Azacitidine/Cedazuridine

2023年7月21日，吉利德宣布终止CD47单抗magrolimab联合阿扎胞苷（AZA）治疗高风险骨髓增生异常综合症（HR-MDS）的III期ENHANCE研究[Ref 1]。根据官方公开的信息，终止原因为“due to futility”。“futility”在临床研究领域是一个专业词汇: the term “futility” is used to refer to the inability of a clinical trial to achieve its objectives[Ref 2]，即临床研究无法取得原本的目标。不少人翻译为“没有疗效”，其实是不准确的。通常提前终止一项临床试验有三种因素，除了安全性和疗效，另一种因素就是“futility”，为了保留时间和资金上的资源，并且避免患者接触不必要的实验性治疗[Ref 2]。虽然吉利德尚未公开III期临床（Phase III）的结果，但通过分析magrolimab和竞品的现有临床数据，该Phase III研究可能已失去在HR-MDS适应症上的竞争优势，促使吉利德基于“futility”的考虑而终止该研究。究其原因，吉利德2020年启动这项Phase III研究时，初衷是比较magrolimab和阿扎胞苷（AZA）联合用药和AZA单药在HR-MDS患者中的安全性及疗效，而当前临床应用方面的最新趋势是用AZA联合另一个小分子化药作为HR-MDS的标准治疗，这项Phase III研究需要改变设计，magrolimab联合两个小分子化药将更有意义。吉利德作为CD47赛道的领头羊，此次终止Phase III研究无疑又掀起行业里的一场风波，毕竟CD47靶点此前被称为“免疫肿瘤领域的下一个PD-1”，国内外多家公司争相布局，但近年来不少公司已终止CD47项目，不禁让人疑惑CD47赛道未来何去何从？追本溯源，先从吉利德终止的这项Phase III研究的适应症说起。骨髓增生异常综合症（MDS）是一种由骨髓中形成不良或功能失调的血细胞引起的癌症，高风险MDS，即HR-MDS患者的预后差，并且进展为急性髓系白血病（AML）的风险高。目前去甲基化类药物阿扎胞苷（AZA）是HR-MDS患者的首选药物，但在此前报道的多项关键临床研究中，完全缓解（CR）率普遍低于20%，疗效不佳[Ref 3]。HR-MDS适应症仍有未满足的临床需求，magrolimab联合两个小分子化药组合是未来趋势吉利德的CD47单抗magrolimab在MDS适应症上曾占据先机，magrolimab曾于2020年获FDA授予突破性疗法认定，用于治疗骨髓增生异常综合症（MDS），该决定是基于2020年欧洲血液学协会大会上公开的一项Phase Ib研究的初步数据[Ref 4]，在33名可评估疗效的初治中、高、极高危MDS患者中，magrolimab与AZA的组合疗法达到91%客观应答率，42%的患者达到了完全缓解(CR)，疗效优于AZA。2022和2023公开的更新数据表明，在95例初治HR-MDS患者中，magrolimab + AZA的完全缓解（CR）率为32.6%，总有效率（OR）为74.7%[Ref 5, Ref 6]。基于该项研究初期的积极数据，2020年9月吉利德正式启动了magrolimab联合AZA的Phase III ENHANCE研究。虽然magrolimab + AZA的数据优于AZA单药，但HR-MDS的竞争格局已发生改变。2021年7月，FDA授予AbbVie开发的Bcl-2小分子抑制剂venetoclax（VEN）联合AZA突破性疗法认定，用于治疗先前未经治疗的中、高和极高风险MDS成年患者[Ref 7]。该认定主要基于AbbVie 2020年公开的一项针对HR-MDS患者的Phase Ib（NCT02942290）研究的初步数据，在57例患者中，AZA + VEN的总体缓解率为77%，包括42%的完全缓解（CR）率和35%的骨髓CR（mCR）率[Ref 8]。2021年11月，该研究的数据更新报道中，78例患者的总体缓解率（ORR）为80%,在接受VEN临床II期推荐剂量的51例患者中，总体缓解率（ORR）为84%，完全缓解（CR）率为35%[Ref 9, Ref 10]。需要注意的是，AbbVie开展的VEN联合AZA研究中，患者基线水平较差，根据IPSS-R即国际预后积分系统修订版，78例患者中18%为中危，20%为高危，62%为极高危。而上述吉利德开展的magrolimab联合AZA的Phase Ib研究中，95例HR-MDS患者中27.4%为中危，51.6%为高危，21.1%为极高危[Ref 6]，预后更差的极高危患者的比例显著低于AbbVie的Phase Ib研究。因此，VEN + AZA的Phase Ib数据似乎优于magrolimab + AZA的Phase Ib数据。AbbVie于2020年9月正式启动了一项VEN + AZA联合治疗HR-MDS的Phase III 研究（VERONA, NCT04401748），入组约500例患者。如今吉利德终止ENHANCE研究，可谓此消彼长。目前除了AbbVie在探索VEN + AZA联合用药用于治疗HR-MDS，Astex Pharmaceuticals也在积极开发小分子化药组合，包括ASTX727，一款decitabine和cedazuridine固定剂量组合的口服制剂，以及ASTX030，一款AZA和cedazuridine口服制剂。magrolimab联合两个小分子化药组合或许是未来的趋势。AML和实体瘤方面大有可为，magrolimab四面出击吉利德虽然终止ENHANCE研究，却不代表其放弃magrolimab，更不意味CD47作为一个靶点出问题了。吉利德共开展了三项magrolimab关键Phase III研究，除了布局HR-MDS适应症，另有一项magrolimab + AZA联合治疗TP53突变AML的Phase III研究（ENHANCE-2）和magrolimab + AZA + VEN联合治疗unfit AML的Phase III研究（ENHANCE-3）仍在进行中。AML目前的标准疗法为AZA + VEN，一线治疗的反应率可达65%~70%，但大多数患者仍难以避免复发，仅有35%~40%患者能存活超过3年，而伴有TP53突变的AML患者通常预后更差，中位生存（mOS）仅5~6个月[Ref 11, Ref 12]。