A Randomized, Placebo-controlled, Double-blind, Parallel-group, Multicenter Phase 2a Study to Investigate Efficacy and Safety of Zabedosertib (BAY 1834845) for the Treatment of Adult Patients With Moderate-to-severe Atopic Dermatitis

Researchers are looking for a better way to treat atopic dermatitis (AD), an often long-lasting inflammation of the skin. Atopic dermatitis, also called eczema, is causing patches of skin to become swollen, red, cracked, and itchy.
The immune system helps protect the body from diseases. But sometimes the immune system can be too sensitive and overreact. This may then lead to allergies but also to skin conditions like atopic dermatitis.
The study treatment zabedosertib (BAY1834845) is currently under development for the treatment of atopic dermatitis and other inflammatory diseases. It works by reducing the activity of a protein called IRAK4. IRAK4 promotes the production and activation of a series of proteins that trigger inflammation reactions in the immune cells. By reducing the activity of IRAK4, the inflammation reactions are expected to be reduced.
The main purpose of the study is to learn how well zabedosertib works compared to placebo. A placebo is a treatment that looks like a medicine but does not have any medicine in it. How well it works means to find out the efficacy of zabedosertib. To answer this, the researchers will compare how many participants had 75% EASI score reduction after 12 weeks treatment between participants treated with zabedosertib and those treated with placebo. EASI represents Eczema Area and Severity Index (EASI). It is a tool for measuring the amount and severity of atopic dermatitis that a patient has on his or her body. The score ranges from 0-72, with 0 meaning clear skin and 72 meaning severe atopic dermatitis. In addition, the itch of the study participants and other tools for measuring the severity of atopic dermatitis will be assessed.
The secondary purpose of the study is to learn how safe it is compared to placebo. To know this, study team will compare how many participants having adverse events after taking study treatment between participants treated with zabedosertib and those treated with placebo.
In the study, participants will be randomly (by chance) assigned to receive zabedosertib or placebo. The participants from both treatment groups will take zabedosertib or placebo for up to 12 weeks.
The study consists of an up to 28-day screening period (Visits 1 and 2), a 12-week treatment period consisting of 5 visits (Visits 3 to 7), and a 4-week follow-up visits (Visits 8). Thus, the total study duration per participant will be 17 to 20 weeks (approximately 140 days).
During the study, the study team will:
* take blood and urine samples
* take skin samples (not obligatory for all patients)
* check the participants' disease area for assessment
* provide participants device to record their disease status and to take pictures on their disease areas
* have participants complete self-reported questionnaires
* do physical examinations
* examine heart health using ECG
* check vital signs
* ask the participants questions about how they are feeling and what events they are having.
An adverse event is any problem that a participant has during a study. Doctors keep track of all adverse events that happen in studies, even if they do not think the adverse events might be related to the study treatments.
At 28 days after the participants take their last treatment, the study team will check if participants have any events that might be related to the study treatment. This will be the last visit for the study.

开始日期2022-12-21

申办/合作机构

Bayer AG

NCT05003089

/ Completed临床1期

A Randomized, Controlled, Partial-blind, Parallel-group Study Evaluating the Effect of Oral Administration of BAY 1834845 and BAY 1830839 Twice Daily for 7 Consecutive Days on Local and Systemic IRAK4 Pathway-related Challenges in Healthy Male Participants

The immune system helps protect the body from diseases. But, sometimes the immune system can be too sensitive and overreact to very small allergens, like dust and pet dander. This can cause skin conditions like dermatitis and eczema. People with these skin conditions have inflammation that can cause dry, red, and itchy skin. These symptoms often "flare up", meaning that the symptoms come back after being gone for some time.
Researchers are looking for a different way to treat people who have skin conditions caused by an overreaction of the immune system. Before a treatment is available to all patients, researchers study it in trials to better understand its safety and how well it works.
In this trial, the researchers will learn more about how BAY1834845 and BAY1830839 work and how safe they are in healthy male participants.
The trial will include about 72 healthy male participants who are between the ages of 18 and 55.
The researchers will use a computer program to randomly choose the treatment each participant will take. This will help make sure the treatments are chosen fairly. Researchers do this so that comparing the results of the treatments is accurate as possible. The participants will be randomly put into 1 of 4 groups. The participants will take their trial treatment 2 times a day for 7 days in a row.
Group 1: BAY1834845 as tablets by mouth
Group 2: BAY1830839 as tablets by mouth
Group 3: A placebo as tablets by mouth
Group 4: Prednisolone as tablets by mouth A placebo looks like a treatment but does not have any medicine in it. Prednisolone is a steroid treatment that is already available for doctors to prescribe to people with skin conditions caused by an overreaction of the immune system.
All the participants will also receive imiquimod applied as a cream to their back. All participants will also receive lipopolysaccharide as an intravenous infusion. Imiquimod and lipopolysaccharide will be used to cause irritation and inflammation of the skin and in the blood. The researchers want to see if treatment with BAY1834845 and BAY1830939 can then help reduce these symptoms of irritation and inflammation.
In this trial, the researchers will look at:
the change in the amount of blood flow in the participants after imiquimod
the change in how red the participants' skin is after imiquimod
the change in the amount of inflammation applying the participants have after receiving lipopolysaccharide infusion

