LP-003 (Longbio Pharma)

3月2日，中国创新型生物制药企业天辰生物在美国过敏、哮喘与免疫学会年会（AAAAI 2025）上，公布了其自主研发的新一代抗IgE抗体LP-003治疗慢性荨麻疹（CSU）的II期临床中期数据。 结果显示，LP-003在关键疗效指标上优于现有抗IgE疗法奥马珠单抗，且展现出长效优势，或将成为全球抗IgE治疗领域的颠覆性药物。 荨麻疹简介 荨麻疹（Urticaria）是一种常见的皮肤病，特点是皮肤上出现风团（hives）和瘙痒，通常由免疫系统异常反应或物理刺激引起。根据持续时间，荨麻疹可分为急性荨麻疹（≤6周）和慢性荨麻疹（>6周）。慢性荨麻疹又可分为慢性自发性荨麻疹（CSU）和慢性诱导性荨麻疹（CIndU）。 荨麻疹的主要机制涉及肥大细胞（mast cells）和组胺（histamine）的释放，此外，免疫球蛋白E（IgE）、补体系统及自身免疫机制也可能发挥作用。 图1：参与CSU发病机制的关键细胞类型 肥大细胞是固定在组织中的免疫细胞，当它们被特定抗原或非过敏性刺激激活时，会释放预先存在的颗粒中的组胺和其他炎症介质。这些介质会导致血管扩张和通透性增加，从而引发荨麻疹的体征和症状，如风团、瘙痒和水肿。 在荨麻疹的发病过程中，肥大细胞被激活并通过脱颗粒作用释放组胺，组胺接着作用于血管平滑肌和毛细血管壁的平滑肌细胞，导致血管扩张和渗透性增加。这种局部血管反应导致血液积聚在皮肤和黏膜中，形成典型的荨麻疹风团和水肿。 此外，组胺还能刺激感觉神经，传递瘙痒感，并且吸引其他炎症细胞如中性粒细胞和嗜酸性粒细胞到反应区域，进一步加剧炎症。因此，肥大细胞和组胺在荨麻疹的病理机制中扮演着核心角色，它们的相互作用是荨麻疹临床症状的主要驱动力。 市场规模 据《中国慢性自发性荨麻疹患者疾病负担白皮书》，全球慢性荨麻疹的发病率约0.05%～3%，其中中国约1%，而CSU占比约68%。临床主要表现为风团和瘙痒，30%伴发血管性水肿。除皮肤损伤，CSU还会造成更深层的系统影响，提升自身免疫疾病和癌症的患病风险。 目前尚未有针对慢性自发性荨麻疹的治愈性疗法。经过一线抗组胺药物治疗后，约60%的患者控制不佳，且既往缺乏可靠的后续治疗选择，临床未满足需求极高。 从市场规模来看，2024年全球慢性自发性荨麻疹市场规模达到7.7928亿美元，预计到2032年将达到15.4141亿美元，2025年至2032年的复合年增长率为8.90%。随着对CSU认识的加深和治疗需求的增加，这一市场有望在未来几年继续保持增长态势。 CSU治疗 目前，荨麻疹治疗的创新靶点主要集中在IgE通路、肥大细胞活化、炎症因子抑制（IL-4/IL-13抑制剂）等方向。 奥马珠单抗（Omalizumab，Xolair）是美国FDA唯一批准的抗组胺药耐药CSU药物，是一种嵌合的人-小鼠重组体，在中国仓鼠卵巢细胞系中产生的抗体，与IgE、肥大细胞、嗜碱性粒细胞上的FCeRI结合的结构域结合。该药物是全球首款获批用于CSU的IgE单抗，由诺华/罗氏开发，2022年销售额超过30亿美元。 利扎珠单抗（Ligelizumab）是诺华研发的新一代抗IgE单抗，其作用机制类似奥马珠单抗，与奥马珠单抗相比，它对IgE受体的亲和力是奥马珠单抗的40-50倍，在抗组胺药耐药的CSU患者中显示出有效性和安全性。但在III期临床中，2023年诺华宣布停止开发，原因为该药物在治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的两项III期研究（PEARL 1和PEARL 2）中获得的结果未显示出明显的治疗优势，即Ligelizumab的疗效优于安慰剂，但不如奥马珠单抗。 针对肥大细胞的新型疗法 根据CSU的研究，至少50%的患者在接受许可剂量的奥马珠单抗治疗至少6个月后仍有症状。研究者通过探索发现了临床研究的新领域包括蛋白激酶布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的抑制剂，以及MRGPRX 2和c-kit酪氨酸激酶受体的拮抗剂都是在肥大细胞表面表达。 