基础医学、临床医学、转化医学等方面的最新研究成果。
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