开始日期2021-06-28

申办/合作机构

Bayer AG

NCT03493269

/ Completed临床1期

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Assess Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Exploratory Pharmacodynamics of Multiple Oral Doses of BAY1834845 in Healthy Male Subjects and in Female and Male Patients With Psoriasis Over an Extended Treatment Duration

To assess safety and tolerability of multiple oral doses of BAY1834845 in healthy male subjects (Part 1) and in patients with psoriasis (Part 2).
To assess the pharmacokinetic (PK) properties of total BAY1834845 in plasma after oral multiple doses of BAY1834845 in healthy male subjects (Part 1) and patients with psoriasis (Part 2).

开始日期2018-04-16

申办/合作机构

Bayer AG

100 项与 Zabedosertib 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 Zabedosertib 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 Zabedosertib 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 Zabedosertib 相关的文献（医药）

2024-03-01·Clinical and translational science

The oral IRAK4 inhibitors zabedosertib and BAY1830839 suppress local and systemic immune responses in a randomized trial in healthy male volunteers

Article

作者: Rohde, Beate ; Jodl, Stefan J. ; Wagenfeld, Andrea ; Moerland, Matthijs ; ten Voorde, Wouter ; Klein, Stefan ; Klarenbeek, Naomi B. ; Feldmüller, Maximilian ; Jansen, Manon A. A. ; Rissmann, Robert ; Zollmann, Frank S. ; de Bruin, Digna T.

Abstract:

This study evaluated and characterized the pharmacological activity of the orally administered interleukin‐1 receptor‐associated kinase 4 (IRAK4) inhibitors BAY1834845 (zabedosertib) and BAY1830839 in healthy male volunteers. Participants received one of either IRAK4 inhibitors or a control treatment (prednisolone 20 mg or placebo) twice daily for 7 days. Localized skin inflammation was induced by topical application of imiquimod (IMQ) cream for 3 days, starting at Day 3 of treatment. The inflammatory response was evaluated by laser speckle contrast imaging (skin perfusion) and multispectral imaging (erythema). At Day 7, participants received 1 ng/kg intravenous lipopolysaccharide (LPS). Circulating inflammatory proteins, leukocyte differentiation, acute phase proteins, and clinical parameters were evaluated before and after the systemic LPS challenge. Treatment with BAY1834845 significantly reduced the mean IMQ‐induced skin perfusion response (geometric mean ratio [GMR] vs. placebo: 0.69 for BAY1834845, 0.70 for prednisolone; both p < 0.05). Treatment with BAY1834845 and BAY1830839 significantly reduced IMQ‐induced erythema (GMR vs. placebo: 0.75 and 0.83, respectively, both p < 0.05; 0.86 for prednisolone, not significant). Both IRAK4 inhibitors significantly suppressed the serum TNF‐α and IL‐6 responses (≥80% suppression vs. placebo, p < 0.05) and inhibited C‐reactive protein, procalcitonin, and IL‐8 responses to intravenous LPS. This study demonstrated the pharmacological effectiveness of BAY1834845 and BAY1830839 in suppressing systemically and locally induced inflammatory responses in the same range as prednisolone, underlining the potential value of these IRAK4 inhibitors as future therapies for dermatological or other immune‐mediated inflammatory diseases.

2024-01-25·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of IRAK4 Inhibitors BAY1834845 (Zabedosertib) and BAY1830839.

Article

作者: Eberspächer, Uwe ; Günther, Judith ; Wengner, Antje M. ; Thaler, Tobias ; Himmel, Herbert ; Nubbemeyer, Reinhard ; Rausch, Alexandra ; Ring, Sven ; Wengner, Antje M ; Platzek, Johannes ; Steuber, Holger ; Bothe, Ulrich ; Steinmeyer, Andreas ; Schmidt, Nicole ; Siebeneicher, Holger ; Terebesi, Ildiko ; Zollner, Thomas M. ; Lange, Martin ; Bömer, Ulf ; Guimond, Nicolas ; Sutter, Andreas ; Peters, Michaele ; Denner, Karsten ; Schäfer, Martina ; Zollner, Thomas M

Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) plays a critical role in innate inflammatory processes. Here, we describe the discovery of two clinical candidate IRAK4 inhibitors, BAY1834845 (zabedosertib) and BAY1830839, starting from a high-throughput screening hit derived from Bayer's compound library. By exploiting binding site features distinct to IRAK4 using an in-house docking model, liabilities of the original hit could surprisingly be overcome to confer both candidates with a unique combination of good potency and selectivity. Favorable DMPK profiles and activity in animal inflammation models led to the selection of these two compounds for clinical development in patients.