吉满生物推出c-Kit (CD117)、MRGPRX2一系列工程化改造的稳定表达/功能检测细胞系以及抗体、蛋白等相关产品，助力药物研发，详情咨询吉满客服联系同微信：18916119826！ 01 BTK抑制剂 BTK抑制剂已显示对I型和IIb型CSU都有效。BTK抑制剂在既往接受或未接受奥马珠单抗治疗的CSU受试者中显示出疗效，并显示出作为有效且耐受性良好的口服药物治疗抗组胺药耐药CSU的前景。 02 MRGPRX 2小分子拮抗剂 在乳腺癌和肺癌中，ROR1与EGFR或HER2形成复合物，增强其磷酸化水平，激活下游ERK和AKT信号，导致靶向治疗（如EGFR抑制剂）耐药。 肥大细胞G蛋白偶联受体是一个由7个跨膜结构域受体组成的家族MRGPRX2，也称为MRGX2，已显示介导肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的IgE非依赖性活化。 血清MRGPRX 2水平已被评估为严重CSU的潜在标志物。研究显示重度CSU患者血清MRGPRX 2水平显著高于健康对照组和非重度CSU患者，尽管健康受试者和非重度CSU患者之间无显著差异。 值得关注的是，全球范围内仅有2款MRGPRX2拮抗剂进入临床，分别为EP262（Escient）和EVO756（Evommune）。 EP262（Escient） EP262是一款靶向MRGPRX2的高选择性first in class小分子拮抗剂。2024年4月23日，Incyte宣布将以7.5亿美元的价格收购Escient及其资产，外加交易结束时Escient剩余的净现金。该交易已于5月30日完成。 临床前数据显示，EP262可阻断MRGPRX2活化，从而治疗多种肥大细胞介导的炎症性疾病，该药之前正在开展用于治疗慢性自发性荨麻疹和皮炎的II期临床试验，预计主要完成日期为2024年10月。遗憾的是，2024年11月20日的最新消息：Incyte因某些体内毒理学数据引起担忧，暂停了正在进行的靶向MRGPRX2的肥大细胞抑制剂INCB000262 (即EP262) 中期试验的招募。 EVO756（Evommune） 2024年7月，MRGPR拮抗剂的先驱者、专注开发治疗免疫介导炎症性疾病的Evommune公司宣布了积极MRGPRX2拮抗剂EVO756进行的人体概念验证研究的积极结果。该数据超出了Evommune预期，即将启动EVO756的多项临床试验，包括2025年上半年对慢性自发性荨麻疹（CSU）患者进行的2b期研究。通过阻断肥大细胞的MRGPRX2活化和脱粒，EVO756可能成为各种肥大细胞介导疾病的First-In-Class口服治疗药物。 目前尚未有靶向MRGPRX2相关通路的药物获批上市，但有相关药物处于研究阶段。随着该领域研究的不断推进，期望未来会有药物通过审批。 03 C-kit抑制剂 c-Kit是mast cell的重要靶点，也是造血干细胞的靶点，此前已在肿瘤学和血液学研究了相当长的时间并成功应用，近年来发现该靶点在治疗过敏性疾病和自体免疫疾病领域仍具有巨大潜力，是开发新的治疗策略的重要靶点。 Barzolvolimab（CDX-0159） Celldex Therapeutics首发管线Barzolvolimab为一款KIT抗体，目前正在开发疗法用以治疗CSU，CIndU，PN，EoE等适应症。Barzolvolimab的设计具有高亲和力结合c-Kit二聚体的能力，并且采用了YTE技术来延长药物的半衰期，从而可能减少给药频率。 Barzolvolimab在2期临床试验中治疗ColdU和SD患者时达成主要疗效终点。该药物在第12周显示出统计学显著的完全缓解率，安全性良好。此外，无论患者是否接受过奥马珠单抗（一种常用的治疗CSU的生物制剂）的治疗，Barzolvolimab都显示出良好的疗效。