Omalizumab

【推荐意见1】哮喘、外周血嗜酸性粒细胞增多且伴其他系统损害的患者，要警惕EGPA可能（1，B）。EGPA（嗜酸性肉芽肿性多血管炎）核心要点总结一、核心诊断线索（三联征） 当患者同时具备以下三个特征时，需高度警惕EGPA： 哮喘（常为首发和核心症状） 外周血嗜酸性粒细胞显著增多 出现其他多系统损害二、临床病程分期（非必然顺序） 为便于理解病程演变，可分为三期，但患者表现可不典型或重叠。 前驱期：主要为哮喘与鼻窦炎/鼻息肉。 嗜酸浸润期：嗜酸粒细胞浸润器官，如肺、心、胃肠道，引起相应症状。 血管炎期：出现皮肤紫癜/结节、神经炎、肾炎等血管炎损害。三、各系统受累核心表现与要点 受累系统 核心/常见表现 重要并发症/提示点肺脏哮喘 （>90%，早发）、胸闷、肺部浸润影。肺泡出血 （虽仅3-5%，但严重）、胸腔积液。耳鼻喉慢性鼻窦炎、鼻息肉 、过敏性鼻炎。 可致鞍鼻、鼻中隔穿孔；耳部受累致中耳炎、听力下降。心血管心脏受累是主要死因 。表现多样：心肌炎、心包炎、冠脉血管炎、心内血栓、心律失常。显著增加动静脉血栓风险 （与疾病活动度相关）。消化系统 腹痛、腹泻、消化道出血。 严重者可出现肠缺血、穿孔、梗阻。内镜可见黏膜溃疡。神经系统周围神经病 （多见，如垂腕/足）；中枢神经受累（较少）。ANCA阳性者更常见 。肾脏 血尿、蛋白尿、肾功能异常。ANCA阳性者易发生坏死性肾小球肾炎 ；阴性者以非坏死性病变为主。皮肤紫癜、皮下结节 （触痛）、丘疹、水疱等。 皮损形态与受累血管大小相关。四、关键补充要点 ANCA状态的意义： ANCA阳性：更易出现肾小球肾炎、神经病变。 ANCA阴性：更易出现心脏受累。 全身症状：发热、疲劳、体重下降、肌痛等常见，提示系统性疾病。一图速记 EGPA 项目 核心内容诊断线索哮喘 + 嗜酸粒细胞高 + 多系统损害病程分期前驱期 （哮喘/鼻窦） → 嗜酸浸润期（心、肺、胃肠） → 血管炎期（皮、肾、神经）核心脏器肺（哮喘）、心（致命）、神经（周围）、肾（ANCA相关）、皮肤（紫癜/结节）ANCA意义阳性→ 肾、神经易受累；阴性→ 心脏易受累 【推荐意见2】建议对怀疑EGPA的患者行全面的检查评估（图2）。对所有怀疑为EGPA的患者均应检测ANCA。在可行的情况下，建议积极对受累组织进行活检（1，B）。 EGPA诊断评估核心要点一、诊断评估总原则 全面检查：对疑诊患者需进行系统性评估。 必查项目：所有患者均应检测ANCA。 金标准：积极争取对受累器官进行组织活检，以获得病理学依据。二、核心实验室检查与意义 检查项目 核心发现与意义 重要提示（临床“坑”与要点）嗜酸性粒细胞诊断关键指标 。通常>10% (或绝对值>1.5×10⁹/L)。痰/BALF中嗜酸粒细胞比例增高（BALF中位数可达33%）支持诊断。注意 ：糖皮质激素治疗会迅速降低嗜酸粒细胞计数，需询问治疗前或发病初期的血常规结果。ANCA分型与预后标志 。仅20-40%阳性，其中90-100%为 MPO-ANCA/p-ANCA。核心提示 ：ANCA阴性不能排除EGPA。阳性与阴性代表两种亚型：• ANCA阳性（血管炎型）：更易出现肾炎、神经病变、紫癜。与HLA-DQ基因相关，可能对利妥昔单抗治疗反应更好。• ANCA阴性（嗜酸浸润型）：更易出现心脏、肺部严重受累。与IRF1/IL5、GPA33基因相关。血清免疫球蛋白活动期标志 。IgE、IgG（尤其是IgG4）常升高，与病情活动相关。 IgG4/IgG比值比总IgG与疾病相关性更高。可辅助监测病情。三、关键影像学与功能检查 检查类型 主要目的与典型发现鼻窦CT常规检查 。可见黏膜增厚、积液、骨质破坏（需与肿瘤鉴别）。胸部HRCT诊断与鉴别关键 。表现多样且具“游走性”。常见：• 气道相关：支气管壁增厚、痰栓、支气管扩张。• 肺实质：磨玻璃影、实变、结节（树芽征）。• 其他：胸腔积液、淋巴结肿大。心脏评估至关重要，因心脏受累是主要死因 。1. 超声心动图：所有新诊断患者必须进行，筛查心脏结构功能异常。2. 心脏MRI：若临床或超声提示异常，用于评估心肌炎、纤维化。血管超声/神经MRI 根据临床症状选择，用于评估血栓事件或中枢神经系统受累。肺功能检查常规项目 。多见可逆性气流受限（哮喘特征）、弥散功能下降（提示肺浸润）。FeNO检测气道嗜酸炎症标志 。有助于诊断、监测气道炎症及鉴别病情加重原因。四、组织病理学检查（确诊关键） 典型病理三联征：嗜酸性粒细胞浸润 + 血管炎（小至中等血管坏死）+ 血管外肉芽肿。 活检部位选择：优先选择有临床表现的受累器官（如皮肤、神经、肾、肺、鼻窦、胃肠道、心内膜）。 重要提示： 早期病例：可能仅见嗜酸粒细胞浸润，无典型血管炎或肉芽肿。 治疗影响：糖皮质激素会显著影响病理表现，应尽可能在治疗前活检。 不同部位阳性率：皮肤、神经活检相对便捷且阳性率高；经支气管肺活检阳性率低，外科或冷冻肺活检阳性率高但有创。五、其他辅助检查 胃肠镜：对有消化道症状者适用，可见黏膜溃疡。 肌电图：对有多发单神经炎症状者，可证实周围神经损害。EGPA诊断评估流程图（简化版） 疑诊EGPA患者（哮喘+嗜酸粒细胞增多+系统症状）↓第一步：核心实验室筛查• 血常规+嗜酸粒细胞计数（关注治疗前水平）• ANCA（IIF+CLIA法，重点查MPO） → 明确阳性（血管炎型） 或阴性（嗜酸浸润型）• 血清IgE、IgG4↓第二步：影像学评估• 鼻窦CT（常规）• 胸部HRCT（关键）• 超声心动图（所有新诊患者必做）↓第三步：病理学确认（争取）• 选择受累器官进行活检，寻找“嗜酸+血管炎+肉芽肿”证据。↓第四步：功能与专项检查• 肺功能+FeNO（评估气道病变）• 心脏MRI（若超声异常）• 肌电图/神经活检（有神经症状时）• 胃肠镜/肾活检（根据相应脏器受累情况） 【推荐意见3】EGPA的诊断应基于高度提示性的临床特征、实验室检查、影像学及血管炎的客观证据，同时要进行充分的鉴别诊断，并予以多学科评估。推荐采用1990年美国风湿病学会（ACR）或2022年美国风湿病学会与欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）关于EGPA的分类标准进行诊断（1，B）。 EGPA诊断标准与临床实践核心要点一、核心诊断原则 EGPA的诊断是综合性的，需结合：高度提示性的临床表现 + 实验室/影像学检查 + 血管炎的客观证据，并经过充分的鉴别诊断和多学科评估。二、主要诊断/分类标准对比 临床上常用以下标准作为诊断参考，但各有侧重与局限： 标准名称 核心要求与条目 特点与临床意义 局限性1990年ACR标准 （经典，临床最常用）6项中符合≥4项 ：1. 哮喘2. 嗜酸粒细胞 >10%3. 单发或多发神经病变4. 非固定性肺浸润5. 鼻窦病变6. 血管外嗜酸粒细胞浸润（活检）优点 ：简便易记，临床实用性强，特异性高（约99%）。意义：满足条件可临床诊断。敏感度低（约44%） ，易漏诊不典型或早期（局限型）患者。