2021 ASH大会上，吉利德公开了magrolimab + AZA + VEN联合疗法的Phase I/II初步研究积极结果，在初诊AML（ND-AML）患者中，总体缓解（ORR）率达到了80%（33/41），其中27例TP53突变的AML患者中总体缓解（ORR）率达到74%，完全缓解（CR）率为41%；14例TP53突变野生型患者的总体缓解（ORR）率则为93%，完全缓解（CR）率为57%[Ref 13]。因此，在AML适应症上，magrolimab或许可进一步改善AZA + VEN组合的治疗效果，吉利德布局ENHANCE-2和ENHANCE-3两项针对AML适应症的Phase III研究也是顺理成章。除了血液瘤，magrolimab目前有4项针对实体瘤的Phase II研究仍在进行中，适应症分别为三阴乳腺癌 (NCT04958785)，转移性非小细胞肺癌和转移性尿路上皮癌（NCT04827576）,头颈部鳞状细胞癌（NCT04854499）和结直肠癌（NCT05330429），足见吉利德对magrolimab仍寄予厚望。最后，回顾前文中提到的AbbVie开发的venetoclax在HR-MDS及AML两项适应症上的应用，就不得不提AbbVie和天境生物合作开发天境生物的CD47单抗lemzoparlimab的故事。2020年9月，双方曾宣布将就lemzoparlimab全球的开发和商业化开展合作，并将共同探索lemzoparlimab和venetoclax联合治疗的合作，为此天境生物将获得1.8亿美元的首付款。2022年7月，外媒报道AbbVie终止了该合作中的一项Phase Ib针对多发性骨髓瘤的研究（NCT04895410），同年8月，天境生物在一份6-K文件中也披露了合作的最新动态，其中包括艾伯维将终止lemzoparlimab + AZA + venetoclax联合治疗MDS/AML的Phase Ib研究[Ref 14]。2022年9月，天境生物在欧洲肿瘤内科学会年会上报道了lemzoparlimab联合AZA治疗HR-MDS患者临床II期研究（NCT04202003）的初步数据，在接受初始治疗的距离首次给药4个月及以上的29例疗效可评估患者中，总体缓解（ORR）率为86.2%，完全缓解（CR）率为31%[Ref 15]。此结果虽然与AbbVie公布的VEN + AZA联合治疗HR-MDS患者Phase Ib研究的结果相近，但两项研究入组的HR-MDS患者基线水平差距很大。根据IPSS-R即国际预后积分系统修订版，天境生物的53例患者中，20.8%为中危，39.6%为高危，39.6%为极高危[Ref 16]，而AbbVie研究入组的78例患者中，18%为中危，20%为高危，62%为极高危[Ref 9, Ref 10]，预后更差的极高危患者的比例更高。因此，针对HR-MDS适应症，VEN + AZA组合更符合AbbVie的战略布局。CD47因其表达分布和信号通路的复杂性，如何在临床治疗中平衡安全性和疗效性难度极高，不少企业尚未研究清楚机制就仓促入局，但也有不少企业稳扎稳打探索新的分子设计和治疗组合。未来众多追随者中是否能迎来否极泰来弯道超车的机会，最终还要回归到研发和临床开发的功底。甲之蜜糖，乙之砒霜，谈成败为之尚早。本文转载自BiotechForum，作者天山童姥参考资料：[1] Gilead To Discontinue Phase 3 ENHANCE Study Of Magrolimab Plus Azacitidine In Higher-Risk MDS. https://investors.gilead.com/news/news-details/2023/Gilead-To-Discontinue-Phase-3-ENHANCE-Study-of-Magrolimab-Plus-Azacitidine-in-Higher-Risk-MDS/default.aspx[2] Assessment of futility in clinical trials. DOI: 10.1002/pst.216[3] Azacitidine Monotherapy in Patients With Treatment-Naïve Higher-risk MyelodysplasticSyndrome: A Systematic Literature Review and Meta-analysis. DOI: 10.1016/j.clml.2022.11.002[4] The first-in-class anti-CD47 antibody magrolimab combined with azacitidine is well-tolerated and effective in AML patients: phase 1b results. https://library.ehaweb.org/eha/2020/eha25th/295007/sallman.david.the.first-in-class.anti-cd47.antibody.magrolimab.combined.with.html[5] Magrolimab in combination with azacitidine for untreated higher-risk myelodysplastic syndromes (HR-MDS): 5F9005 phase 1b study results. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.7017 Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) 7017-7017.[6] Magrolimab in Combination With Azacitidine in Patients With Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes: Final Results of a Phase Ib Study. 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