2023-05-01·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research

Oral IRAK-4 Inhibitor CA-4948 Is Blood-Brain Barrier Penetrant and Has Single-Agent Activity against CNS Lymphoma and Melanoma Brain Metastases

Article

作者: Tun, Han W. ; Sharma, Abhisheak ; Li, Chenglong ; Mitchell, Duane A. ; Schultz, Daniel ; Klippel, Kelena ; Trivedi, Vrunda ; Hoang-Minh, Lan ; Russell, Rylynn A. ; Kanumuri, Raju S. ; Von Roemeling, Christina A. ; Doonan, Bently P.

Abstract:

Purpose::

An ongoing challenge in cancer is the management of primary and metastatic brain malignancies. This is partly due to restrictions of the blood-brain barrier and their unique microenvironment. These challenges are most evident in cancers such as lymphoma and melanoma, which are typically responsive to treatment in systemic locations but resistant when established in the brain. We propose interleukin-1 receptor-associated kinase-4 (IRAK-4) as a potential target across these diseases and describe the activity and mechanism of oral IRAK-4 inhibitor CA-4948.

Experimental Design::

Human primary central nervous system lymphoma (PCNSL) and melanoma brain metastases (MBM) samples were analyzed for expression of IRAK-4 and downstream transcription pathways. We next determined the central nervous system (CNS) applicability of CA-4948 in naïve and tumor-bearing mice using models of PCNSL and MBM. The mechanistic effect on tumors and the tumor microenvironment was then analyzed.

Results::

Human PCNSL and MBM have high expression of IRAK-4, IRAK-1, and nuclear factor kappa B (NF-κB). This increase in inflammation results in reflexive inhibitory signaling. Similar profiles are observed in immunocompetent murine models. Treatment of tumor-bearing animals with CA-4948 results in the downregulation of mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling in addition to decreased NF-κB. These intracellular changes are associated with a survival advantage.

Conclusions::

IRAK-4 is an attractive target in PCNSL and MBM. The inhibition of IRAK-4 with CA-4948 downregulates the expression of important transcription factors involved in tumor growth and proliferation. CA-4948 is currently being investigated in clinical trials for relapsed and refractory lymphoma and warrants further translation into PCNSL and MBM.