2022年ACR/EULAR标准 （最新，用于分类）先确诊血管炎，再评分 （≥6分符合）：• 阻塞性气道病（+3）• 鼻息肉（+3）• 嗜酸粒细胞>1×10⁹/L（+5）• ANCA阳性（-4）*• 多发性神经病变（+1）• 胸腺影像学浸润（+2）• 活检示血管外嗜酸粒细胞浸润（+2）优点 ：敏感度（84.9%）和特异度（99.1%）平衡更好，更科学。扣分项 ：ANCA阳性是减分项，强调了ANCA阴性表型。需先确立血管炎诊断，对早期患者不适用。MIRRA标准 （临床研究用）必须全部满足 ：1. 主要标准：哮喘 + 嗜酸粒细胞>10%或>1.0×10⁹/L2. 附加≥2项次要标准：肺浸润、鼻窦异常、心肌病、肺泡出血、肾炎、神经病变、ANCA阳性、皮肤紫癜、活检证据优点 ：首次将ANCA纳入体系，用于严格筛选临床试验患者。 1. 可能漏诊ANCA阴性者（占60-80%）。2. 仍需与其他嗜酸粒细胞增多性疾病鉴别。 核心提示：任何标准均非100%完美的诊断标准，临床诊断需灵活运用并综合判断。三、核心概念：局限型EGPA vs. 全身型EGPA 类型 定义 临床特点与管理局限型EGPA 符合诊断标准，但仅有单一系统受累（通常为呼吸系统，包括哮喘、鼻窦炎、肺部浸润）。关键点 ：处于疾病前驱期或早期。处理：需密切随访，按《嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病诊疗中国专家共识》鉴别，警惕进展为全身型。一旦确诊，应早期干预以防血管炎期损害。全身型EGPA 符合诊断标准，且至少累及2个及以上器官系统。关键点 ：已进入血管炎期。处理：需积极免疫抑制治疗，并根据受累脏器进行多学科管理。四、血管炎的客观证据（诊断基石） 为明确诊断，应积极寻找以下证据之一： 类别 具体证据明确的血管炎特征 1. 活检证实任何器官的坏死性血管炎。2. 活检证实坏死性/新月体肾小球肾炎。3. 肺泡出血（影像学阴影+血性BALF）。4. 典型紫癜。5. 冠状动脉炎导致的心肌梗死。明确的血管炎替代标准 1. 肾炎证据：血尿伴红细胞管型或>10%异形红细胞；或血尿+蛋白尿（2+）且与全身疾病相关。2. 活检示白细胞破碎性毛细血管炎和/或动脉壁嗜酸粒细胞浸润。五、鉴别诊断核心思路 需鉴别的情况 关键鉴别疾病针对“局限型EGPA”（哮喘+嗜酸粒细胞高） • 重症/难治性哮喘• 变应性支气管肺曲霉病/真菌病（ABPA/ABPM）针对“外周血嗜酸粒细胞显著增高” 参照《中国嗜酸性粒细胞增多症诊断和治疗指南》，需与以下鉴别：• 继发性（过敏、寄生虫、药物）• 血液系统疾病（嗜酸粒细胞白血病、淋巴瘤）• 其他嗜酸粒细胞增多性疾病（如嗜酸粒细胞性肉芽肿性多血管炎、嗜酸粒细胞性肺炎）针对“全身型EGPA”（多系统血管炎） • 其他ANCA相关性血管炎：肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）• 其他血管炎或模拟疾病：感染（心内膜炎）、肿瘤（淋巴瘤）、结节病等六、总结：EGPA诊断是一个动态、综合的过程，关键在于对“哮喘+嗜酸粒细胞增多”这一核心线索保持警惕，积极寻找多系统受累及血管炎证据，并做好全程的鉴别诊断。 【推荐意见4】所有EGPA患者，均应进行疾病严重程度及疾病状态评估（1，A）。 EGPA疾病评估核心要点 所有EGPA患者确诊后，必须进行系统评估，这是制定个体化治疗方案的基础。一、评估总则 评估需从两个核心维度进行，缺一不可： 疾病严重程度：决定治疗的初始强度（强效免疫抑制 vs. 温和方案）。 疾病状态：描述病程的阶段，用于指导治疗目标的调整（诱导缓解 vs. 维持缓解）。二、疾病严重程度分级（指导初始治疗） 根据是否存在威胁器官功能或生命的损害，分为两类： 分级 定义与核心特征 常见情况举例重症 EGPA存在主要脏器/危及生命的损害 。 • 心脏：心肌炎、心包炎、心律失常、心力衰竭。• 神经系统：多发性单神经炎等严重周围神经病变、中枢神经受累。• 肾脏：活动性肾小球肾炎（血肌酐升高、大量蛋白尿）。• 消化道：肠缺血、穿孔、出血、胰腺炎。• 肺泡出血。非重症 EGPA无上述主要脏器严重损害 。 • 仅表现为哮喘、鼻炎、鼻窦炎。• 仅皮肤受累（紫癜、结节）。• 轻度肺部浸润、无症状性嗜酸性粒细胞增多。 关键点：重症患者需立即启动强效的免疫抑制治疗（如大剂量糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗），以挽救生命和器官功能。三、疾病状态定义（描述病程阶段） 用于标准化描述病情，指导治疗目标转换和疗效判断。 状态 定义活动 存在由EGPA引起的可逆性临床症状、体征或实验室/影像学异常。缓解 经治疗后，所有提示疾病活动的表现消失（通常需维持≥3-6个月）。应答 治疗后有明确改善，但未达到完全缓解。难治 经标准诱导治疗后，疾病仍持续活动或进展。复发 在缓解期后，再次出现新的疾病活动证据。四、量化评估工具 临床和研究中常用以下标准化工具进行客观评估： 工具 全称 评估目的 说明BVAS 伯明翰血管炎疾病活动度评分评估当前疾病活动性 。对全身各系统的新发或恶化的活动性病变进行评分。分数越高，活动性越强。 用于治疗决策和疗效监测的关键量化工具。VDI 血管炎损伤指数评估由疾病或治疗导致的不可逆器官损害 。记录已稳定存在≥3个月的损伤。 用于评估长期累积的疾病负担和预后，与活动性无关。总结：EGPA的管理始于精准评估。通过严重程度分级确定治疗起点，通过疾病状态和BVAS评分监测路径与调整方向，再利用VDI了解长期影响，形成一个完整的动态管理闭环。 【推荐意见5】EGPA的治疗目标为：尽快实现疾病缓解，长期维持器官功能、预防疾病进展、改善患者的生活质量、提高生存率（1，D）。EGPA治疗目标与总体策略核心要点一、核心治疗目标 EGPA的治疗旨在实现以下短期与长期目标： 短期/核心目标：尽快诱导疾病缓解，以避免发生不可逆的器官损伤。 长期/终极目标：长期维持器官功能、预防复发、改善生活质量、提高生存率，并争取在持续缓解后实现安全停药。二、总体治疗框架：两阶段疗法 EGPA的治疗是一个序贯过程，明确分为两个阶段： 治疗阶段 核心目标 关键任务诱导缓解治疗迅速控制活动性炎症，实现临床缓解 。 使用足量、强效的免疫抑制方案（如糖皮质激素联合免疫抑制剂/生物制剂），在短期内扑灭“火情”。维持缓解治疗巩固疗效，预防复发，实现长期稳定 。 在诱导缓解成功后，转换为低剂量、低毒性、可长期使用的药物方案，持续治疗以预防“死灰复燃”。 贯穿始终的原则：在追求疗效的同时，必须密切监测并积极防治药物（尤其是长期大剂量激素和免疫抑制剂）带来的不良反应。三、临床决策路径：从评估到治疗的闭环 总结：EGPA的治疗是一个基于精准评估的动态管理过程。首先通过严重程度评估决定诱导治疗的强度，然后通过两阶段疗法（先强化诱导，后降阶梯维持）实现从控制病情到长期稳定的过渡，最终目标是在持续缓解后安全停药。整个过程中，疗效与安全性需并重。此框架为后续制定具体药物治疗方案（如药物选择、剂量、疗程）提供了清晰的顶层逻辑。 【推荐意见6】EGPA应根据病情严重程度（重症和非重症）及疾病状态（活动、缓解、新发、应答、难治、复发），予以相应治疗（图3）［30，89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98］（1，B）。 