MK-1966

IL-10自1989年首次被发现，针对它的学术研究已进行了三十余年，但时至今日，它在药物研发领域仍然是个“冷门”。01靶点概述白介素10(IL-10)最初被描述为Th2细胞细胞因子。包括IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26、IL-28A、IL-28B和IL-29等，这些与IL-10具有相似蛋白质结构和受体复合物的细胞因子也被称为IL-10家族细胞因子。IL-10是一种现在被认为是复杂的多效的细胞因子，能够影响上皮功能并参与过敏和感染等炎症疾病，具有重要的免疫调节功能。其主要由抗原呈递细胞分泌，如活化的T细胞、单核细胞、B细胞和巨噬细胞。在生物功能形式中，IL-10以同源二聚体的形式存在，与四聚体异二聚体IL-10R结合并诱导下游信号转导。功能性IL-10R复合体是由两个配体结合亚基IL-10Rα（IL-10R1）和两个辅助信号亚基IL-10Rβ（IL-10R2）组成的四聚体。[1]02信号通路IL-10与IL-10Rα胞外结构域的结合激活了受体相关的JAK1和TYK2的磷酸化，然后IL-10Rα链胞内结构域的特异性酪氨酸残基Y446和Y496被磷酸化，这些酪氨酸残基(及其侧肽序列)就会成为潜在转录因子STAT3的临时停靠点。STAT3通过其SH2结构域与这些位点结合，继而被受体相关的JAKs酪氨酸磷酸化，继而STAT3二聚化入核，激活核内基因的转录翻译，从而增加了抗凋亡和细胞周期进展基因的转录。IL-10信号通路示意图[2]此外，IL-10还可以激活PI3K及其下游底物p70S6K和Akt/PKB。尽管IL-10的抗炎作用不是通过PI3K介导的，但IL-10促进星形胶质细胞存活或诱导肥大细胞增殖的能力取决于PI3K的激活。IL-10还会干扰LPS及其受体TLR4的下游信号p38/MAPK通路，从而抑制肿瘤坏死因子的翻译通路（TNF-mRNA）。在一些研究中，IL-10促进癌细胞生长和存活，包括非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和非小细胞肺癌，IL-10过表达与SLE，结核病相关，而炎症性肠病、银屑病、哮喘、类风湿性关节炎等疾病与IL-10缺乏相关。03竞争格局2018年，礼来斥资16亿美元收购ARMO Biosciences，获得其下IL-10项目pegilodecakin。2019年，其治疗胰腺癌的III期临床因未达主要终点而宣告失败，之后，其治疗肺癌的两个II期临床也终止，一番挣扎之后，这款名噪一时的候选药消失得悄无声息。同年，Biotest AG宣布其人源化IL-10单抗BT-063治疗系统性红斑狼疮的2期临床试验结果达主要终点，BT-063在自免疫疾病治疗领域大有可为。然而至今，官网管线中已不见其身影。此外，包括默沙东的MK-1966、Y-Biologics的YBL010和Cytonus Therapeutics的CA-IL10等十几条管线均已终止开发，不了了之。时至今日，IL-10赛道中多家公司或机构纷纷进入，又纷纷离开，仍然在这条赛道上奔跑的选手已所剩无几。AMT-101是一种新型的、具有消化道选择性的的口服重组生物融合蛋白——人白细胞介素10（hIL-10），主要用于治疗炎症性肠病和系统性炎症适应症。该药物采用AMT的专有平台设计，旨在利用肠道内自然生物运输机制的力量，使其能够穿过肠道上皮屏障，直接与肠道组织中丰富的免疫环境中的细胞相互作用。今年7月公布的治疗中度至重度溃疡性结肠炎（UC）的2期顶线结果显示，对于主要终点来说，AMT-101联合阿达木单抗治疗组的临床缓解率（31.8%）与对照组安慰剂联合阿达木单抗治疗组（临床缓解率33.3%）相比，并没有表现出更好的疗效优势。但是在UC病程＜5年的患者中，AMT-101联合治疗的临床缓解率为43.8%，对照组15.4%，疗效显著。Dekavil (F8IL10)由F8抗体与IL10融合组成，它对纤连蛋白的EDA结构域具有特异性，能选择性地定位在各种炎症的炎症组织中。XT-150是一种局部注射的质粒DNA基因疗法，表达IL-10v（一种IL-10的专有改良变体），以解决病理性炎症和疼痛。XT-150与目前的标准治疗相比，大大增加了其效果的持续时间。小结：IL-10自发现至今已30多年，在这条布满荆棘的道路上，有人倒下，也有人在艰难前行，致敬这些荆棘途中形单影只的孤勇者，也期待这些药物后续会有更好的进展。扫码查询现货细胞系参考：1. doi:10.1111/febs.162072.https://www.thermofisher.cn/cn/zh/home/life-science/antibodies/antibodies-learning-center/antibodies-resource-library/cell-signaling-pathways/il-10-pathway.html3. doi: 10.3389/fimmu.2022.9479834. doi: 10.1084/jem.201904185. doi: 10.1080/2162402X.2021.20035336. 各企业官网往期推荐PROTAC全球布局一览Fierce Biotech丨2022年医药企业裁员追踪盘点国产PD-1销售盘点点击下方“药研网”，关注更多精彩内容