目前，Celldex Therapeutics在Clinicaltrials.gov网站注册了Barzolvolimab治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的三期临床试验。 Briquilimab Briquilimab是一种非糖基化单克隆抗体，可通过靶向细胞表面受体c-Kit（也称为CD117）以避免与干细胞因子结合，从而阻断肥大细胞中的关键生存信号，造成细胞凋亡与耗竭，从而消除肥大细胞驱动疾病（如慢性荨麻疹）中炎症反应的潜在来源。 Jasper Therapeutics于2019年从安进引进该候选药物AMG-191，于2023年底也启动了c-Kit抗体Briquilimab在自发性荨麻疹（CSU）的一/二期临床吗，今年10月宣布Briquilimab在慢性寻麻疹（Urticaria）的早期临床试验成功。SPOTLIGHT临床1b/2a期研究的初步数据显示，慢性诱发性荨麻疹（CIndU）患者在接受其在研药物briquilimab皮下注射后1周便观察到完全缓解（CR），且93%的患者在接受治疗后6周达成缓解，没有三级和三级以上的副作用报道。 Jasper已获得监管批准在SPOTLIGHT研究中招募患者接受更高剂量药物的治疗,预计将在2025年上半年公布SPOTLIGHT研究的全部数据。 总结 荨麻疹市场正在快速增长，尤其是慢性荨麻疹患者对新型治疗方案的需求增加。随着生物制剂（抗IgE、抗炎因子单抗）和小分子靶向药物（MRGPRX 2和c-kit拮抗剂等）的不断进展，未来荨麻疹的治疗将更加精准化。 用心做好细胞，为更好的靶向药 吉满生物根据市场需求和研究现状，推出一系列MRGPRX2稳定表达细胞系，并开发出了高质量的c-Kit稳定过表达细胞株、抗体及蛋白产品，可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求，助力抗体药物临床申报。(咨询吉满客服同微信：18916119826） 产品列表（MRGPRX2） 产品列表（c-Kit） 数据展示（MRGPRX2） GM-C37885：H_MRGPRX2 Reporter Cell Line 使用Cortistatin-14激活验证结果 GM-C37884：Tango-H_MRGPRX2 CHO-K1 Cell Line GM-C38751：H_MRGPRX2 CHO-K1 Cell Line 使用APC anti-human MRGX2 Antibody流式稳定验证结果 GM-C38869：H_MRGPRX2 HEK-293 Cell Line 使用APC anti-human MRGX2 Antibody流式稳定性验证结果 细胞系数据展示（c-kit） GM-C37519：H_c-Kit(CD117) GNNK(-) 293 Blockade Reporter Cell Line GM-C36580：H_c-Kit(CD117) GNNK(-) CHO-K1 Cell Line 使用Anti-c-Kit(CD117) hIgG1 Antibody(barzolvolimab)流式验证 GM-C36717：H_c-Kit(CD117) GNNK(+) CHO-K1 Cell Line 使用Anti-c-Kit(CD117) hIgG1 Antibody(barzolvolimab)流式验证结果 GM-C36581：Cynomolgus_c-Kit(CD117) GNNK(-) CHO-K1 Cell Line 使用Anti-c-Kit(CD117) hIgG1 Antibody(barzolvolimab)流式验证结果 蛋白数据展示（c-kit） GM-87117RP:Human c-Kit(CD117) Protein; His Tag   GM-87120RP:Cynomolgus c-Kit(CD117) Protein; His Tag GM-87119RP:Human c-Kit(CD117) Protein; hFc Tag    联系我们 吉满生物(Genomeditech)成立于2011年，是专业从事生物科技服务和前沿技术研发的高新技术企业。