注：GC：糖皮质激素，CTX：环磷酰胺（口服或静脉滴注），RTX：利妥昔单抗（静脉滴注），MTX：甲氨蝶呤（口服），AZA：硫唑嘌呤（口服），MMF：吗替麦考酚酯（口服），MEP：美泊利珠单抗（皮下注射）；椭圆框：评估疾病状态，方框：治疗方案建议 图3 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）的治疗流程 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）治疗流程       本流程基于疾病严重程度与状态，整合了诱导缓解与维持缓解两阶段治疗策略，旨在实现个体化精准治疗。核心原则 分层治疗：依据“重症”与“非重症”选择初始治疗方案强度。 目标治疗：遵循“诱导缓解”后“维持缓解”的序贯策略。 动态评估：根据疾病状态（活动、缓解、复发、难治）及时调整治疗。 以下为EGPA的完整治疗决策流程图，它直观地展示了从评估到治疗调整的全过程： 一、诱导缓解治疗（初始治疗，通常3-6个月） 目标：快速控制疾病活动，防止不可逆损伤。 病情分级 推荐方案 具体说明与药物选择重症EGPA （威胁生命或器官）糖皮质激素 + 免疫抑制剂1. 糖皮质激素 ：• 甲泼尼龙静脉冲击（如7.5-15 mg/kg/d，最大1g/d × 3天）后，改为口服泼尼松（1 mg/kg/d，通常≤60 mg/d）。2. 联合以下一种免疫抑制剂：• 环磷酰胺：口服（2 mg/kg/d）或静脉冲击，累计剂量通常6-9g。适用于最严重病例（如心肌炎、肺泡出血、重症神经炎、进行性肾小球肾炎）。• 利妥昔单抗：375 mg/m²/w × 4周或1g × 2次（间隔2周）。适用于ANCA阳性、尤其是合并肾小球肾炎或神经病变者。非重症EGPA糖皮质激素 ± 免疫抑制剂/靶向药1. 糖皮质激素 ：口服泼尼松（起始0.5-1 mg/kg/d，通常≤60 mg/d）。2. 是否联合取决于预后因素：• 单用激素：适用于无不良预后因素、病情轻者。• 联合治疗：若存在不良预后因素（如心脏受累、胃肠道受累、难治性神经病变、ANCA阳性、激素依赖或高剂量需求），建议早期联合：- 传统免疫抑制剂：硫唑嘌呤（AZA）、甲氨蝶呤（MTX）或霉酚酸酯（MMF）。- 靶向药：美泊利珠单抗（300 mg 皮下注射，每4周1次）。尤其适用于依赖激素、反复复发或嗜酸性粒细胞持续升高的患者。二、维持缓解治疗（长期治疗，通常≥24个月） 目标：巩固疗效，预防复发，允许激素减停。 时机：诱导治疗约3-6个月后，疾病达到缓解（BVAS=0），开始进入维持期。 方案： 激素减量：将泼尼松在6-12个月内缓慢减量至≤7.5 mg/d或完全停用。 维持用免疫抑制剂：• 首选：硫唑嘌呤（1.5-2 mg/kg/d）或甲氨蝶呤（15-25 mg/周）。• 替代：霉酚酸酯、来氟米特。• 利妥昔单抗：可按固定间隔（如每6个月1g）维持，尤其对复发者有效。 美泊利珠单抗：是强效的激素助减剂和维持药物，能显著降低复发率，特别适合激素依赖或复发性EGPA。三、复发与难治性疾病的处理 复发：• 非重症复发：可增加激素剂量，和/或优化/更换免疫抑制剂。• 重症复发：应参照重症EGPA方案，重新进行诱导治疗。 难治性EGPA（对标准诱导治疗无效）：• 考虑更换诱导方案（如环磷酰胺与利妥昔单抗互换）。• 加用或换用美泊利珠单抗。• 可考虑使用奥马珠单抗、免疫球蛋白冲击或血浆置换（后者主要用于严重肺泡出血或急进性肾炎）。四、治疗监测与注意事项 疗效监测：定期评估症状、BVAS评分、嗜酸性粒细胞计数、ANCA滴度（如阳性）及受累器官功能。 安全性监测：• 感染：所有免疫抑制治疗均增加感染风险。• 糖皮质激素：监测并防治骨质疏松、高血压、高血糖、白内障等。• 免疫抑制剂：监测骨髓抑制、肝肾功能（AZA、MTX）、膀胱毒性及远期恶性肿瘤风险（环磷酰胺）。• 美泊利单抗：注意带状疱疹复发风险，接种疫苗。 疫苗接种：治疗前应评估并接种（如流感、肺炎球菌、新冠、带状疱疹疫苗），活疫苗在强效免疫抑制期间禁用。 总结：EGPA的治疗是一个基于严重程度分层、分阶段进行的动态管理过程。重症患者需强效联合方案快速诱导缓解，非重症患者可个体化选择单药或联合治疗。所有患者缓解后均应接受长期维持治疗以防复发，其中美泊利珠单抗在减少激素用量和预防复发方面扮演重要角色。 密切监测疾病活动度、药物不良反应及预防感染是治疗成功的关键。 【推荐意见7】对于活动性重症EGPA，建议糖皮质激素冲击或口服糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗作为诱导缓解治疗方案（1，B）。       这条意见是EGPA治疗方案中的核心和基石，针对的是最危急、最需要强力干预的患者群体。以下从多个维度进行深入解读：一、意见核心要素拆解 目标人群：“活动性重症EGPA” 严重心脏受累（心肌炎、心包填塞、心力衰竭） 进行性肾功能不全（坏死性肾小球肾炎） 肺泡出血 严重胃肠道受累（缺血、穿孔、出血） 严重或多发性单神经炎、中枢神经系统血管炎 活动性：指疾病处于炎症活跃期，BVAS评分高，有可逆的临床症状和实验室异常。 重症：如前所述，指存在威胁生命或重要器官功能的损害。具体包括： 解读：此方案适用于最紧急的情况，治疗的首要目标是挽救生命和器官功能，防止发生不可逆的损伤。 治疗方案：“联合治疗” 快速强效控制炎症：重症EGPA的病理基础是爆发性的嗜酸性粒细胞浸润和坏死性血管炎。单用激素虽有效，但起效速度和深度可能不足，且为达到控制需长期使用极高剂量，会带来难以承受的副作用。 诱导深层免疫耐受/缓解：环磷酰胺或利妥昔单抗能更根本地干扰致病性免疫细胞（如B细胞、T细胞）的活化和增殖，有助于诱导更深度和稳定的缓解。 助减激素，降低累积毒性：联合治疗能更快地控制病情，从而允许激素更快速、安全地减量，减少感染、骨质疏松、糖尿病等长期高剂量激素的致命性副作用。 核心原则：糖皮质激素联合另一种强化免疫抑制剂。这绝非单用大剂量激素。 为何必须联合？ 具体方案选项：“糖皮质激素冲击或口服…联合环磷酰胺或利妥昔单抗” 解读：“或”字代表这两种药物是并列的一线选择，而非先后关系。选择取决于： 第一部分：糖皮质激素的应用 冲击治疗（静脉）：通常采用甲泼尼龙（如500-1000 mg/天，连续3天）。其优势在于能在数小时内达到极高的血药浓度，迅速、强效地抑制炎症风暴，适用于病情极危重、需要立即起效的情况（如爆发性心肌炎、严重肺泡出血、急性肾衰竭）。 口服治疗：冲击后或对于非极端危重但仍属重症的患者，直接采用大剂量口服泼尼松（1 mg/kg/day，通常≤60 mg/d）作为起始。这是诱导缓解的基石。 解读：“或”字体现了临床灵活性，医生需根据病情危急程度选择激素的起始方式，但联合免疫抑制剂的原则不变。 第二部分：免疫抑制剂的选择（环磷酰胺 vs. 利妥昔单抗） 药物 作用机制 证据与优势 典型适用场景与考量环磷酰胺 广谱细胞毒药物，强力抑制淋巴细胞（B细胞和T细胞）增殖。