项与 Zabedosertib 相关的新闻（医药）

2025-05-22

·生物世界

深度解读：自身免疫病与癌症的“双料靶点”——IRAK4研究格局盘点

近年来，白介素-1 受体相关激酶-4（IRAK4）的研究持续火热，这是一种广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与先天免疫调控。IRAK4 在多种炎症相关的信号通路中发挥核心作用，其过表达与炎症、自免和癌症的发病机制密切相关。因此靶向 IRAK4 介导的通路，已成为一种有前景的治疗策略。近期，中国医学科学院药物研究所张天泰研究员及胡海宇研究员团队在药学核心期刊 Acta Pharmaceutica Sinica B 上发表了题为：Emerging interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) inhibitors or degraders as therapeutic agents for autoimmune diseases and cancer（新兴的 IRAK4 抑制剂或降解剂作为自身免疫疾病和癌症的治疗剂）的综述论文。该综述论文全面解读了 IRAK4 靶点的结构和功能及其介导的信号通路，重点报道了 IRAK4 在自身免疫疾病和肿瘤领域的作用机制和潜力，对 IRAK4 抑制剂及 PROTAC 降解剂进行盘点，为靶向 IRAK4 的创新研发提供新的思路和启示。炎症是免疫系统对感染和损伤产生的常见临床病理反应，是免疫系统对内外刺激的防御性应答。然而，异常的炎症反应可能成为致病因素。慢性炎症可导致组织长期破坏和全身稳态失衡，导致多种疾病发生，例如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、银屑病、多发性硬化症（MS）等。慢性炎症与癌症发展之间存在关联，癌症部位的炎症细胞因子通过多种信号通路，促进肿瘤生长、转移和免疫抑制。Toll 样受体（TLR）识别机体在微生物或内源性物质刺激下产生的信号，IL-1R 与 IL-1 结合，传递炎症信号并启动炎症反应的级联放大。IRAK4 处于 IL-1R/TLR 通路的核心位置，激活关键信号启动炎症因子表达。IRAK4 具有双重作用，激酶活性对下游蛋白进行磷酸化修饰，发挥信号传导作用。IRAK4 也可作为支架蛋白，与 IRAK1 和 MyD88 组装形成 Myddosome 复合物，启动下游信号通路。IRAK4 的过表达或激活可导致信号通路失调，进而引发受损组织的慢性炎症。此外，该信号通路的异常还可促进细胞增殖和分化，从而推动恶性肿瘤的发生与进展。IRAK4 介导的信号通路鉴于 IRAK4 参与全身炎症反应，其作为炎症性疾病、自身免疫性疾病和癌症的潜在治疗靶点大有前途。IL-1R/TLR-IRAK4-NF-kB信号通路在自身免疫病和癌症发展中的作用目前靶向 IRAK4 的研发已取得较大进展，多种候选药物进入临床不同阶段。据智慧芽数据库统计，全球已有 20 款 IRAK4 候选药物进入临床研究，其中包括单靶点抑制剂、多靶点抑制剂、PROTAC 降解剂等。IRAK4 抑制剂及降解剂在临床和临床前研究中的开发状况IRAK4 抑制剂通过与 IRAK4 的 ATP 结合口袋竞争性结合，抑制其磷酸化活性。但传统的 IRAK4 抑制剂无法抑制其支架功能，可能无法完全阻断信号通路或细胞因子的产生，因此，开发多靶点抑制剂可能更加具有前景。IRAK4 靶点吸引众多药企，但开发之路艰难。辉瑞的 Zimlovisertib 是全球首个进入临床试验的 IRAK4 抑制剂，但由于无法改善特应性皮炎（AD）患者皮肤微环境的炎症反应而被终止开发。同样，拜耳的 Zabedosertib 也因在特应性皮炎的 2 期临床中疗效未能显著优于现有疗法而折翼。国内药企朗来科技则另辟蹊径，其自主研发的 IRAK4 选择性抑制剂 MY004567 避开对 IRAK4 的支架功能依赖性强的特应性皮炎，而是聚焦于类风湿性关节炎和 IgA 肾病。IRAK4 多靶点抑制剂也是研究的热门方向之一，可与 BTK、FLT3、IRAK1、CLK 等等组成“搭子”。目前，多靶点抑制剂以血液类癌症为主。在自身免疫病领域进展较快的是科辉智药基于 AI 开发的一款 IRAK1/4 双靶点抑制剂 ARD-885，已在中美两地获批开展针对类风湿关节炎的临床研究。IRAK4 降解剂通过 PROTAC 的新兴药物设计理念，不仅能抑制激酶活性，还能利用泛素-蛋白酶体系统选择性降解 IRAK4，阻断其支架功能。目前，IRAK4 降解剂已在细胞实验和动物模型中展现出良好效果，部分进入临床阶段。例如，赛诺菲与 Kymera 联合开发在 KT-474 正在进行特应性皮炎和化脓性汗腺炎（HS）的 2 期临床试验。吉利德引进的 NX-0479 在类风湿关节炎等疾病治疗中有潜在前景。在国内，多域生物（HPB-143）、领泰生物（LT-002-158）、百济神州（BGB-45035）也布局 IRAK4 PROTAC，用于特应性皮炎、银屑病等自身免疫病的治疗研究。总的来说，靶向抑制 IRAK4 是一种在自身免疫病领域有前景的治疗策略。义翘神州提供一系列高活性的 IRAK4 产品。这些优质产品多次被知名期刊引用，支持抗体开发、功能研究、发病机制以及靶点验证等多种应用研究。参考文献：Yifan Feng, et al. Emerging interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) inhibitors or degraders as therapeutic agents for autoimmune diseases and cancer. Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.09.008.Yaoxiang Lin, et al. Interleukin‑1 Receptor-Associated Kinase 4 (IRAK4) Degraders for Treating Inflammatory Diseases: Advances and Prospects. J. Med. Chem. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01322