吉满生物专注为生物药开发赋能，自主创立了国内知名的细胞系品牌-DDXCELL，目前已布局近400个热门靶向药靶点，超1000株现货单克隆细胞系，涵盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，做到进口细胞的国产替代。此外，吉满生物还可在药物研发进程中提供一系列抗体、蛋白产品，旨在为客户提供高效的研发工具和解决方案! 扫码咨询 扫码找现货

//   • 司库奇尤单抗2024年销售额同比增长25%； • 管线中共有12个自免在研产品，涵盖23个适应症； • 诺华的BTK产品率先在非肿瘤治疗领域亮相； • 来自度普利尤单抗的压力，让诺华寻求更早阶段的投入。 2024年，度普利尤单抗凭借141.79亿美元的销量摘下自免药物的王冠。赛诺菲在自免领域“一骑绝尘”的同时，各家MNC一边发力，一边望其项背。阿达木单抗跌下神坛之后，艾伯维凭借利生奇珠单抗重返赛场，2024全年销售额117.18亿美元，并且跑出了同比增长50.09%的速度。而强生的乌司奴单抗去年卖出了103.61亿美元，与之分庭抗礼。 此时，诺华口袋里的拳头产品司库奇尤单抗，去年卖出了61.41亿美元，排在自免药物前五之外。实际上，这款产品在2024年的销售额同比增长了25%，纵向而言表现并不逊色。但是，诺华确实需要一个新的产品来继续分食庞大的自免市场。 诺华有多少自免管线 这位自免领域的老将并不是毫无准备。实际上，诺华在这一赛道上拥有相当丰富的临床管线，共有12个在研产品涵盖23个适应症（见下图）。 来源|诺华官网（上下滑动查看） 除了司库奇尤单抗继续拓展针对肌炎、风湿性多肌病的治疗之外，BAFF-R单抗Ianalumab的进展较快。这是一款抗B细胞活化因子受体单抗，具有BAFF-R抑制和B细胞耗竭的双重作用模式。目前，针对干燥综合征、系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎的治疗已进入临床3期。今年1月，诺华计划启动Ianalumab针对系统性硬化症的临床研究。 另有多个适应症处在2期临床。其中包括CD19 CAR-T产品YTB323，正在开展针对干燥综合征、系统性红斑狼疮和肌炎的研究。CAR-T作为自免领域新加入的种子选手，已吸引了全球多个玩家参与。而从研究进展来看，起跑线的差异并不大。 此外，诺华手里还有一款NLRP3抑制剂。NLRP3是一种叫做炎症小体的大型蛋白质复合物的一部分，被认为和动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、炎症性肠病、非酒精性脂肪肝等一系列疾病相关。这是诺华在2019年以15.75亿美元收购IFM Tre获得。目前，NLRP3抑制剂正在进行骨关节炎治疗的临床研究。 再次回到熟悉的阵地 当然，诺华最近的“黑马”当属BTK抑制剂。一周前，瑞米布替尼（remibrutinib）率先在中国申报上市，用于H1抗组胺药治疗后仍有症状的成人慢性自发性荨麻疹（CSU）。这也是BTK产品在非肿瘤治疗领域的首次正式亮相。 对诺华来说，荨麻疹是其在自免领域最熟悉阵地之一。早在2003年，诺华和罗氏共同打下了奥马珠单抗的江山，用于治疗免疫球蛋白E（IgE）介导的过敏性哮喘和慢性自发性荨麻疹。此番瑞米布替尼再次从荨麻疹治疗入手，可见诺华仍然站在属于自己的舒适圈。 据公司公布的数据显示，在一项关键的3期研究 REMIX-1 和 REMIX-2 中，瑞米布替尼在早期治疗时已有明显的症状改善，并且一直持续到第 52 周。对于使用第二代H1抗组胺药但仍存在症状的 CSU 患者而言尤其如此。与安慰剂相比，瑞米布替尼在第 24 周时的显著改善包括每周荨麻疹活动评分（UAS7）、每周瘙痒严重程度评分（ISS7）和每周风团严重程度评分（HSS7）等方面。