传统金标准 ，临床应用历史最长，数据最充分。对重度血管炎和严重器官损伤疗效确切。 • ANCA阴性或阳性均有效，尤其适用于威胁生命的重症（如心肌炎、严重肺泡出血）。• 缺点：累积毒性大（出血性膀胱炎、骨髓抑制、感染、性腺抑制、远期恶性肿瘤风险）。需密切监测。利妥昔单抗 靶向清除CD20阳性的B细胞，从而减少ANCA产生和免疫炎症。 大型临床试验证实其在ANCA相关性血管炎（包括EGPA）中疗效不劣于环磷酰胺。已成为一线选择。 • 特别适用于ANCA阳性（MPO-ANCA）的EGPA患者，因其血管炎表型更强。• 对复发患者尤其有效。• 安全性相对较好，无环磷酰胺的膀胱毒性和远期癌变风险，但感染（尤其是乙肝再激活、PJP肺炎）风险仍需警惕。 ANCA状态：阳性更倾向利妥昔单抗。 受累器官：某些中心对心肌炎仍倾向经验性使用环磷酰胺。 患者特征：生育需求（利妥昔单抗影响较小）、感染风险、对药物毒性的顾虑。 药物可及性与医生经验。 治疗阶段：“诱导缓解治疗方案” 此方案是 “两阶段疗法”中的第一阶段，目标是在3-6个月内将活动性疾病压至缓解（BVAS=0）。 成功后，患者将转入维持缓解治疗（推荐意见6中提及），使用毒性更低的药物（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、美泊利珠单抗或利妥昔单抗维持）长期治疗，预防复发。 二、临床实践意义与总结 确立了治疗标准：该意见明确了治疗活动性重症EGPA的 “底线方案”或“标准套餐” ，即必须采用激素联合一种强效免疫抑制剂的“鸡尾酒疗法”，避免了因治疗强度不足导致的疾病进展或死亡。 提供了关键选择：在联合治疗框架下，给出了两个经循证医学验证的核心选项（环磷酰胺和利妥昔单抗），使临床医生能根据患者的具体情况进行个体化选择。 强调了治疗时机：方案针对“活动性”和“重症”，提示一旦诊断明确，治疗必须迅速、果断，延误将导致不可逆的器官损害。 衔接了整体管理：此诱导方案是EGPA长期管理的第一步，为后续的维持治疗和减停药奠定了基础。 总而言之，推荐意见7是EGPA急性期治疗的“行动纲领”。它用最高级别的推荐，明确要求对最危重的患者使用最强有力的武器组合，体现了“重病需下猛药”的临床智慧，是改善此类患者预后的关键所在。 【推荐意见8】对于活动性非重症EGPA，建议首选治疗方案为口服糖皮质激素联用皮下注射美泊利珠单抗，其他建议方案包括口服糖皮质激素联合口服甲氨蝶呤或硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯等（1，A）。       这条意见是EGPA治疗领域的重大更新与突破，它基于高级别循证医学证据，为非重症患者设定了清晰、高效且更安全的治疗路径。以下为您进行系统性解读。一、核心定位：治疗范式的革新      本意见的核心在于，它正式将靶向生物制剂（美泊利珠单抗）提升为活动性非重症EGPA的一线首选联合用药，而非传统免疫抑制剂的补充或替代。这标志着EGPA治疗从“非特异性免疫抑制”向“精准靶向治疗”的范式转变。二、目标人群与治疗目标 目标人群：“活动性非重症EGPA” 即无危及生命或重要器官功能损害，但疾病处于活动期（如活跃的哮喘、鼻炎、皮肤病变、轻度肺浸润、嗜酸粒细胞显著升高等）的患者。 治疗目标： 诱导临床缓解。 最大程度地减少糖皮质激素的累积用量和副作用（这是本方案相较于传统方案的最大优势之一）。 预防疾病进展至重症或血管炎期。三、方案详解与循证依据 1. 首选方案：口服糖皮质激素 + 美泊利珠单抗（抗IL-5单抗） 作用机制：美泊利珠单抗精准靶向白细胞介素-5（IL-5），这是嗜酸性粒细胞成熟、活化和存活的核心细胞因子。通过阻断IL-5，能快速、强效且选择性地降低血液和组织中的嗜酸性粒细胞，直击EGPA的核心病理环节。 方案实施： 口服泼尼松起始剂量通常为0.5-1 mg/kg/d。 美泊利珠单抗：300mg，皮下注射，每4周1次。治疗4-6个月后进行疗效评估。 临床意义：此方案实现了 “高效缓解”与“激素减量”的双重目标，安全性优于传统免疫抑制剂，代表了当前非重症EGPA的最优治疗策略。 2. 其他建议方案：口服糖皮质激素 + 传统免疫抑制剂 包含药物：甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤（AZA）、吗替麦考酚酯（MMF）。 临床角色：作为替代或备选方案。适用于： 无法获得或不能使用美泊利珠单抗时。 患者个人情况或共病更适用传统药物时（如经济因素、用药习惯）。 剂量参考： 甲氨蝶呤：10-25 mg/周（口服）。 硫唑嘌呤：1-2 mg/kg/d（常用50mg Bid）。 吗替麦考酚酯：1000-1500 mg/d（分次服用）。 3. 新药提及：本瑞利珠单抗（抗IL-5Rα单抗） 意见提及了另一款靶向IL-5通路的药物，其作用机制是直接与嗜酸粒细胞表面的IL-5受体结合。 当前定位：“可考虑”。已有3期研究证实其治疗复发/难治性EGPA的疗效不劣于美泊利珠单抗，且在帮助激素减停方面显示出潜力。未来可能成为另一个重要的靶向选择。四、治疗路径的延伸：失败后的升级策略 意见清晰地描绘了非重症EGPA的治疗阶梯： 一线治疗：激素 + 美泊利珠单抗（或传统免疫抑制剂）。 一线治疗无效时： 若为ANCA阳性或存在血管炎特征，可考虑升级为激素 + 利妥昔单抗（将治疗方案提升至类似重症的强度）。 上述方案仍不成功： 最后才考虑使用环磷酰胺。意见特别强调，因其毒性较大，对非重症患者应尽量避免使用。这体现了“效-害平衡”的审慎原则。五、单用糖皮质激素的有限角色 意见明确指出，单用口服激素仅适用于极少数特定情况，如：症状非常轻微、妊娠期患者等。 核心原因：单用激素缓解率低、复发率高，且难以将剂量减至安全范围以下，导致长期副作用风险高。联合治疗（无论是靶向药还是传统免疫抑制剂）是更优策略。总结与临床实践要点 首选方案明确：对于活动性非重症EGPA，应优先启动 “口服激素 + 美泊利珠单抗（300mg/4周，皮下）” 的联合方案。 治疗目标升级：目标不仅是控制症状，更是要实现深度缓解并尽可能停用激素。美泊利珠单抗是实现这一目标的“利器”。 传统药物退居二线：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等仍有其应用价值，但已不再是首选。 治疗路径清晰：首选方案失败后，可依次考虑利妥昔单抗、环磷酰胺进行升级治疗。 体现个体化与精准医疗：该意见在确立首选方案的同时，也为不同情况（如药物可及性、ANCA状态、治疗失败）的患者提供了完整的备选和升级路径。 总而言之，推荐意见8是EGPA治疗指南中一个里程碑式的更新。 它借助高级别证据，将靶向治疗推向前台，为大量非重症患者提供了一个疗效更确凿、激素减停更容易、长期管理更安全的新标准方案，极大地改善了这类患者的治疗前景和生活质量。 【推荐意见9】重症EGPA维持期，建议糖皮质激素联合利妥昔单抗、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或美泊利珠单抗进行维持缓解治疗，并根据病情糖皮质激素逐步减量至最小有效剂量（1，B）。       