蛋白降解靶向嵌合体

2025-04-01

·CPHI制药在线

从折戟到崛起：IRAK4靶点药物如何改写自免与肿瘤治疗格局？

关注并星标CPHI制药在线白细胞介素 - 1 受体相关激酶 4（IRAK4）是先天免疫信号关键调节因子，在免疫防御和疾病发展中作用重大，是 Toll 样受体信号转导核心环节，能激活关键信号通路启动炎症因子表达。在肿瘤领域，它参与调控肿瘤微环境炎症反应，影响肿瘤细胞增殖等，抑制它有望打破肿瘤免疫逃逸。IRAK4 吸引众多药企，但开发之路艰难。辉瑞的 Zimlovisertib 和拜耳的 Zabedosertib 在特应性皮炎治疗研究中失败，原因是传统小分子抑制剂有局限性，无法干扰 IRAK4 支架功能，难以全面抑制炎症信号通路。尽管如此，IRAK4 潜力仍在，全球有15款候选药物处于临床阶段。小分子抑制剂Zimlovisertib 和 Zabedosertib 在特应性皮炎治疗上的失败，为整个行业敲响了警钟。深入分析原因，主要在于特应性皮炎的发病机制极为复杂，皮肤微环境中的炎症反应涉及多条信号通路的交互作用。IRAK4 在其中不仅通过激酶活性传递信号，其支架功能也对炎症的持续和放大起到关键作用。传统小分子抑制剂由于无法阻断支架功能，难以从根本上扭转炎症态势，导致治疗效果不佳。这也凸显了在药物研发中，精准理解疾病发病机制和靶点作用模式的重要性，仅仅抑制单一功能，可能无法满足复杂疾病的治疗需求。面对困境，国内药企朗来科技另辟蹊径，其自主研发的 MY004567 展现出独特的差异化策略。MY004567 基于朗来科技精准、高效的小分子药物发现平台 LLIPDS 开发，在分子结构上进行了优化。这种优化使其药代动力学特性得到显著改善，能够更有效地在体内分布和代谢，延长药物作用时间。同时，其药效也更优，对 IRAK4 的抑制作用更强且持久。在适应症选择上，朗来科技避开了竞争激烈且对支架功能依赖强的特应性皮炎领域，聚焦于类风湿关节炎和 IgA 肾病。类风湿关节炎是一种常见的自身免疫性疾病，主要表现为关节的慢性炎症，导致关节疼痛、肿胀、畸形，严重影响患者的生活质量。IRAK4 在类风湿关节炎的发病过程中，通过激活炎症信号通路，促进炎症因子的释放，加重关节炎症损伤。MY004567 能够特异性地抑制 IRAK4，阻断炎症信号传导，从而减轻关节炎症，缓解患者症状。目前，MY004567 正在国内开展治疗类风湿关节炎的 Ⅱ 期临床试验，有望为广大类风湿关节炎患者带来新的治疗选择。阿斯利康的 AZD6793 同样在小分子抑制剂的困境中找到了新的方向。阿斯利康将目光投向了慢性阻塞性肺疾病（COPD）。COPD 是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭，严重威胁人类健康。据世界卫生组织《2019 年全球卫生估计报告》显示，COPD 是全球第三大死因，在我国 40 岁及以上人群中患病率居世界之首，且患病人数呈逐年增长态势。在 COPD 的发病过程中，炎症反应贯穿始终，多种炎症细胞和炎症介质参与其中。IRAK4 作为炎症信号通路的关键节点，对 COPD 的病情发展起到重要推动作用。AZD6793 通过抑制 IRAK4，有望阻断炎症信号传导，减轻肺部炎症，改善患者的肺功能和生活质量。与特应性皮炎等领域不同，COPD 对 IRAK4 支架功能的依赖相对较弱，这使得小分子抑制剂在该领域有更大的发挥空间。阿斯利康选择 COPD 作为突破口，不仅避开了竞争红海，还充分利用了小分子抑制剂的优势，降低了临床失败风险，为 IRAK4 小分子抑制剂的发展开辟了新的路径。多靶点药物在血液瘤治疗领域，多靶点药物凭借其独特的作用机制，逐渐崭露头角，成为攻克血液瘤耐药难题的新希望。其双靶点抑制策略，犹如一把锋利的 “双刃剑”，为患者带来了新的生机。以 FLT3/IRAK4 双靶点抑制剂为例，FLT3 是对造血干细胞有重要作用的跨膜受体酪氨酸激酶蛋白。约 30% 新确诊急性髓性白血病（AML）患者存在 FLT3 基因突变，FLT3 - ITD 突变最常见，与患者复发风险增加和生存期缩短相关。传统 FLT3 抑制剂有耐药问题，适应性耐药与 IRAK1 和 IRAK4 代偿信号传导上调有关。FLT3/IRAK4 双靶点抑制剂通过同时抑制 FLT3 和 IRAK4 阻断肿瘤增殖信号通路、克服耐药。在 AML 发生发展中，FLT3 基因突变致下游信号通路过度激活，IRAK4 激活炎症信号通路，双靶点抑制剂作用于这两个关键靶点，协同抑制肿瘤细胞生长存活。BTK/IRAK4 双靶点抑制剂也是典型组合。BTK 是 B 细胞受体信号通路关键调节因子，BTK 抑制剂给 B 细胞恶性肿瘤治疗带来变革，但出现耐药问题。IRAK4 在炎症和免疫反应中作用重要，在 B 细胞恶性肿瘤中，MyD88/IRAK4 与 BCR/BTK 信号通路存在正交关系，共同调节 NF - κB 通路异常激活。BTK/IRAK4 双靶点抑制剂能同时阻断这两条信号通路，抑制肿瘤细胞生长存活，解决共价型 BTK 抑制剂耐药突变问题。