在第 24 周时，接受安慰剂治疗的患者转为使用瑞美布替尼，在转换后的第一周就观察到了瑞米布替尼的疗效，并且一直持续到研究结束（治疗 28 周）。在第 52 周时，近一半的患者完全摆脱了瘙痒和风团（UAS7=0）。 其实，针对BTK抑制剂在自免领域的研究早已暗流涌动，但是前景似乎并不明朗。德国默克的evobrutinib一度呼声很高，这是一款高选择性、口服、可穿透中枢神经系统的 BTK抑制剂，针对复发型多发性硬化症治疗。尽管evoburutinib的2期临床数据展现出积极的结果，但是在3期临床试验中，与口服特立氟胺相比，并未达到其主要终点，令人扼腕。  罗氏的一款口服、可逆性和非共价BTK抑制剂fenebrutinib也瞄准了多发性硬化症，并在2020年宣布推进3期临床。不知道已经有了王牌产品奥瑞珠单抗，罗氏能否在这个领域的研发更顺利一些。 而阿斯利康作为BTK抑制剂的鼻祖，目前并没有进入自免赛道的迹象。另一位当红小生百济神州，也一直在拉长BTK产品在血液瘤领域的坡道。 瑞米布替尼在荨麻疹领域的成功，或许正在改写BTK 抑制剂的游戏规则。此外，诺华正在开展瑞米布替尼针对慢性诱导性荨麻疹、化脓性汗腺炎、食物过敏的临床研究。 奥马珠单抗之后 回过头来看奥马珠单抗，这是目前为止FDA 唯一批准的用于靶向和阻断IgE的抗体。而这款即将过期的“凤梨罐头”依旧在2024年贡献了超过44亿美元的销售成绩。 尽管奥马珠单抗的基本、主要专利已到期，配方专利将于2025年底在美国到期。但奥马珠单抗已经找到新的出路。2024年2月，FDA批准奥马珠单抗用于减少1岁及以上患有IgE介导食物过敏的成人和儿童意外接触一种或多种食物时可能发生的过敏反应。 而另一边，度普利尤单抗的长驱直入让诺华感受到危机。 去年11月，度普利尤单抗治疗慢性自发性荨麻疹的补充生物制品许可申请（sBLA）获FDA受理，PDUFA预定审批日期为2025年4月18日。如果获得批准，将成为美国十年来首个针对慢性自发性荨麻疹的靶向疗法。这意味着，留给诺华的时间不会太多。 于是，诺华决定向更早阶段投入。本月初，诺华与日本公司Kyorin Pharmaceutical（杏林制药）达成协议，以5500 万美元的首付款，获得Kyorin临床前产品 KRP-M223的全球独家权利。诺华负责该产品的开发、制造以及商业化。KRP-M223是一种MRGPRX2拮抗剂，用以治疗慢性自发性荨麻疹等与肥大细胞相关的过敏性和炎症性疾病。目前，该产品尚处在临床前阶段。 中国市场的信心和对手 回到BTK抑制剂瑞米布替尼。从诺华选择在中国首发上市不难看出，其对中国市场寄予厚望。 过去几年，公司几款产品在中国的表现确实可圈可点。2024年Q1，诺华中国实现10亿美元收入，同比增长31%，其中PSCK9抑制剂英克司兰钠和心血管药物Entresto都交出了不错的成绩。2024年财报显示，诺华在中国市场收入39亿美元，同比增长21%，占全球收入的7.7%。 其实，中国的创新药公司也一直瞄准奥马珠单抗专利到期之后的荨麻疹治疗市场空间。 去年9月，石药集团的奥马珠单抗生物类似药的荨麻疹适应症获批。济民可信的一款半衰期延长的IgE单抗产品JYB1904，正在进行针对慢性自发性荨麻疹的2期临床试验，预计将在2026年上半年获得该试验的顶线数据。而就在去年末，纳斯达克上市公司RAPT THERAPEUTICS与济民可信就该产品达成一项独家开发和商业化许可协议。 天辰生物则在最近的美国过敏、哮喘与免疫学会年会（AAAAI 2025）上，公布了其自主研发的新一代抗IgE抗体LP-003治疗慢性荨麻疹的2期临床中期数据。结果显示，LP-003在关键疗效指标上优于现有抗IgE疗法奥马珠单抗，且展现出长效优势。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2359期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com