这条意见是EGPA长期管理的核心策略，它解决了重症患者在经历强效诱导缓解后，如何安全、有效地巩固疗效、预防复发的关键问题。以下进行系统解读。一、核心定位：从“灭火”到“防灾”的战略转变 阶段定位：本意见针对 “维持缓解治疗”阶段。 目标人群：重症EGPA患者，即那些经过初始强化诱导治疗（如激素联合环磷酰胺/利妥昔单抗）后，病情已达到缓解（BVAS=0）的患者。 战略目标转变： 诱导期目标（推荐意见7）：快速“灭火”（控制急性、活动性炎症，挽救器官）。 维持期目标（本意见）：长期“防灾”（预防复发、巩固疗效、将激素减至安全剂量、最大限度减少长期药物毒性）。二、方案详解：四大维持药物的选择与逻辑       推荐意见列出了四种可与激素联用的维持药物，这体现了 “个体化”和“机制驱动” 的治疗原则。 1. 糖皮质激素：逐步减量是核心任务 原则：“逐步减量至最小有效剂量”。 解读：维持期的根本目的之一，就是让患者摆脱对高剂量激素的依赖。在联合用药的保护下，泼尼松应在数月内（例如6-12个月）缓慢减量，目标通常是 ≤7.5 mg/天或完全停用。减量速度需根据临床反应和所选维持药物的起效时间个体化调整。 2. 四大维持药物选择及适用场景分析 维持药物 类别/机制 核心优势与循证依据 典型适用场景（个体化选择依据）利妥昔单抗 B细胞清除剂（抗CD20单抗）预防复发效果卓越 。多项研究证实，其在ANCA相关性血管炎（AAV）维持治疗中疗效优于传统药物。特别适用于预防由B细胞/ANCA驱动的血管炎复发。 • 诱导期使用了利妥昔单抗的患者（无缝衔接）。• ANCA阳性（尤其是MPO-ANCA）的患者。• 既往有复发史的患者。• 对传统免疫抑制剂不耐受或无效者。• 给药方式：通常每6个月静脉输注1次（如500mg或1g）。甲氨蝶呤 传统合成免疫抑制剂经典、经济、口服方便 。长期用于多种风湿病的维持治疗，在EGPA中作为维持药物有长期临床经验支持。 • 病情稳定、ANCA阴性或阳性但血管炎表型不突出者。• 无严重肝肾损害、无妊娠计划的患者。• 作为环磷酰胺诱导后的经典序贯维持选择。• 常用剂量：10-25 mg/周，口服或皮下注射。硫唑嘌呤 传统合成免疫抑制剂 与甲氨蝶呤地位类似，是环磷酰胺诱导后最常用的序贯维持药物之一。 • 适用场景与甲氨蝶呤高度重叠。• 需注意筛查TPMT基因型，以避免严重骨髓抑制风险。• 常用剂量：1.5-2 mg/kg/天。美泊利珠单抗 靶向生物制剂（抗IL-5单抗）革命性选择 。直接靶向EGPA的核心效应细胞——嗜酸性粒细胞。能高效预防由嗜酸粒细胞介导的疾病复发，并显著促进激素减停。 • 所有存在“嗜酸粒细胞表型”的患者（无论ANCA状态），尤其是ANCA阴性者。• 激素依赖、难以减量的患者（强效的“激素助减剂”）。• 诱导期使用后反应良好的患者。• 有反复哮喘、鼻炎、肺浸润等嗜酸相关症状者。• 给药方式：300mg，皮下注射，每4周1次。三、临床决策路径：如何选择维持方案？ 决策应基于诱导期的治疗反应、疾病表型和患者个体因素，形成一个清晰的路径： 评估疾病驱动表型： ANCA阳性/血管炎表型突出：优先考虑利妥昔单抗。 ANCA阴性/嗜酸粒细胞表型突出：优先考虑美泊利珠单抗。 混合型或不明确：可考虑传统免疫抑制剂（甲氨蝶呤/硫唑嘌呤）或根据优势症状选择。 参考诱导期用药： 诱导期用利妥昔单抗 → 维持期通常继续用利妥昔单抗（固定间隔给药）。 诱导期用环磷酰胺 → 维持期常转换为甲氨蝶呤或硫唑嘌呤。 若诱导期已显示对美泊利珠单抗反应好，维持期应继续使用。 考虑复发风险与激素依赖程度： 高复发风险、激素依赖者，利妥昔单抗和美泊利珠单抗的预防效果更确定。 低风险者，传统免疫抑制剂可能是经济合理的选择。 兼顾安全性与患者因素： 考虑肝肾功能、生育计划、感染风险（如乙肝、结核）、用药便利性（口服 vs. 注射）和成本。总结与核心要点 强制进行维持治疗：重症EGPA患者绝不能在诱导缓解后停药，必须转入维持期治疗，这是防止复发和累积损伤的关键。 药物选择体现精准医疗：维持方案不再是“一刀切”。应根据 ANCA状态（血管炎型 vs. 嗜酸型）、诱导期用药、器官受累特点 进行个体化选择。利妥昔单抗和美泊利珠单抗分别针对两大核心病理机制，是高效的选择。 核心目标：激素最小化：所有维持治疗的共同目标是安全地将糖皮质激素减至最低剂量甚至完全停用，从而避免其长期使用的毁灭性副作用。 长期监测：维持治疗通常需持续至少18-24个月甚至更长。期间需定期监测疾病活动指标（嗜酸粒细胞、BVAS、器官功能）和药物不良反应。 总而言之，推荐意见9为重症EGPA的“后半程”管理绘制了精准地图。 它强调，成功的治疗不仅在于最初的强势控制，更在于通过科学、个体化的长期维持方案，帮助患者实现“无激素或低激素状态下的持久缓解”，最终获得良好的长期生活质量和生存率。这标志着EGPA管理从急性救治到慢性病全程管理的成熟转变。 【推荐意见10】非重症EGPA维持期，建议使用原有靶向治疗药物或免疫抑制剂维持缓解治疗，糖皮质激素逐步减量至最小有效剂量（1，B）。对【推荐意见10】的详细解读与归纳        本意见及其详细说明，系统阐述了EGPA在诱导缓解后至关重要的维持缓解治疗阶段的具体方案，并明确区分了重症与非重症患者的策略。以下为您进行清晰的分类归纳与解读。一、核心目标与总原则 目标：预防复发、巩固疗效、安全地将糖皮质激素减至最小剂量或停用，实现长期无激素缓解。 原则： 必须维持治疗：诱导缓解后，绝不能直接停药，否则复发率极高。 激素逐步减量：在维持药物的“保护”下，缓慢减少激素用量，是此阶段的核心任务。 疗程足够长：建议维持治疗至少持续24个月，对部分高危患者可能需要更长。二、维持治疗方案分类详述 以下表格对比了重症与非重症EGPA在维持期的药物选择与策略： 项目重症EGPA维持治疗非重症EGPA维持治疗治疗起点 经强效诱导方案（如激素+环磷酰胺/利妥昔单抗）缓解后。 经诱导方案（如激素+美泊利珠单抗/传统免疫抑制剂）缓解后。核心策略根据诱导方案和疾病表型，选择强效或靶向维持药物 ，以预防严重的血管炎或器官损害复发。延续并优化诱导期的有效方案 ，继续使用原有靶向药或免疫抑制剂。首选/常用药物选择1. 利妥昔单抗 ：• 适用：尤其适用于ANCA阳性、或诱导期使用了该药的患者。• 用法：500-1000mg，静脉输注，每6个月1次。2. 美泊利珠单抗：• 适用：嗜酸粒细胞表型突出、ANCA阴性、或存在激素依赖的患者。• 用法：300mg，皮下注射，每4周1次。3. 传统免疫抑制剂（甲氨蝶呤/硫唑嘌呤/霉酚酸酯）：• 适用：常作为环磷酰胺诱导后的经典序贯方案。• 用法：剂量同诱导期。1. 美泊利珠单抗 ：• 首选，尤其对激素依赖者。用法同重症（300mg/4周，皮下）。2. 传统免疫抑制剂（甲氨蝶呤/硫唑嘌呤/霉酚酸酯）：• 适用：诱导期使用且有效的患者继续沿用。• 用法：剂量同诱导期。3. 利妥昔单抗：• 适用：ANCA阳性或诱导期使用后缓解的患者。• 用法：同重症方案（如500-1000mg/6个月）。