在全球范围内，多靶点药物的研发取得了显著进展。Rigel 公司的 R289 是一种双重 IRAK1/4 抑制剂，已获得美国 FDA 的快速通道资格，用于治疗对之前疗法反应不足的输血依赖性低风险骨髓增生异常综合征（LR-MDS）患者。临床前研究表明，R289 可通过 TLR 和 IL-1R 信号传导减少炎症细胞因子的产生，这些途径的失调与促炎性骨髓环境有关，导致低风险 MDS 患者持续出现血细胞减少症。目前，R289 正在进行一项 1b 期研究，评估其在复发或对先前疗法有耐药性的 LR-MDS 患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步活性。复星医药旗下星盛新辉开发的 XS-04 是全球唯一一款 IRAK4/BTK 双激酶抑制剂。2023 年 AACR 年会上公布其临床前数据，显示它有有效的激酶抑制活性，能抑制 BTK C481S 耐药突变细胞，在多种移植模型中可显著抑制肿瘤生长，在伊布替尼诱导耐药模型中抑瘤效果显著且耐受性良好。在中国，多域生物的 HPB-092 是国内首个 FLT3/IRAK4 双靶点抑制剂，2025 年启动急性髓性白血病Ⅰ期临床。多域生物利用前沿技术加快研发，HPB-092 临床前性能卓越，活性与安全性优于同靶点药物，有望扩大 AML/MDS 治疗人群并取得更好疗效。科辉智药基于 AI 驱动靶点验证平台开发了 IRAK1/4 双靶点抑制剂 ARD-885，利用 AI 精准识别验证靶点加速研发。ARD-885 已在中美获批针对类风湿关节炎的临床研究，临床前显示能抑制 IRAK1 和 IRAK4 活性、阻断炎症通路、减轻关节炎症，还计划拓展适应症至其他炎症和自身免疫疾病领域，有望用于肿瘤治疗。PROTAC 技术在 IRAK4 靶点药物研发的征程中，PROTAC技术以其独特的作用机制，掀起了一场从 “抑制” 到 “降解” 的革命，为攻克疾病难题带来了全新的希望。PROTAC，即蛋白水解靶向嵌合体，它的出现打破了传统小分子抑制剂仅能抑制激酶活性的局限。PROTAC 分子由三部分组成：一端是能特异性识别并结合目标蛋白（如 IRAK4）的配体，另一端是能与 E3 泛素连接酶结合的配体，中间则是一段连接子。当 PROTAC 分子与 IRAK4 和 E3 泛素连接酶同时结合时，就会形成一个三元复合物。E3 泛素连接酶会将泛素分子标记到 IRAK4 上，被标记的 IRAK4 就会被细胞内的蛋白酶体识别并降解，从而实现对 IRAK4 蛋白的双重清除，不仅阻断了其激酶活性，还消除了其支架功能，从根本上抑制了相关信号通路的激活。在国际上，赛诺菲与 Kymera 合作开发的 KT-474 备受关注，它是潜在的 “first-in-class” IRAK4 口服蛋白降解剂，用于治疗 TLR/IL-1R 驱动的免疫炎症性疾病。2023 年 11 月，Kymera 宣布 KT-474 的 1 期临床试验取得积极结果并发表于《自然?医学》。该试验评估了其安全性等，结果显示在健康志愿者血液中观察到 IRAK4 降解，接受治疗的患者血液中也实现类似降解，HS 和 AD 患者血液及皮肤中疾病相关炎症生物标志物减少，且皮肤病变和症状改善。药物耐受性良好，无药物相关性感染。目前，KT-474 正在进行 AD 和 HS 的 2 期临床试验，预计 2025 年上半年获顶线结果，有望带来治疗新突破。吉利德与 Nurix Therapeutics 合作引进 NX - 0479（GS - 6791）进入 IRAK4 降解剂赛道，它能阻断炎症反应，在类风湿关节炎等疾病治疗中有潜在前景。在中国，领泰生物的 LT - 002 - 158 是国内首个进入临床的 IRAK4 PROTAC，2024 年 6 月完成首例健康志愿者给药，安全性良好，正开展针对皮肤免疫疾病临床试验，还计划探索血液肿瘤效果，未揭盲数据显示安全性优于同类。百济神州基于自有 CDAC 平台研发的 BGB - 45035 潜力强大，2024 年 8 月获临床试验默示许可，6 月启动 1 期随机临床试验，预计招募 92 人，给中重度特应性皮炎患者带来希望。多域生物开发的 IRAK4 蛋白降解剂 HPB - 143 有口服给药生物利用度高、起效剂量低、药效优的优势，已在中美获批临床研究，2025 年 2 月将全球（大中华区和东南亚除外）开发等权利独家许可给 Photys Therapeutics，加速全球化进程。结语IRAK4靶点的故事，是药物研发从“盲目试错”走向“理性设计”的缩影。无论是小分子的迭代、多靶点的协同，还是PROTAC的降维打击，中国药企正以技术为矛、策略为盾，在全球舞台上撕开一道突破口。未来，谁能率先攻克临床验证的最后一关，谁就能在这场靶点竞逐中，真正改写治疗史的规则。参考资料：　1、各公司官网END2025金笔奖征文活动开启，来投稿吧！领取CPHI & PMEC China 2025展会门票智药研习社课程预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