糖皮质激素减量目标力求减至最小有效剂量，尽可能争取停药 。但因原发病情重，部分患者可能需长期服用低剂量（如≤7.5mg/d）以控制症状。目标更明确：逐步减量直至完全停用 。在有效维持药物的保护下，完全停药的可能性高于重症患者。关键提示 • 选择需基于诱导方案、ANCA状态、主要受累器官进行个体化决策。• 美泊利珠单抗在重症维持治疗中的地位得到确认，为嗜酸表型患者提供了高效选择。 • 方案相对稳定，“有效不更方”，继续使用诱导期已被证明有效的药物。• 美泊利珠单抗因其卓越的激素助减和预防复发作用，已成为非重症患者的基石用药。三、记忆要点与临床决策路径 1. 一个中心：所有维持治疗都围绕 “减停激素，预防复发” 这个中心目标。 2. 两个基本点：* 重症患者：维持方案是 “诱导治疗的延续与降级”。例如：环磷酰胺 → 甲氨蝶呤；利妥昔单抗（诱导）→ 利妥昔单抗（维持）；或根据表型加用/换用美泊利珠单抗。* 非重症患者：维持方案是 “诱导方案的巩固与延续”。原来用什么有效，就继续用什么。 3. 三大药物类别：* 生物制剂（精准靶向）：* 美泊利珠单抗：抗IL-5，针对嗜酸粒细胞核心通路，是激素助减王牌，适用于所有表型（尤其ANCA阴性）的维持。* 利妥昔单抗：抗CD20，针对B细胞/ANCA通路，适用于血管炎表型（尤其ANCA阳性）的维持。* 传统免疫抑制剂（经典基础）：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等，作为经济、口服的备选或序贯方案。* 糖皮质激素（需要被减停）：在维持药物起效后，应制定计划逐步减量。 总结：维持治疗是EGPA管理成败的关键。无论重症非重症，都必须进行长期、规范的维持治疗。重症患者侧重根据病理机制选择强效维持药物以防止严重复发；非重症患者侧重延续有效方案以实现激素停药。 掌握“一个中心、两个基本点、三类药物”，便能清晰把握EGPA维持治疗的精髓。 【推荐意见11】对于重症复发的EGPA，建议口服糖皮质激素联合利妥昔单抗静脉滴注或环磷酰胺（口服或静脉滴注）治疗［30］（2，C）。一、核心定位：针对治疗中最棘手的挑战       本意见处理的是EGPA管理中的高危与复杂场景：“重症复发”。这指的是在维持缓解治疗期间或之后，疾病再次活动，且新发的活动性病变已构成对生命或重要器官功能的威胁（如新发心肌炎、急进性肾小球肾炎、严重肺泡出血等）。      这不同于疾病的初始活动，也不同于非重症的轻度复发，需要立即、强效的干预以阻止不可逆损伤。二、详细分析：方案选择与决策逻辑 1. 治疗方案的实质：重启强化诱导治疗 核心策略：意见推荐的方案（激素联合利妥昔单抗或环磷酰胺）与重症EGPA的初始诱导方案（推荐意见7）高度一致。 逻辑解读：这表明，对于“重症复发”，临床决策应“回归起点”，将其视作一次新的重症事件来处理，需要采取与初始重症治疗同等力度的方案来扑灭“复燃的烈火”。 2. 药物选择解析：“利妥昔单抗”与“环磷酰胺”的考量这两种药物是控制重症血管炎最有效的武器。选择取决于多种因素： 药物 选择考量与适用场景利妥昔单抗 • 首选于ANCA阳性（尤其MPO-ANCA）的复发患者，因其精准靶向致病性B细胞。• 适用于：既往对环磷酰胺不耐受、有生育需求、顾虑环磷酰胺累积毒性的患者。• 特别适用：若本次复发是在传统免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）维持期间发生，换用或加用利妥昔单抗是合理选择。环磷酰胺 • 经典强效选择，对ANCA阳性和阴性患者均有效。• 适用于：病情极其危重、进展迅速（如爆发性心肌炎）、或对利妥昔单抗反应不佳/不耐受的患者。• 可能更受青睐：在某些临床中心，对于威胁生命的重症复发，仍倾向首选环磷酰胺，因其起效快、临床经验更悠久。 3. 糖皮质激素的作用 基础与桥接：大剂量口服激素（如泼尼松1 mg/kg/d）仍是联合治疗的基石，提供快速的抗炎效果，为利妥昔单抗或环磷酰胺起效赢得时间。在极危重情况下，仍需考虑静脉冲击治疗。 4. 关键隐含步骤：评估复发原因与调整维持方案 根本原因：复发往往提示现行的维持治疗方案强度不足或已失效。 后续行动：在控制住本次复发后，必须重新评估并升级后续的维持治疗方案。例如，若复发发生在甲氨蝶呤维持期间，缓解后应换用利妥昔单抗或美泊利珠单抗进行更强效的维持治疗。三、归纳评价与临床实践要点 定义明确，决策果断：该意见清晰地定义了“重症复发”这一场景，并给出了明确的行动指令——必须采用强化联合治疗，避免了临床上的犹豫或治疗不足。 体现了分层治疗的核心原则：EGPA的治疗强度始终与疾病严重程度相匹配。轻度复发可能仅需增加激素剂量或优化维持药；而重症复发则必须启动与初始重症同级的“核武器”方案。 选择策略兼顾精准与经验：同时推荐利妥昔单抗和环磷酰胺，既为ANCA阳性等适合靶向治疗的患者提供了精准选择，也为所有重症患者保留了最经典、强效的经验性治疗方案，体现了灵活性。 总结：推荐意见11是EGPA全程管理中的 “安全应急预案” 。它明确指出了当疾病突破维持治疗防线、再次出现重症威胁时，临床医生应果断采取的最强有力措施。其核心价值在于提供了清晰、可操作的抢救策略，确保患者在疾病复发的最危险时刻，能得到与初治时同等强度的保护，并为后续治疗方案的彻底调整指明了方向。 【推荐意见12】对于非重症复发的EGPA，需区分为系统性症状复发还是呼吸系统症状复发。正在接受口服甲氨蝶呤或硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯，或仅口服低剂量糖皮质激素治疗的患者，出现系统性症状的非重症复发时，建议增加糖皮质激素剂量和（或）使用美泊利珠单抗皮下注射治疗（2，B）。       本推荐意见是EGPA管理中的 “复发应对手册”，它根据复发的严重程度和临床表现，提供了精细化的分层处理策略。其核心思想是：区分复发类型，精准升级治疗，避免过度或不足。一、核心框架：复发应对的总原则 首先，分层处理策略详述 1. 重症复发：毫不犹豫，重启强效方案 首选方案：口服/静脉糖皮质激素 + 利妥昔单抗。 关键升级指征：若复发累及心脏，或既往使用利妥昔单抗后仍复发，则应升级为口服/静脉糖皮质激素 + 环磷酰胺。 本质：等同于重新进行一次重症EGPA的诱导缓解治疗（见推荐意见7 & 11）。 2. 非重症复发：精细区分，阶梯应对这是本意见的精华，根据复发症状的部位进行差异化处理。 复发类型 定义与特征 核心处理策略与步骤呼吸系统复发 复发症状局限于哮喘和/或鼻-鼻窦炎，无其他系统受累。采用“三步阶梯法”，由缓到急： 第一步（基础强化） ：优化吸入性糖皮质激素（ICS） 等局部治疗。第二步（短期干预）：若局部控制不佳，给予短期口服激素（泼尼松0.5-1 mg/kg/d，5-7天）。第三步（生物治疗）：若仍反复，加用或调整美泊利珠单抗（可从100mg/4周起始，无效则增至300mg/4周）。补充：复发性鼻窦炎可考虑功能性内镜鼻窦手术。系统性症状复发 出现呼吸系统以外的症状，如皮肤新发紫癜、神经病变、关节痛等，但未达重症标准。采用“积极联合法”，直接强化： • 增加口服糖皮质激素剂量。• 联用或启用美泊利珠单抗（300mg/4周，皮下注射）。解读：出现系统性症状意味着疾病活动范围更广，需要比单纯呼吸道复发更强力的全身性干预。三、关键考量：基于现有维持方案的调整 意见特别强调了需根据患者复发时正在使用的维持治疗方案来灵活调整，这是临床决策的难点与要点： 复发时正在使用的维持方案 出现非重症系统性复发时的调整建议传统免疫抑制剂 （甲氨蝶呤/硫唑嘌呤/霉酚酸酯）或仅用低剂量激素增加激素剂量 + 联用美泊利珠单抗 。（这提示传统方案可能已不足以控制疾病，需引入更强靶向治疗）美泊利珠单抗增加激素剂量 + 考虑联用其他免疫调节药物 。（如加用传统免疫抑制剂，或评估是否需转换为利妥昔单抗）利妥昔单抗增加激素剂量 + 考虑联用其他免疫调节药物 。（如加用美泊利珠单抗以覆盖嗜酸通路，或换用环磷酰胺）四、归纳评价与临床要点 体现了精准医疗理念：将“复发”这一笼统概念，精细拆解为重症、非重症-系统性、非重症-呼吸性三类，为每类量身定制了差异化的升级路径，避免了治疗的一刀切。 呼吸系统复发：强调阶梯与序贯：对于局限于呼吸道的复发，提供了清晰的“局部→口服激素→生物制剂”三步走策略。这既保证了治疗的有效性，也最大程度地减少了不必要的全身性强效治疗，符合药物经济学和安全性的原则。 系统性复发：提示机制转换或方案不足：一旦出现系统性症状，即使不重，也意味着需要立即加强全身治疗。这常常提示现有的维持方案可能强度不足或未能覆盖所有致病通路（如用传统药时复发，提示需加用靶向药；用美泊利珠单抗时复发，提示血管炎通路活跃，需联合其他药物）。 决策依赖全面评估：处理复发不仅是调整药物，更是对患者当前疾病活动度、既往治疗反应和病理表型的一次再评估，为后续制定更优化的长期维持方案提供依据。 总结：推荐意见12将EGPA的复发管理提升到了一个高度结构化和个体化的水平。它教导临床医生：面对复发，首要任务是判别其严重性与范围，然后像解锁密码一样，根据“重症 vs. 非重症”、“呼吸 vs. 系统”以及“当前用药”这三个维度，选择对应的治疗密钥。这套策略确保了治疗反应迅速且精准，是EGPA长期平稳控制的关键保障。 【推荐意见13】EGPA前驱期可以仅有呼吸系统表现，应密切随访，必要时转诊到经验丰富的三级医院。可以按照非重症EGPA给予早期干预（1，B）。       本推荐意见是EGPA全程管理中的 “基石”与“护航”策略。它不再聚焦于活动期的强效免疫抑制，而是转向两个更基础但至关重要的层面：1）对仅有呼吸系统表现的早期（前驱期）患者进行规范管理与干预；2）为所有接受治疗的患者构建全面的支持与安全网络。 其核心目标是：早期阻断进展，全程保障安全。一、分部分详解与归纳 1. 针对喘息与鼻部症状的治疗（前驱期/局限型管理）此部分旨在对仅有呼吸系统表现的EGPA患者进行积极管理，以防其发展为全身性血管炎。 症状 核心治疗策略 关键药物与措施 重要临床要点喘息/哮喘参照《重度哮喘》方案进行规范治疗 。 • 基础：高剂量吸入性糖皮质激素（ICS） + 长效β2受体激动剂（LABA）。• 升级：可联用长效抗胆碱能药物（LAMA）、白三烯受体拮抗剂（LTRA）、茶碱等。 • 明确：使用LTRA不会诱发或加重EGPA，确诊后可继续安全使用。• 目标：充分控制症状，改善肺功能，减少急性发作。鼻部症状 （鼻炎/鼻窦炎/鼻息肉）局部抗炎结合全身评估 。 • 基础：鼻腔冲洗 + 鼻用糖皮质激素。• 全身性治疗指征：若症状顽固，提示疾病活动，但无其他重要脏器损害时，可采用：口服激素 + 甲氨蝶呤（10-15 mg/周） 或 霉酚酸酯（≤2 g/d） 诱导缓解。• 手术：复发性鼻窦炎可考虑功能性内镜鼻窦手术。 • 美泊利珠单抗对合并慢性鼻窦炎伴鼻息肉的EGPA有效，为靶向治疗提供了新选择。• 合并细菌感染时，需使用抗菌药物。总体原则密切随访，适时升级 。 对于这类“局限型EGPA”，应在呼吸科密切随访，定期评估有无系统受累迹象。一旦明确疾病活动，应按非重症EGPA给予早期免疫干预（参见推荐意见8），阻止其进入血管炎期。 2. 预防感染治疗（生命安全底线）感染是EGPA诱导缓解期患者死亡的首要原因，此部分为强制性安全措施。 风险人群 预防核心 具体方案与药物 停药时机接受高强度免疫抑制者预防肺孢子菌肺炎（PJP）及其他感染 。复方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP） ：• 常用剂量：480mg（1片），每日1次；或960mg（2片），隔日1次。 • 持续使用至环磷酰胺或利妥昔单抗末次用药后3-6个月，或B细胞重建后。• 当泼尼松减量至≤15 mg/d，且无其他高危因素（如低丙种球蛋白血症、严重肺病）时，可考虑停药。所有EGPA患者疫苗接种 参照2022年美国风湿病学会（ACR）疫苗接种指南，在治疗前或病情稳定期，完成流感、肺炎球菌、新冠、带状疱疹（重组疫苗）等疫苗接种。绝对禁忌 ：在强效免疫抑制期间禁止接种活疫苗（如麻疹、风疹、水痘减毒活疫苗）。 3. 多系统共病的治疗（长期综合管理）EGPA的管理是“双线作战”：既要控制疾病，也要应对其本身及治疗带来的并发症。 疾病本身损害：需定期评估和管理心脏、神经系统、肾脏等已受累或潜在的器官功能。 治疗相关并发症：必须主动筛查和防治： 糖皮质激素相关：骨质疏松、高血压、高血糖、白内障。 免疫抑制剂相关：骨髓抑制、肝肾功能损害、感染、恶性肿瘤风险。 其他：免疫球蛋白缺乏、对生育功能的影响。 管理模式：强调 “多学科团队（MDT）诊疗” 。应由风湿免疫科牵头，联合呼吸科、心内科、肾内科、神经科、耳鼻喉科、临床药学、营养科等共同制定长期管理策略。三、总体评价与临床实践意义 填补了管理盲区：明确提出了对“前驱期”或“局限型”患者的主动管理策略，将治疗关口前移，可能改变疾病自然病程。 确立了安全标准：将预防感染提升到与免疫抑制治疗同等重要的地位，特别是强制性PJP预防，是降低早期死亡率的根本举措。 体现了全人管理理念：超越了单纯的“消炎”，涵盖了症状控制、并发症防治、疫苗接种、长期随访等全方位内容，符合慢性病现代管理模型。 强化了MDT核心地位：明确指出EGPA的复杂性和长期性必须依靠多学科协作，这是保证疗效和安全性的组织基础。 总结：推荐意见13是EGPA治疗体系中不可或缺的“稳定器”和“安全网”。它告诉我们，成功的EGPA管理不仅在于选择正确的免疫抑制方案（如何“打仗”），更在于做好扎实的基础治疗、严格的风险预防和系统的长期维护（如何“保障后勤与巩固成果”）。遵循这一意见，能显著提高患者的长期生活质量和生存率。