蛋白降解靶向嵌合体临床1期临床2期临床结果

2024-08-28

·CPHI制药在线

靶点 | 浅谈自免疾病新靶点IRAK4进展，拜耳放弃，国内外多家药企坚守

关注并星标CPHI制药在线 IRAK是指在前炎症细胞因子白细胞介素-1（IL-1）诱导下能和白细胞介素-1受体（IL-1R）相结合的一类丝/苏氨酸激酶，家族成员包括IRAK1、IRAK2、IRAK4和IRAKM。其中IRAK1、IRAK4在TLR介导的信号通路中起正向调节作用，IRAK2、IRAKM在TLR介导的信号通路中起负向调节作用。关于IRAK4 IRAK4，全称白细胞介素1受体相关激酶4，是TLR/IL-1R介导的炎症信号转导通路下游的关键因子。TLRs /IL-1R与配体结合以后，募集MyD88分子，MyD88通过其N末端的死亡结构域进一步募集IRAK4， IRAK4通过自身磷酸化反应，发挥激酶活性，激活其底物IRAK1， IRAK1 随即磷酸化，进而活化下游丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1，激活NF-κB及MAPK信号通路，随后产生促炎细胞因子、趋化因子和破坏性酶，最终导致产生炎症反应，介导先天性免疫。此外，研究还发现 IRAK4过表达可以增强LPS诱导的NADPH氧化酶活性，诱导下游的p38 MAPK 的信号转导（p38 MAPK通路是在转录和翻译阶段促炎细胞因子生物合成的关键调节因子）。 IRAK4靶向药进展 IRAK4被认为是炎症性疾病和自身免疫性疾病药物开发的潜力靶点，目前已有多款靶向药进入临床试验阶段，详见下表。在研IRAK4靶向药药物类型多样，除了小分子化药（如TQH3821、MY004567、BAY1834845等），还包括PROTAC降解剂（如GS-6791、BGB-45035等）。研发进度上，在研IRAK4靶向药最快进入2期临床。其中KT-474 是一种潜在首创IRAK4降解剂，被开发用于治疗TLR/IL-1R驱动的免疫炎症性疾病，如特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎等。与靶向单一细胞因子的单克隆抗体相比，KT-474旨在更广泛地阻断TLR/IL-1R介导的炎症，通过消除 IRAK4的激酶和支架功能来实现通路抑制。 2020年7月，赛诺菲与Kymera Therapeutics达成多项目战略合作，联合开发和商业化IRAK4靶向蛋白降解疗法。2023年11月，Kymera Therapeutics宣布KT-474的1期临床试验取得积极结果：KT-474对缓解化脓性汗腺炎(HS)和特应性皮炎(AD)患者的疾病负担和症状产生了积极的作用，且在中度至重度疾病患者中观察到了全身抗炎作用。 MY004567是国内首家申报临床的IRAK4抑制剂，临床前研究显示其与同靶点临床在研药物相比，药代行为更好、药效更优。目前，MY004567针对类风湿关节炎的2期临床试验正在进行中。 BGB-45035等处于1期临床，它是百济神州基于其CDAC平台上研发的一款靶向IRAK4的蛋白降解剂。公开资料显示，BGB-45035有潜力诱导更深、更快的IRAK4降解，并比其他同类药物具有更强的细胞因子抑制作用。2024年6月，评估BGB-45035在健康受试者中单次和多次递增剂量的安全性、耐受性、药代动力学和药效学以及食物效应的1期随机研究启动。2024年8月，BGB-45035在国内获批临床，治疗中重度特应性皮炎。然而，IRAK4靶向药的开发并不顺利。拜耳在公布2024年Q1业绩时透露终止Zaberdosertib治疗特应性皮炎的2期临床（Damask研究）。BAY1834845是一款靶向IRAK4的小分子抑制剂。在健康男性受试者中进行的1期研究结果显示：BAY1834845可以显著抑制咪喹莫特乳膏诱导的皮肤炎症反应，也可以显著降低血清IL-6和TNF-α水平，并抑制C反应蛋白、降钙素原和IL-8对脂多糖诱导的炎症反应的应答。从布局企业来看，除了国内药企，多家大型跨国药企（MNC），尤其是拜耳和吉利德也看好IRAK4靶点的潜力。其中吉利德除了自主开发，还从外部引进。2023年3月，吉利德行使选择权，获得NX-0479（GS-6791）的独家许可。NX-0479是一种有效、选择性口服IRAK4降解剂，靶向IRAK4蛋白激酶的支架和激酶功能，以阻断toll样受体(TLR)和促炎IL1细胞因子受体家族(IL1Rs)下游的炎症反应。与激酶抑制剂相比，GS-6791对IRAK4的降解对TLR/IL1Rs信号的抑制更持久、更深。上述IRAK4靶向药被开发用于治疗自身免疫性疾病，但IRAK4靶向药还有望用于治疗肿瘤，如Curis公司的Emavusertib（CA-4948）被开发用于治疗急性髓细胞性白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）。总结整体来看，IRAK4靶点治疗自身免疫性疾病的潜力已得到初步临床试验验证，不过未来还有很长的路要走。国内外药企积极开发IRAK4靶向药，且研发方向已开始出现新方向，不再局限于小分子化药，已开始研发IRAK4靶向PROTAC降解剂。期待在药企的不懈努力下，IRAK4靶点可以早日突破重围。 END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