关注并星标CPHI制药在线 刚刚过去的一周，自免赛道波澜再起。12月15日，赛诺菲宣布其BTK抑制剂Tolebrutinib在III期PERSEUS研究中未达延缓残疾进展的主要终点。该III期研究针对的患者群体为原发性进展型多发性硬化症（PPMS）患者，基于此临床结果，赛诺菲表示将终止寻求Tolebrutinib在PPMS的监管注册。 而在前一日（12月14日），国内药企诺诚健华宣布，其BTK抑制剂奥布替尼在治疗系统性红斑狼疮（SLE）的IIb期临床研究中，达到主要终点，SLE反应指数-4（SRI-4）应答率显著高于安慰剂组（57.1% vs. 34.4%），具有统计学意义（p＜0.05）。 在这之前的一个月（11月10日），罗氏宣布旗下BTK抑制剂芬奈布鲁替尼在PPMS适应症领域开展的两项关键临床研究中，其中一项已达到主要终点。 研究结果冰火两重天，除了彰显药企在自免这条赛道上的管线拥挤性外，也预示着自免赛道将再起波澜。 赛诺菲的下一步 凭借新一代自免“药王”度普利尤单抗（Dupixent），赛诺菲成为全球免疫巨头之一，度普利尤单抗是首款获批上市的抗IL-4Rα单抗，2024年，其全球销售额高达141.79亿美元，占赛诺菲自免业务近97%的收入比重。 不过，度普利尤单抗在美国的核心专利保护期仅剩下6年时间（2031年到期），为了保住自免巨头的地位，赛诺菲必须尽快找到“下一个度普利尤单抗”。 在宣布Tolebrutinib针对PPMS III期临床失败的同一天，赛诺菲宣布扩大与Dren Bio的合作，共同开发针对自免疾病的下一代B细胞耗竭疗法——MCE（髓系细胞衔接器）。根据协议，赛诺菲支付1亿美元预付款、17亿美元里程碑金额等。 今年三月，赛诺菲首次与Dren Bio达成合作，以6亿美元预付款+13亿美元里程碑款收购后者的核心管线DR-0201。这是一款靶向CD20/Dectin-1 的MCE双抗，目前开发适应症包括干燥综合征、多发性肌炎等自免疾病。 Dren Bio之外，今年6月，赛诺菲以95亿美元的重金收购Blueprint Medicines，获得罕见免疫疾病药物组合。获得的药物包括：针对晚期和惰性系统性肥大细胞增多症（ASM&ISM）的Avapritinib（Ayvakit/Ayvakyt），ASM&ISM是一种罕见的免疫学疾病，发病机制为肥大细胞在骨髓、皮肤、胃肠道、淋巴结等多个器官、组织中异常增殖和积聚，导致多系统及全身症状。Avapritinib是目前唯一获批用于该疾病的c-KIT抑制剂。 以及包括Elenestinib（KIT D816V抑制剂，早期或轻症肥大细胞增多症）、BLU-808（KIT抑制剂，慢性荨麻疹）在内的多款自免疾病在研管线。 今年4月，赛诺菲还与Earendil Labs达成合作，后者拥有人工智能及高通量发现研究平台，基于该平台研发的两款产品HXN-1002（α4β7/TL1A双抗）、HXN-1003（TL1A/IL23双抗）用于中度至重度溃疡性结肠炎、皮肤炎症等治疗。赛诺菲将为此支付1.25亿美元首付款，及高达17.2亿美元的开发和商业里程碑付款等。 赛诺菲通过一系列大手笔并购，不断奠定公司在自免领域的地位，目前在研自免产品有：用于治疗特应性皮炎（AD）、哮喘、化脓性汗腺炎（HS）的OX40L单抗Amlitelimab；用于类风湿性关节炎的口服小分子TNFR1信号通路抑制剂SAR441566；用于治疗多发性硬化症的抗CD40L单抗Frexalimab等，赛诺菲从多维度创新巩固了自己在自免赛道的龙头地位。 从赛诺菲的频频对外合作可以看出其急切寻找“下一个度普利尤单抗”的急切心情，这与MNC在自免赛道的激烈角逐不无关系。 自免赛道，内卷暗涌 据弗若斯特沙利文报告，预计在2030年，全球自身免疫性疾病药物市场估计将达到1760亿美元。 面对庞大的市场潜力，MNC们拼劲全力去争取。之前依靠重磅炸弹尝到甜头的头部药企，已经做好下一轮“自免王者”争夺战的准备。 艾伯维在自免大药修美乐专利到期后，布局了自免双星乌帕替尼（Rinvoq）和利生奇珠单抗（Skyrizi）。乌帕替尼是一款新一代JAK抑制剂，已获批用于中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）、中重度特应性皮炎（AD）、活动性强直性脊柱炎（AS）、活动性银屑病关节炎（PsA）、中重度活动性克罗恩病（CD）等多种自免疾病的治疗。2024年，Rinvoq全球销售额达59.7亿美元。 利生奇珠单抗是一款IL-23抑制剂，已获批用于中度至重度斑块性银屑病、PsA、中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）、CD等，2024年，Skyrizi全球销售额首次突破100亿美元（+50.9%）。 目前，两款产品正在狂揽自免适应症，很快将填补修美乐留下的200亿美元巨坑。 强生也在“自免一哥”争夺战中愈发活跃。在旗下重磅自免药物英夫利西单抗（Remicade）、乌司奴单抗（Stelara）专利到期后，强生积极培养接棒者。凭借IL-23 抑制剂古塞奇尤单抗（Tremfya），强生拿下了斑块状银屑病、PsA、CD、UC等自免疾病，2024年，古塞奇尤单抗销售额为36.7 亿美元，同比增长16.6%。 另一款IL-23 抑制剂尼卡利单抗（Nipocalimab）在今年4月获FDA批准，用于全身型重症肌无力（gMG）治疗，跻身gMG治疗第一梯队。 另外强生还通过收购Proteologix、Yellow Jersey Therapeutics等自免药企，来丰富自免产品矩阵，获得一系列用于哮喘、AD等自免大适应症的产品。 另外，诺华（Cosentyx，Kesimpta、Fabhalta等）、罗氏（Ocrevus、Xolair、Fenebrutinib、RG6631等）、辉瑞等在管线布局上均往自免管线倾斜。辉瑞在12月15日刚刚与Adaptive达成合作，将借助后者的AI免疫医学平台，发现RA相关的致病性TCR靶点。该交易总金额高达8.9亿美元。 自身免疫与炎症性疾病已成为全球药物研发的核心赛道之一，其呈现的市场前景，吸引着药企纷纷抢滩布局。MNC的接连出手，为自身引入前沿的技术平台同时，进一步推升了自身免疫赛道的创新热度。与国外相比，国内自免药物开发相对较晚，但已涌现出包括荣昌生物、康诺亚、智翔金泰、恒瑞医药、诺诚健华、百济神州、三生国健等一批头部梯队，它们正从不同维度构建下一代自身免疫治疗矩阵。自免盛宴之下，内卷暗涌，时间不等人。 参考来源： 1.https://www.biopharmadive.com/news/fda-panel-backs-darzalex-for-early-stage-multiple-myeloma/748695/.  2.https://www.drenbio.com/news.html. 3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/kyverna-gains-clear-view-first-car-t-approval-autoimmune-disease-after-truly-remarkable-sps. 4.https://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizer-sanofi-pull-out-checkbooks-separate-year-end-autoimmune-pacts.  END 智药研习社近期直播 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~