蛋白降解靶向嵌合体临床1期临床结果临床2期

100 项与 Zabedosertib 相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
中度特应性皮炎	临床2期	美国	Bayer AG	2022-12-21
中度特应性皮炎	临床2期	捷克	Bayer AG	2022-12-21
中度特应性皮炎	临床2期	法国	Bayer AG	2022-12-21
中度特应性皮炎	临床2期	德国	Bayer AG	2022-12-21
中度特应性皮炎	临床2期	意大利	Bayer AG	2022-12-21
中度特应性皮炎	临床2期	波兰	Bayer AG	2022-12-21
中度特应性皮炎	临床2期	英国	Bayer AG	2022-12-21
重度特应性皮炎	临床2期	美国	Bayer AG	2022-12-21
重度特应性皮炎	临床2期	捷克	Bayer AG	2022-12-21
重度特应性皮炎	临床2期	法国	Bayer AG	2022-12-21

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05656911 (DAMASK study \| Damask, CTgov)	临床2期	中度特应性皮炎 \| 重度特应性皮炎	77	Zabedosertib (BAY1834845) (Zabedosertib (BAY1834845))	獵鑰鬱顧鏇醖艱遞糧簾 = 築網繭艱膚構鹽餘鏇鹽壓窪繭艱糧廠蓋簾壓衊 (鬱獵獵觸獵憲築鑰齋壓, 築膚觸衊夢襯膚糧顧蓋 ~ 製鹽範艱鹽積蓋築積範) 更多	-	2025-02-18
NCT05656911 (DAMASK study \| Damask, CTgov)	临床2期	中度特应性皮炎 \| 重度特应性皮炎	77	placebo+zabedosertib (Placebo)	獵鑰鬱顧鏇醖艱遞糧簾 = 鹽夢廠壓鬱衊鹹積鬱夢壓窪繭艱糧廠蓋簾壓衊 (鬱獵獵觸獵憲築鑰齋壓, 鑰選積選蓋醖積糧觸遞 ~ 獵製顧夢糧醖糧壓醖醖) 更多	-	2025-02-18
NCT05656911 (DAMASK study, EADV2023)	临床2期	特应性皮炎 TNF-α	72	Zabedosertib 120 mg BID	窪願願範繭選廠膚鬱簾(齋餘網艱製糧鑰鑰夢餘) = 選鹽夢觸壓窪觸淵襯鏇積選窪鹽獵遞襯繭餘膚 (糧鏇鏇餘壓獵夢網觸淵 )	积极	2023-05-18